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 Des médicaments pour la leucémie lymphoïde chronique dont Venetoclax

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Denis
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MessageSujet: Re: Des médicaments pour la leucémie lymphoïde chronique dont Venetoclax    Ven 8 Avr 2016 - 15:01



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With recent FDA approvals and ongoing clinical trials, the landscape for optimizing the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a dynamic one. Jeffrey Jones, MD, MPH, updated attendees at the 2016 NCCN Annual Conference on how these developments are impacting treatment choices in the clinic and highlighted some findings from early trials testing investigational agents which may be less toxic.
 
Jones, an assistant professor of Internal Medicine at The Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute, highlighted four agents that have shown significant activity in patients with relapsed disease.
 
Ibrutinib (Imbruvica) was approved by the FDA for the treatment of relapsed CLL in 2014 based on findings from the phase III RESONATE trial. In this trial, ibrutinib reduced the risk of progression by 78% and 75% in the full population and in patients who harbored a 17p deletion, respectively, compared with ofatumumab (Arzerra).
 
The most important takeaway from this trial, according to Jones, was the toxicity data. Grade 1/2 diarrhea was observed in about 48% of patients, and grade 1/2 arthralgias were seen in 17% of patients. More seriously, Jones said, 10 cases of atrial fibrillation occurred in the ibrutinib arm of the trial compared with 1 case in the ofatumumab arm. Jones also noted that fatal bleeding events are possible and have occurred as a result of treatment with ibrutinib.
 
A second-generation Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor, acalabrutinib, has also demonstrated activity in CLL, eliciting a 95% response rate and durable remissions with a favorable safety profile in a phase I/II study. Results were presented at the 2015 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting.1 Acalabrutinib is more specific to BTK, according to Jones, which may make the drug more tolerable for patients.
 
“Some of the toxicities associated with ibrutinib, which many think are off-target kinase effects, could be mitigated,” Jones said.
 
Idelalisib (Zydelig), an inhibitor of PI3K delta, has also shown activity in the relapsed setting and is approved by the FDA. The agent reduced the risk of disease progression by 73% and extended progression-free survival (PFS) by more than 8 months compared with ofatumumab in the phase III Study 119 trial.2
 
Jones also took time to mention the toxicity profile of this agent. He said that diarrhea can present early on and be relatively easy to manage with antidiarrheal agents, or it can present severely later on and require stopping idelalisib to control it.
 
Finally, Jones discussed duvelisib, a PI3K inhibitor that is not approved. In a phase I study presented at the 2014 ASH meeting, the agent showed an objective response rate (ORR) of 57% with duvelisib.3
 
Like acalabrutinib and ibrutinib, duvelisib may be less toxic than its predecessor.
 
“[Duvelisib] has added properties of blocking the gamma isoform of PI3 kinase and in that case, it may have a different toxicity and efficacy profile [than idelalisib] that makes it worth watching.”
Alternative TKIs After Failure of First Choice

Jones also provided a brief overview of how patients should be treated if they fail on physician’s first choice. Though data are early, it has been seen that patients can switch from one of the approved small-molecule inhibitors to the other.

“We’re beginning to accrue some preliminary data suggesting that in the case of a kinase inhibitor failure, let’s say, that a patient treated with ibrutinib can be successfully salvaged with treatment with idelalisib, and vice versa,” Jones said.

A third agent, the Bcl-2 inhibitor venetoclax (ABT-199/GDC-0199), also has shown activity in patients failing on ibrutinib and/or idelalisib. Preliminary results from a phase II study presented at the 2015 ASH meeting showed that 50% to 60% of patients responded and a favorable toxicity profile was observed, according to Jones.4
Ibrutinib as First-Line Therapy

In March 2016, ibrutinib gained FDA approval for the frontline treatment of CLL based on data from the RESONATE-2 trial, which were presented at the 2015 ASH meeting.5,6 Today, there is an NCCN Category 1 recommendation for the use of ibrutinib in frail patients, patients aged 70 or older, and patients younger than 70 with significant comorbidities.
 
Though ibrutinib is appropriate for these groups of patients, Jones emphasized, chemotherapy remains the standard of care in the frontline for patients younger than 70. An important reason to treat patients younger than 70 upfront with chemotherapy, rather than ibrutinib, is toxicity.
 
“We don’t really know about the longer term. For [chemotherapy], we know what 10 years looks like,” Jones said. “For ibrutinib, we don’t know what 10 years looks like.”
 
Ongoing trials will further clarify the role of ibrutinib and chemotherapy in the frontline setting, Jones said.
 
Jones acknowledged that many challenges emerge any time there is a change to standard of care.
 
“Most community oncologists are relatively conservative by nature and in most situations, that’s exactly the way to be,” Jones said.
 
As new agents gain approval and make their way into NCCN guidelines, Jones said, community doctors will need to overcome the learning curve and adopt new agents into their practices.

