Ipilimumab, nivolumab,▶️ pembrolizumab, Lambrolizumab Durvalumab et tremelimumab

The immunotherapy drug pembrolizumab, when combined with chemotherapy, doubles survival in patients with non-squamous non-small cell lung cancer (NSNSCLC) lacking genetic changes in the EGFR or ALK genes, when compared to chemotherapy alone, according to an international, Phase III clinical trial.

Principal investigator Leena Gandhi, MD, PhD, director of the thoracic medical oncology program at Perlmutter Cancer Center at NYU Langone Health and associate professor of Medicine in the division of Medical Oncology at NYU School of Medicine, presented these findings April 16 at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2018 in Chicago. The data from this study were simultaneously published online April 16 in the New England Journal of Medicine.

A total of 616 patients with untreated, metastatic NSNSCLC without EGFR or ALK alterations, from 118 international sites, were randomly allocated for the trial -- 405 patients were treated with both pembrolizumab and platinum + pemetrexed, and 202 received platinum + pemetrexed with a saline placebo.

Response rates, overall survival and progression-free survival rates were superior in the pembrolizumab and chemotherapy combination-treatment group.

Of those treated with pembrolizumab and platinum + pemetrexed, the risk of death was reduced by 51%, compared to those treated with platinum + pemetrexed alone. Among patients treated with the combination therapy, the chance of progression or death was reduced by 48%. In other words, chance of overall and progression free survival doubled.

"The data show that treatment with pembrolizumab and chemotherapy together is more effective than chemotherapy alone," says Gandhi. "Using this combination therapy to treat patients with such an aggressive disease could be an important advance in keeping patients alive and well for longer."

The risk of severe side effects was similar in both groups (67.2% in the combination group and 65.8% in the standard treatment group), although there was an increased risk of acute kidney injury with the combination treatment (5.2% vs. 0.5%). The most common side effects experienced by both groups were nausea, anemia and fatigue.

Non-small cell lung cancer is the leading cause of all cancer death, in part because in the majority of cases, the cancer has already spread at the time of diagnosis. Pembrolizumab in combination with chemotherapy is FDA-approved to treat these patients, based on a previous phase II trial on which Dr. Gandhi was one of the lead investigators.

"Although some non-small cell lung cancer patients have increased benefit of targeted therapy or immunotherapy instead of chemotherapy, for some groups of patients with NSNSCLC, chemotherapy has been the standard treatment for more than 30 years," Gandhi notes. "But for patients with NSNSLC without EGFR or ALK alterations, this study may suggest a new standard of care."

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Le médicament d'immunothérapie pembrolizumab, combiné à la chimiothérapie, double la survie chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non squameux (NSNSCLC) sans modification génétique des gènes EGFR ou ALK, comparativement à la chimiothérapie seule, selon une étude internationale de phase III. essai clinique.

Chercheur principal Leena Gandhi, MD, PhD, directeur du programme d'oncologie médicale thoracique au Perlmutter Cancer Center à NYU Langone Health et professeur agrégé de médecine à la division de l'oncologie médicale à la NYU School of Medicine, a présenté ces résultats le 16 avril à l'American Association Réunion annuelle 2018 sur la recherche sur le cancer (AACR) à Chicago. Les données de cette étude ont été simultanément publiées en ligne le 16 avril dans le New England Journal of Medicine.

Un total de 616 patients atteints de NSNSCLC métastatique non traité sans EGFR ou ALK, provenant de 118 sites internationaux, ont été randomisés pour l'essai - 405 patients ont été traités avec le pembrolizumab et le platine + pemetrexed et 202 ont reçu du platine + pemetrexed avec une solution saline. placebo.

Les taux de réponse, la survie globale et les taux de survie sans progression étaient supérieurs dans le groupe traité par pembrolizumab et chimiothérapie.

Parmi ceux traités par le pembrolizumab et le platine + pemetrexed, le risque de décès a été réduit de 51%, comparé à ceux traités avec du platine + pemetrexed seul. Parmi les patients traités par la polythérapie, le risque de progression ou de décès a été réduit de 48%. En d'autres termes, les chances de survie globale et sans progression ont doublé.

"Les données montrent que le traitement avec le pembrolizumab et la chimiothérapie ensemble est plus efficace que la chimiothérapie seule", explique Gandhi. "L'utilisation de cette thérapie combinée pour traiter les patients atteints d'une maladie aussi agressive pourrait être une avancée importante pour garder les patients en vie et bien plus longtemps."

Le risque d'effets secondaires graves était similaire dans les deux groupes (67,2% dans le groupe association et 65,8% dans le groupe traitement standard), bien qu'il y ait eu un risque accru de lésion rénale aiguë avec le traitement combiné (5,2% contre 0,5%) . Les effets secondaires les plus fréquents chez les deux groupes ont été la nausée, l'anémie et la fatigue.

Le cancer du poumon non à petites cellules est la principale cause de tous les décès par cancer, en partie parce que, dans la majorité des cas, le cancer s'est déjà propagé au moment du diagnostic. Le pembrolizumab en association avec la chimiothérapie est approuvé par la FDA pour traiter ces patients, sur la base d'un essai de phase II sur lequel le Dr Gandhi était l'un des principaux chercheurs.

"Bien que certains patients atteints de cancer du non à petites cellules ont bénéficié d'une thérapie ciblée ou d'une immunothérapie plutôt que d'une chimiothérapie, pour certains groupes de patients atteints de NSNSCLC, la chimiothérapie est le traitement standard depuis plus de 30 ans". "Mais pour les patients atteints de NSNSLC sans modifications EGFR ou ALK, cette étude peut suggérer une nouvelle norme de soins."

Although many cancer patients respond favorably to immunotherapies such as nivolumab and pembrolizumab, most patients do not. Blame for treatment failures is usually attributed to so-called "cold" tumors, those that do not attract T-cell infiltration and may lack key T-cell targets -- the mutated proteins known as neoantigens.

Teams from the University of Chicago and Johns Hopkins University have published a pair of related studies looking at biomarkers involved in the immune system's response to tumors in the Nov. 7 issue of the Proceedings of the National Academy of Sciences.

Mutational load plays a limited role

The University of Chicago study, looking at 266 metastatic melanomas, found no difference in the number or types of neoantigens found in "hot" T-cell-inflamed and "cold" non-T-cell-inflamed tumors. The study provides evidence that the lack of T-cell activation and infiltration in non-T-cell-inflamed tumors was more likely caused by the inability to recruit and activate a specific group of dendritic cells, which process antigens and present them to T cells.

Instead of the presence of fewer antigens, "we found that these tumors are full of antigens but lack evidence for a subset of dendritic cells, known as Batf3 DCs," said Thomas Gajewski, MD, PhD, professor of pathology and medicine at the University of Chicago and senior author of the study.

"Those cells initiate immune reactions," he said. "Understanding this process gets us closer to treatments that will expand the percentage the patients who respond to anti-PD-1 drugs and other immunotherapies."

"This model," the authors wrote, "accounts for more of the available data than does the hypothesis that this subset of tumors lacks antigens for recognition."

The results come as a relief for those in the field, explained Stefani Spranger, PhD, senior post-doctoral fellow at the University of Chicago and the study's co-lead author.

"There was widespread concern that activating T cells might require some baseline level of mutational burden in the tumor environment," she said. "If inflammation and the presence of mutations were tightly linked, then the mutations that could trigger an immune response might not be present in un-inflamed tumors. So, even if we lured T cells in, they might not see any good targets."

"Fortunately, this was not the case," she added. "We found abundant good antigens, as many in non-inflamed as in T-cell-inflamed tumors. Now we have to devise better ways to get the T cells over the wall and into non-inflamed tumors."

"This research lays a framework for understanding the spectrum of T cell inflammation across tumor types and emphases that mutational density and neo-antigen load are not the only factor driving responsiveness to checkpoint immunotherapy," added co-first author Jason Luke, MD, assistant professor of medicine at the University of Chicago. "As biomarkers of responsiveness develop, we will need to analyze multiple forms of data in individual patients to maximize treatment outcomes."

There are tools to do this, suggests Gajewski. "We are looking at ways to manipulate various pathways, such as using STING agonists or Wnt/Beta-catenin pathway blockers, which can limit T-cell infiltration of the tumor environment." Locally manipulating the signaling systems that restrict T cell access could be therapeutic.

The National Cancer Institute and Bristol Meyers Squibb funded this research. Additional authors include Riyue Bao, Yuanyuan Zha, Kyle Hernandez, Yan Li, Alexander Gajewski and Jorge Andrade.

Five factors that predict survival

The Johns Hopkins scientists studied 3,500 tumor samples among nine cancer types recorded in The Cancer Genome Atlas to analyze five biomarkers of immune activity within tumors. They include: whether the microenvironment within a tumor is inflamed, the number of mutations present in tumor cells, and expression levels of immune-system related proteins called PD-1, PD-L1, and PD-L2, which can be coordinately expressed in the environment surrounding a tumor to ward off an immune system attack.

"Scientists have been looking at these markers independently, but we wanted to know how they relate to each other and which was most influential in patients' survival," said associate professor of dermatology and pathology at the Johns Hopkins University School of Medicine and member of the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center and its Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy.

Taube and her team found that all five factors were important in predicting survival of patients with metastatic melanoma. Four of the factors -- PD-1, PD-L1, PD-L2 and inflammation -- have very tight links, they say, and their research suggests that when expression levels of these factors are high, they are more important in predicting patients' survival than the amount of mutations present in the tumor. However, when these factors are low, mutational load plays an important role in predicting survival.

"This is an important step in understanding how to develop multifactorial-biomarkers for predicting patient outcomes," Taube said.

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Bien que de nombreux patients atteints de cancer répondent favorablement aux immunothérapies telles que le nivolumab et le pembrolizumab, la plupart des patients ne le font pas. Le blâme pour les échecs thérapeutiques est généralement attribué aux tumeurs dites "froides", celles qui n'attirent pas l'infiltration des cellules T et peuvent manquer des cibles clés des lymphocytes T - les protéines mutées connues sous le nom de néoantigènes.

Des équipes de l'Université de Chicago et de l'Université Johns Hopkins ont publié une paire d'études connexes portant sur les biomarqueurs impliqués dans la réponse du système immunitaire aux tumeurs dans le numéro du 7 novembre des Actes de l'Académie nationale des sciences.

La charge mutationnelle joue un rôle limité

L'étude de l'Université de Chicago, qui porte sur 266 mélanomes métastatiques, n'a trouvé aucune différence dans le nombre ou les types de néoantigènes détectés dans les tumeurs inflammatoires des cellules T «chaudes» et les tumeurs «non froides» des lymphocytes T. L'étude montre que le manque d'activation et d'infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs non atteintes de lymphocytes T était plus probablement causé par l'impossibilité de recruter et d'activer un groupe spécifique de cellules dendritiques qui traitent les antigènes et les présentent aux cellules T .

Au lieu de la présence de moins d'antigènes, «nous avons constaté que ces tumeurs sont pleines d'antigènes, mais manque de preuves pour un sous-ensemble de cellules dendritiques, connu sous le nom Batf3 DC», a déclaré Thomas Gajewski, MD, PhD, professeur de pathologie et de médecine à l'Université De Chicago et auteur principal de l'étude.

"Ces cellules déclenchent des réactions immunitaires", at-il dit. «La compréhension de ce processus nous rapproche des traitements qui augmenteront le pourcentage de patients qui répondent aux médicaments anti-PD-1 et à d'autres immunothérapies.

«Ce modèle, écrivent les auteurs, rend compte de plus de données disponibles que l'hypothèse que ce sous-ensemble de tumeurs manque d'antigènes pour la reconnaissance.

Les résultats viennent comme un soulagement pour ceux sur le terrain, a expliqué Stefani Spranger, Ph.D., post-doctorant senior à l'Université de Chicago et co-chef de l'étude de l'auteur.

"Il y avait une crainte générale que l'activation des lymphocytes T pourrait exiger un certain niveau de base de charge mutationnelle dans l'environnement de la tumeur", at-elle dit. "Si l'inflammation et la présence de mutations étaient étroitement liées, alors les mutations qui pourraient déclencher une réponse immunitaire pourraient ne pas être présents dans les tumeurs non enflammées. Ainsi, même si nous attiré les cellules T, ils pourraient ne pas voir de bonnes cibles.

"Heureusement, ce n'était pas le cas", at-elle ajouté. «Nous avons trouvé de bons antigènes en abondance, autant dans les tumeurs non enflammées que dans les tumeurs des cellules T. Maintenant, nous devons trouver de meilleures façons de faire passer les cellules T au-dessus du mur et dans les tumeurs non enflammées.

"Cette recherche établit un cadre pour la compréhension du spectre de l'inflammation des cellules T à travers les types de tumeurs et les emphases que la densité mutationnelle et la charge de néo-antigène ne sont pas le seul facteur de réactivité à l'immunothérapie checkpoint", a ajouté co-premier auteur Jason Luke, Professeur de médecine à l'Université de Chicago. «À mesure que les biomarqueurs de la réactivité se développeront, nous devrons analyser de multiples formes de données chez les patients afin de maximiser les résultats du traitement.

Il ya des outils pour le faire, suggère Gajewski. "Nous cherchons des façons de manipuler diverses voies, comme l'utilisation d'agonistes de STING ou des bloqueurs de Wnt / bêta-caténine , qui peuvent limiter l'infiltration de celllules T dans l'environnement de la tumeur. La manipulation locale des systèmes de signalisation qui restreignent l'accès des lymphocytes T pourrait faire l'objet d'une thérapeutique.

Le National Cancer Institute et Bristol Meyers Squibb ont financé cette recherche. Parmi les autres auteurs figurent Riyue Bao, Yuanyuan Zha, Kyle Hernandez, Yan Li, Alexander Gajewski et Jorge Andrade.

Cinq facteurs qui prédisent la survie

Les chercheurs de Johns Hopkins ont étudié 3500 échantillons de tumeurs parmi neuf types de cancer enregistrés dans The Cancer Genome Atlas pour analyser cinq biomarqueurs de l'activité immunitaire au sein des tumeurs. Ils comprennent: si le microenvironnement au sein d'une tumeur est enflammé, le nombre de mutations présentes dans les cellules tumorales et les niveaux d'expression des protéines apparentées au système immunitaire appelées PD-1, PD-L1 et PD-L2, qui peuvent être exprimées de manière coordonnée et l'environnement entourant une tumeur pour éviter une attaque du système immunitaire.

«Les scientifiques ont examiné ces marqueurs indépendamment, mais nous voulions savoir comment ils se rapportent les uns aux autres et qui a été le plus influent dans la survie des patients», a déclaré professeur agrégé de dermatologie et de pathologie à l'Université Johns Hopkins School of Medicine et membre de Le Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et son Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy.

Taube et son équipe ont constaté que tous les cinq facteurs étaient importants pour prédire la survie des patients atteints de mélanome métastatique. Quatre des facteurs - PD-1, PD-L1, PD-L2 et l'inflammation - ont des liens très étroits, disent-ils, et leurs recherches suggèrent que lorsque les niveaux d'expression de ces facteurs sont élevés, ils sont plus importants dans la prévision de la survie des patients que la quantité de mutations présentes dans la tumeur. Cependant, lorsque ces facteurs sont faibles, la charge mutationnelle joue un rôle important dans la prédiction de la survie.

«Il s'agit d'une étape importante pour comprendre comment développer des biomarqueurs multifactoriels pour prédire les résultats des patients», a déclaré Taube.

The KEYNOTE-012 phase Ib trial assessed single-agent pembrolizumab (Keytruda) in patients with advanced programmed cell death ligand 1 (PD-L1)–positive gastric cancer, triple-negative breast cancer, urothelial cancer, and head and neck cancer. The activity of pembrolizumab in study patients with advanced gastric cancer was reported by Kei Muro, MD, of Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan, and colleagues in The Lancet Oncology, and the activity of pembrolizumab in those with metastatic triple-negative breast cancer was reported by Rita Nanda, MD, of the University of Chicago, and colleagues in the Journal of Clinical Oncology.

Study Details

The trial was performed at 13 sites in the United States, Israel, Japan, South Korea, and Taiwan. Patients with PD-L1–positive disease, defined as expression in stroma or ≥ 1% of tumor cells by immunohistochemistry, received intravenous pembrolizumab at 10 mg/kg every 2 weeks for 24 months or until disease progression or unacceptable toxicity. The study included 39 patients with PD-L1–positive recurrent or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction and 32 women with metastatic PD-L1–positive triple-negative breast cancer.

Outcome in Gastric Cancer

Of 39 patients with gastric cancer enrolled and evaluable for safety, 36 were evaluable for response on central assessment. Most patients were heavily pretreated. Median follow-up was 10.8 months.

Response was observed in eight patients (22%, 95% confidence interval [CI] = 10%–39%); all responses were partial responses. Stable disease was observed in 14%. A decrease in the target lesion size was observed in 17 (53%) of 32 patients with at least one post-baseline tumor assessment. Median time to response was 8 weeks, and median duration of response was 40 weeks (interquartile range = 40 weeks to not reached). Of the eight responders, four were alive without disease progression and with no additional anticancer therapy at the last analysis.

