Une avancée pour la compréhension du médulloblastome

A new scientific study has characterized a checkpoint protein that allows certain brain tumor cells to avoid the immune system. Tumors regularly avoid detection by decorating themselves with proteins that mimic those found on healthy cells. This protective shield allows them to grow undetected, often with deadly results. Brain tumors contribute to approximately 17,000 deaths annually with over 4,600 children newly diagnosed each year, according to the American Brain Tumor Association.

Tumors regulate their defensive shields by coordinating cascades of protein signals. These signals are often under the control of central coordinator proteins called serine/threonine kinases.

In the study published in Science, researchers studied a protein called cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5), a serine/threonine kinase that is essential for nerve and tumor cell development. The researchers specifically explored the role of Cdk5 in the development of medulloblastoma, a common, fast-growing pediatric brain tumor.

The researchers investigated Cdk5 because it is "commonly expressed in abundance and high Cdk5 levels correlate with a worse clinical prognosis in patients with melanoma, brain, breast, and lung cancers," explained Alex Huang, MD, PhD, associate professor of pediatrics, pathology, and biomedical engineering at the School of Medicine, and co-senior author of the study. Agnes Petrosiute, MD, assistant professor of pediatrics at the School of Medicine, was the other senior author. Both are also pediatric oncologists at the Angie Fowler Adolescent & Young Adult Cancer Institute at University Hospitals Rainbow Babies & Children's Hospital.

When the researchers blocked Cdk5 inside tumor cells and injected them into mice, more than half of the mice survived. Nearly all of the mice injected with tumor cells still containing Cdk5 died. This suggested to the researchers that Cdk5 plays a central role in regulating the mice immune system response to tumors. By systematically depleting subsets of white blood cells in the mice, the researchers were able to identify CD4+ T cells as the primary immune cells responsible for removing the Cdk5-deficient tumor cells and sparing the mice from tumors.

Human T cells with CD4+ molecules on their surfaces communicate in part via an immune system signaling molecule called interferon-γ. Many tumor cells disrupt this communication mechanism by expressing a molecule on their own surfaces called programmed cell death-ligand 1 (PD-L1). The PD-L1 protein is also found on immune cells and normally helps "turn down" the immune system to avoid collateral damage once an immune response is complete. Tumor cells with PD-L1 on their surfaces can similarly deactivate T cells in their microenvironment and evade the immune system.

The researchers discovered that PD-L1 expression on tumor cells correlated with Cdk5 expression. They tested several types of tumor cells without Cdk5 and found them unable to robustly produce PD-L1 on their surfaces in response to immune signaling molecules. Without Cdk5 or PD-L1, the tumor cells were much more vulnerable to the immune system. The researchers confirmed this by disrupting the PD-L1 gene in tumor cells directly. Tumor cells without PD-L1 were unable to develop into lethal tumors in the majority of mice. These findings clearly show a central role for Cdk5 in modulating a tumor's ability to produce PD-L1.

"We discovered that Cdk5, a protein commonly expressed in abundance, controls how tumors produce an essential checkpoint molecule, PD-L1," said Huang. "Our discovery opens the door for molecular therapies targeting Cdk5 and associated signaling pathways as an alternative to current therapies that often have severe side effects."

The central role for Cdk5 in driving PD-L1 expression appears to be highly specific. Other proteins that act in response to immune signaling molecules were not affected by the lack of Cdk5 in tumor cells.

Immune signaling molecules have many functions beyond triggering Cdk5 (and ultimately PD-L1) expression on tumor cells. The researchers used several techniques to tease apart the cascade of signals that connects immune signaling molecules to the tumor proteins. They identified 22 proteins that were differentially affected by the loss of Cdk5 in tumor cells, with a protein called IRF2BP2 most impacted. These proteins could potentially serve as therapeutic targets for anti-tumor medications in the future.

Approximately one-third of tumors can be combated by blocking PD-L1. This study shows that blocking Cdk5 may be another way to block PD-L1 on the surfaces of tumors and recruit CD4+ immune cells to shrink tumors. The researchers have characterized this pathway in medulloblastoma tumors, but preliminary evidence suggests it may also be applicable for other types of cancers.

Medulloblastoma accounts for approximately one-fifth of all pediatric brain tumors, according to the American Brain Tumor Association. The vast majority of diagnoses occur in children under age 10 and surgery is the primary treatment mechanism.