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Avec les récentes approbations de la FDA et des essais cliniques en cours, le paysage pour optimiser le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) est dynamique. Jeffrey Jones, MD, MPH, et les participants ont fait des mises à jour à la conférence annuelle 2016 NCCN sur la façon dont ces développements ont un impact sur les choix de traitement dans la clinique et ont mis en évidence certains résultats des premiers essais de tests agents expérimentaux qui peuvent être moins toxiques.
 
Jones, professeur adjoint de médecine interne à Le Comprehensive Cancer Center Ohio State University - Arthur Cancer Hospital G. James et Richard J. Institut de recherche Solove, mis en évidence quatre agents qui ont montré une activité significative chez les patients atteints d'une maladie récidivante.
 
Ibrutinib (Imbruvica) a été approuvé par la FDA pour le traitement de la LLC en rechute en 2014 en fonction des résultats de l'essai de phase III RESONATE. Dans cet essai, Ibrutinib réduit le risque de progression de 78% et 75% dans la population totale et chez les patients qui hébergeaient une délétion de 17p, respectivement, par rapport à l'ofatumumab (Arzerra).
 
Les effets secondaires les plus important de ce test, selon Jones, étaient les données de toxicité. Le niveau 1/2 de diarrhée a été observée chez environ 48% des patients, et des grades d'arthralgies 1 et 2 ont été observées chez 17% des patients. Jones a dit que 10 cas de fibrillation auriculaire ont eu lieu dans le bras Ibrutinib du procès contre 1 cas dans le bras ofatumumab. Jones a également noté que les événements hémorragiques mortelles sont possibles et se sont produits à la suite d'un traitement avec Ibrutinib.
 
Une deuxième génération d'inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), acalabrutinib, a également été démontré actif dans CLL, provoquant un taux de réponse de 95% et des rémissions durables avec un profil d'innocuité favorable dans une étude de phase I / II. Les résultats ont été présentés à la réunion annuelle de 2015 de l'american Society of Hematology (ASH). L'acalabrutinib est plus spécifique à BTK, selon Jones, ce qui peut rendre le médicament plus tolérable pour les patients.
 
"Certains des toxicités associées à Ibrutinib, dont beaucoup pensent sont les effets hors-cible kinase, pourraient être atténuées», a déclaré Jones.
 
L'Idélalisib (Zydelig), un inhibiteur de la PI3K delta, a également montré une activité dans le cadre des rechûtes et est approuvé par la FDA. L'agent a réduit le risque de progression de la maladie de 73% et prolongé la survie sans progression (PFS) de plus de 8 mois par rapport à l'ofatumumab dans la phase III de étude 119.
 
Jones a également pris le temps de mentionner le profil de toxicité de cet agent. Il a dit que la diarrhée peut présenter dès le début et être relativement facile à gérer avec des agents antidiarrhéiques, ou il peut se présenter sévèrement plus tard et exiger l'arrêt idélalisib pour le contrôler.
 
Enfin, Jones a discuté de duvelisib, un inhibiteur de la PI3K qui n'a pas été approuvée. Dans une étude de phase I présenté à la réunion 2014 ASH, l'agent a montré un taux de réponse objective (ORR) de 57% avec duvelisib.
 
Comme acalabrutinib et Ibrutinib, duvelisib peut être moins toxique que son prédécesseur.
 
"[Duvelisib] a ajouté des propriétés de blocage de l'isoforme gamma de PI3 kinase et dans ce cas, il peut avoir un profil de toxicité et l'efficacité différent [que idélalisib] ce qui le rend intéressant à regarder."

Les alternatives ITK après l'échec du premier choix.

Jones a également donné un bref aperçu de la façon dont les patients doivent être traités si elles échouent sur le premier choix du médecin. Bien que les données en soient au début, il a été constaté que les patients peuvent passer de l'un des inhibiteurs de petites molécules approuvés à l'autre.

"Nous commençons à accumuler des données préliminaires suggérant que dans le cas d'un échec de l'inhibiteur de kinase, disons, qu'un patient traité avec Ibrutinib peut être récupéré avec succès avec le traitement avec idélalisib, et vice versa», a déclaré Jones.

Un troisième agent, l'inhibiteur de Bcl-2  venetoclax (ABT-199 / GDC-0199), a également montré une activité dans les patients en échec sur Ibrutinib et / ou idélalisib. Les résultats préliminaires d'une étude de phase II présentés à la réunion de 2015 ASH ont montré que 50% à 60% des patients ont répondu et un profil de toxicité favorable a été observée, selon Jones.

Ibrutinib comme thérapie de premièr ligne.

En Mars 2016, Ibrutinib a obtenu l'approbation de la FDA pour le traitement de première ligne de la LLC basée sur des données de l'essai RESONATE-2, qui ont été présentés à l'ASH  2015 Aujourd'hui, il y a un NCCN une recommandation Catégorie 1 pour l'utilisation de Ibrutinib chez les patients fragiles, les patients âgés de 70 ans ou plus, et les patients âgés de moins de 70 avec des comorbidités significatives.
 