Grade 3 or 4 treatment-related adverse events were reported in five patients (13%), consisting of grade 3 fatigue in two, grade 3 pemphigoid in one, grade 3 hypothyroidism in one, grade 3 peripheral sensory neuropathy in one, and grade 4 pneumonitis in one. No treatment-related deaths were observed.

The investigators concluded: “In this population of patients with recurrent or metastatic PD-L1-positive gastric cancer, pembrolizumab had a manageable toxicity profile and promising antitumour activity, warranting further study in phase II and III trials.”

Outcome in Triple-Negative Breast Cancer

Among the 32 women with metastatic triple-negative breast cancer enrolled, 27 were evaluable for response. Most patients were heavily pretreated. Median follow-up was 10.0 months.

Among evaluable patients, the overall response rate was 18.5% (95% CI = 6.3%–38.1%), including a complete response in one patient and a partial response in four patients. Stable disease was observed in seven patients (26%). Median time to response was 17.9 weeks, and median duration of response was not reached (range = 15.0–47.3+ weeks). Three responders remain on study and have received pembrolizumab for at least 1 year, with response durations of 24.1, 24.7, and 47.3 weeks as of last analysis.

Grade ≥ 3 treatment-related adverse events occurred in 15.6% of patients, including grade 3 anemia, aseptic meningitis, lymphopenia, headache, and pyrexia. One patient died of disseminated intravascular coagulation accompanied by grade 4 decreased blood fibrinogen, both of which were possibly related to study treatment.

The investigators concluded: “This phase Ib study describes preliminary evidence of clinical activity and a potentially acceptable safety profile of pembrolizumab given every 2 weeks to patients with heavily pretreated, advanced triple-negative breast cancer. A single-agent phase II study examining a 200-mg dose given once every 3 weeks (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02447003) is ongoing.” ■

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KEYNOTE-012 Update on Pembrolizumab in Solid Tumors

    Pembrolizumab showed activity in PD-L1–positive advanced gastric cancer and metastatic triple-negative breast cancer, according to the phase Ib KEYNOTE-012 trial.
    Phase II and III studies of pembrolizumab are warranted in gastric cancer, and a single-agent phase II study of this agent is ongoing in triple-negative breast cancer.

This phase Ib study describes preliminary evidence of clinical activity and a potentially acceptable safety profile of pembrolizumab given every 2 weeks to patients with heavily pretreated, advanced triple-negative breast cancer.
    — Rita Nanda, MD, and colleagues

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Le test de phase Ib KEYNOTE-012 évalue lambrolizumab  (Keytruda) chez les patients ayant le ligand de mort cellulaire programmé 1 (PD-L1) dans des cancers avancés gastriques, les cancers du triple négatif, le cancer urothélial , et ceux de  .

Détails de l'étude

L'essai a été réalisé sur 13 sites aux États-Unis, en Israël, au Japon, en Corée du Sud et en Taiwan. Les patients atteints de la maladie de PD-L1-positif, défini comme expression dans stroma ou ≥ 1% des cellules tumorales par immunohistochimie, a reçu du lambrolizumab intraveineux à 10 mg / kg toutes les 2 semaines pendant 24 mois ou jusqu'à progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. L'étude a inclus 39 patients présentant une récidive PD-L1-positive ou un adénocarcinome métastatique de l'estomac ou gastroesophageal jonction et 32 ​​femmes atteintes d'un cancer su sein PD-L1 métastatique triple négatif.

Résultat dans le cancer gastrique

Parmi les 39 patients atteints de cancer gastrique inscrits et évaluables pour la sécurité, 36 étaient évaluables pour la réponse sur l'évaluation centrale. La plupart des patients ont été fortement prétraités. Le suivi médian était de 10,8 mois.

La réponse a été observée chez huit patients (22%, 95% intervalle de confiance [IC] = 10% -39%); toutes les réponses étaient des réponses partielles. La stabilisation de la maladie a été observée chez 14%. Une diminution de la taille de la lésion cible a été observée chez 17 (53%) des 32 patients avec une évaluation de la tumeur au moins une post-ligne de base. Le délai médian pour avoir une réponse a été de 8 semaines, et la durée médiane de la réponse était de 40 semaines. Parmi les huit intervenants, quatre étaient en vie sans progression de la maladie et sans thérapie anticancéreuse supplémentaire lors de la dernière analyse.

Les grade 3 ou 4 événements indésirables liés au traitement ont été rapportés chez cinq patients (13%), composé de fatigue grade 3 pour deux patients, de pemphigoid grade 3 pour un, de hypothyroïdie grade 3 chez l'un, de neuropathie sensitive périphérique de grade 3 dans l'une, et pneumonie de grade 4 en un. Aucun décès lié au traitement n'a été observé.

Les chercheurs ont conclu: «Dans cette population de patients présentant un cancer ou une récidive d'un cancer gastrique positif PD-L1 métastatique, le lambrolizumab avait un profil de toxicité gérable et une activité antitumorale prometteuse, ce qui justifie une étude plus approfondie en phase II et III."

Résultat dans le cancer du triple négatif

Parmi les 32 femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif inscrits, 27 étaient évaluables pour la réponse. La plupart des patients ont été fortement prétraités. Le suivi médian était de 10,0 mois.

Parmi les patients évaluables, le taux de réponse global était de 18,5% (IC 95% = 6,3% -38,1%), y compris une réponse complète chez une patiente et une réponse partielle chez quatre patientes. La stabilisation de la maladie a été observée chez sept patients (26%). Le délai médian de réponse a été de 17,9 semaines, et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteint (extrêmes = 15.0-47.3 + semaines). Trois patients qui ont répondu restent sur l'étude et ont reçu lambrolizumab pendant au moins 1 an, avec des durées de 24,1, 24,7 et 47,3 semaines en réponse à la dernière analyse.

Des grades ≥ 3 d'événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 15,6% des patients, y compris l'anémie de grade 3, méningite aseptique, lymphopénie, maux de tête, et la pyrexie. Un patient est décédé d'une coagulation intravasculaire disséminée.

Les chercheurs ont conclu: «Cette étude de phase Ib décrit les résultats préliminaires de l'activité clinique et un profil de sécurité potentiellement acceptable de lambrolizumab toutes les 2 semaines pour les patients ayant lourdement prétraités dans le cancer du sein triple négatif avancé. Une seule étude de phase II de l'examen d'une dose de 200 mg administrée une fois toutes les 3 semaines est en cours (identificateur ClinicalTrials.gov: NCT02447003)  "■.

Anti–PD-1/PD-L1 Antibodies Make Strong Showing in Gastrointestinal Cancers


By Caroline Helwick
February 25, 2016

Dung T. Le, MD

Although the results may not yet be as impressive as those seen in melanoma, lung, and kidney cancers, monoclonal antibodies targeting the programmed cell death protein 1 (PD-1) are producing responses, with some durability, in gastrointestinal cancers, according to studies presented at the 2016 Gastrointestinal Cancers Symposium. The studies evaluated the anti–PD-1 antibodies pembrolizumab (Keytruda) in advanced esophageal carcinoma and noncolorectal gastrointestinal cancer and nivolumab (Opdivo) in advanced gastric and gastroesophageal junction cancers.

Pembrolizumab: Noncolorectal Gastrointestinal Cancers

High response rates to pembrolizumab were observed among patients with noncolorectal gastrointestinal cancers whose tumors were mismatch repair–deficient, in a study led by Dung T. Le, MD, of the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins, Baltimore, Maryland.1

At the 2015 ASCO Annual Meeting, Dr. Le reported high response rates in colorectal cancers of this type.2 In the current phase II study of 17 patients, investigators observed an objective response rate of 47% after treatment with pembrolizumab.

Mismatch repair–deficient tumors harbor thousands of mutations that produce neoantigens, which can be recognized and targeted by T cells. Certain tumor types are more likely than others to have a high frequency of mismatch repair deficiency; it is present in 15% of colorectal tumors and 2% to 20% of gastric, small bowel, and hepatobiliary cancers.

“Mismatch repair deficiency is easily determined using existing commercially available tests,” indicated Dr. Le.
Pembrolizumab and Nivolumab in Gastrointestinal Cancers

Pembrolizumab and nivolumab were evaluated in heavily pretreated patients with advanced esophagogastric cancers, including a subset of patients with mismatch repair deficiency.
In noncolorectal mismatch repair–deficient gastrointestinal tumors, 47% of patients responded to pembrolizumab.
In Checkmate-032, 14% of patients with gastric, esophageal, or gastroesophageal junction cancer responded to nivolumab.
In KEYNOTE-028, 40% of patients with esophageal cancer responded to pembrolizumab.
With both drugs, better outcomes are observed in patients with PD-L1 positivity.

Patients with proven mismatch repair–deficient advanced noncolorectal gastrointestinal tumors were treated with pembrolizumab at 10 mg/kg every 2 weeks. The population included four patients with ampullary cancer, four with pancreatic cancer, three with biliary cancer, three with small bowel cancer, and three with gastric cancer. The patients had received a median of two prior regimens.

At a median follow-up of 5.3 months, 47% of patients responded, including 24% with complete responses, and a disease control rate of 76% was observed. Clinical benefit was observed in most of the tumor types. Responses ranged from 4 to 20 months, and four patients continue on treatment.

Median progression-free survival has not yet been reached; median overall survival was 21 months; and 18-month survival was approximately 86%, Dr. Le reported.

The rate and type of treatment-related adverse effects were similar to those in prior pembrolizumab studies and were seen (all grades) in 76% of patients; most were low-grade effects.

Pembrolizumab: Esophageal Cancer

In relapsed/refractory metastatic esophageal cancer, the KEYNOTE-028 trial evaluated pembrolizumab at 10 mg/kg every 2 weeks.3 The study restricted enrollment to patients who stained positive for the PD-1 ligand, PD-L1, defined as expression in at least 1% of tumor or inflammatory cells or positive bands in the stroma.

KEYNOTE-028 shows promising activity for pembrolizumab and an excellent safety profile. The gene-expression profile may be a potential biomarker for immune checkpoint inhibition.
— Toshihiko Doi, MD

“PD-L1 is frequently overexpressed in esophageal tumors, and this may be associated with poor prognosis,” said Toshihiko Doi, MD, of the National Cancer Center East, Chiba, Japan. “Pembrolizumab had promising activity in this heavily pretreated patient population.”

Of 83 patients available for PD-L1 screening, 37 were positive (44.6%), and 23 of them were treated with pembrolizumab. The histology was squamous cell carcinoma in 74%, and almost half the study population had received at least three prior lines of therapy.

Seven responses were observed (all partial), for an overall response rate of 30%. By histology, responses were seen in 29% of patients with predominantly squamous cell carcinoma and 40% with adenocarcinoma. Median duration of response was not reached, and some patients were continuing to respond at 1 year.

Dr. Doi also described the study’s application of gene-profile analysis, based on the identification of six genes involved in the adaptive immune response within the tumor microenvironment. This gene signature correlated with response and delay in disease progression.

Patients with high immune gene-signature scores tended to respond to prembrolizumab and to have prolonged progression-free survival, whereas patients with low scores generally did not. Responses were seen in 43% of “inflamed tumors” compared with 11% of “noninflamed” tumors.

“KEYNOTE-028 shows promising activity for pembrolizumab and an excellent safety profile. The gene-expression profile may be a potential biomarker for immune checkpoint inhibition,” Dr. Doi said.

PD-1/PD-L1 Antibodies: Gastroesophageal Cancers

Dr. Le also reported results of nivolumab in 59 patients with advanced or metastatic gastric (n = 31), esophageal (n = 15), or gastroesophageal junction (n = 53) cancers in the CheckMate-032 trial.4 Tumors could be positive or negative for PD-L1 expression. Patients received nivolumab at 3 mg/kg every 2 weeks.

An overall response rate of 14% was observed in this heavily pretreated population (including one complete response); 83% of all patients had received at least two prior lines of treatment. The disease control rate was 32%. Median duration of response was 7.1 months, and median overall survival was 5 months.

“Four of the eight responders had ongoing responses and were continued on treatment,” Dr. Le said. “We saw that 49% of chemotherapy-refractory patients were still alive at 6 months, and 36% were alive at 12 months,” she added.

The study also found some correlation between response and PD-L1 expression, with higher response rates observed in PD-L1–positive patients (27%) than in PD-L1–negative patients (12%) when positivity was defined as ≥ 1% of tumor cells.

Consistent with studies in other tumor types, nivolumab was well tolerated, with only 17% of patients experiencing a grade 3 or 4 adverse event.

Also reported in gastric/gastroesophageal junction cancer were results for avelumab, an anti–PD-L1 antibody that was administered to 75 patients in the JAVELIN study—either as monotherapy or as maintenance therapy following first-line chemotherapy.5

In the second-line setting, a 15% response rate was observed, with median progression-free survival of 2.7 months. Higher response rates were observed in PD-L1–positive patients (20%) vs PD-L1–negative patients (0%), and progression-free survival was longer. ■

Disclosure: Dr. Le has received research funding from Merck, BMS, Aduro Biotech, and honoraria from Merck. For full disclosures for Drs. Le and Doi, visit meetinglibrary.asco.org.

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Des résultats de certains essais avec des anti-PD-1 et anti PD-L1 sur des cancers de l'oesophage ou gastros-intestinaux.

Anti-PD-1 / PD-L1 Anticorps Faire forte présence dans les cancers gastro-intestinaux

Par Caroline Helwick
25 février 2016


Bien que les résultats ne soient pas encore aussi impressionnant que ceux observés dans le :mélanome: , du et les cancers du , des anticorps monoclonaux ciblant la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) sont des réponses qui produisent, avec une certaine durabilité, dans les cancers gastro-intestinaux, selon des études présenté au symposium des cancers Gastrointestinaux de 2016.

Les études ont évalué l'anticorps lambrolizumab (Keytruda), anti-PD-1, dans le carcinome avancé de l'œsophage et le cancer gastro-intestinal noncolorectal et déficient en réparation, et le nivolumab (Opdivo) dans le cancer de la jonction gastrique et gastrointestinale avancé.

Pembrolizumab: Cancers non Colorectal gastro-intestinaux

Des taux élevés de réponse au Pembrolizumab ont été observés chez les patients atteints de cancer gastro-intestinal noncolorectal, dans une étude menée par Dung T. Le, MD, du Centre du cancer Sidney Kimmel Comprehensive, Johns Hopkins, Baltimore, Maryland.1

Au congrès de l'ASCO 2015, le Dr Le a fait état de taux de réponses élevés dans ces cancers colorectaux de type.2 Dans la présente étude de phase II de 17 patients, les chercheurs ont observé un taux de réponse objectif de 47% après le traitement avec pembrolizumab.

Les tumeurs de réparation déficiente abritent des milliers de mutations qui produisent des néoantigènes, qui peuvent être reconnus et ciblés par les cellules T. Certains types de tumeurs sont plus susceptibles que les autres d'avoir une fréquence élevée de la carence en réparation des mésappariements; il est présent dans 15% des tumeurs colorectales et de 2% à 20% de l'estomac, l'intestin grêle, les cancers et hépatobiliaire.

«Le Déficit de réparation Mismatch est facilement déterminée en utilisant des tests disponibles dans le commerce existants," a indiqué le Dr Le.

Le pembrolizumab et le nivolumab dans les cancers gastro-intestinaux lambrolizumab et nivolumab ont été évaluées chez des patients lourdement prétraités atteints de cancers esophagogastric avancés, y compris un sous-ensemble de patients présentant un déficit en réparation des mésappariements. Dans les tumeurs mismatch noncolorectal de réparation déficiente gastro-intestinaux, 47% des patients ont répondu au pembrolizumab. Dans Checkmate-032, 14% des patients souffrant de l'estomac, de l'œsophage, ou de la jonction gastro-cancer de répondu à nivolumab. Dans KEYNOTE-028, 40% des patients atteints de cancer de l'œsophage a répondu au pembrolizumab. Avec les deux médicaments, de meilleurs résultats sont observés chez les patients PD-L1 positifs.

Les patients atteints de tumeurs gastro-intestinales noncolorectal avancées avec la réparation déficiente désapareillée ont été traités avec lambrolizumab à 10 mg / kg toutes les 2 semaines. La population comprenait quatre patients atteints de cancer ampullaire, quatre avec le cancer du , trois avec le cancer des voies biliaires , trois avec un cancer de l'intestin, et trois avec le cancer gastrique. Les patients avaient reçu une médiane de deux régimes antérieurs.

Lors d'un suivi médian de 5,3 mois, 47% des patients ont répondu, dont 24% avec des réponses complètes, et un taux de 76% de contrôle de la maladie a été observée. un bénéfice clinique a été observée dans la plupart des types de tumeurs. Les réponses allaient de 4 à 20 mois, et quatre patients continuent sur le traitement.

La médiane de survie sans progression n'a pas encore été atteint; la survie globale médiane était de 21 mois; et la survie de 18 mois a été d'environ 86%, a signalé le Dr Le.

Le taux et le type d'effets indésirables liés au traitement ont été similaires à ceux des études de pembrolizumab antérieures et ont été vus (tous grades confondus) dans 76% des patients; la plupart étaient des effets de bas grade.

