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 Parmi les immunothérapies, un groupe de médicaments qui ciblent les anticorps anti CD40

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Denis
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MessageSujet: Re: Parmi les immunothérapies, un groupe de médicaments qui ciblent les anticorps anti CD40   Jeu 2 Juin 2016 - 19:28

Cancer immunotherapies -- drugs that work by making a patient's immune system better at spotting and destroying tumor cells -- are increasingly generating headlines. A number of these drugs are now being used for the treatment of melanoma, lung, and kidney cancers, and are showing promise in clinical trials with other diseases as well.

But creating drugs that manipulate the immune system presents unique challenges. With several experimental treatments, initial studies done in cells and animals produced encouraging results, yet the drugs didn't work as hoped in clinical trials.

Among these ambiguous immunotherapies is a group of antibody drugs that target CD40, a protein present on certain immune cells that function to activate them.

"Antibodies that activate CD40 showed great promise in animal models at Rockefeller and elsewhere, but in several international patient trials we've seen a big gap between that promise and clinical efficacy," says Rony Dahan, a postdoctoral fellow in Rockefeller University's Laboratory of Molecular Genetics and Immunology, led by Jeffrey Ravetch.

Now, Dahan and his colleagues have created a new mouse model that allowed them to evaluate CD40-antibody drugs with improved accuracy, and advance those that are more likely to be effective in patients. Results from their experiments in these mice are reported in Cancer Cell.

Building a better mouse

Drugs that activate immune cells by targeting CD40 proteins on their surface have been shown to promote antitumor responses in several ways, and each response is initiated by immune cells called dendritic cells. Scientists consider these compounds to be promising because they have been shown to elicit more specific immune responses to tumors than other immunotherapies, and could be used in combination with other drugs.

But so far attempts to develop antibodies targeting CD40 have been disappointing. To find out why, the Rockefeller team engineered mice whose immune systems more closely mimic those of people.

The new mouse model expresses the human versions of both the CD40 protein and of Fc receptors, a group of proteins expressed on immune cells. The Fc receptors bind to the back side of antibody molecules, in a region known as the Fc domain.

Once the researchers were able to develop receptors that are more like those seen in patients, they were able to look for antibodies that bind them more tightly.

Different Fc receptors are expressed on different types of immune cells and carry different immunologic properties. The researchers discovered that engagement of a certain human Fc receptor, called FcRIIB, is essential for the therapeutic activity of human CD40 antibodies. However, engagement of a different receptor, FcRIIA, compromises their activity.

These findings indicate that when it comes to human CD40 antibodies, the Fc domain is important for inducing an effective immune response against tumors.

"We know from our study that current antibodies under development don't fully utilize the potential of the CD40 approach," Dahan says. "We have used our new model to identify and select new Fc-engineered CD40 antibodies that have significantly enhanced antitumor activity. We then advanced the most promising candidate into clinical trials of various solid tumor types, in a project funded by Rockefeller's Robertson Therapeutic Development Fund."

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Les immunothérapies contre le cancer - des médicaments qui fonctionnent en rendant le système immunitaire d'un patient plus apte à repérer et détruire les cellules tumorales - génèrent de plus en plus la une des journaux. Un certain nombre de ces médicaments sont maintenant utilisés pour le traitement du mélanome, du poumon et les cancers du rein et sont prometteurs dans les essais cliniques avec d'autres maladies.

Mais la création de médicaments qui manipulent le système immunitaire présente des défis uniques. Avec plusieurs traitements expérimentaux, les premières études effectuées dans des cellules et des animaux produisent des résultats encourageants, mais les médicaments ne fonctionnent pas comme espéré dans les essais cliniques.

Parmi ces immunothérapies ambiguës existe un groupe de médicaments qui ciblent les anticorps CD40, une protéine présente sur certaines cellules immunitaires qui fonctionnent de façon à les activer.

"Les anticorps qui activent CD40 ont montré de grandes promesses dans des modèles animaux à Rockefeller et ailleurs, mais dans plusieurs essais internationaux de patients nous avons vu un grand écart entre cette promesse et l'efficacité clinique», dit Rony Dahan, un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire de l'Université Rockefeller de Molecular Génétique et immunologie, dirigé par Jeffrey Ravetch.

Maintenant, Dahan et ses collègues ont créé un nouveau modèle de souris qui leur a permis d'évaluer les médicaments anticorps CD40 avec une précision améliorée, et de faire progresser ceux qui sont plus susceptibles d'être efficaces chez les patients. Les résultats de leurs expériences dans ces souris sont rapportés dans Cancer Cell.

Construire une meilleure souris

Les médicaments qui activent les cellules immunitaires en ciblant les protéines CD40 sur leur surface ont été montrés pour promouvoir des réponses anti-tumorales de plusieurs façons, et chaque réponse est déclenchée par les cellules immunitaires, les cellules dendritiques. Les scientifiques considèrent que ces composés sont prometteurs car ils se sont avérés induire des réponses immunitaires spécifiques à des tumeurs plus que d'autres immunothérapies, et pourraient être utilisés en combinaison avec d'autres médicaments.

Mais les tentatives jusqu'ici pour développer des anticorps ciblant CD40 ont été décevants. Pour savoir pourquoi, l'équipe Rockefeller a ingénieré une souris dont le système immunitaire imitent plus étroitement celles des personnes.