Bien que Ibrutinib est approprié pour ces groupes de patients, Jones a souligné, la chimiothérapie reste la norme de soins en première ligne pour les patients âgés de moins de 70. Une raison importante pour traiter les patients de moins de 70 ans initialement avec la chimiothérapie, plutôt que Ibrutinib, est la toxicité.
 
"Nous ne savons pas vraiment sur le long terme. Pour la chimiothérapie, nous savons ce à quoi 10 ans ressemble », a déclaré Jones. "Pour Ibrutinib, nous ne savons pas ce à quoi 10 ans ressemble."
 
Des études en cours pourront clarifier davantage le rôle de Ibrutinib et de la chimiothérapie dans le cadre de première ligne, Jones dit.
 
Jones a reconnu que de nombreux défis émergent chaque fois qu'il y a un changement à la norme de soins.
 
"La plupart des oncologues communautaires sont relativement conservateurs par nature, et dans la plupart des situations, c'est exactement la façon de faire», a déclaré Jones.
 
PEndant que de nouveaux agents gagnent l'approbation et font leur chemin dans les directives du NCCN, Jones a dit que les médecins communautaires devront surmonter la courbe d'apprentissage et d'adopter de nouveaux agents dans leurs pratiques.
 

voir aussi cet article : http://espoirs.forumactif.com/t2308-nouvelle-strategie-sur-le-lymphome

"Comme JCAR014, JCAR017 utilise un rapport un-à-un des cellules CAR T helpeuses et tueuses, et la société estime que ça a le potentiel d'être un traitement "best-in-class" pour le lymphome non hodgkinien, la leucémie lymphoïde chronique, et la leucémie lymphoblastique aiguë adultes et pédiatriques. JCAR017 est actuellement en phase I, étude multi-centre."

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MessageSujet: Re: Des médicaments pour la leucémie lymphoïde chronique dont Venetoclax    Mar 29 Déc 2015 - 14:57

décembre 2015

Leucémie lympoide chronique
Results

The majority of the study patients had received multiple previous treatments, and 89% had poor prognostic clinical or genetic features. Venetoclax was active at all dose levels. Clinical tumor lysis syndrome occurred in 3 of 56 patients in the dose-escalation cohort, with one death. After adjustments to the dose-escalation schedule, clinical tumor lysis syndrome did not occur in any of the 60 patients in the expansion cohort. Other toxic effects included mild diarrhea (in 52% of the patients), upper respiratory tract infection (in 48%), nausea (in 47%), and grade 3 or 4 neutropenia (in 41%). A maximum tolerated dose was not identified. Among the 116 patients who received venetoclax, 92 (79%) had a response. Response rates ranged from 71 to 79% among patients in subgroups with an adverse prognosis, including those with resistance to fludarabine, those with chromosome 17p deletions (deletion 17p CLL), and those with unmutated IGHV. Complete remissions occurred in 20% of the patients, including 5% who had no minimal residual disease on flow cytometry. The 15-month progression-free survival estimate for the 400-mg dose groups was 69%.

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Résultats

La majorité des patients de l'étude avaient reçu plusieurs traitements antérieurs, et 89% avaient des caractéristiques cliniques ou génétiques de mauvais pronostic. Venetoclax était actif à tous les niveaux de dose. Le syndrome de lyse tumorale clinique a eu lieu dans 3 des 56 patients de la cohorte d'escalade de dose, avec un décès. Après ajustements au calendrier d'escalade de dose, le syndrome de lyse tumorale clinique n'a pas eu lieu dans l'un des 60 patients de la cohorte d'expansion. Les autres effets toxiques comprenaient une légère diarrhée (chez 52% des patients), l'infection des voies respiratoires supérieures (48%), des nausées (47%), et une neutropénie de grade 3 ou 4 (41%). La dose maximale tolérée n'a pas été identifié. Parmi les 116 patients qui ont reçu venetoclax, 92 (79%) ont eu une réponse. Les taux de réponse variaient de 71 à 79% chez les patients en sous-groupes avec un pronostic défavorable, y compris ceux ayant une résistance à la fludarabine, celles présentant des délétions du chromosome 17p (suppression 17p CLL), et ceux avec IGHV non mutée. Des rémissions complètes ont eu lieu dans 20% des patients, y compris 5% qui avait pas de maladie résiduelle minimale sur la cytométrie de flux. L'estimation est de 15 mois de survie sans progression pour les groupes de dose de 400 mg était de 69%.