Le pembrolizumab et le cancer oesophagien

Dans le cancer de l'oesophage / réfractaire métastatique récidivant, le KEYNOTE-028 essai a évalué le pembrolizumab à 10 mg / kg toutes les 2 semaindes. L'étude a restreint l'inscription aux patients qui coloraient positif pour le ligand PD-1 l, le PD-L1, a été défini comme l'expression dans au moins de 1% de la tumeur ou des cellules inflammatoires ou des bandes positives dans le stroma. KEYNOTE-028 montre une activité prometteuse pour le pembrolizumab et un excellent profil de sécurité. Le profil d'expression du gène peut être un biomarqueur potentiel de point de contrôle d'inhibition immunitaire. - Toshihiko Doi, MD

"Le PD-L1 est fréquemment surexprimée dans les tumeurs œsophagiennes, ce qui peut être associée à un mauvais pronostic", a déclaré Toshihiko Doi, MD, du National Cancer Center East, Chiba, Japon. "Lambrolizumab avait une activité prometteuse dans cette population de patients lourdement prétraités."

Sur 83 patients disponibles pour le dépistage PD-L1, 37 étaient positifs (44,6%), et 23 d'entre eux ont été traités avec pembrolizumab. L'histologie était un carcinome épidermoïde dans 74%, et près de la moitié de la population étudiée avait reçu au moins trois lignes de traitements antérieurs.

Sept réponses ont été observées (toute partielle), pour un taux de réponse global de 30%. En histologie, les réponses ont été observées chez 29% des patients atteints d'un carcinome à prédominance épidermoïde et 40% avec adénocarcinome. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteint, et certains patients continuaient à répondre à 1 an.

Dr Doi a également décrit l'application de l'analyse des gènes de profil de l'étude, basée sur l'identification de six gènes impliqués dans la réponse immunitaire adaptative dans le microenvironnement de la tumeur. Cette signature du gène corrélé à la réponse et un retard dans la progression de la maladie.

Les patients ayant des scores élevés immunitaire gène signature tendance à répondre à pembrolizumab et d'avoir la survie sans progression prolongée, tandis que les patients ayant de faibles scores ont généralement pas. Les réponses ont été observées dans 43% des tumeurs "enflammées" par rapport à 11% des tumeurs sans inflammation.

"L'essai KEYNOTE-028 montre une activité prometteuse pour pembrolizumab et un excellent profil de sécurité. Le profil d'expression du gène peut être un biomarqueur potentiel de point de contrôle d'inhibition immunitaire », a déclaré le Dr Doi.

PD-1 / PD-L1 Anticorps: cancers gastro-oesophagien
M. Le a également rapporté des résultats de nivolumab dans 59 patients avec cancer gastrique avancé ou métastatique (n = 31), de l'œsophage (n = 15), ou gastroesophageal jonction (n = 53) dans les cancers CheckMate-032 trial.4 Tumeurs pourrait être positif ou négatif pour l'expression PD-L1. Les patients ont reçu nivolumab à 3 mg / kg toutes les 2 semaines.

Un taux de réponse global de 14% a été observée dans cette population lourdement prétraité (dont une réponse complète); 83% de tous les patients avaient reçu au moins deux lignes de traitements antérieurs. Le taux de contrôle de la maladie était de 32%. La durée médiane de la réponse était de 7,1 mois, et la survie globale médiane était de 5 mois.

"Quatre des huit intervenants ont présenté des réponses en cours et se sont poursuivies sur le traitement», dit le Dr Le : «Nous avons vu que 49% des patients réfractaires à la chimiothérapie étaient encore en vie à 6 mois, et 36% étaient en vie à 12 mois," at-elle ajouté.

L'étude a également montré une certaine corrélation entre la réponse et l'expression PD-L1, avec des taux de réponse plus élevés observés chez les patients positifs PD-L1 (27%) que chez les patients négatifs PD-L1 (12%) lorsque la positivité a été définie comme ≥ 1% des cellules tumorales.

Conformément aux études dans d'autres types de tumeurs, le nivolumab a été bien toléré, avec seulement 17% de patients ayant un grade 3 ou 4 d'événements indésirables.

Aussi rapportés des résultats dans la jonction de cancer gastrique / oesogastrique pour avelumab, un anticorps anti-PD-L1 qui a été administré à 75 patients dans l'étude JAVELIN-en monothérapie ou comme traitement d'entretien après la première ligne de chimiotherapie. Dans le cadre de deuxième ligne, on a observé un taux de réponse de 15%, avec la survie sans progression médiane de 2,7 mois. Les taux de réponse plus élevés ont été observés chez les patients PD-L1-positifs (20%) vs patients PD-L1-négative (0%), et la survie sans progression était plus élevée. ■

UT Southwestern Medical Center researchers today report on a strategy to make a major advance in cancer treatment even better, and a means to test and refine this new type of immunotherapy.

Tumor cells contain immune checkpoint molecules that make tumors nearly invisible to the immune system. Immune checkpoint blockade therapies are drugs that rev up the body's immune system to fight cancer.

"When the drugs work, they work phenomenally well, providing unprecedented long-term responses. However, the therapies fail to induce responses in the majority of tumors, especially in tumors that contain few killer T cells," said Dr. Haidong Tang, a postdoctoral researcher at UT Southwestern and lead author of the study published in Cancer Cell. T cells are central to the immune response.

The first immune checkpoint inhibitor, pembrolizumab, received U.S. Food and Drug Administration approval in September 2014 based on its remarkable effects on melanoma in clinical trials.

"In patients with advanced cancer who have undergone multiple treatments, up to 10 percent have a complete response. A similar number have a partial but significant response, so the disease becomes chronic basically. It's very exciting to the field," said senior author Dr. Yang-Xin Fu, Professor of Pathology and Immunology at UT Southwestern. "The problem is that more than two-thirds don't respond at all, therefore increasing the response rate presents an urgent challenge."

In their study, the researchers first showed that the success of the PD-L1 blockade -- the scientific name for one cellular pathway targeted by immune checkpoint blockade therapy -- depends on whether the patient's own T cells can infiltrate the tumor, he said.

Earlier studies that analyzed patient tumor samples hinted at that possibility because they found that tumors with more T-cell infiltration responded more vigorously to checkpoint blockade treatment. However, prior to this study there was no tumor model available to test that hypothesis directly, explained Dr. Fu, who holds the Mary Nell and Ralph B. Rogers Professorship in Immunology.

Using their novel mouse models of tumors with and without T-cell infiltration, the researchers demonstrated that T-cell infiltration indeed is required for this immunotherapy to work: Tumors that contained few active T cells failed to respond to immune checkpoint blockade while tumors containing large numbers of active killer T cells responded well. Then the research team treated highly responsive, T-cell-rich tumor models with a chemical that blocks T-cell infiltration into tumor tissues. Checkpoint blockade therapy quit working, validating their hypothesis, the researchers report.

To address the problem of how to get more T cells into tumors, the researchers used a T-cell recruiting protein called LIGHT fused to an antibody that recognizes a molecule on the surface of cancer cells. The researchers developed the fusion protein when the laboratory was at the University of Chicago's Pritzker School of Medicine.

Experiments indicated that the antibody-LIGHT molecule caused cell signaling, which led to production of chemicals (chemokines) that sounded an alarm and recruited T cells to the tumors. This action overcame tumor resistance to checkpoint blockade therapy and killed tumor cells. "The antibody guides LIGHT to find and target the tumor so the killer T cells can work to reject it," Dr. Fu said.

Using antibody-LIGHT and immune checkpoint blockade therapy together provided a one-two punch to fight tumor cells.

"Our study indicates a strategy -- antibody-guided LIGHT -- with the potential to increase the response rate to immune checkpoint blockade therapy, and provides a model in which to test this approach," said Dr. Fu, also a member of the Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center at UT Southwestern.

The next step will be working to make the team's molecule even stronger, researchers said.


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Des chercheurs rapportent aujourd'hui une stratégie pour faire une avancée majeure dans le traitement du cancer, et même mieux : un moyen de tester et d'affiner ce nouveau type d'immunothérapie.

Les cellules tumorales contiennent des molécules de point de contrôle immunitaire qui rendent les tumeurs pratiquement invisibles pour le système immunitaire. Des thérapies de blocus de point de contrôle immunitaire sont des médicaments qui réveillent le système immunitaire du corps pour lutter contre le cancer.

"Lorsque les médicaments fonctionnent, ils travaillent incroyablement bien, et apportent des réponses sans précédent à long terme. Cependant, les traitements ne parviennent pas à induire des réponses dans la majorité des tumeurs, en particulier dans les tumeurs qui contiennent quelques cellules tueuses T", a déclaré le Dr Haidong Tang, un chercheur au postdoctoral à l'UT Southwestern et auteur principal de l'étude publiée dans Cancer Cell. Les cellules T sont au cœur de la réponse immunitaire.

Le premier inhibiteur de point de contrôle immunitaire, lambrolizumab, a reçu l'approbation des Etats-Unis Food and Drug Administration en Septembre 2014 sur la base de ses effets remarquables sur le mélanome dans les essais cliniques.

«Chez les patients atteints de cancer avancé qui ont subi des traitements multiples, jusqu'à 10 pour cent ont une réponse complète. Un nombre similaire ont une réponse partielle mais significative, de sorte que la maladie devient chronique essentiellement. c'est très excitant sur le terrain», a déclaré l'auteur principal Dr . Yang-Xin Fu, professeur de pathologie et d'immunologie à l'UT Southwestern. "Le problème est que plus de deux tiers ne répondent pas du tout, ce qui fait qu'augmenter le taux de réponse présente un défi urgent."

Dans leur étude, les chercheurs ont d'abord montré que le succès du blocus PD-L1 - le nom scientifique pour une voie cellulaire ciblé par la thérapie de blocus de point de contrôle immunitaire - dépend de savoir si les cellules T propres du patient peuvent infiltrer la tumeur, dit-il.

Des études antérieures qui ont analysé des échantillons de tumeur du patient fait allusion à cette possibilité, car ils ont constaté que les tumeurs avec plus l'infiltration des lymphocytes T ont réagi plus vigoureusement au point de contrôle du traitement de blocus. Cependant, avant cette étude il n'y avait pas de modèle de tumeur disponible pour tester directement cette hypothèse, a expliqué le Dr Fu, qui détient le Mary Nell et Ralph B. Rogers Professorat en immunologie.

En utilisant leurs nouveaux modèles de souris avec des tumeurs et sans infiltration des lymphocytes T, les chercheurs ont démontré que l'infiltration des lymphocytes T en effet est nécessaire pour mettre cette immunothérapie au travail: Les tumeurs qui ne contenaient que quelques cellules T actives ont échoué à répondre au blocus du checkpoint alors que les tumeurs contenant un grand nombre de cellules tueuses T actives ont bien réagi. Ensuite, l'équipe de recherche a traité des modèles de tumeurs très réactives, et riches de cellules T avec un produit chimique qui bloque l'infiltration des lymphocytes T dans les tissus tumoraux. et la thérapie du blocus de checkpoint a cessé de travailler, de valider leur hypothèse, selon les chercheurs.

Pour remédier au problème de la façon à obtenir davantage de cellules T dans les tumeurs, les chercheurs ont utilisé des protéines de recrutement de cellule T appelée LIGHT fusionnées à un anticorps qui reconnaît une molécule sur la surface des cellules cancéreuses. Les chercheurs ont développé la protéine de fusion lorsque le laboratoire était à l'Université de Pritzker School of Medicine de Chicago.

Les expériences ont indiqué que la molécule d'anticorps-LIGHT a provoqué la signalisation cellulaire, ce qui a conduit à la production de produits chimiques (chimiokines) qui a sonné l'alarme et a recruté des cellules T aux tumeurs. Cette action a vaincu la résistance de la tumeur à la thérapie de blocage de point de contrôle a tué les cellules tumorales. "Les anticorps ont guidé LIGHT pour trouver et cibler la tumeur de sorte que le tueur de cellules T peuvent travailler pour la rejeter", a déclaré le Dr Fu.

L'utilisation de l'anticorps-LIGHT avec la thérapie de blocus de point de contrôle immunitaire fournit une atrtégie de coup de poing (1-2) pour combattre les cellules tumorales.

«Notre étude indique une stratégie - LIGHT guidée par anticorps - avec la possibilité d'augmenter le taux de traitement de blocage du point de contrôle de réponse immunitaire, et fournit un modèle permettant de tester cette approche", a déclaré le Dr Fu, également membre de la Cancer Center Harold C. Simmons complète à l'UT Southwestern.

La prochaine étape sera de travailler pour rendre la molécule de l'équipe encore plus forte, selon les chercheurs.

Lung cancer is the most common cause of cancer-related death in the United States resulting in more than 158,000 deaths each year. With a 5-year survival rate at only 18 percent, the development of new and improved treatment options is needed. Moffitt Cancer Center researchers are leading the way in the creation of novel therapies. Most recently, Moffitt, in conjunction with partner institutions, initiated a multicenter phase 1b clinical trial to determine the safety and efficacy of a new drug combination for non-small cell lung cancer that stimulates a patient's immune system to target and kill cancer cells.

Tumor cells develop mechanisms to evade detection by the immune system by expressing a protein called PD-L1. PD-L1 binds to its receptor PD-1 found on immune cells to downregulate their activity. Additionally, immune cells express a molecule called CTLA-4 that inhibits their activation.

Durvalumab and tremelimumab are drugs in clinical development that block the PD-1/PD-L1 and CTLA-4 pathways, respectively, and function to restimulate the immune system to target tumor cells. Both drugs have shown promising activity as single-agents in a variety of clinical studies in different tumor types, and it has been hypothesized that combining these two drugs may result in added clinical benefit.

Researchers enrolled 102 patients in with advanced non-small cell lung cancer in the phase 1b study to evaluate the durvalumab and tremelimumab combination therapy. The primary goal was to determine the safety profile of the drug combination and the maximum tolerated dose of each drug.

The researchers found that durvalumab combined with tremelimumab resulted in manageable toxicity. The most common overall adverse events were diarrhea, fatigue, and itching, while the most common high grade adverse events were diarrhea, colitis, and altered pancreas activity. Most toxicities could be reversed by administration of immunosuppressive drugs.

They also found that durvalumab plus tremelimumab has anti-tumor activity in non-small cell lung cancer patients, with 23 percent of patients achieving either a complete or a partial response in the group treated with 10?20 mg/kg durvalumab and 1 mg/kg tremelimumab. Importantly, the drug combination is active in patients with and without tumor expression of PD-L1.

"The results suggest that this combination has potential as a treatment option for patients with PD-L1-negative tumors whose needs are not addressed by current therapies, including immunotherapies," said Scott J. Antonia, M.D., Ph.D., co-lead author of the study and chair of the Thoracic Oncology Department at Moffitt. "It also reinforces the benefits of combination therapy in oncology."

The clinical activity of durvalumab plus tremelimumab in non-small cell lung cancer patients appears to be greater than either agent alone, as reported in prior studies. These clinical results are promising; however, the data needs to be confirmed in larger trials.

The clinical study was published in the Feb. issue of Lancet Oncology and was funded by MedImmune, a subsidiary of AstraZeneca.


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Le cancer du est la cause la plus fréquente de décès par cancer aux Etats-Unis qui fait plus de 158.000 décès chaque année. Les chercheurs Moffitt Cancer Center ouvrent la voie à la création de nouvelles thérapies. Plus récemment, Moffitt, en collaboration avec des institutions partenaires, a lancé une phase d'essai clinique 1b dans de multiples endroits visant à déterminer l'innocuité et l'efficacité d'une nouvelle combinaison de médicaments pour le cancer du poumon non à petites cellules qui stimule le système immunitaire d'un patient pour cibler et tuer les cellules cancéreuses.

Les cellules tumorales développent des mécanismes pour échapper à la détection par le système immunitaire en exprimant une protéine appelée PD-L1. PD-L1 se lie à son récepteur PD-1 présent sur les cellules immunitaires pour réguler à la baisse leur activité. En outre, les cellules immunitaires expriment une molécule nommée CTLA-4 qui inhibe leur activation.

Durvalumab et tremelimumab sont des médicaments en développement clinique qui bloquent les voies, respectivement PD-1 / PD-L1 et CTLA-4, et la fonction pour restimuler le système immunitaire pour cibler les cellules tumorales. Les deux médicaments ont montré une activité prometteuse comme simples agents dans une variété d'études cliniques dans différents types de tumeurs, et il a été émis l'hypothèse que la combinaison de ces deux médicaments peut entraîner un bénéfice clinique supplémentaire.

Les chercheurs ont recruté 102 patients avec le cancer du poumon non à petites cellules avancé dans l'étude de phase 1b pour évaluer la durvalumab et tremelimumab en thérapie combinée. L'objectif principal était de déterminer le profil d'innocuité de la combinaison de médicaments et la dose maximale tolérée de chaque médicament.

Les chercheurs ont constaté que durvalumab combiné avec tremelimumab entraîné une toxicité gérable. Les événements indésirables les plus courants globaux étaient la diarrhée, la fatigue et des démangeaisons, tandis que les effets indésirables les hautes teneurs les plus fréquents étaient la diarrhée, la colite, et l'activité du pancréas altérée. La plupart des effets toxiques peuvent être inversés par l'administration de médicaments immunosuppresseurs.