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Une nouvelle étude scientifique a caractérisé une protéine de point de contrôle qui permet à certaines cellules tumorales du cerveau  d'éviter le système immunitaire. Les tumeurs évitent régulièrement la détection en se décorant elles-mêmes avec des protéines qui imitent celles trouvés sur les cellules saines. Ce bouclier de protection leur permet de croître en passant inaperçues, souvent avec des conséquences mortelles. Les tumeurs cérébrales contribuent à environ 17 000 décès par an avec plus de 4600 enfants nouvellement diagnostiqués chaque année, selon l'American Brain Tumor Association.

Les tumeurs règlent leurs boucliers défensifs en coordonnant des cascades de signaux de protéines. Ces signaux sont souvent sous le contrôle des protéines de coordinateur central appelé sérine / thréonine kinases.

Dans l'étude publiée dans "Science", les chercheurs ont étudié une protéine kinase appelée cycline-dépendantes 5 (Cdk5), une sérine / thréonine kinase qui est essentielle pour le développement des nerfs et des cellules tumorales. Les chercheurs ont étudié spécifiquement le rôle des Cdk5 dans le développement du médulloblastome, un cancer du chez l'enfant.

Les chercheurs ont étudié Cdk5 parce qu'il est "généralement exprimée en abondance et les niveaux CDK5 élevés sont en corrélation avec un pronostic clinique pire chez les patients atteints d'un mélanome , du cancer du , celui du et les cancers du », a expliqué Alex Huang, MD, et Agnes Petrosiute, MD. Les deux sont également oncologues pédiatriques.

Lorsque les chercheurs ont bloqué Cdk5 dans les cellules tumorales et les injectées dans des souris, plus de la moitié des souris ont survécu. La quasi-totalité des souris injectées avec des cellules tumorales contenant encore Cdk5 sont mortes. Cela suggère aux chercheurs que Cdk5 joue un rôle central dans la régulation de la réponse du système immunitaire de souris à des tumeurs. En appauvrissant systématiquement des sous-ensembles de globules blancs chez les souris, les chercheurs ont pu identifier les cellules T avec CD4 + comme les cellules immunitaires primaires responsables de l'élimination des cellules tumorales parce qu'elles enlevent CDK5 et épargnant ainsi les souris des tumeurs.

les cellules humaines T  avec des molécules CD4 + sur leurs surfaces communiquent en partie par l'intermédiaire d'une molécule de signalisation du système immunitaire appelée interféron-γ. De nombreuses cellules tumorales perturbent ce mécanisme de communication en exprimant une molécule sur leurs propres surfaces appelées cellules mort programmée-ligand 1 (PD-L1). La protéine PD-L1 est également présent sur les cellules immunitaires et aide à "baisser" le système immunitaire pour éviter les dommages collatéraux une fois une réponse immunitaire s'est terminée normalement. Les cellules tumorales avec PD-L1 sur leurs surfaces peuvent de même désactiver les cellules T dans leur microenvironnement et échapper au système immunitaire.

Les chercheurs ont découvert que l'expression de PD-L1 sur les cellules tumorales est en corrélation avec l'expression Cdk5. Ils ont testé plusieurs types de cellules tumorales sans Cdk5 et les ont trouvées incapables de produire de robuste PD-L1 sur leurs surfaces en réponse à des molécules de signalisation immunitaire. Sans Cdk5 ou PD-L1, les cellules tumorales étaient beaucoup plus vulnérables au système immunitaire. Les chercheurs ont confirmé cela en perturbant le gène PD-L1 dans les cellules tumorales directement. Les cellules tumorales sans PD-L1 ont été incapables de se développer dans des tumeurs létales chez la majorité des souris. Ces résultats montrent clairement un rôle central pour Cdk5 dans la modulation de la capacité d'une tumeur pour produire PD-L1.

"Nous avons découvert que Cdk5, une protéine couramment exprimée en abondance, contrôle la façon dont les tumeurs produisent une molécule de point de contrôle essentiel, PD-L1", a déclaré Huang. "Notre découverte ouvre la porte à des thérapies moléculaires ciblant Cdk5 et les voies de signalisation associées comme une alternative aux thérapies actuelles, qui ont souvent des effets secondaires graves."

Le rôle central dans la conduite Cdk5 dans l'expression PD-L1 semble être très spécifique. D'autres protéines qui agissent en réponse à des molécules de signalisation immunitaire n'ont pas été affectées par l'absence de Cdk5 dans les cellules tumorales.

Des molécules de signalisation immunitaires ont de nombreuses fonctions de déclenchement au-delà Cdk5 (et, finalement, PD-L1), l'expression sur les cellules tumorales. Les chercheurs ont utilisé plusieurs techniques pour démêler la cascade de signaux qui relie les molécules de signalisation immunitaire aux protéines tumorales. Ils ont identifié 22 protéines qui ont été différemment affectées par la perte de Cdk5 dans les cellules tumorales, avec une protéine appelée IRF2BP2 la plus touchée. Ces protéines pourraient servir de cibles thérapeutiques pour des médicaments antitumoraux dans le futur.