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MessageSujet: Re: Des médicaments pour la leucémie lymphoïde chronique dont Venetoclax    Ven 26 Déc 2014 - 13:27

Le Zydelig, un nouveau médicament efficace contre certains cancers du sang

La semaine dernière s'est tenu le Congrès annuel de la société américaine d'hématologie : le laboratoire Gilead y a présenté les bénéfices du Zydelig dans certains cas de leucémie lymphoïde chronique, de lymphome folliculaire et de lymphome lymphocytique.

La leucémie lymphoïde chronique, le lymphome folliculaire et le lymphome lymphocytique sont des cancers du sang incurables qui évoluent lentement, mais qui peuvent avoir des complications menaçant le pronostic vital (anémie, infections graves...).

Ils touchent principalement les séniors. Ces derniers subissent souvent des rechutes après avoir subi une immuno-chimiothérapie initiale, et ne peuvent plus, ensuite, tolérer la chimiothérapie. Cela limite alors les options thérapeutiques.

Le Zydelig, un espoir pour les malades
Le Zydelig (idelalisib) est un médicament qui possède la capacité de bloquer une protéine active dans de nombreuses leucémies et lymphomes de type B. Les essais cliniques de phase III ont montré qu'il augmente l'espérance de vie globale des malades et améliore leur qualité de vie.

Toutefois, ce médicament n'est pas sans effets secondaires. Durant les essais cliniques, ont été constatés, chez certains patients, une élévation des transaminases, des diarrhées, des colites, des pneumopathies...Tous ces problèmes ont pu être résolus rapidement.

Le 19 septembre 2014, la Commission européenne a autorisé sa mise sur le marché :

en monothérapie pour le lymphome folliculaire réfractaire à deux traitements antérieurs,
et en association avec le rituximab pour les patients souffrant de leucémie lymphoïde chronique ayant reçu un traitement antérieur ou pour lesquels la chimio-immunothérapie n'est pas appropriée.

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MessageSujet: Re: Des médicaments pour la leucémie lymphoïde chronique dont Venetoclax    Ven 14 Mar 2014 - 14:55

Dartmouth researchers have developed a novel and unique approach to treating Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), a form of blood cancer that often requires repeated chemotherapy treatments to which it grows resistant. The researchers, led by Alexey V. Danilov, MD, PhD, assistant professor at the Geisel School of Medicine at Dartmouth and Hematologist-Oncologist at the Norris Cotton Cancer Center, modeled the lymph node microenvironment where CLL cells are found in the laboratory. They were able to disrupt the activity of a pathway (NF-kappaB) that ensures the survival and resistance of the CLL cells in such microenvironments.

The study findings were published in the March 15, 2014 issue of Clinical Cancer Research.

“In this in vitro microenvironment, we used MLN4924 to disrupt the activity of the NF-kappaB pathway by targeting Nedd8, which controls activation of NF-kappaB,” said Danilov. “This decreased the survival of CLL cells and re-sensitized them to conventional chemotherapy as well as novel agents. Because the CLL cells used were obtained from patients with this disorder, these findings are immediately relevant to the clinic.”

Danilov says that unlike other novel therapies that have shown promise in the treatment of CLL, this approach is unique because it does not directly target proteins within the B-cell receptor pathway. He also notes that other research models that mimic the natural lymph node microenvironment have typically induced prolonged survival of CLL cells and made them resistant to in vitro chemotherapy. This research used novel model systems which reversed the pro-survival effects of the microenvironment.

The researchers are now working to understand the intricate mechanisms of how MLN4924 decreased the survival of CLL cells. Once they understand the mechanisms involved, new therapeutic approaches and drug combinations can be developed for use in animal studies of CLL, and may ultimately lead to a clinical trial with human patients.


Les chercheurs de Dartmouth ont développé une nouvelle approche unique pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC ) , une forme de cancer du sang qui nécessite souvent des traitements de chimiothérapie répétées à laquelle il devient résistant. Les chercheurs, dirigés par Alexey V. Danilov ont modélisés le microenvironnement des ganglions lymphatiques, où les cellules de LLC sont présentes en laboratoire. Ils ont été capables de perturber l'activité d'une voie ( NF- kappaB ) qui assure la survie et de la résistance des cellules leucémiques dans des micro-environnements .

Les résultats de l'étude ont été publiés dans Clinical Cancer Research du 15 mars .

"Dans ce microenvironnement in vitro, nous avons utilisé MLN4924 pour perturber l'activité de la voie NF-kB en ciblant Nedd8, qui contrôle l'activation de NF -kappa B ", a déclaré M. Danilov . " Cela diminue la survie des cellules de LLC et les re-sensibilise à la chimiothérapie conventionnelle ainsi qu'à de nouveaux agents. Parce que les cellules CLL utilisées ont été obtenues auprès des patients atteints de ce trouble, ces résultats sont d'un intérêt immédiat pour la clinique " .