Ils ont également constaté que durvalumab ainsi tremelimumab a une activité anti-tumorale chez les patients atteints de cancer du poumon à petites cellules, avec 23 pour cent de patients ayant soit une solution complète ou une réponse partielle chez le groupe traité avec 10 à 20 mg / kg durvalumab et 1 mg / kg tremelimumab. Fait important, la combinaison de médicaments est actif chez les patients avec et sans expression tumorale de PD-L1.

"Les résultats suggèrent que cette combinaison a un potentiel comme une option de traitement pour les patients atteints de tumeurs PD-L1-négatives dont les besoins ne sont pas traités par les thérapies actuelles, y compris les immunothérapies", a déclaré Scott J. Antonia, MD, Ph.D., co auteur principal de l'étude et directeur du Département d'oncologie thoracique à Moffitt. "Il renforce également les avantages de la thérapie de combinaison en oncologie."

L'activité clinique de durvalumab ainsi tremelimumab chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules semble être plus grand que chaque agent seul, tel que rapporté dans les études antérieures. Ces résultats cliniques sont prometteurs; cependant, les données doivent être confirmés dans des essais plus importants.

L'étude clinique a été publié dans le numéro de février de la revue The Lancet Oncology et a été financé par MedImmune, filiale d'AstraZeneca.

A new study has found immunotherapy to be more effective than chemotherapy in treating most previously treated patients with advanced lung cancer, and demonstrated effectiveness in a wider population of people than previously known to benefit from the therapy.

Over 1,000 people with PD-L1 expressing non-small-cell lung cancer (NSCLC) were enrolled in this clinical trial comparing the immunotherapy drug pembrolizumab to the established standard chemotherapy drug docetaxel. The data confirmed that patients receiving the immunotherapy lived longer than those who received chemotherapy, said Dr. Edward Garon, the study's senior author and a researcher at the UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.

The immunotherapy was also definitively found for the first time to be effective in patients with low levels of PD-L1 in their tumors.

"This treatment provides real hope of long-lasting responses while avoiding the toxicities of typical chemotherapy in a broad population of lung cancer patients," said Garon, who is an associate professor of hematology and oncology at the David Geffen School of Medicine. "We are excited that these results have identified a larger group of patients for whom in general, immunotherapy is a superior treatment option than our traditional approaches."

The study will be published online in the journal The Lancet on December 19.

Lung cancer is the leading cause of cancer deaths worldwide; the American Lung Association estimates more than 158,000 people in the United States will die from the disease this year alone. Non-small cell lung cancer accounts for approximately 85 percent of all lung cancers.

Pembrolizumab (marketed under the brand name Keytruda) is an antibody that targets the protein PD-1, which is expressed by immune cells. When it binds to PD-L1, PD-1 acts as an immune checkpoint, dampening the immune system's T cells which otherwise could attack cancer cells. Some tumors are able to evade an immune response by expressing PD-L1. So, by blocking the interaction between PD-1 and PD-L1, pembrolizumab in effect enables the patient's immune system to attack the cancer.

Since PD-L1 binding to PD-1 prevents the T cells from attacking cells, it had been thought that PD-L1 levels in tumors could correlate with favorable clinical outcomes with PD-1 inhibitor treatment. This hypothesis was validated in a study led by Garon and published earlier this year in the New England Journal of Medicine.

Approximately two thirds of patients enrolled in the clinical trial whose tumor could be tested were PD-L1-positive (meaning the patient had PD-L1 expressed in at least one percent of their tumor cells). Participants were randomly assigned to different treatment groups, with two groups receiving differing doses of immunotherapy, and a third group receiving the chemotherapy.

Results showed that patients receiving the immunotherapy were more likely to have their tumor shrink significantly, and more importantly, the patients receiving immunotherapy lived significantly longer than those who received chemotherapy. In addition, the rate of serious toxicity related to therapy (defined using a common clinical trial criteria), was lower in patients receiving pembrolizumab.

"By continuing to refine and expand our selection of patients who stand to benefit from this type of therapy, we are profoundly changing the way that patients with this common cancer are treated," said Garon. "For most patients, this now offers data showing that immunotherapy leads to superior clinical outcomes with a side effect profile that is generally favorable to our traditional therapies."

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Une nouvelle étude a constaté que l'immunothérapie est plus efficace que la chimiothérapie dans le traitement de la plupart des patients précédemment traités atteints pour le cancer du poumon avancé, et a démontré une preuve d'efficacité dans une population plus large de personnes connues pour avoir précédemment bénéficiées de la thérapie.

Plus de 1000 personnes avec le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) exprimant PD-L1 étaient inscrites dans cet essai clinique comparant le médicament d'immunothérapie lambrolizumab au docétaxel, la norme établie. Les données ont confirmé que les patients recevant l'immunothérapie vivaient plus longtemps que ceux qui ont reçu la chimiothérapie, a déclaré le Dr Edward Garon, auteur principal de l'étude et chercheur à l'UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.

L'immunothérapie a également été définitivement prouvé pour la première fois pour être efficace chez les patients présentant de faibles niveaux de PD-L1 dans leurs tumeurs.

"Ce traitement offre un réel espoir de réponses de longue durée tout en évitant les toxicités de chimiothérapie typique dans une large population de patients atteints de cancer du poumon», dit Garon, qui est un professeur agrégé de l'hématologie et de l'oncologie à la David Geffen School of Medicine. «Nous sommes ravis que ces résultats soient identifié à un groupe plus large de patients pour lesquels, en général, l'immunothérapie est une option de traitement supérieure à celle de nos approches traditionnelles."

L'étude sera publiée en ligne dans la revue The Lancet le 19 Décembre.

Le cancer du est la principale cause de décès par cancer dans le monde entier; l'American Lung Association estime que plus de 158.000 personnes aux Etats-Unis mourront de la maladie cette année. Représente cancer du poumon non à petites cellules pour environ 85 pour cent de tous les cancers du .

Lambrolizumab (commercialisé sous le nom de marque Keytruda) est un anticorps qui cible la protéine PD-1, qui est exprimé par les cellules immunitaires. Quand il se lie à PD-L1 PD-1 agit comme un point de contrôle immunitaire, atténuant les cellules T du système immunitaire qui, autrement, pourraient attaquer les cellules cancéreuses. Certaines tumeurs sont capables de se soustraire à une réponse immunitaire en exprimant PD-L1. Ainsi, en bloquant l'interaction entre PD-1 et PD-L1, en fait lambrolizumab permet au système immunitaire du patient de combattre le cancer.

Comme PD-L1 se liant à PD-1 empêche les cellules T d'attaquer les cellules, il a été pensé que les niveaux PD-L1 dans les tumeurs pourraient être corrélés avec des résultats cliniques favorables avec le traitement inhibiteur de PD-1. Cette hypothèse a été validée dans une étude menée par Garon et publié plus tôt cette année dans le New England Journal of Medicine.

Environ deux tiers des patients inscrits à l'essai clinique dont la tumeur pourraient être testés étaient PD-L1-positif (ce qui signifie que le patient avait PD-L1 exprimé dans au moins un pour cent de leurs cellules tumorales). Les participants ont été assignés au hasard à différents groupes de traitement, avec deux groupes recevant différentes doses de l'immunothérapie, et un troisième groupe recevant la chimiothérapie.

Les résultats ont montré que les patients recevant l'immunothérapie étaient plus susceptibles de voir leurs tumeurs rétrécir de façon significative, et plus important encore, les patients recevant une immunothérapie vivent significativement plus longtemps que ceux qui ont reçu la chimiothérapie. En outre, le taux de toxicité grave liée au traitement (défini en utilisant un des critères cliniques communs d'essai), était plus faible chez les patients recevant lambrolizumab.

"En continuant à affiner et élargir notre sélection des patients susceptibles de bénéficier de ce type de thérapie, nous changeons profondément la façon dont les patients atteints de ce cancer commun sont traités», a déclaré Garon. "Pour la plupart des patients, il y a maintenant des données montrant que l'immunothérapie conduit à des résultats cliniques supérieurs avec un profil d'effets secondaires qui est généralement plus favorable que nos thérapies traditionnelles."

A first-of-its-kind (anti-PD-1) immunotherapy was approved today by the U.S. Food & Drug Administration as first-line treatment for metastatic melanoma -- allowing greater access to this therapy for patients without having to previously receive other prior treatments.

Co-developed by UCLA Jonsson Comprehensive Cancer member Dr. Antoni Ribas, the drug pembrolizumab has signaled a paradigm shift in the way melanoma is treated. The protein works by blocking the immune system's brakes, thereby allowing its T cells to recognize and attack cancer cells.

Pembrolizumab (marketed under the brand name Keytruda) originally received accelerated approval by the FDA in 2014 for metastatic melanoma. Until recently, pembrolizumab was only given to patients who were no longer responding to ipilimumab, the current standard first-line therapy for people with the disease. Ipilimumab works similarly to pembrolizumab by binding to another immune molecule, called CTLA-4, which also blocks T cell activity.

This approval is based on the results of a recent study by Ribas and a team of researchers from 16 countries who found that pembrolizumab, compared to ipilimumab, has less severe side effects, improved tumor responses, enhanced the duration of responses, and extended the patient's life.

"We are delighted that we found that pembrolizumab is superior to ipilimumab as first-line therapy by improving responses and survival," said Ribas, who is a professor of hematology and oncology. "With today's approval by the FDA, physicians will be able to identify patients who are candidates for receiving pembrolizumab as first-line therapy."

As part of a phase III clinical trial, Ribas and colleagues enrolled 834 patients with metastatic melanoma who were randomly assigned to pembrolizumab and ipilimumab. The team assessed treatment responses by two criteria, progression-free survival (PFS, or the length of time before a patient's cancer worsens) and overall survival. Ribas and colleagues also assessed patient overall response rate to treatment and safety.

Results showed that after six months, 45 percent of those taking pembrolizumab, compared to 26 percent adminstered ipilimumab, responded to therapy (representing a 42 percent improvement in progression free survival for patients on pembrolizumab). Overall survival at one year for patients who received pembrolizumab was 74 and 68 percent in two study groups, compared with 58 percent for those who received ipilimumab (representing an improvement of 34 percent).

In addition, the tumor response rate was 33 percent for pembrolizumab and 12 percent for ipilimumab. Adverse side effects were also lower for patients receiving pembrolizumab (12 percent) compared with ipilimumab (20 percent).

The study was published in the New England Journal of Medicine in April 2015.

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Une première immunothérapie en son genre (anti-PD-1) a été approuvé aujourd'hui par la Food & Drug Administration des États-Unis comme traitement de première ligne pour le mélanome métastatique - permettant un meilleur accès à cette thérapie pour les patients sans avoir à recevoir d'autres précédemment traitements antérieurs.

Co-développé par un membre de l'UCLA Jonsson Comprehensive Cancer le Dr Antoni Ribas, le pembrolizumab a été un changement de paradigme dans la façon dont est traité le mélanome. La protéine agit en bloquant les freins du système immunitaire, permettant ainsi à ses cellules T de reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses.

Le Lambrolizumab (commercialisé sous le nom de marque Keytruda) a initialement reçu l'approbation accélérée par la FDA en 2014 pour le mélanome métastatique. Jusqu'à récemment, lambrolizumab n'a été administré qu'à des patients qui ne répondaient plus à l'ipilimumab, le traitement de première ligne standard actuel pour les personnes atteintes de la maladie. L'Ipilimumab fonctionne de façon similaire à lambrolizumab par liaison à une autre molécule immunitaire, appelée CTLA-4, ce qui bloque également l'activité des cellules T.

Cette approbation est basée sur les résultats d'une étude récente menée par Ribas et une équipe de chercheurs de 16 pays qui ont trouvé que le lambrolizumab, par rapport à l'ipilimumab, a des effets secondaires moins graves, des réponses tumorales améliorées, qu'il a amélioré la durée des réponses, et étendu la vie du patient.

"Nous sommes ravis d'avoir constaté que le lambrolizumab est supérieure à l'ipilimumab comme traitement de première ligne par l'amélioration des réponses et de la survie", a déclaré Ribas, qui est un professeur en hématologie et en oncologie. "Avec l'approbation aujourd'hui par la FDA, les médecins seront en mesure d'identifier les patients qui sont candidats pour recevoir lambrolizumab comme traitement de première ligne."

Dans le cadre d'un essai clinique de phase III, Ribas et ses collègues ont recruté 834 patients atteints de mélanome métastatique qui ont été assignés au hasard à lambrolizumab et l'ipilimumab. L'équipe a évalué les réponses au traitement par deux critères, la survie sans progression (PFS, ou la longueur de temps avant que le cancer d'un patient se détériore) et la survie globale. Ribas et ses collègues ont également évalué le taux de réponse globale du patient au traitement et à la sécurité.

Les résultats ont montré que, après six mois, 45 pour cent de ceux qui prennent lambrolizumab, comparativement à 26 pour cent auxquels on a administré l'ipilimumab ont répondu à la thérapie (ce qui représente une amélioration de 42 pour cent de la survie sans progression chez les patients sur le lambrolizumab). La survie globale à un an pour les patients qui ont reçu lambrolizumab était de 74 et 68 pour cent dans les deux groupes de l'étude, comparativement à 58 pour cent pour ceux qui ont reçu l'ipilimumab (soit une amélioration de 34 pour cent).

En outre, le taux de réponse tumorale a été de 33 pour cent pour lambrolizumab et 12 pour cent pour l'ipilimumab. Les effets secondaires indésirables étaient également plus faibles chez les patients recevant lambrolizumab (12 pour cent) par rapport à l'ipilimumab (20 pour cent).

L'étude a été publiée dans le New England Journal of Medicine en Avril à 2015.

A simple blood test can detect early markers of "reinvigorated" T cells and track immune responses in metastatic melanoma patients after initial treatment with the anti-PD-1 drug pembrolizumab, researchers from the Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania report in new research being presented at the inaugural CRI-CIMT-EATI-AACR International Cancer Immunotherapy Conference. The new findings give more insight into how the anti-PD-1 therapy, approved last year by the U.S. Food and Drug Administration to treat metastatic melanoma, goes to work inside patients' bodies, and potentially form the basis of a biomarker to predict which patients are most apt to respond to the immunotherapy.

Pembrolizumab, approved by the FDA for treating metastatic melanoma a year ago, is a PD-1 inhibitor, a class of drug which stimulates the immune system to attack tumors. Preclinical mouse studies have shown that in cases of metastatic melanoma, certain immune cells called CD8+ T cells have high levels of a protein called PD-1, which inhibits or prevents the CD8+ T cells from attacking the cancer. Pembrolizumab in effect, takes the brake off, helping reinvigorate the CD8+ T cells.

However, only about 40 percent of patients respond to anti-PD1 therapy, and there is currently no way to determine who will benefit from the immunotherapy. Therefore a biomarker to predict efficacy of anti-PD1 therapy is needed for early escalation of therapy in non-responders and minimizing toxicity for those who do respond, since many take the drug in combination with other therapies, like radiation and checkpoint inhibitors.

"Anti-PD-1 therapies have changed the melanoma treatment landscape, and shown impressive responses in groups of patients; however, there is still more information about its effects on the human immune system that need to be uncovered," said the study's lead author, Alexander Huang, MD, a clinical fellow in the division of Hematology/Oncology at Penn's Perelman School of Medicine and Abramson Cancer Center "As a result of our study, we are encouraged to see changes suggesting reinvigoration in CD8+ T cells following treatment with pembrolizumab."

"We are able to track clear immune changes in the blood, which means that finding a noninvasive biomarker to predict who might respond to the immunotherapy is potentially in reach," he added.

In a phase I clinical trial, Huang and colleagues analyzed blood samples from 39 patients with metastatic melanoma over 12 weeks. For each patient, blood samples were obtained immediately before the every-three-week pembrolizumab treatment began. What's surprising is that the majority of patients treated by anti-PD-1 therapy had a significant immune response.

The researchers focused on changes in levels of proteins characteristic of reinvigoration in CD8+ T cells positive for PD-1 (CD8+PD-1+ T cells). They found increased levels of the protein granzyme B, which is a marker of the killing capacity of a CD8+ T cell, and the protein Ki67, which is a marker of cell proliferation, in blood samples obtained after pembrolizumab treatment had started.

In addition, the frequency of CD8+ T cells positive for granzyme B was greater in blood samples obtained after pembrolizumab treatment had started compared with blood samples obtained before pembrolizumab treatment started.

"Our next step is to examine the blood-based data for each patient in context with their clinical profiles. We want to see if the magnitude of changes we found is linked to clinical response, in particular, objective measures such as tumor burden, progression-free survival and tumor shrinkage," Huang said. "This will be crucial for determining if our data could serve as the basis of a noninvasive biomarker test for predicting which patients could be helped by pembrolizumab."

In previous trials, pembrolizumab was shown to be twice as effective as chemotherapy, halting and occasionally shrinking tumor growth in 34 percent of patients with advanced malignant melanomas, compared to only 16 percent of patients receiving chemotherapy alone. Until recently, patients with advanced melanomas were typically told they should not expect to live for more than six to nine months. But in one trial, 60 percent of patients who received pembrolizumab survived for at least 12 months. The drug is so new that longer-term survival data do not yet exist.