Le nouveau modèle de souris exprime les versions humaines à la fois la protéine CD40 et des récepteurs Fc, un groupe de protéines exprimées sur les cellules immunitaires. Les récepteurs Fc se lient à la face arrière des molécules d'anticorps, dans une région connue sous le nom de domaine Fc.

Une fois que les chercheurs ont été en mesure de développer des récepteurs qui sont plus semblables à celles observées chez les patients, ils ont réussi à trouver des anticorps qui les lient plus étroitement.

Les différents récepteurs Fc sont exprimés sur différents types de cellules immunitaires et portent des propriétés immunologiques. Les chercheurs ont découvert que l'engagement d'un certain récepteur Fc humain, appelé FcRIIB, est essentielle pour l'activité thérapeutique des anticorps anti-CD40 humain. Cependant, l'engagement d'un récepteur différent, FcRIIA, compromet leur activité.

Ces résultats indiquent que pour ce qui est de CD40 humain, le domaine Fc est importante pour induire une réponse immunitaire efficace contre les tumeurs.

«Nous savons par notre étude que les anticorps actuels en cours de développement n'utilisent pas pleinement le potentiel de l'approche de CD40», dit Dahan. "Nous avons utilisé notre nouveau modèle pour identifier et sélectionner de nouveaux anticorps CD40 ingénieré Fc qui ont considérablement amélioré l'activité antitumorale. Nous avons ensuite avancé le candidat le plus prometteur dans les essais cliniques sur divers types de tumeurs solides, dans un projet financé par le Fonds de développement thérapeutique Robertson Rockefeller ».

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MessageSujet: Parmi les immunothérapies, un groupe de médicaments qui ciblent les anticorps anti CD40   Mar 15 Juil 2008 - 13:12

(July 15, 2008) — Angiocidin, a tumor-inhibiting novel protein discovered by Temple University researchers, may also have a role as a new therapeutic application in treating leukemia, according to a study by the researchers.

L'angiocidin, une nouvelle protéine inhibitrice de tumeur a été découvert par les chercheurs peut aussi avoir un rôle thérapuethique dans le traitement de la leucémie.

The research was done by Temple biology doctoral student Anita Gaurnier-Hausser under the direction of George Tuszynski, a professor of neuroscience in Temple's School of Medicine and a professor of biology in Temple's College of Science and Technology.

"Angiocidin is a protein that has a lot of anti-cancer activity and inhibits angiogenesis, a physiological process involving the growth of new blood vessels from pre-existing vessels, which is a fundamental step in the transition of tumors from a dormant state to a malignant state," said Tuszynski, who discovered the protein.

"L'angiocidin est une protéine qui a beaucoup d'activité anti-cancer et qui diminue l'angiogenèse."

Tuszynski said that over the years, the researchers had looked at the protein's effect on solid tumors like breast cancer, prostate cancer and colon cancer.

Les chercheurs ont cherché pendant des années une protéine qui aurait des effets sur des tumeurs solides comme le cancer du de la et du

"All of these cancers are inhibited by Angiocidin by virtue of the fact that this protein inhibits vascularization or the formation of new vessels," he said. "We decided we wanted to look to see if Angiocidin had any effect on hematologic malignancy, and we chose leukemia."

"tous ces cancers sont inhibés par Angiocidin parce qu'elle inhibe la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Nous avons voulu tester si l'angiocidin avait quelque effet sur la leucémie"

Tuszynski said leukemia cells arise from monocytes, a specific white blood cell that is a part of the human body's immune system that protects against bloodborne pathogens and moves quickly to sites of infection. As monocytes enter tissue, they undergo a series of changes to become macrophages.

Les cellules leucémiques viennet des monocytes, une forme spécifiques de cellules blanches du sang qui fait partie du système immunitaire du corps et qui protège contre les infections. Lorsque les monocytes pénètre un tissu, elles subissent une série de changement pour devenir macrophages.

When the researchers treated the leukemia cells, "our molecule was able to induce a differentiation of these monocytic leukemia cells into a normal, macrophage-like phenotype," he said.

"Notre molécule a été capable de traité les cellules leucémiques pour qu'elles redeviennet des cellules nornales macrophages."

"This indicates perhaps a new therapeutic application for this protein, that it could differentiate hematologic malignancies into a normal-like state, allowing then for chemotherapy because normal cells are susceptible to chemotherapy treatment," said Tuszynski, who is also a member of the Sol Sherry Thrombosis Research Center in Temple's School of Medicine.

He added, however, that Angiocidin must remain present with the differentiated cells or they will revert back to their leukemia phenotype. "We haven't repaired the genetic abnormality in the cell, but what we have done is push them into a more normal phenotype that could then be treated more easily."

Tuszynski also said that the research demonstrates the ability of Angiocidin to stimulate the body's immune system by differentiating monocytic cells into macrophages, which function to ingest bacteria and protein debris as part of the immune system.

"We did gene array analysis of the differentiated versus the undifferentiated cells and we discovered that there were many genes characteristic of immune cells that were up-regulated in the differentiated leukemia cells," he said. "That Angiocidin can stimulate differentiation and stimulate the immune system is basically a new activity that we discovered with this protein that we had never really anticipated before."

The research was funded by the National Institutes of Health and Temple University.


Dernière édition par Denis le Jeu 2 Juin 2016 - 20:05, édité 3 fois
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