Danilov dit que contrairement à d'autres thérapies nouvelles qui ont montré des résultats prometteurs dans le traitement de la LLC, cette approche est unique car elle ne cible pas directement les protéines dans la voie du récepteur des cellules B. Il note également que d'autres modèles de recherche qui imitent le nœud lymphatique microenvironnement naturel ont généralement induite la survie prolongée des cellules leucémiques et les ont faites résistantes à la chimiothérapie in vitro . Cette recherche a utilisé un nouveau système modèle qui a infirmé les effets pro-survie du microenvironnement .

Les chercheurs travaillent maintenant à comprendre les mécanismes complexes de la façon dont MLN4924 a diminué la survie des cellules de LLC. Une fois qu'ils auront compris les mécanismes impliqués, de nouvelles approches thérapeutiques et des combinaisons de médicaments pourront être développés pour une utilisation dans les études animales de CLL, et pourront finalement conduire à un essai clinique avec des patients humains.

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MessageSujet: Re: Des médicaments pour la leucémie lymphoïde chronique dont Venetoclax    Mer 24 Juil 2013 - 8:51

Le groupe pharmaceutique Roche annonce mercredi que l`étude de phase III portant sur le produit candidat GA101 pour les formes les plus courantes de cancer du sang a satisfait au critère d`évaluation primaire. Elle montre que le GA101 associé au chlorambucil, agent chimiothérapique, est supérieur à MabThera/Rituxan plus chlorambucil en aidant des personnes souffrant de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non encore traitée à vivre plus longtemps sans que leur maladie ne progresse.

L’étude CLL11 est menée en collaboration avec le German CLL Study Group (DCLLSG), un comité indépendant, indique Roche dans un communiqué. Les données finales ont été obtenues bien avant la date prévue de l’achèvement de l’essai, soit 2014.

Aucun nouvel élément concernant l’innocuité du GA101 ou de MabThera/Rituxan n’a été identifié dans cette analyse, et les effets indésirables étaient similaires à ceux observés dans le cadre du premier volet de l’étude, dont il a été question en début d’année.

Le GA101 est le premier médicament expérimental anti-CD20 de type II conçu par glyco-ingénierie pour attaquer les cellules portant à leur surface un marqueur spécifique (CD20), précise Roche. Il est actuellement étudié dans le cadre d’un vaste programme clinique englobant de multiples études de phase III en comparaison directe avec MabThera/Rituxan lors de lymphome non hodgkinien (LNH) indolent et de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL).

Sur la base d’une précédente analyse (stade 1) de l’étude CLL11, des demandes d’autorisation de mise sur le marché du GA101 ont été adressées aux instances réglementaires, dont la U.S. Food and Drug Administration (FDA) et l’Agence européenne des médicaments (EMA), en avril 2013. La FDA a accordé au GA101 le statut de percée thérapeutique (Breakthrough Therapy Designation) et l’a fait bénéficier d’une procédure d’examen prioritaire.

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MessageSujet: Re: Des médicaments pour la leucémie lymphoïde chronique dont Venetoclax    Jeu 27 Déc 2012 - 12:55

Dec. 21, 2012 — The U.S. Food and Drug Administration (FDA) this month expanded the options for patients with chronic myeloid leukemia and one form of acute lymphoblastic leukemia that carries the Philadelphia chromosome (Ph+ALL). It approved the drug ponatinib (Iclusig), which is effective in a significant number of patients with either disease.

La FDA a étendu la palette des options disponibles pour les personnes aux prises avec la leucémie lymphoide chronique et une forme de leucémie lymphoblastique aigue avec le chromosome de Philadelphie (PH+ALL). ELle a approuvé le médicament ponatinib (Iclusig) qui est efficace pour un nombre significatif de patient avec l'une ou l'autre de ces malaldies.

Patients with both leukemias have enjoyed strong responses to imatinib (Gleevec) and second-generation drugs nilotinib (Tasigna) and dasatinib (Sprycel). All work by inhibiting proteins called tyrosine kinases on leukemia cells, in particular the aberrant BCR-ABL protein that causes these diseases.

Les patients avec ces deux leucémies ont profité de réponses fortes au Glivec et les médicaments de seconde génération comme Tasigna et Sprycel. Tous ces médicaments fonctionnent en inhibants les protéines kinases sur les cellules leucémiques, en particulier la protéine BCR-ABL qui cause ces maladies.

However, 30-40 percent of CML patients resist imatinib. Nilotinib and dasatinib work for about 40-50 percent of those patients.

Toutefois 30-40 pourcent des patients avec la CML résistent à Imatinib. Nilotinib et dasatinib fonctionne tpour 40-50 pourcent de ces patients.

"Ponatinib's availability will drastically improve the outcome of most patients with CML and PH+ALL who are resistant or intolerant to prior tyrosine kinase inhibitor therapy," said Jorge Cortes, M.D., professor and deputy chair, in The University of Texas MD Anderson Cancer Center Department of Leukemia.