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Un simple test sanguin peut détecter des marqueurs précoces de cellules T "revigorés" et suivre les réponses immunitaires chez les patients atteints de mélanome métastatique après le traitement initial avec le médicament anti-PD-1 lambrolizumab, selon des chercheurs de l'Abramson Cancer. Les nouveaux résultats donnent plus de perspectives dans la façon dont la thérapie anti-PD-1, approuvé l'an dernier par la FDA des États-Unis pour traiter le mélanome métastatique, va travailler à l'intérieur du corps des patients, et potentiellement former la base d'un biomarqueur pour prédire quels les patients sont plus susceptibles de répondre à l'immunothérapie.

Le Lambrolizumab, approuvé par la FDA pour le traitement du mélanome métastatique il y a un an, est un inhibiteur de PD-1, une classe de médicaments qui stimule le système immunitaire à attaquer les tumeurs. Des études précliniques de souris ont montré que dans les cas de mélanome métastatique, certaines cellules immunitaires appelées cellules T CD8 + ont des niveaux élevés d'une protéine appelée PD-1, qui inhibe ou empêche les cellules T CD8 + d'attaquer le cancer. Le Lambrolizumab en effet, enlèv le frein et aide à revigorer les cellules T CD8 +.

Cependant, seulement environ 40 pour cent des patients répondent au traitement anti-PD1, et il n'y a actuellement aucun moyen de déterminer qui bénéficiera de l'immunothérapie. Par conséquent, un biomarqueur pour prédire l'efficacité du traitement anti-PD1 est nécessaire pour éviter l'escalade précoce de la thérapie chez les non-répondeurs et minimiser la toxicité pour ceux qui ne répondent pas, puisque beaucoup prennent le médicament en combinaison avec d'autres thérapies, comme les radiations et les inhibiteurs de point de contrôle.

"Les thérapies Anti-PD-1 ont changé le paysage dans le traitement du mélanome, et montré des réponses impressionnantes dans des groupes de patients; cependant, il y a encore plus d'informations sur ses effets sur le système immunitaire humain qui doivent être à découvert", a déclaré le principal auteur de l'étude , Alexander Huang, MD, chercheur clinique à la division d'hématologie / oncologie à Perelman School de Penn de médecine et Abramson Cancer Center "À la suite de notre étude, nous sommes encouragés de voir des changements suggérant la relance dans les cellules T CD8 + après un traitement avec le lambrolizumab ».

"Nous sommes en mesure de suivre les changements immunitaires claires dans le sang, ce qui signifie que trouver un biomarqueur non invasif pour prédire qui pourrait répondre à l'immunothérapie est potentiellement à portée de main", at-il ajouté.

Dans un essai de phase I, Huang et ses collègues ont analysé des échantillons de sang de 39 patients atteints de mélanome métastatique de plus de 12 semaines. Pour chaque patient, des échantillons de sang ont été obtenus immédiatement avant le début du traitement de chaque trois semaines de lambrolizumab. Ce qui est surprenant c'est que la majorité des patients traités par la hérapie anti-PD-1 avait une réponse immunitaire significative.

Les chercheurs se sont concentrés sur les changements dans les niveaux de protéines caractéristiques de relance dans les cellules T CD8 + positif pour PD-1 (cellules CD8 + PD-1 + T). Ils ont trouvé que des niveaux de la protéine granzyme B, qui est un marqueur de la capacité de tuer d'une cellule T CD8 + ont augmenté, avec ceux de la protéine Ki67, qui est un marqueur de la prolifération cellulaire, dans des échantillons de sang obtenus après que le traitement au lambrolizumab eût commencé.

En outre, la fréquence des cellules T CD8 + positives pour le granzyme B était plus élevée dans les échantillons de sang obtenus après que le traitement au lambrolizumab eût commencé par rapport à des échantillons de sang prélevés avant le début de traitement de lambrolizumab.

"Notre prochaine étape consiste à examiner les données du sang de chaque patient dans le contexte de leurs profils cliniques. Nous voulons voir si l'ampleur des changements que nous avons trouvé est liée à la réponse clinique, en particulier, les mesures objectives telles que la charge tumorale, la progression la survie sans la maladie et le rétrécissement de la tumeur ", a dit Huang. "Ce sera cruciale pour déterminer si nos données pourraient servir de base d'un test de biomarqueur non invasif pour prédire quels patients pourraient être aidés par le lambrolizumab."

Dans les essais précédents, lambrolizumab a été montré pour être deux fois plus efficace que la chimiothérapie, pour l'arrêt et parfois la contraction de la croissance de la tumeur chez 34 pour cent des patients atteints de mélanomes malins avancés, comparativement à seulement 16 pour cent des patients recevant une chimiothérapie seule. Jusqu'à récemment, on disait que les patients atteints de mélanomes avancés ne devraient pas espérer vivre plus de six à neuf mois. Mais dans une étude, 60 pour cent des patients qui ont reçu lambrolizumab survécu pendant au moins 12 mois. Le médicament est tellement nouveau qu'il ne existent pas encore les données de survie à long terme.

A new study by University of California, Berkeley, researchers establishes for the first time a link between infection with the bovine leukemia virus and human breast cancer.

In the study, published this month in the journal PLOS ONE and available online, researchers analyzed breast tissue from 239 women, comparing samples from women who had breast cancer with women who had no history of the disease for the presence of bovine leukemia virus (BLV). They found that 59 percent of breast cancer samples had evidence of exposure to BLV, as determined by the presence of viral DNA. By contrast, 29 percent of the tissue samples from women who never had breast cancer showed exposure to BLV.

"The association between BLV infection and breast cancer was surprising to many previous reviewers of the study, but it's important to note that our results do not prove that the virus causes cancer," said study lead author Gertrude Buehring, a professor of virology in the Division of Infectious Diseases and Vaccinology at UC Berkeley's School of Public Health. "However, this is the most important first step. We still need to confirm that the infection with the virus happened before, not after, breast cancer developed, and if so, how."

Bovine leukemia virus infects dairy and beef cattle's blood cells and mammary tissue. The retrovirus is easily transmitted among cattle primarily through infected blood and milk, but it only causes disease in fewer than 5 percent of infected animals.

A 2007 U.S. Department of Agriculture survey of bulk milk tanks found that 100 percent of dairy operations with large herds of 500 or more cows tested positive for BLV antibodies. This may not be surprising since milk from one infected cow is mixed in with others. Even dairy operations with small herds of fewer than 100 cows tested positive for BLV 83 percent of the time.

What had been unclear until recently is whether the virus could be found in humans, something that was confirmed in a study led by Buehring and published last year in Emerging Infectious Diseases. That paper overturned a long-held belief that the virus could not be transmitted to humans.

"Studies done in the 1970s failed to detect evidence of human infection with BLV," said Buehring. "The tests we have now are more sensitive, but it was still hard to overturn the established dogma that BLV was not transmissible to humans. As a result, there has been little incentive for the cattle industry to set up procedures to contain the spread of the virus."

The new paper takes the earlier findings a step further by showing a higher likelihood of the presence of BLV in breast cancer tissue. When the data was analyzed statistically, the odds of having breast cancer if BLV were present was 3.1 times greater than if BLV was absent.

"This odds ratio is higher than any of the frequently publicized risk factors for breast cancer, such as obesity, alcohol consumption and use of post-menopausal hormones," said Buehring.

There is precedence for viral origins of cancer. Hepatitis B virus is known to cause liver cancer, and the human papillomavirus can lead to cervical and anal cancers. Notably, vaccines have been developed for both those viruses and are routinely used to prevent the cancers associated with them.

"If BLV were proven to be a cause of breast cancer, it could change the way we currently look at breast cancer control," said Buehring. "It could shift the emphasis to prevention of breast cancer, rather than trying to cure or control it after it has already occurred."

Buehring emphasized that this study does not identify how the virus infected the breast tissue samples in their study. The virus could have come through the consumption of unpasteurized milk or undercooked meat, or it could have been transmitted by other humans.

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Ma pauvre madame, il ne faut pas tout prendre au sérieux comme ça. Je trouvais simplement que Martineau disait vrai en disant aux Montréalais qu'ils n'avaient pas de leçons à donner à personne.

Votre liste est par ailleurs assez ridicule puisque certaines choses que vous y mettez remontent à 1903 et il semble qu'à tous les années finissant par le choffre "3" on pense à Québec avec le gouvernement fédéral quelques fois :

-L'origine de l'Aquarium du Québec remonte à 1953...

-Le musée des beaux arts a été inauguré en 1933...

-Le Capitole date de 1903 et il est classé monument historique (et exploité comme une salle de spectacle privé je crois.)

-Le grand théâtre de Québec : L'ensemble est dû à l'initiative de Jean Lesage, premier ministre du Québec, qui proposait en 1963 au premier ministre du Canada, Lester B. Pearson, de mettre en commun leurs ressources afin de construire à Québec un monument commémorant le Centenaire de la Confédération.

-La promenade des gouverneurs, je vois des photos de la promenade des Gouverneurs en 1905 (Elle devait avoir été construite en 1903...)

Admettez que vous êtes pire que les Montréalais qui chiâlent pour ce stade qui vient d'être inauguré si vous chialez pour des choses qui remontent à avant la première guerre mondiale.

D'autant plus que je pense à des dépenses plus récentes pour l'aménagement de la promenade Champlain qui aurait mieux fait pour nous reprocher des dépenses que le coupage d'arbres en 1608 pour faire la première habitation. Donc renseignez-vous vous-mêmes.

Le point n'était même pas là. CE n'est pas une compétittion de celui ou eclle qui utilise le plus google. Le point c'est que les Montréalais sont ridicules de se plaindre de cette dépense d'infrastructure. Le colisé était plus vieux que le pont Champlain, il faut remplacer des choses de temps en temps. Et en passant moi non plus je ne vous aime pas...


Et bien voici ce que les gens des région vous ont aussi payé gens de Québec: l'Aquarium de Québec, le Musée national des Beaux-Arts de Québec, le Musée de l'Amérique francophone, le Capitole de Québec, le Grand Théâtre de Québec, le funiculaire du Vieux-Québec, le Morrin Centre, le musée de la civilisation, l'ancien Palais de justice, l'ancienne tonnelerie, la Place Royale, la Promenade des Gouverneurs, la Promenade Samuel-de-Champlain, la Fontaine de la Place d'armes, la Place de la Gare, la Gare du Palais, le moulin des Jésuites, et ce, sans parler de tous les édifices patrimoniaux, du vieux port et d'une foule d'autres choses. À vrai dire, Québec nous coûte aussi cher que Montréal en rapportant moins économiquement. Un peu d'instruction et de connaissance ne font jamais de mal. Et c'est le reste de la province qui paie pour les deux enfants rois que sont Montréal et Québec.

PKP est porté à dire ce genre de choses parce que c'est un être agressif et irréfléchi. Il pensait plus les utiliser contre le Canadaa ou contre le si`ge social de la Presse d'après moi. Les gens qui ont un caractère plus placide ne devrait pas voter pour PKP, il n'a pas de petite moustache sous le nez mais ses cheveux font penser à quelqu'un d'histoirque.

En date du 14 sept :

npd 42,8%
lib 25,7%
cons 14,9%
Bloc 13,2%

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Dans son livre L'enracinement ou Prélude à une déclaration des devoirs envers l'être humain (1943), Simone Weil renverse le fardeau de la preuve en quelques sortes, elle met l'accent sur les devoirs ou obligations des êtres humains. Parce que, selon elle et selon le bon sens aussi, l'obligation vient avant le droit. Si vous étiez seul sur la terre, vous n'auriez plus aucun droit mais par contre beaucoup d'obligations envers vous-mêmes.

En premier, on a des obligations envers soi-même et des obligations envers les autres aussi avant d'avoir des droits. Ce n'est pas seulement la religion qui dit ça (aime ton prochain comme toi-même), mais la nature aussi.

La preuve en est le pouvoir de l'image de ce petit garçon noyé sur une plage. Les choses se passent comme si certains essaient rageusement d'effacer le sentiment religieux mais avec cette image dans tous les media de la planète, c'est un sentiment à la fois naturel et religieux qui resurgit et qui dit à la conscience de chacun qu'il a des obligations envers des personnes sans défense comme cet enfant.

Quand des gens fuient un endroit parce que leurs vies est mnenacées, ce n'est pas le temps de se montrer tatillons sur les détails. si vous vous laisseriez mourir quelqu'un de faim ou de froid sur le pas de votre porte, ce n'est pas le cas des autres êtres humains.

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"Je ne suis pas contre un accueil raisonnable, encore moins contre la compassion. Je dis que l’irréalisme, un sentiment de culpabilité injustifié et le sensationnalisme photographique ne font pas une politique."


Dans son livre L'enracinement ou Prélude à une déclaration des devoirs envers l'être humain (1943), Simone Weil renverse le fardeau de la preuve en quelques sortes, elle met l'accent sur les devoirs ou obligations des êtres humains. Parce que, selon elle et selon le bon sens aussi, l'obligation vient avant le droit. Si vous étiez seul sur la terre, vous n'auriez plus aucun droit mais par contre beaucoup d'obligations envers vous-mêmes.

En premier, on a des obligations envers soi-même et des obligations envers les autres aussi avant d'avoir des droits. Ce n'est pas seulement la religion qui dit ça (aime ton prochain comme toi-même), mais la nature aussi.

La preuve en est le pouvoir de l'image de ce petit garçon noyé sur une plage. Les choses se passent comme si certains essaient rageusement d'effacer le sentiment religieux mais avec cette image dans tous les media de la planète, c'est un sentiment à la fois naturel et religieux qui resurgit clairement et qui dit à la conscience de chacun qu'il a des obligations envers des personnes sans défense comme cet enfant.

Quand des gens fuient un endroit parce que leurs vies est menacées, ce n'est pas le temps de se montrer tatillons sur les détails. si vous vous laisseriez mourir quelqu'un de faim ou de froid sur le pas de votre porte, ce n'est pas le cas des autres êtres humains.

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Mayo Clinic researchers have identified a protein marker whose frequency may predict patient response to PD-1 blockade immunotherapy for melanoma. An abstract of their findings was presented at the American Association for Cancer Research International Cancer Immunotherapy Conference in New York City.

"The discovery of biomarkers of sensitivity are vital not only for informing clinical decisions, but also to help identify which patients with melanoma, and possibly other malignancies, who are most likely to benefit from PD-1 blockade," says Roxana Dronca, M.D., a hematologist at Mayo Clinic and lead author of the abstract. "This will allow us to expose fewer patients to inadequate treatments, and their associated toxicities and costs."

The marker, Bim, is a protein that helps coordinate programmed cell death. This is a natural process that occurs in many cells, including T cells, a subset of immune cells that can recognize and kill tumor cells. Interaction of a molecule called PD-1 on T cells with a molecule called PD-L1 activates Bim and can induce T cell death. Tumors can exploit this process by overexpressing PD-L1 and killing T cells that could recognize and eliminate them.

In an effort to overcome the problem of tumors evading the immune system, researchers have generated biological molecules that block PD-1 from interacting with PD-L1. These PD-1 blockers have shown promise results in some cancer patients, but not others -- prompting a search for markers that could predict how patients will respond to the molecules before treatment.

"If I know that a patient has a very high likelihood of responding to anti-PD-1 therapy, I'm going to be more inclined to recommend that treatment and feel better about the choice," Dr. Dronca says.

Researchers found that metastatic melanoma patients who responded to PD-1 blockade with pembrolizumab had more tumor-targeting T cells expressing Bim and PD-1 in their blood prior to therapy than did patients who did not respond. They also observed that this trend reversed after weeks of treatment suggesting that proportions of these cells can be measured to help clinicians decide which patients should and should not be treated with PD-1 blockade.

They also discovered that responders had higher levels of soluble PD-L1 in their blood prior to treatment. This suggests that PD-1 blockade is most effective when the PD-1:PD-L1 interaction plays a major role in disease -- a finding that improves scientific understanding of the therapeutic mechanism of PD-1 blockade.


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Les chercheurs de la clinique Mayo ont identifié un marqueur protéique dont la fréquence peut prédire la réponse du patient à l'immunothérapie du blocage de PD-1 contre le mélanome . Un résumé de leurs conclusions a été présenté à l'Association américaine pour la recherche Conférence immunothérapie du cancer internationale contre le cancer à New York.

"La découverte de biomarqueurs de sensibilité sont essentielles non seulement pour éclairer les décisions cliniques, mais aussi pour aider à identifier les patients atteints de mélanome , et éventuellement d'autres tumeurs malignes, qui sont les plus susceptibles de bénéficier du bloquage de PD-1 », dit Roxana Dronca, MD, un hématologue à la Mayo Clinic et principal auteur de l'article. "Cela nous permettra d'exposer moins de patients à des traitements inadéquats, avec leurs toxicités associées et leurs coûts."

Le marqueur, Bim, est une protéine qui aide à coordonner la mort cellulaire programmée. Ceci est un processus naturel qui se produit dans de nombreuses cellules, incluant les cellules T, un sous-ensemble de cellules du système immunitaire qui peuvent reconnaître et tuer des cellules tumorales. L'interaction d'une molécule appelée PD-1 avec une molécule appelée PD-L1 sur les cellules T actives Bim et peut induire la mort des cellules T. Les tumeurs peuvent exploiter ce processus en surexprimant PD-L1 et tuer les cellules T qui pourraient les reconnaître et les éliminer.