Environ un tiers des tumeurs peut être combattue en bloquant PD-L1. Cette étude montre que le blocage Cdk5 peut être une autre façon de bloquer PD-L1 sur les surfaces de tumeurs et de recruter des cellules immunitaires CD4 + pour réduire les tumeurs. Les chercheurs ont caractérisé cette voie dans les tumeurs du médulloblastome, mais les résultats préliminaires suggèrent qu'elle peut également être applicable à d'autres types de cancers.

Le médulloblastome représente environ un cinquième de toutes les tumeurs cérébrales pédiatriques, selon l'American Association tumeur du cerveau. La grande majorité des diagnostics surviennent chez les enfants de moins de 10 ans et la chirurgie est le mécanisme de traitement primaire.

(Dec. 3, 2009) — Howard Hughes Medical Institute (HHMI) researchers have identified a new factor that is necessary for the development of many forms of medulloblastoma, the most common type of malignant childhood brain cancer.

Des chercheurs ont identifié un nouveau facteur pour le développment de plusieurs formes de medulloblastome, un cancer du cerveau qui s'attaque aux enfants.
HHMI investigator Huda Y. Zoghbi and colleagues at Baylor College of Medicine prevented medulloblastoma from developing in mice by shutting down production of the protein Atoh1 in susceptible brain cells. The team's findings, reported in the December 4, 2009, issue of Science, suggest Atoh1 may be a new target for medulloblastoma treatment.

Les chercheurs ont empêché le cancer de se développé sur des souris en arrêtant la production de la protéine Atoh1 dans les cellules du cerveau. La découverte est rapporté dans un numéro de "Science" du 4 décembre 2009 et suggère Atoh1 comme la nouvelle cible pour le traitement du medulloblastome.
"When we cloned the gene for Atoh1 in 1996, we had no clue that it had any medical relevance," said Zoghbi, a neuroscientist and neurologist. "Now we know that it's critical for many medical issues, the most recent one being this common childhood cancer."

Quand nous avons cloné le gène Atoh1 en 1996, nous n'avions aucune idée s'il aurait une application médicale quelconque. Maintenant nous savons qu'il est important dans plusieurs sujets médicaux, le plus récent ce cancer du commun chez l'enfant.

Atoh1 (also known as Math1) is a transcription factor that works in the nuclei of cells to keep certain genes switched on. It is evolutionarily ancient, appearing in slightly varying forms in various species, from fruit flies to humans. In cells where Atoh1 is active, it seems to be switched on only during fetal development, when cells proliferate rapidly to fill out the various parts of the nervous system.

Atoh1 (connu aussi comme Math1) est un facteur de transcription qui travaille dans le noyeau des cellules pour garder certains gènes actifs. C'est une relique de l'évolution qui apparait dans plusieurs espèces de la mouche à fruit jusqu'à l'humain. Dans les cellules ou Atoh1 est actif, il semble que ce soit seulement durant le développement du foetus lorsque les cellules se reproduisent rapidement pour fabriquer les différentes parties du système nerveux.

However, in the region of the brain known as the cerebellum, Atoh1 is active after birth in the fast-dividing granule neuron precursor (GNPs) cells that eventually stop dividing and become mature granule neurons. "The cerebellar granule neurons are unique in that most of their development happens after birth, both in mice and humans," Zoghbi said.

Toutefois, dans une région du cerveau connu sous le nom de cerebellum, Atoh1 est actif après la naissance dans les cellules GNPs (granule neuron precursors) qui éventuement arrêtent de se diviser et deviennent des neurones matures. Ces cellules sont uniques du fait que la majeure partie de leur développement arrive après la naissance chez les souris et chez les humains.

A few years ago, experiments done in several laboratories hinted that Atoh1 might be required to keep GNPs in their fast-dividing state and make them more susceptible to developing into medulloblastoma tumors.

Voici quelques années, des expériences ont été faites dans plusieurs laboratoires sous l'hypothèse que Atoh1 pourrait être nécessaire pour garder les GNPs dans leur état de division rapide et de les rendre ainsi plus susceptible de se développer en médulloblastome.

"The question for us was whether we could really prove, not just in the cell culture dish or in microarrays but in animals, that Atoh1 plays this role in medulloblastoma," Zoghbi said.

La question pour nous était de prouver que Atoh1 joue réellement un rôle dans le développement du médulloblastome.