La disponibilité de Ponatinib va augmenter considérablement le résultat de la plupart des patients avec le CML et PH+ALL qui sont résistant ou intolérant aux thérapies antérieures inhibitrices de tyrosines kinases.

"Clinical responses to Iclusig have been observed in patients regardless of their mutation status or disease stage. It's a valuable new treatment option for leukemia patients," Cortes said.

Des réponses cliniques ont été observées sur des patients sans rapport avec leur statut de mutations ou le stage de la maladie. C'est un traitement valable et nouveau pour les patients atteints de leucémie.

New drugs fill gaps in treatment

Ponatinib is the third drug approved by the FDA for CML and Ph+ALL during the past four months, providing oncologists with a wealth of options.

Ponatinib est le troisième médicament à être appouvé par la FDA pour la CML et la Ph+ALL depuis 4 mois.

Cortes led all of the clinical trials for the three drugs. The other two are bosutinib (Bosulif) and omacetaxine (Synribo). Cortes and other Leukemia Department faculty also led many of the clinical trials for the three previously approved CML therapies. "It's important to have as many therapies against cancer as we can, because rarely does one drug or combination succeed for all patients," Cortes said.

Les deux autres sont bosutinib (Bosulif) et omacetaxine (Synribo)

"These new drugs cover different gaps in treatment, so they can serve our patients in different ways," Cortes said. "We hope to have effective treatment options for all of them."

Ponatinib (Iclusig)

Ponatinib, developed by ARIAD Pharmaceuticals, was designed to thwart treatment-resistant mutations. The most prominent is T315I, present in up to 20 percent of patients, which blocks the docking station where other tyrosine kinase inhibitors normally connect to the mutant protein.

Le ponatinib a été développé par la compagnie ARIAD et a été fait pour contrer la résistance de certaines mutations. La principale mutation étant T3151 qui est présente dans 20% des partients. Cette mutation bloque l'endroit ou les autres inhibiteurs se connectent normalement à la protéine mutante.

In a pivotal phase II clinical trial, which Cortes presented in early December at the 54th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition in Atlanta, ponatinib showed responses against CML at early stage (chronic phase) CML, accelerated phase and blast phase, the most heavily mutated and hard to treat late stage of the disease.

Le ponatinib a montré des réponses à tous les stages de la maladie, le stage précoce (la phase chronique), le stage d'accélération. et la phase blastique.

At 15 months of median follow up for patients in the chronic phase of CML, 149 of 267 (56 percent) had a major cytogenetic response (reduction of the cells that carry the Philadelphia-chromosome to 35 percent or less) and 46 percent had a complete cytogenetic response (no cells with the Philadelphia chromosome in the marrow).

À 15 mois de suivi dans la phase chronique 149 des 267 patients (56%) ont eu une réponse cytogénétique (réduction des cellules porteuses du chromosome Philadelphie à 35% ou moins) et 46% ont eu une réponse complète (pas de cellules avec le chromosome dans la moelle)

Of 64 chronic phase CML patients with the T315I mutation, 45 (70 percent) achieved major cytogenetic response with 66 percent reaching complete cytogenetic response. Patients in the accelerated phase of CML and those in blast phase achieved major hematological responses (major reduction of CML cells in the blood) at rates of 57 percent and 34 percent respectively.

Des 64 patients en phase chronique avec la mutation T3151, 45 (70%) ont eu une réponse cytogénétique majeure avec 66% de ceux-là ayant une réponse complète. Dans la phase accélérée et blastique 57% et 34% ont eu une réponse majeure

Bosutinib (Bosulif)


Approved by the FDA in September, bosutinib is a second-generation tyrosine kinase inhibitor that works against many BCR-ABL mutations that cause resistance. An important exception is the T315I mutation, which only ponatinib attacks.

Approuvé en septembre, le bosutinib est une seconde génération d'inhibiteur de tyrosine kinase qui marche contre plusieurs mutations BCR-ABL qui causent de la résistance. Une importante exception est la mutation T3151que seulement ponatinib attaque.

"Bosutinib works equally as well as dasatinib and nilotinib," Cortes said. "The significant difference is bosutinib is more specific in its activity, inhibiting BCR-ABL and SRC, but not other tyrosine kinases. This leads to fewer harsh side effects."

Le bosutinib marche aussi bien que dasatinib et nilotinib. La différence est que le bosutinib est plus spécifique en inhibant BCR-ABL et SRC mais pas sur les autres tyrosine kinase. Il y a moins d'effets secondaire.

There are no issues with cardiotoxicity or pancreatitis, for example, which can arise with other tyrosine kinase inhibitors. "Bosutinib is a good option when we try to choose an appropriate drug for a patient. For those with co-morbidities or other issues, this could be the best fit," Cortes said.

Known commercially as Bosulif, this drug is marketed by Pfizer.

Omacetaxine (Synribo)

Omacetaxine works in a completely different manner from the five tyrosine kinases. It stifles creation of the aberrant BCR-ABL protein, rather than blocking the protein's activity.