Dans un effort pour surmonter le problème de tumeurs qui échappent au système immunitaire, les chercheurs ont généré des molécules biologiques qui empêchent PD-1 d'interagir avec PD-L1. Ces inhibiteurs de PD-1 ont donné des résultats prometteurs dans certains patients atteints de cancer, mais pas d'autres - provoquant une recherche de marqueurs qui pourrait prédire comment les patients réagiront aux molécules avant le traitement.

"Si je sais que le patient a une très forte probabilité de répondre aux thérapies anti-PD-1, je vais être plus enclins à recommander le traitement et me sentir mieux sur le choix», dit le Dr Dronca.

Les chercheurs ont constaté que les patients atteints de mélanome métastatique qui ont répondu au blocage de PD-1 avec lambrolizumab avaient plus de cellules T ciblant les tumeurs exprimant Bim et PD-1 dans le sang avant le traitement que les patients qui ne répondaient pas. Ils ont également observé que cette tendance s'inversait après des semaines de traitement suggérant que les proportions de ces cellules peuvent être mesurés pour aider les cliniciens à déterminer quels patients devraient et ne devraient pas être traités avec le blocage de PD-1.

Ils ont également découvert que les répondeurs présentaient des niveaux élevés de PD-L1 soluble dans le sang avant le traitement. Ceci suggère que le blocage PD-1 est plus efficace lorsque l'interaction PD-1: PD-L1 joue un rôle majeur dans la maladie - une constatation qui améliore la compréhension scientifique du mécanisme thérapeutique du blocage de PD-1.

mise à jour article du 29 mai 2015


The deficiency is found in Lynch syndrome, an inherited condition that puts people at a high risk of developing cancer, particularly colorectal. Lynch syndrome accounts for about 5 percent of colorectal cancers. The mismatch repair deficiency is also found in about 10 percent of colorectal cancers that are not inherited, and probably in a few percent of many other cancers, including prostate and pancreatic, Dr. Diaz said.

To test their hypothesis, the researchers tried Keytruda, also known as pembrolizumab, in a small study on patients with advanced cancer who were no longer being helped by other treatments.

Four of 10 colorectal cancer patients with the deficiency experienced a significant shrinkage of their tumors, according to the paper in the New England Journal of Medicine. That was seen in none of the 18 colorectal cancers without the deficiency. Tumors also shrank in five of seven, or 71 percent, of the patients with cancers other than colorectal that had the mismatch repair deficiency.

Colorectal cancer patients with the deficiency also lived longer than those without the deficiency, though by how much is not yet known because many are still living.

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Le déficit se trouve dans le syndrome de Lynch, une maladie héréditaire qui met les gens à un risque élevé de développer un cancer, en particulier colorectal. LE syndrome de Lynch représente environ 5 pour cent des cancers colorectaux. Le déficit de réparation des appariements se retrouve également dans environ 10 pour cent des cancers colorectaux qui ne sont pas héritées, et probablement dans quelques pour cent de nombreux autres cancers, notamment de la prostate et du pancréas, dit le Dr Diaz.

Pour vérifier leur hypothèse, les chercheurs ont essayé Keytruda, aussi connu comme lambrolizumab, dans une petite étude sur des patients atteints de cancer avancé qui ne sont plus aidé par d'autres traitements.

Quatre des 10 patients atteints de cancer colorectal avec la déficience a connu un retrait significatif de leurs tumeurs, selon le papier dans le New England Journal of Medicine. Cela a été vu dans aucun des 18 cancers colorectaux sans déficit. Les tumeurs également diminué dans cinq des sept, soit 71 pour cent, des patients atteints de cancers autres que le cancer colorectal qui a eu le déficit de réparation des mésappariements.

Patients atteints de cancer du avec le déficit vivaient plus longtemps que ceux qui ne le déficit, mais de combien est pas encore connu, car beaucoup vivent encore.

Treating advanced melanoma patients with either a combination of the immunotherapy drugs nivolumab (Opdivo™) and ipilimumab (Yervoy™) or nivolumab alone significantly increases progression-free survival (PFS) over using ipilimumab alone, according to new findings from researchers at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) simultaneously presented today at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) annual meeting and published online in the New England Journal of Medicine (NEJM). Examining specific characteristics of each patient's tumor has also given researchers clearer understanding of which patients should receive the combination.


These initial findings from the phase III clinical trial confirm the results of the phase II trial, presented just weeks ago at the American Association of Cancer Research annual meeting in Philadelphia and published by MSK researchers online in NEJM.

Jedd Wolchok, Chief of MSK's Melanoma and Immunotherapeutics Service, designed and led the phase III randomized, double-blind trial, in which 945 patients with untreated advanced melanoma were randomized to receive ipilimumab alone, nivolumab alone, or a combination of the two.

While this study was not designed for a formal statistical comparison between the nivolumab group and the combination group, exploratory analyses revealed more frequent responses and longer PFS in the combination group when compared with nivolumab alone. Patients receiving the combination experienced a median PFS of 11.5 months, while median PFS for patients receiving nivolumab alone was 6.9 months and ipilimumab alone was 2.9 months.

Of the 314 patients receiving the combination, 57.6 percent had an objective response, measured as a significant reduction in tumor size, versus 43.7 percent of the 316 receiving nivolumab alone and 19 percent of the 315 receiving ipilimumab alone.

"All the early preclinical and clinical work supported the idea that combining these two immunotherapy drugs could result in better outcomes for patients," said Dr. Wolchok. "We're encouraged by the progression-free survival data we're currently reporting. It is a testament to how drastically immunotherapy has altered the prognostic landscape for some advanced melanoma patients. Just five years ago, many of these patients would have been expected to live for only seven months following diagnosis -- but it's important to remember that overall survival data for this group is not yet available."

Adverse side effects such as diarrhea and increased lipase occurred in 55 percent of patients receiving the combination -- leading about one-third of these patients to stop the regimen. About 16 percent of patients receiving nivolumab alone and 27 percent of patients receiving ipilimumab alone experienced side effects, with nearly 8 percent and 15 percent of patients discontinuing, respectively.

Ipilimumab and nivolumab are part of a class of drugs called immune checkpoint inhibitors, which unleash patients' immune system to attack their cancer. The immune system has several checkpoints in place to avoid an overreaction. Ipilimumab works by blocking the CTLA-4 checkpoint, a molecular brake that stops T cells from becoming fully and persistently activated. Similarly, nivolumab prevents the molecule PD-L1, expressed by tumors, from binding to T cells and deactivating them.

Notably in this trial, patients whose tumors expressed PD-L1 experienced a median PFS of 14 months regardless of whether they received the combination or nivolumab alone, but for patients whose tumors did not express PD-L1, the median PFS was longer on the combination (11.2 months) than on nivolumab alone (5.3 months).

"One of the biggest questions in the field of immunotherapy has been how to determine which patients will respond to immune-modulating drugs. Now we have another piece of data," said Dr. Wolchok. "A simple pathology test can identify patients whose tumors express PD-L1, and this information will help the patient and physician decide whether to use the combination or nivolumab alone, knowing the toxicity risks and the difference in PFS. However, if a patient's tumor does not express PD-L1, the data suggests it makes more sense to offer the combination. This understanding gets us closer to 'precision immunotherapy.'"

Dr. Wolchok, who is also the Associate Director of the Ludwig Center for Cancer Immunotherapy at MSK, designed this clinical trial on a napkin at the 2012 ASCO annual meeting ¬before the data from the phase I trial were even presented.

"Even then, we knew the potential that immunotherapy could have for the lives of patients diagnosed with advanced melanoma and other cancers," he said. "As we present this exciting and hopeful data to the international oncology community, we pause and thank the patients who enrolled in this -- and all -- clinical trials. These individuals are blazing the trails of cancer research, and we are indebted to them for helping to better the care of patients for generations to come."


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Traiter les patients atteints de mélanome avancé avec en combinaison de médicaments d'immunothérapie comme nivolumab (Opdivo ™) et l'ipilimumab (Yervoy ™) augmente de manière significative la survie sans progression (PFS) sur l'ipilimumab seul, selon les nouvelles données que des chercheurs de Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) ont présenté aujourd'hui à l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) et publiée en ligne dans le New England Journal of Medicine (NEJM). L'examen des caractéristiques spécifiques de la tumeur de chaque patient a également permis aux chercheurs de mieux comprendre quels patients devraient recevoir la combinaison.

Ces premiers résultats de l'essai clinique de phase III confirment les résultats de l'essai de phase II, présentés il ya quelques semaines à l'Association américaine de la réunion annuelle Cancer Research à Philadelphie et publiés par les chercheurs MSK en ligne dans le NEJM.

Jedd Wolchok, chef du service mélanome et d'immunothérapies de MSK, a conçu et dirigé l'essai de phase III randomisée, en double-aveugle, dans lequel 945 patients atteints de mélanome avancé non traité ont été randomisés pour recevoir l'ipilimumab seul, nivolumab seul, ou une combinaison des deux.

Bien que cette étude n'a pas été conçu pour une comparaison statistique formelle entre le groupe nivolumab et le groupe de combinaison, des analyses exploratoires ont révélé des réponses plus fréquentes et une survie sans progression plus longue dans le groupe de combinaison en comparaison avec nivolumab seul. Les patients recevant l'association a connu une PFS médiane de 11,5 mois, tandis que la SSP médiane pour les patients recevant nivolumab seule était de 6,9 ​​mois, et l'ipilimumab seul était de 2,9 mois.

Parmi les 314 patients recevant la combinaison, 57,6 pour cent ont eu une réponse objective, mesurée comme une réduction significative de la taille de la tumeur, par rapport à 43,7 pour cent des 316 recevant nivolumab seul et 19 pour cent des 315 recevant ipilimumab seul.

"Tout le travail préclinique et clinique précoce a soutenu l'idée que la combinaison de ces deux médicaments d'immunothérapie pourrait se traduire par de meilleurs résultats pour les patients," a déclaré le Dr Wolchok. "Nous sommes encouragés par la survie des données sans progression dans les rapports. C'est un témoignage de la façon radicale dont l'immunothérapie a modifié le paysage de pronostic pour certains patients atteints de mélanome avancé. Il y a cinq ans, beaucoup de ces patients auraient été prévu pour vivre seulement sept mois après le diagnostic - mais il est important de se rappeler que les données de survie globale de ce groupe ne sont pas encore disponibles ".

Les effets secondaires indésirables tels que la diarrhée et une augmentation de la lipase ont eu lieu dans 55 pour cent des patients recevant l'association - conduisant environ un tiers de ces patients à arrêter le régime. Environ 16 pour cent des patients recevant nivolumab seul et 27 pour cent des patients recevant l'ipilimumab seul ont expérimenté des effets secondaires, avec près de 8 pour cent et 15 pour cent des patients qui ont du arrêter, respectivement.

The monoclonal antibody nivolumab has shown promise as a therapeutic agent, particularly by improving the survival rates of melanoma patients. Jeffrey S. Weber, M.D., Ph.D., director of the Donald A. Adam Comprehensive Melanoma Research Center at Moffitt Cancer Center will be presenting data from a retrospective analysis of the safety of nivolumab in 4 ongoing phase I-III studies in melanoma patients at the 2015 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting in Chicago.


Nivolumab targets a protein called the programmed death-1 (PD-1) receptor. The PD-1 pathway plays an important role in controlling the immune system to prevent inadvertent immune cell activation and autoimmune disease. PD-1 is found on immune cells called T cells, while its ligand PD-L1 is expressed on antigen presenting cells. Binding of PD-L1 to PD-1 inhibits the replication and activity of immune cells and prevents an immune response. Melanoma cells express high levels of PD-L1 to avoid immune detection and improve their survival potential.

The Moffitt team and their collaborators analyzed safety data from 576 patients who received at least one dose of nivolumab. They report that drug-related adverse events were primarily low-grade. The most common adverse events included fatigue (25 percent), pruritus (17 percent), diarrhea (13 percent), and rash (13 percent). Grade 3/4 adverse events occurred in 10 percent of the patients, and prior treatment with the CTLA-4 inhibitor ipilimumab did not affect the incidence of subsequent adverse events with nivolumab.

The adverse events that occurred during nivolumab treatment were manageable. Immunomodulatory (IM) drugs were administered to resolve toxicity to 166 out of 474 patients on the phase III studies, with 114 patients receiving corticosteroids. Resolution of symptoms was dependent on the type of adverse event, with a median time of resolution of 3 weeks for hepatic adverse events and 29 weeks for skin adverse events. Only 1 patient out of 21 who had a select grade 3/4 adverse event did not have resolution following IM treatment.

Importantly, treatment with IM agents did not affect response rates; 44 percent of patients who received an IM for an adverse event responded to therapy, while 36 percent of patients who did not receive an IM responded.

The safety analysis of nivolumab in melanoma patients will be presented during a poster discussion session on Monday, June 1.

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L'anticorps monoclonal nivolumab s'est montré prometteur en tant qu'agent thérapeutique, notamment en améliorant le taux de survie de patients atteints de mélanome. Jeffrey S. Weber, MD, Ph.D., directeur du Centre Melanoma Research Donald A. Le centre Adam sur la recherche ceontre le cancer présentera les données d'une analyse rétrospective de la sécurité du nivolumab dans 4 études de phase I à III dans le mélanome en 2015 à l'American Society of Clinical Oncology réunion annuelle à Chicago.


Le Nivolumab cible une protéine appelée PD-1 (programmed death 1). La voie de PD-1 joue un rôle important dans le contrôle du système immunitaire pour empêcher l'activation des cellules immunitaires par inadvertance et la maladie auto-immune. PD-1 est trouvé sur les cellules immunitaires appelées les cellules T, tandis que son ligand PD-L1 est exprimé sur les cellules présentatrices d'antigènes. La liaison de PD-L1 PD-1 inhibe la réplication et l'activité des cellules immunitaires et empêche une réponse immunitaire. Les cellules de mélanomes expriment des niveaux élevés de PD-L1 pour éviter la détection immunitaire et améliorer leur potentiel de survie.

L'équipe Moffitt et leurs collaborateurs ont analysé les données de sécurité de 576 patients qui ont reçu au moins une dose de nivolumab. Ils rapportent que les événements indésirables liés aux médicaments étaient principalement de bas grade. Les événements indésirables les plus fréquents: fatigue (25 pour cent), prurit (17 pour cent), la diarrhée (13 pour cent), et les éruptions cutanées (13 pour cent). De grade 3/4 les événements indésirables sont survenus dans 10 pour cent des patients, et le traitement préalable avec l'inhibiteur ipilimumab CTLA-4 n'a pas affecté l'incidence des événements indésirables ultérieures avec nivolumab.

Les événements indésirables survenus pendant le traitement nivolumab étaient gérables. LEs médicaments Immunomodulateurs (IM) ont été administrés pour résoudre la toxicité pour 166 des 474 sur les études de phase III, avec 114 patients recevant des corticostéroïdes. La résolution des symptômes était dépendant du type d'événement défavorable, avec un temps médian de résolution de 3 semaines pour les événements indésirables hépatiques et 29 semaines pour les événements indésirables de la peau. Seulement 1 patient sur 21 qui avait une sélection de grade 3/4 a eu un événement indésirable qui n'a pas eu de résolution en suivant le traitement IM.

Surtout, le traitement avec des agents IM n'a pas d'incidence sur les taux de réponse; 44 pour cent des patients qui ont reçu un IM pour un événement indésirable a répondu à la thérapie, tandis que 36 pour cent des patients qui ne reçoivent pas un IM a répondu.

L'analyse de sûreté de nivolumab dans patients atteints de mélanome sera présenté lors d'une séance de discussion affiche le lundi 1er Juin.

As scientists further explore using immunotherapy to battle cancer, they're seeing advancement with certain drugs that harness the body's own immune defenses to fight the disease. T cells are part of the army of white blood cells that help the body ward off infection naturally. In binding with a protein known as PD-L1 (programmed death ligand-1), a cell receptor known as PD-1 (programmed death-1) can shut down T cells and their ability to kill cancer cells. Research is showing new therapies that target PD-1 and PD-L1 block that action are having positive results in treating advanced melanoma, and more recently, small cell lung cancer (SCLC), one of the most aggressive known types of lung cancer.

Janice M. Mehnert, MD, a leader in the Phase I and Developmental Therapeutics Program at Rutgers Cancer Institute of New Jersey, is the senior author of research highlighting the latest immunotherapy advances in SCLC with the drug pembrolizumab. The work is being presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting being held later this month in Chicago. Dr. Mehnert, who is also a medical oncologist in the Melanoma and Soft Tissue Oncology Program at the Cancer Institute, shares more about the study:

Q: How did you and your colleagues come to focus on SCLC?

A: Pembrolizumab has shown anti-tumor activity in numerous advanced malignancies, including melanoma and non-small cell lung cancer. This clinical trial in particular focused on the activity of pembrolizumab in tumors with high PD-L1 expression, which may predict response to pembrolizumab. Because therapy options for SCLC patients being treated with platinum-based chemotherapy are limited when their disease progresses, we and our co-investigators from selected sites across the world wanted to see if pembrolizumab would be a safe and effective alternative for this population.