Ordinarily, to begin to discern the function of a gene such as Atoh1, researchers would engineer a strain of mice that lack the gene. But that had been tried in the 1990s, and the results were less than satisfying. Researchers found that Atoh1-knockout mice failed to develop properly in the womb, and died at birth. To study Atoh1's function after birth, Zoghbi's team, led by postdoctoral researcher Adriano Flora, devised a more advanced technique. First they bred a strain of mice with a genetic off-switch connected to their Atoh1 gene; then they injected a chemical into the brains of healthy newborn mice, to trigger this off-switch and eliminate the production of Atoh1 in GNPs. As a result, the GNPs immediately stopped proliferating and started maturing into granule neurons.

That result showed that Atoh1 helped keep GNPs in their ever-dividing state. Further experiments revealed that Atoh1 revs up GNPs by switching on a gene called Gli2, a well-known member of the Sonic Hedgehog signaling pathway that helps cells divide. The Sonic Hedgehog pathway is also inappropriately switched on in many cancers, including medulloblastoma.

Le résultat (d'une expérience) a montré que Atoh1 a aidé a garder les GNPs dans leur état de division. D'autres expériences ont révélé que Atoh1 commute les GNPs en allumant un gène appelé Gli2, un mmebre bien connu du chemin cellulaire sonic Hedgehog, un chemin cellulaire qui aide les cellules à se diviser. Ce chemin cellulaire, sonic hedgehog est aussi mal enclanché dans plusieurs cancers, incluant le médulloblastome.

"At this point we asked whether we could affect the development of medulloblastoma in mice by shutting down Atoh1," Zoghbi said.

On s'est alors demandé si on pouvait affecté le développement du médulloblastome
en empêchant Atoh1

To find out, the team applied their local Atoh1-shutdown technique to a special strain of mice with a specific genetic mutation that makes them develop medulloblastoma. In these mice, a mutant gene is switched on after birth, sending the Sonic Hedgehog signaling pathway into overdrive, causing precancerous lesions and tumors in the cerebellum. But when Zoghbi's team switched off Atoh1, these cancerous changes never occurred.

Pour savoir cela, l'équipe a appliqué sa technique pour fermer Atoh1 à une souche spéciale de souris avec une muation qui leur fait développer le médulloblastome. Chez ces souris, une gène mutant est enclanché à leur naissance faisant que le chemin cellulaire Sonic hedgehog est suractif ce qui cause normalement des lésions précancéreuses et des tumeurs dans le cerebellum. Mais quand l'équipe a fermé l'atoh1, ces changements cancéreux ne se sont jamais produit.

Establishing Atoh1 as a key player in the origin of medulloblastoma makes it a potential target for new drug treatments, Zoghbi said. But to Zoghbi, an important next step is to determine whether the protein is still needed to keep tumors growing after they've become established: "If we allow these tumors to develop, and then we take away Atoh1, would that make a difference?" Her lab and others are also now racing to determine what keeps Atoh1 inappropriately switched on in medulloblastoma cells, and what normally switches it off.

Ceci établit donc Atoh1 comme une cible importante pour de nouveaux médicaments selon Zoghbi. Mais pour Zoghbi, la prochaine étape est de déterminer si la protéine est encore nécessaire à la croissance de la tumeur une fois qu'elles ont été établies. "si nous permettons aux tumeurs de s'établir et que nous enlevons Atoh1, est-ce que cela fera une différence ?" Son laboratoire et d'autres veulent aussi savoir ce qui maintient atoh1 actif lorsqu'il ne devrait pas dans les cellules du médulloblastome et ce qui l'arrêterait.

Zoghbi emphasized that she originally took up the study of Atoh1 as an exercise in pure biology, with no idea that it would have relevance to disease. "That just underscores the tremendous importance of doing science for science's sake," she said.

Zoghbi tient à dire que l,étude de Atoh1 a commencé comme un pur exercice de biologie avec aucune idée de ce que ça pourrait être utile à la médecine.

Cancer de la peau: une firme de biotechnologie crée un traitement prometteur
(AFP) – Il y a 9 heures

WASHINGTON — Un traitement expérimental développé par la firme américaine Genentech et obtenu grâce à des modifications génétiques d'une substance végétale a permis de réduire notablement des tumeurs cancéreuses avancées de la peau, selon les résultats d'un essai clinique publiés mercredi.

Ce médicament, le GDC-0449, pris par voie orale, bloque la protéine dite "hedgehog" ("hérisson", ndlr), qui joue un rôle important dans la croissance des cellules cancéreuses, selon cette étude parue dans la version en ligne du New England Journal of Medicine, une prestigieuse revue médicale américaine.