L'omacetaxine fonctionne différemment. Il raréfie la création de la protéine BCR-ABL mutée au lieu de bloquer l'activité de la protéine.

"This is an important option for patients who've had several tyrosine kinase inhibitors fail and for those who cannot tolerate those drugs," Cortes said. "A small percentage of patients just need a new approach to get a good response."

C'est une option importante pour les patient qui ont eu des échecs avec les autres inhibiteurs de tyrosine kinase et pour ceux qui ne peuvent tolérer les autres médicaments. Un petit pourcentage des patients ont besoin d'une nouvelle approche pour avoir une meilleure réponse.

Omacetaxine is a synthetic version of a long-time CML drug called homoharringtonine, which is derived from an evergreen tree found in China. While it does not inhibit the activity of the abnormal protein as ponatinib and the other drugs, omacetaxine acts against resistant CML, including T315I mutant, by inhibiting expression of BCR-ABL.

Known commercially as Synribo, this drug is marketed by Teva Pharmaceuticals. Clinical trials combining omacetaxine and tyrosine kinase inhibitors are planned.

Next: Matching drugs to patients, eradicating CML

À venir : choisir les bons médicaments pour chaque patients dans le but d'éradiquer la Leucémie lymphoide chronique.

Before the approval of Gleevec, about half of all CML patients survived to five years. Now 90 percent make it to five years taking the three previously approved drugs. Gleevec and Tasigna are marketed by Novartis, Sprycel by Bristol-Myers Squibb.

[b}Avant l.approbation du Gleevec, environ la mooitié des patients du CMl survivaient 5 ans. Maintenant 90% des patients survivent 5 ans en prenant les 3 médicaments approuvés : Glivec, tasgna et Sprycel.[/b]

Cortes notes important challenges remain. "We need to identify which patients to treat with each drug. Who are the ones I can treat well with imatinib, and who are the patients who need to start with some of the newer drugs?" Cortes said. "Right now, we start everyone with imatinib, dasatinib or nilotinib."

D'importants défis demeurent, nous avons besoin d'identifier quel patient est traité avec tel médicament et qui sont les patients pour qui nous devons inventer un nouveau médicament.

While current drugs reduce CML to extremely low, even undetectable, levels, most patients must remain on treatment to prevent recurrence. "The idea is to get patients to a certain point where you can stop treatment and know the disease won't come back," Cortes said.

Même si les médicaments courrants sont extrêmement bas et indétectable, les patients restent sous médication pour prévenir la récurence. L.idée serait d'amener les patients à un point ou voua pouvez arrêter le traitement et savoir que la maladie ne reviendra pas,

"To achieve this we must develop a tool that reliably tells us that the disease is completely eradicated and treatments effective enough where the majority of patients can be called cured," Cortes said. "There will be a great deal of effort in these two areas now."

Pour atteindre ce but, nous devons développer un outil fiable.

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MessageSujet: Re: Des médicaments pour la leucémie lymphoïde chronique dont Venetoclax    Dim 4 Nov 2012 - 16:21

FDA approves Synribo for chronic myelogenous leukemia

LA FDA a approuvé Synribo pour la leucémie myéloîde chronique

The U.S. Food and Drug Administration today approved Synribo (omacetaxine mepesuccinate) to treat adults with chronic myelogenous leukemia (CML), a blood and bone marrow disease.

An estimated 5,430 people will be diagnosed with CML in 2012, according to the National Institutes of Health. Synribo is intended to be used in patients whose cancer progressed after treatment with at least two drugs from a class called tyrosine kinase inhibitors (TKIs), also used to treat CML.

Synribo blocks certain proteins that promote the development of cancerous cells. It is injected just under the skin (subcutaneously) twice daily for 14 consecutive days over a 28-day cycle until white blood cell counts normalize (hematologic response). Synribo is then administered twice daily for seven consecutive days over a 28-day cycle as long as patients continue to clinically benefit from therapy.

La Synribo bloque certaines protéines qui promeuvent le développement de cellules cancéreuses. Elle est injectée sous la peau 2 fois par jour pour 14 jours consécutifs dans un cycle de 28 jours jusqu'à ce que les cellules blanches se normalisent. Synribo est alors administré 2 fois par jour pour 7 jours consécutufs dans un cycle de 28 jours.

“Today’s approval provides a new treatment option for patients who are resistant to or cannot tolerate other FDA-approved drugs for chronic or accelerated phases of CML,” said Richard Pazdur, M.D., director of the Office of Hematology and Oncology Products in FDA’s Center for Drug Evaluation and Research. “Synribo is the second drug approved to treat CML in the past two months.”

"C'est un médicament administré à ceux qui sont résistants aux thérapies courantes ou qui ne peuvent les tolérer. C'est le deuxième médicament approuvé pour traiter le LLC dans les deux derneirs mois.