Q: How was the study conducted?

A: At the time our abstract was submitted, 135 patients with SCLC from multiple international sites had been screened. Of that number, 37 patients had tumors with a large presence of the PD-L1 protein. The investigators enrolled 16 of those patients, who were previously treated with platinum-based therapy, into the trial from March 2014 until January of this year. Participants received 10 mg of pembrolizumab every two weeks until confirmed progression or unacceptable toxicity. Safety, tolerability and response were assessed every eight weeks for the first six months and every 12 weeks thereafter.

Q: What did you find?

A: Of the evaluable patients, four of 16 had a partial response at the time we reported our results, with five others not yet assessed, one patient with stable disease and six with progressive disease. This yields a disease control rate of 31percent. It is important to point out that these responses not only occur, but are also durable, with all responders on treatment for 16 or more weeks with ongoing response. These results are meaningful in this patient population in which chemotherapy is frequently ineffective or works only transiently. The final updated results will be announced at the annual meeting. There were no treatment-related deaths or therapy discontinuations due to drug-related adverse effects. Overall, pembrolizumab is generally well tolerated in this population.

Q: What does this new class of drugs mean for the future of cancer treatment?

A: Immunotherapies have been advancing for the past few years, but recent research shows that immunotherapy drugs that specifically target PD-1 and PD-L1 are providing extended benefit to patients. In addition, the side effect profile is quite manageable which may ultimately improve patient quality of life as well. The future will focus on identifying precisely which patients will respond best to this approach through genomic analysis of their tumors in a personalized medicine approach.

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Alors que les scientifiques explorent en outre l'utilisation de l'immunothérapie pour combattre le cancer, ils voient l'avancement avec certains médicaments qui exploitent les propres défenses immunitaires de l'organisme à combattre la maladie. Les Cellules T font partie de l'armée de globules blancs qui aident le corps à conjurer l'infection naturelle. En liaison avec une protéine connue en tant que PD-L1 (mort programmée ligand-1), un récepteur cellulaire connu en tant que PD-1 (mort programmée-1) peut arrêter les cellules T et leur capacité à tuer les cellules cancéreuses. La recherche montre que de nouvelles thérapies qui ciblent PD-1 et PD-L1 et bloquent leurs actions ont des résultats positifs dans le traitement du mélanome avancé, et plus récemment, cancer à petites cellules du poumon (SCLC), l'un des types connus les plus agressifs de cancer du poumon.

Janice M. Mehnert, MD, est l'auteur principal de la recherche mettant en évidence les dernières avancées d'immunothérapie dans le SCLC avec le pembrolizumab. Le travail est présenté à l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) annuelle qui se tiendra plus tard ce mois-ci à Chicago. Dr Mehnert, qui est aussi un oncologue médical dans le mélanome et des tissus mous Programme d'oncologie à l'Institut du cancer, partage plus sur l'étude:

Q: Comment avez-vous été amenée avec vos collègues à vous concentrer sur le Cancer du poumon?

A: Le Pembrolizumab a montré une activité anti-tumorale dans de nombreuses tumeurs malignes avancées, y compris le mélanome et le cancer non à petites cellules du . Cet essai clinique a porté en particulier sur l'activité de pembrolizumab dans les tumeurs avec une expression de haut PD-L1, qui peut prédire la réponse au pembrolizumab. Parce que les options de traitement pour les patients du cancer du poumon qui ont traités avec une chimiothérapie à base de platine sont limitées lorsque leur maladie progresse, nous et nos co-investigateurs de sites sélectionnés à travers le monde voulions voir si pembrolizumab serait une alternative sûre et efficace pour cette population.

Q: Comment a été menée l'étude?

A: Au moment où notre résumé a été soumis, 135 patients atteints de SCLS à partir de plusieurs sites internationaux avaient été analysés. De ce nombre, 37 patients présentaient des tumeurs avec une grande présence de la protéine PD-L1. Les enquêteurs ont inscrits 16 de ces patients, qui ont déjà été traités avec la thérapie à base de platine, dans l'essai à partir de Mars 2014 à Janvier de cette année. Les participants ont reçu 10 mg de pembrolizumab toutes les deux semaines jusqu'à progression confirmée ou toxicité inacceptable. Pour l'innocuité, la tolérabilité et la réponse ont été évalués toutes les huit semaines pour les six premiers mois et toutes les 12 semaines ensuite.

Q: Qu'avez-vous trouvé?

R: Parmi les patients évaluables, quatre des 16 avaient une réponse partielle à l'époque, nous avons signalé nos résultats, avec cinq autres non encore évalués, un patient avec une maladie stable et six avec une maladie progressive. Cela donne un taux de 31 pour cent de contrôle des maladies. Il est important de souligner que ces réponses ne font pas que se produire, mais sont aussi durables, avec tous les patients avec une réponse en cours sur le traitement de 16 semaines ou plus. Ces résultats sont significatifs dans cette population de patients dont la chimiothérapie est souvent inefficace ou ne fonctionne que de manière transitoire. Les résultats définitifs mis à jour seront annoncés lors de la réunion annuelle. Aucun décès n'a été lié au traitement ou arrêts de traitement en raison d'effets indésirables liés aux médicaments. Globalement, pembrolizumab est généralement bien toléré dans cette population.

Q: Qu'est-ce que cette nouvelle classe de médicaments signifie pour l'avenir du traitement du cancer?

A: Les traitements d'immunothérapie ont progressé au cours des dernières années, mais des recherches récentes montrent que des médicaments d'immunothérapie qui ciblent spécifiquement PD-1 et PD-L1 fournissent des prestations complémentaires pour les patients. En outre, le profil d'effets secondaires est tout à fait gérable. Finalement, ces médicaments améliorent la qualité de vie des patients aussi. L'avenir se concentrera sur l'identification précisément de quels patients répondront le mieux à cette approche par l'analyse génomique de leurs tumeurs dans une approche de médecine personnalisée.

Le premier traitement d’immunothérapie dans le cancer du poumon vient de recevoir, au début du mois dernier, une autorisation de mise sur le marché (AMM) aux Etats-Unis après les résultats encourageants des essais cliniques. Deux essais cliniques, dont les résultats seront présentés au prochain Congrès de la Société américaine d'oncologie clinique, ont en effet montré l’efficacité et l’innocuité du nivolumab dans le traitement du cancer du poumon.

Ce médicament d’immunothérapie inhibe un mécanisme cellulaire qui empêche le système immunitaire de se défendre contre les cellules tumorales. Pour le Professeur Fabrice Barlesi, cancérologue à l'hôpital Nord de Marseille (Bouches-du-Rhône), le nivolumab pourrait bien changer la façon de traiter les patients atteints de cancer du poumon. Celui-ci souligne que « La tolérance de ces traitements est majoritairement excellente, avec peu d'effets secondaires. Les effets secondaires ressemblent à ce qu'on a lors d'une infection virale ».

Face à ces excellents résultats, la FDA a ensuite accordé au nivolumab un examen en procédure accélérée. Aux Etats-Unis, le médicament est désormais autorisé dans le traitement du cancer du non à petites cellules épidermoïde de stade métastatique, après échec du traitement de référence. C’est la première fois qu’un traitement d’immunothérapie bénéficie de ce statut dans le cancer du poumon.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Bonjour Larson,

J'ai peur que la question que tu poses soit trop pointue pour moi, je n'ai aucune compétence en médecine, je ne fais que "collectionner" différents articles et les trier. Cependant, il y a dans les différents sites des hôpitaux, la liste des essais cliniques en cours je crois, comme ici c'est Gustave Roissy :


"Responsable
Dr Caroline Robert

Contact / RDV
Tél. 01 42 11 42 10
E-mail
mailto:Contact.dermatologie@gustaveroussy.fr

Essais cliniques en cours:

http://www.gustaveroussy.fr/index.php?p_m=igrinter&p_a=essai&p_sa=cancer-7"

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C'est possible aussi que la réponse vienne d'une nouvelle recherche ou que l'essai des deux médicaments que tu indiques pour des gens qui auraient déjà reçu une thérapie s'ouvre à un moment, surtout si ça semble efficace.

Il semble y avoir beaucoup de recherches et d'amélioration dans le domaine du mélanome et du cancer de la peau en général. L'autre jour, j'ai copié un article sur EZH2 (? je crois) ça disait que les scientifiques avaient découvert qu'il y avait quelque chose en dehors des gènes qui contrôlaient les gènes et qui arrêtaient les métastases dans le cas du mélanome en essai sur des animaux.

C'est difficile lorsqu'on a un cancer de rechercher sur notre cancer parce qu'il y a une peur de ce qu'on peut trouver parfois. J'essais d'atténuer cette réalité en "censurant" des bouts d'articles parfois mais ce n'est pas toujours possible, J'essaie de rester à jour pour tous les cancers aussi. Ta question est très bonne, peut-être tu peux l'écrire en courriel et l'envoyer vers la personne qui te soigne ou sa secrétaire...
genre "à quand un essai qui me serait favorable ... etc." ou en lui téléphonant.

Tu es le bienvenue quand tu veux sur le site bien sûr, j'ai 2 acolytes (au moins...) qui se manifestent lorsque les gens expriment des besoins.

Il y a une personne avec un cancer de la peau qui a un blogue sur son expérience et tu peux lire ce blogue en cliquant sur l'image du verre de limonade.

L'Ipilimumab et le Nivolumab (en ATU) sont aujourd'hui disponibles en France mais en mono thérapie.

Or les derniers essai montre que l'association des 2 molécules donnes des résultats encore jamais vue dans le mélanome.
-> plus de 50% de taux de réponse
-> Et une réponse qui dure dans le temps plus de 2 ans 1/2 de SG.

Les phases 2 et 3 de cette étude ne sont plus ouverte et étaient réservés aux patients naifs de traitement.

Comment faire avec les autorisations actuels (en monothérapie) pour approché au plus près de la bi thérapie ???

Décidément, le traitement du mélamome métastatique vit une véritable révolution depuis quelques années. Récemment, deux nouvelles molécules se sont révélées très efficaces dès le début des essais cliniques de phase III les impliquant.

Le Docteur Caroline Robert, chef du service Dermatologie à Gustave-Roussy (Villejuif) est l'auteur de l'étude CheckMate-066 qui a porté sur une immunothérapie, le nivolumab. Au total, 411 patients atteints d'un mélanome métastatique et n'ayant reçu aucun traitement préalable ont participé à cette étude randomisée en double aveugle. Une partie a reçu du nivolumab, l'autre un traitement standard de chimiothérapie, la dacarbazine. Les résultats ont montré à un an un taux de survie globale de 73 % pour les patients du premier groupe, contre 42 % pour ceux du second. C'est la première fois qu'une telle efficacité en termes de survie est démontrée pour une immunothérapie dans le mélanome cutané métastatique.

Une autre étude a comparé chez 704 patients une monothérapie (vemurafenib) à une bithérapie (dabrafenib et trametinib). Résultat : cette association prolonge significativement la durée de vie des malades, diminuant de 31 % le risque de décès par rapport à la monothérapie. Rappelons que l'on enregistre 8 250 nouveaux cas de mélanome malin en France et que le mélanome se situe au onzième rang des cancers, tous sexes confondus.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

UCLA researchers have pioneered a new methodology to predict why some patients battling advanced melanoma respond well or not at all to the new breakthrough drug pembrolizumab (Keytruda).

The study, led by UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center members Drs. Paul Tumeh and Antoni Ribas, primary investigator of pembrolizumab, is the first of its kind since the FDA approved the use of Keytruda in September and could lead the way for more effective use of the drug in patients with melanoma and other cancers.

A protein known as PD-1 puts the immune system's brakes on, preventing T cells from attacking cancer cells. Pembrolizumab removes the brake lines, freeing up the immune system to kill cancer cells.

“We’ve had amazing clinical success treating patients battling advanced melanoma with pembrolizumab. The challenge is that it only works in approximately 30 percent of patients with melanoma,” said Tumeh, lead author of the study and assistant professor of dermatology. “To address this challenge, we developed an approach that can select for patients that are likely to respond to this therapeutic class.”

“Our job was to figure out why some patients are predisposed to respond and others are not,”said Ribas, professor of hematology and oncology. “Now, with these results, researchers can develop better drug combinations that are more effective, less costly and with fewer side effects.”

Over the two-year study, Tumeh and Ribas analyzed 46 patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab who had undergone tumor biopsies before and during treatment. They analyzed biopsies of patients and classified them according to whether the patient responded or not to pembrolizumab.

In collaboration with fellow Jonsson Cancer Center member Dr. David Elashoff, adjunct professor of medicine, the information allowed them to develop an algorithm able to predict the likelihood of treatment success or failure.

Fifteen additional tumor samples were obtained from patients given pembrolizumab in Paris, France, without Ribas’ team knowing what the clinical outcomes were. After applying their predictive algorithm, Tumeh correctly predicted what would happen in 13 out of the 15 patient cases.

Keytruda was the first PD-1 immunotherapy drug approved by the FDA and there are eight others currently in clinical development. Ribas and Tumeh’s findings will help scientists and clinicians develop and correctly prescribe the best treatment for patients with melanoma and other cancers.

“The next big step is to classify the different types of patients that do not respond to treatments so we could modulate the drug to target their tumors,” said Tumeh.

The findings are reported online November 26, 2014, ahead of print in the journal Nature.



Des chercheurs de l'UCLA ont mis au point une nouvelle méthode pour prédire pourquoi certains patients aux prises avec un mélanome avancé réagissent bien ou pas du tout au nouveau médicament  Lambrolizumab  (Keytruda).

L'étude, dirigée par les membres du Jonsson Comprehensive Cancer Center les Drs. Paul Tumeh et Antoni Ribas, chercheurs principaux pour le Lambrolizumab, est la première du genre depuis que la FDA a approuvé l'utilisation de Keytruda en Septembre et pourrait ouvrir la voie à une utilisation plus efficace du médicament chez les patients atteints de mélanome et d'autres cancers.

Une protéine appelée PD-1 met les freins sur le système immunitaire, empêchant les cellules T d'attaquer les cellules cancéreuses. Le Lambrolizumab supprime les lignes de frein, libérant ainsi le système immunitaire pour détruire les cellules cancéreuses.

«Nous avons eu un succès clinique étonnant en traitant avec le Lambrolizumab des patients aux prises avec un mélanome avancé. Le défi, c'est qu'il ne fonctionne que dans environ 30 pour cent des patients atteints de mélanome ", a déclaré Tumeh, auteur principal de l'étude et professeur adjoint de dermatologie. "Pour relever ce défi, nous avons développé une approche qui permet de sélectionner les patients qui sont susceptibles de répondre à cette classe thérapeutique."

«Notre travail était de comprendre pourquoi certains patients sont prédisposés à réagir et d'autres ne le sont pas", a déclaré Ribas, professeur en hématologie et en oncologie. "Maintenant, avec ces résultats, les chercheurs peuvent développer de meilleures combinaisons de médicaments qui sont plus efficaces, moins coûteux et avec moins d'effets secondaires."

Au cours de l'étude de deux ans, et Tumeh Ribas ont analysé 46 patients atteints de mélanome avancé traité avec Lambrolizumab qui avaient subi des biopsies de tumeurs avant et pendant le traitement. Ils ont analysé des biopsies de patients et les classer selon que le patient a répondu ou non à Lambrolizumab.

En collaboration avec son compatriote membre Jonsson Cancer Center Dr David Elashoff, professeur adjoint de médecine, l'information leur a permis de développer un algorithme capable de prédire la probabilité de succès du traitement ou de l'échec.

Quinze échantillons tumoraux supplémentaires ont été obtenus à partir de patients auxquels on a donné Lambrolizumab à Paris, France, sans que l'équipe de Ribas sache ce qu'étaient les résultats cliniques. Après l'application de leur algorithme prédictif, Tumeh a correctement prédit ce qui arriverait dans 13 des 15 cas de patients.

Keytruda était la première immunothérapie PD-1 approuvée par la FDA et il y en a huit autres actuellement en développement clinique. Ribas et les conclusions de Tumeh aideront les scientifiques et les cliniciens développent correctement et prescrire le meilleur traitement pour les patients atteints de mélanome et d'autres cancers.

"La prochaine grande étape consiste à classer les différents types de patients qui ne répondent pas aux traitements que nous puissions moduler le médicament à cibler leurs tumeurs", a déclaré Tumeh.

Les résultats sont rapportés en ligne le 26 Novembre 2014, avant impression dans la revue Nature.

A promising experimental immunotherapy drug works best in patients whose immune defenses initially rally to attack the cancer but then are stymied by a molecular brake that shuts down the response, according to a new study led by researchers at Dana-Farber Cancer Institute and the Yale University School of Medicine.

The antibody drug, known as MPDL3280A, inhibits the brake protein, PD-L1, reviving the response by immune killer T cells, which target and destroy the cancer cells. In recent clinical trials, the PD-L1 checkpoint blocker caused impressive shrinkage of kidney, melanoma, and lung tumors. But, as with other immunotherapy drugs, many patients saw no benefit.