Ce traitement, mis au point par Genentech, filiale du groupe pharmaceutique suisse Roche, a été obtenu grâce à des modifications génétiques de la cyclopamine, une substance extraite de la plante Veratrum californicum.

Un essai clinique financé par Genentech a montré une réduction de la tumeur ou une amélioration des symptômes chez 18 des 33 patients atteints d'un cancer de la peau ayant suivi le traitement, tandis que 11 ont connu une stabilisation de leur état pendant des périodes prolongées. Seuls quatre malades ont vu la croissance de leur tumeur se poursuivre.

Le traitement a également été efficace pour un patient souffrant du type le plus commun de cancer du cerveau, le médulloblastome, qui a vu sa tumeur diminuer de façon importante.

Aucun effet secondaire sérieux n'a été observé, affirment les médecins ayant mené cette étude, qui jugent ces résultats "importants" car il n'existe aucune thérapie efficace contre le cancer de la peau le plus fréquent, l'épithélioma basocellulaire, avec un million de nouveaux cas diagnostiqués chaque année aux Etats-Unis.

"Il n'y avait jusqu'alors aucun traitement pouvant efficacement ralentir la croissance de la tumeur chez ces patients atteints d'un cancer avancé de la peau", relève un des coauteurs de l'étude, le Dr Daniel Von Hoff, médecin chef du Scottsdale Clinical Research Institute (Arizona, sud-ouest).

"Grâce à l'utilisation d'un agent anticancéreux spécifique et ciblé pour un type donné de cancer, cette étude offre un énorme potentiel pour combattre le médulloblastome et d'autres cancers", ajoute ce chercheur.

"Le succès de cette nouvelle thérapie est un nouvel exemple d'application de la génétique à la médecine", relève le Dr Glen Weiss du Scottsdale Clinical Research Institute, qui a participé à cette recherche.

Des chercheurs financés par la Société canadienne du cancer ont découvert huit gènes qui, lorsque mutés, semblent être responsables du médulloblastome - le plus fréquent cancer du cerveau de l'enfant. Les résultats sont publiés le 8 Mars l'édition dans en ligne de la revue Nature Genetics.

Cette découverte est très prometteuse et pourrait aider les chercheurs à développer de meilleurs traitements plus ciblés de sorte que plusieurs des enfants pourraient survivre et moins souffrir des effets secondaires débilitants, explique le Dr Christine Williams, Directeur de recherche de la Société canadienne du cancer.

Dr. Michael Taylor, qui a une subvention de recherche de $ 600,000 de la Société canadienne du cancer, a dirigé l'étude: "Lorsque ces huit gènes fonctionnent normalement, nous croyons que leur rôle est de faire une protéine qui arrête le développement du cerveau quand il est temps d'arrêter la croissance . Mais, lorsque les gènes sont mutés, le cerveau pourrait continuer à croître hors de contrôle, aboutissant à un cancer.

Des traitements sont déja en développement pour cibler ce type de protéine. Notre espoir est que certains de ces médicaments pourraient être adaptés et utilisés efficacement pour traiter les médulloblastomes.

Les échantillons provenaient de tous les enfants des pays du monde entier, y compris le Canada, les États-Unis, en Angleterre, en Pologne et en Arabie saoudite. Paul Northcott, une étudiante en doctorat dans le laboratoire du Dr Taylor, a analysé et interprété les données sur une période de 3 ans et demi. «Nous avons beaucoup plus appris de cette étude sur les bases génétiques de cette maladie que de toute autre étude antérieure», dit-Northcott.

Environ 250 enfants canadiens sont diagnostiqués avec divers types de cancer du cerveau de chaque année. Environ 70 pour cent de ces enfants survivent. Les tumeurs cérébrales sont la principale cause de cancer chez les enfants. La plus commune est le cancer du cerveau enfance médulloblastome - une tumeur qui se produit à l'arrière du cerveau dans le cervelet. C'est surtout une maladie de très jeunes enfants et il est particulièrement mortelle chez les bébés de moins de 18 mois. Au Canada, environ 40 enfants sont diagnostiqués avec médulloblastome chaque année et la moitié d'entre eux survivront.

Beaucoup de survivants ont de graves problèmes physiques et neurologiques de la maladie elle-même et des effets de traitements très agressifs sur le cerveau en développement. Les traitements comprennent la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie.

Les chercheurs ont créé un model de souris qui imites de très près le medulloblastome humain, le plus répandu des cancers du cerveau chez les enfants.

Le nouveau model, qui a été créé en enlevant un composé de la fonction de réparation de l'adn, aidera à explorer les bases génétiques de ce cancer mortel du cerveau.