On Sept. 4, 2012, the FDA approved Bosulif (bosutinib) to treat patients with chronic, accelerated or blast phase Philadelphia chromosome positive CML who are resistant to or who cannot tolerate other therapies.

Synribo is approved under the FDA’s accelerated approval program, which allows the agency to approve a drug to treat a serious disease based on clinical data showing that the drug has an effect on a surrogate endpoint that is reasonably likely to predict a clinical benefit to patients. This program provides earlier patient access to promising new drugs while the company conducts additional clinical studies to confirm the drug’s clinical benefit and safe use. Synribo also received orphan-product designation by the FDA because it is intended to treat a rare disease or condition.

The effectiveness of Synribo was evaluated using a combined cohort of patients whose cancer progressed after previous treatment with two or more TKIs. All participants were treated with Synribo.

The drug’s effectiveness in chronic phase CML was demonstrated by a reduction in the percentage of cells expressing the Philadelphia chromosome genetic mutation found in most CML patients. Fourteen out of 76 patients (18.4 percent) achieved a reduction in an average time of 3.5 months. The median length of the reduction was 12.5 months.

In accelerated phase CML, Synribo’s effectiveness was determined by the number of patients who experienced a normalization of white blood cell counts or had no evidence of leukemia (major hematologic response, or MaHR). Results showed five out of 35 patients (14.3 percent) achieved MaHR in an average time of 2.3 months. The median duration of MaHR in these patients was 4.7 months.

The most common side effects reported during clinical studies include a low level of platelets in the blood (thrombocytopenia), low red blood cell count (anemia), a decrease in infection-fighting white blood cells (neutropenia) which may lead to infection and fever (febrile neutropenia), diarrhea, nausea, weakness and fatigue, injection site reaction, and a decrease in the number of lymphocytes in the blood (lymphopenia).

Synribo is marketed by Frazer, Pa.-based Teva Pharmaceuticals. Bosulif is marketed by New York City-based Pfizer.

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MessageSujet: Re: Des médicaments pour la leucémie lymphoïde chronique dont Venetoclax    Mer 5 Juil 2006 - 9:06



Le Wall Street Journal Europe fait un point en trois colonnes sur la position de Bristol-Myers Squibb dans le domaine des anticancéreux. L'article débute sur le cas d'un patient leucémique inclus dans un essai clinique pour le dasatinib (nom pressenti : Sprycel®) qui a été guéri en neuf mois et a retrouvé aujourd'hui son optimisme et son énergie.

Le quotidien américain se demande si le dasatinib offrira aussi la même chance à BMS, qui est à l'origine de ce médicament. Selon le Wall Street Journal Europe, le médicament qui a déjà reçu un avis favorable de la FDA pourrait être autorisé dès le 28 juin prochain, soit trois ans et demi après les premiers essais réalisés chez l'Homme. Il s'agirait alors d'un des parcours les plus rapides observés dans la réglementation américaine, note l'article.

Outre quelques uns des résultats déjà observés avec le dasatinib, sont présentés quelques autres molécules en développement chez BMS : l'ixabepilone dans le cancer du , l'ipilimumab dans le mélanome et la vinflunine dans le cancer de la .
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MessageSujet: Des médicaments pour la leucémie lymphoïde chronique dont Venetoclax    Lun 19 Juin 2006 - 7:49



Dasatinib, un médicament expérimental que développe Bristo-Myers Squibb, combat les symptômes des patients avec la leucémie chronique que Glivec n'a pas prendre en charge. Glivec est le traitement standard pour cette maladie.

Il y a environ 50 mutations connues qui résistent au médicament GLivec, chacune ampute unpeu la capacité de Glivec de se lier avec sa cible, le kinase ABL. Dans le cas de Glivec et du dasatinib, il y a une mutation, connue sous le nom de T3151, qui ne répond à aucune des thérapies. "On va avoir besoin d'un nouveau médicament pour cette mutation, et les chercheurs y travaillent maintenant" dit Sawyers.

Sawyers, qui en plus d'être un chercheur, rencontrent aussi des patients à l'université de Los Angeles, a longtemps cherché à expliquer la résistance au Glivec. Le déveleloppement du dasatinib prend sa source dans différents secteurs de la science, incluants l'oncologie moléculaire et la structure biologique.

"C'est le premier médicament qui peut contourner la résistance dûe aux kinases et ça a des implications pour la leucémie chronique et pour d'autres cancers" dit "Sawyers" On pourrait envisager d'utiliser Dasatinib avec d'autres inhibiteurs de Kinases pour une thérapie pour la leucémie chronique."


Dernière édition par Denis le Jeu 8 Sep 2016 - 10:54, édité 9 fois
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MessageSujet: Re: Des médicaments pour la leucémie lymphoïde chronique dont Venetoclax    Aujourd'hui à 18:21

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