Researchers report in the November 27 edition of Nature that the antibody was most effective when the patients' immune cells surrounding tumors expressed PD-L1 -- a sign that a pre-existing immune response had been shut down by PD-L1. There was less tumor shrinkage in patients who never developed an immune response to the cancer -- and, as a result, had less PD-L1 in the cancer and surrounding tissues.

"I think this is a launching point to use these findings as a predictive biomarker," said F. Stephen Hodi, MD, of Dana-Farber, senior author of the report. Hodi directs the Center for Immuno-Oncology and the Melanoma Treatment Center at Dana-Farber. First author is Roy Herbst, MD, PhD, chief of Medical Oncology at the Yale Comprehensive Cancer Center.

The scientists studied tumor tissue samples from 175 patients treated in clinical trials with MPDL3280A for advanced non-small cell lung cancer, melanoma, kidney cancer, and other cancers. On average, 18 percent of the patients had complete or partial shrinkage of their tumors, with higher or lower rates in different cancer types. Overall, the treatment was well-tolerated, with few severe side-effects, the report said.

An antibody stain that marked the presence of PD-L1 was applied to tumor samples that had been removed from patients prior to treatment. The stain revealed PD-L1 not only in the cancer cells, but also tumor-infiltrating immune cells (ICs). These are T cells and other cells of the immune response that had invaded the tumor in an attempt to destroy them.

The study found greater responses to the antibody drug in patients whose tumor cells and ICs were high in PD-L1. The scientists also looked at PD-L1 expression in samples taken from tumors while the patients were in treatment. They found that tumors that had shrunk as cells died showed increases in PD-L1 in the cancer and infiltrating immune cells.

From these findings, the researchers concluded that for the MPDL3280A antibody to be effective, the patient must have mounted an immune response that was beaten back by PD-L1. This creates a target for the PD-L1-blocking antibody, which removes the brakes on the response and allows the immune cells to attack the tumor.

The scientists called for further studies to define predictors of the response to PD-L1 blockers. "Understanding the profile of non-responders will likely provide even more valuable information," they said, "possibly revealing the diversity of mechanisms controlling anti-tumor immunity."

Scientists analyzed tissue samples from patients who had -- and had not -- responded to a promising new immunotherapy drug
They found that patients did best whose cancers had expression of a protein, PD-L1, in immune cells surrounding the tumor cells, to shut down an immune system attack against the cancer
The study could help identify patients most likely to respond to the new drug, which blocks PD-L1

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Un médicament d'immunothérapie expérimentale prometteur fonctionne le mieux chez les patients dont la défense immunitaire initialement peut être ralliée à attaquer le cancer mais est contrecarré par un frein moléculaire qui arrête la réponse, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Institut du cancer Dana-Farber et de l'Université Yale School of Medicine.

Le médicament d'anticorps, appelé MPDL3280A, qui inhibe la protéine de frein, PD-L1, ravive ainsi la réponse par les cellules T tueuses qui font partie du système immunitaire, pour cibler et détruire les cellules cancéreuses.

Dans les essais cliniques récents, le bloqueur de postes de contrôle PD-L1 a causé une diminution impressionnante de tumeurs du rein , du mélanome , et pulmonaires . Mais, comme avec d'autres médicaments d'immunothérapie, de nombreux patients n'ont vu aucun avantage.

Les chercheurs rapportent dans la édition du 27 Novembre de la nature que l'anticorps était plus efficace lorsque les cellules immunitaires des patients entourant les tumeurs exprimaient PD-L1 - un signe que la réponse immunitaire préexistante avait été annulée par PD-L1. Il y avait moins de rétrécissement de la tumeur chez les patients qui ne ont jamais développé une réponse immunitaire contre le cancer - et, en conséquence, eu moins de PD-L1 dans le cancer et les tissus environnants.

«Je pense que c'est une argument à utiliser pour pouvoir utiliser ces résultats comme biomarqueur prédictif", a déclaré Stephen F. Hodi.

Les scientifiques ont étudié des échantillons de tissus tumoraux à partir de 175 patients traités dans les essais cliniques avec MPDL3280A non à petites cancer avancé du poumon à petites cellules, le mélanome, le cancer du rein, et d'autres cancers. En moyenne, 18 pour cent des patients avaient un retrait complet ou partiel de leurs tumeurs, avec des taux plus élevés ou plus faibles dans différents types de cancer. Dans l'ensemble, le traitement a été bien toléré, avec peu d'effets secondaires graves, selon le rapport.

Une trace d'anticorps qui a révélé la présence de PD-L1 dans des échantillons de tumeurs qui avaient été prélevés chez des patients avant le traitement. La trace d'anticoprs a révélé la présence de PD-L1 non seulement dans les cellules cancéreuses, mais aussi les cellules immunitaires infiltrant la tumeur (CI). Ce sont les cellules T et d'autres cellules de la réponse immunitaire qui avaient envahi la tumeur dans une tentative de les détruire.

L'étude a révélé plus de réponses au médicament d'anticorps chez les patients dont les cellules cancéreuses et environnantes avaient beaucoup de PD-L1. Les scientifiques ont également examiné l'expression PD-L1 dans des échantillons prélevés à partir de tumeurs alors que les patients étaient en traitement. Ils ont constaté que les tumeurs qui avait diminué que les cellules mortes ont montré des augmentations dans PD-L1 dans le cancer et les cellules immunitaires infiltrant.

A partir de ces conclusions, les chercheurs ont conclu que pour que l'anticorps MPDL3280A soit efficace, le patient doit avoir monté une réponse immunitaire qui a été repoussée par PD-L1. Cela crée une cible pour l'anticorps de blocage de PD-L1, ce qui supprime les freins de la réaction et permet aux cellules du système immunitaire d'attaquer la tumeur.

Patients with metastatic melanoma who were treated with ipilimumab, an immune checkpoint blocker, survived 50 percent longer – a median 17.5 months vs. 12.7 months – if they simultaneously received an immune stimulant, according to a study led by Dana-Farber Cancer Institute scientists.

Patients in the clinical trial who got the combined therapies also had fewer serious adverse side effects than those who received only ipilimumab, the researchers report in the Journal of the American Medical Association.

The group treated with both ipilimumab and the immune stimulant, called sargramostim, had a one-year survival rate of 68.9 percent vs. 52.9 percent in the ipilimumab-only group. In both groups, however, the median progression-free survival (the length of time before the cancer began to grow) was similar – 3.1 months.

The two drug combination "reveals the possibilities of combining an immune signaling molecule with taking the brakes off at the same time," said F. Stephen Hodi, MD, first author on the clinical trial report. Hodi is director of the Melanoma Treatment Center and director of the Center for Immuno-Oncology at Dana-Farber.

Ipilimumab, sold as Yervoy, is an immunotherapy drug consisting of a monoclonal antibody that targets a protein receptor, CTLA-4. Because CTLA-4 acts like a brake on the immune system, it prevents the body's defenses from attacking cancer cells. By blocking CTLA-4, ipilimumab releases the brake, allowing cell-killing T cells to assault the cancer cells. It is sold for treatment of melanoma and is in clinical trials for lung and other cancers.

Sargramostim is a form of GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), a natural protein that spurs the growth of white blood cells in the immune system. It is used, among other things, to restore white blood cells following a stem cell transplant for cancer.

Hodi designed this investigator-initiated clinical trial to find out if giving sargramostim along with ipilimumab would have a synergistic effect against the melanoma – like pressing the immune system's accelerator while releasing the brake. He had reason to think so, because clinical benefits had been seen in cancer patients who received ipilimumab along with cancer vaccines that pumped out GM-CSF.

The phase 2 randomized clinical trial was conducted by the Eastern Cooperative Oncology Group, enrolling 245 patients with stage 3 or stage 4 metastatic melanoma who had been treated with other drugs. The patients were followed for a median of 13.3 months.

The advantage in overall survival of nearly five months in the group receiving sargramostim was significant, as was the lower toxicity in that group. Why the drug combination did not prolong the time before the disease progress – as might be expected, because it did extend overall survival – is not clear, the researchers said. "It could be that the treatment is causing inflammation that that looked like early disease progression, but we won't know without further studies," Hodi said.

Larger trials and longer follow-up will be needed to confirm the results, he added. "But this opens the possibility of improving clinical outcomes and decreasing serious side effects in treating advanced melanoma with ipilimumab."

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Les patients atteints de mélanome métastatique qui ont été traités avec l'ipilimumab, un poste de contrôle bloquant immunitaire, ont survécu plus de 50 pour cent - une médiane de 17,5 mois vs 12,7 mois - si ils ont reçu simultanément un stimulant immunitaire, selon une étude menée par des scientifiques de l'Institut du cancer Dana-Farber.

Les patients de l'essai clinique qui a obtenu également les thérapies combinées ont eu des effets secondaires indésirables moins graves que ceux qui ont reçu l'ipilimumab seul, rapportent les chercheurs dans le Journal de l'American Medical Association.

Le groupe traité à la fois avec l'ipilimumab et le stimulant immunitaire, appelé sargramostime, avait un taux de survie à un an de 68,9 pour cent contre 52,9 pour cent dans le groupe ipilimumab seule. Dans les deux groupes, cependant, la survie sans progression médiane (la longueur de temps avant que le cancer a commencé à croître) était semblable - 3,1 mois.

La combinaison de deux médicaments "révèle les possibilités de combiner une molécule de signalisation immunitaire et de relâcher les freins en même temps», a déclaré Stephen F. Hodi, MD, premier auteur sur le rapport de l'essai clinique. Hodi est directeur du Centre de traitement du mélanome et directeur du Centre pour l'immuno-oncologie au Dana-Farber.

Ipilimumab, vendu comme Yervoy, est un médicament d'immunothérapie consistant en un anticorps monoclonal qui cible un récepteur de protéine, la protéine CTLA-4. Parce que CTLA-4 agit comme un frein sur le système immunitaire, il empêche les défenses de l'organisme d'attaquer les cellules cancéreuses. En bloquant CTLA-4, l'ipilimumab relâche le frein, permettant aux cellules destructrices de cellules T d'aller à l'assaut des cellules cancéreuses. Il est vendu pour le traitement du mélanome et est en essais cliniques de poumon et d'autres cancers.

Sargramostim est une forme de GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages), une protéine naturelle qui stimule la croissance des globules blancs dans le système immunitaire. Elle est utilisée, entre autres, pour restaurer les globules blancs après une transplantation de cellules souches du cancer.

Hodi a conçu cet essai clinique mené pour savoir si le sargramostime donné ainsi avec l'ipilimumab auraient un effet synergique contre le mélanome - c'est comme appuyer sur l'accélérateur, le système immunitaire, tout en relâchant le frein. Il avait raison de penser ainsi, parce que les avantages cliniques ont été observés chez les patients atteints de cancer qui ont reçu l'ipilimumab avec les vaccins contre le cancer qui pompent le  GM-CSF.

L'essai clinique randomisé de phase 2 a été menée par le Eastern Cooperative Oncology Group, inscrivant 245 patients de stade 3 ou stade 4 du mélanome métastatique qui avaient été traités avec d'autres médicaments. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 13,3 mois.

L'avantage de la survie globale de près de cinq mois dans le groupe recevant sargramostime était importante, tout comme la toxicité plus faible dans ce groupe. Pourquoi la combinaison de médicaments n'a pas prolongé le temps avant la progression de la maladie - comme on pouvait s'y attendre, car il a fait prolonger la survie globale - C'est pas clair, selon les chercheurs. "Il se pourrait que le traitement soit à l'origine d'une inflammation qui  ressemblait à la progression de la maladie au début, mais nous ne le saurons pas sans d'autres études», a déclaré Hodi.

De plus grands essais et un suivi plus long seront nécessaires pour confirmer les résultats, at-il ajouté. "Mais ceci ouvre la possibilité d'améliorer les résultats cliniques et la diminution des effets secondaires graves dans le traitement du mélanome avancé avec l'ipilimumab."

Une classe de médicaments est en train de bouleverser la cancérologie et est devenue l’une des « vedettes » des derniers congrès de la société Américaine d’Oncologie Clinique (ASCO). Il s’agit des Anti-PD-1, qui appartiennent à une nouvelle classe d’anticorps monoclonaux qui agit directement sur le récepteur PD-1(programmed death -1) exprimé à la surface des lymphocytes. Ces récepteurs contrôlent la voie qui bloque l’activation des lymphocytes T. Or, c’est justement cette voie qui est utilisée par les cellules cancéreuses pour déjouer le système immunitaire du malade, d’où l’intérêt de leur mode d’action qui rétablit la capacité du système immunitaire à reconnaître et à éliminer les cellules cancéreuses.

Parmi ces Anti-PD-1, deux molécules semblent très prometteuses dans le traitement de plusieurs cancers (Mélanome , Cancer du et cancer du ), le nivolumab et le pembrolizumab. Ces produits ont permis de prolonger très sensiblement l’espérance de vie de certains patients (71 % de malades toujours en vie au bout d’un an) et ils produisent une action thérapeutique qui semble se prolonger bien après l’arrêt du traitement, comme si les cellules gardaient la mémoire de nouveaux pouvoirs contre les cellules cancéreuses !

Traiter le cancer en stimulant le système immunitaire est une idée ancienne, mais les progrès récents dans le traitement du mélanome grâce aux anticorps anti-CLDA4 (ipilimumab) ou anti-PD-1/PD-L1 laissent entrevoir une révolution des thérapies en oncologie. L’anti-PD-1/PD-L1 en particulier a montré des bénéfices remarquables dans le traitement du cancer du poumon avec un taux de réponse de 20% (jusqu'à 80 % chez les patients ciblés), comparativement à 8% avec la chimiothérapie classique.

Auteur :
Manuel Rodrigues est oncologue médical à l'Institut Curie à Paris. Son activité y est orientée sur les cancers du sein, gynécologiques et les mélanomes de l'uvée. Il est membre du comité scientifique d'Eurocancer, le principal congrès francophone de cancérologie, et de plusieurs sociétés savantes françaises et internationales.


le docteur Rodriguez en vidéo qui parle de cela :


http://www.medscape.fr/voirarticle/3600199

S’il est devenu la règle que les progrès de la médecine passent par une confirmation par des études randomisées, qui seules ont un niveau de preuve élevé, pour traiter des patients atteints de maladies rares et graves pour lesquelles il n’existe aucune thérapeutique efficace validée, le praticien doit parfois faire preuve de non conformisme ou s’appuyer pour prendre une décision, sur des publications nettement plus anecdotiques.

C’était le cas d’une équipe de la célèbre Mayo Clinic de Rochester (Etats-Unis). Nicole Rochet et coll. devaient en effet prendre en charge une jeune fille de 16 ans apparemment en phase terminale d’un mélanome malin.

La patiente souffrait depuis plusieurs mois de métastases diffuses d’un mélanome avec plusieurs localisations cérébrales. Plusieurs lignes de traitement avaient été tentées sans résultat : interleukine-2 à hautes doses, ipilimumab puis chirurgie stéréotaxique.

Après l’échec de cette dernière tentative thérapeutique et la patiente refusant une chimiothérapie cytotoxique, les praticiens étaient dans l’impasse. Les lésions cérébrales continuaient à progresser et l’état neurologique à se détériorer. L’IRM mettait à ce stade en évidence plusieurs localisations cérébrales dont une dans le lobe frontale gauche mesurant 5 cm de diamètre dans sa plus grande dimension avec un effet de masse majeur (Cliché 1).





L’équipe de la Mayo Clinic a alors demandé en urgence à la FDA l’autorisation de tenter un traitement par le vemurafenib. Cet inhibiteur de la tyrosine kinase portant la mutation BRAF V600E a reçu aux Etats-Unis une autorisation de mise sur le marché dans les métastases non cérébrales de mélanome chez l’adulte. Or les cellules tumorales de la jeune patiente exprimaient cette mutation BRAF V600E.


En février 2011, un traitement par 960 mg de vemurafenib 2 fois par jour, associé à de la dexaméthasone a donc été débuté. L’amélioration clinique a été très marquée et rapide. Une IRM pratiquée un mois après l’initiation du traitement a retrouvé une discrète augmentation de la taille des trois métastases hémorragiques les plus volumineuses s’accompagnant d’une réduction importante de l’œdème peri-tumoral et de l’effet de masse. Un PET-scan pratiqué au 3ème mois a mis en évidence l’absence de métastases systémiques et un hypométabolisme au niveau des métastases cérébrales. L’IRM réalisée en août 2011 a montré une réduction importante de la taille de toutes les lésions secondaires cérébrales (Cliché 2).

Plus de 6 mois après le début du traitement celui-ci était poursuivi à une posologie réduite à 720 mg, 2 fois par jour (en raison de l’apparition d’une neutropénie).

La jeune patiente a pu reprendre ses études.

Le vemurafenib pourrait donc être efficace sur les métastases cérébrales des mélanomes lorsqu’elles portent la mutation BRAF V600E.

La surveillance ultérieure de cette première malade et l’inclusion de nouveaux patients dans cet « essai thérapeutique » ouvert permettront de préciser la durée de cet effet favorable et peut-être d’envisager une étude clinique plus classique.




Dr Nicolas Chabert

Je garde ça en mémoire...