Le medulloblastome

Scientists have a new tactic with potential for fighting medulloblastoma, the most common and most aggressive form of brain tumor in children.

The results are scheduled for publication in Cancer Cell.

Several emerging anticancer treatments are called "epigenetic therapies," targeting the ways cancer cells shut off genes that could restrain their growth. The new tactic revives a protective gene called BAI1, by interfering with a protein that medulloblastoma cells use to silence BAI1.

Reactivating BAI1, with a compound that penetrates into the brain, blocks medulloblastoma growth in mice. Senior author Erwin Van Meir, PhD, says this compound could be a basis for drug discovery and a valuable tool for attacking other types of cancer as well.

"It was a surprise the molecule we identified was more specific than we thought." Van Meir says. "This opens up a new area in epigenetic therapy."

Van Meir says that the Cancer Cell paper brings together research in his lab over the last 10 years. His team had originally been studying BAI1, because it was silenced in glioblastoma, another malignant brain tumor seen in adults. They had initially noticed that BAI1 is a regulator of angiogenesis, the process by which tumors attract new blood vessels.

"It turns out this is not actually BAI1's most important function," Van Meir says.

BAI1 is also a "protector" of p53, which has a role in preventing many types of cancer by monitoring DNA damage and sensing other types of stress -- p53 is sometimes called "guardian of the genome."

Senior research associate Dan Zhu, PhD, the first author of the paper, was able to work out how BAI1 (also known as ADGRB) protects p53: by holding back another protein, Mdm2, which tags p53 for degradation.

In mice, the interactions between BAI1 and other genes linked to brain tumors weren't clear until Van Meir and his colleagues started looking at models of medulloblastoma.

"Once we delved into medulloblastoma, it became very obvious," he says, adding that targeting BAI1 is likely to be effective across the four molecular sub-varieties of medulloblastoma.

The compound that reactivates the BAI1 gene, called KCC-07, was identified in collaboration with the lab of Bill Nelson at Johns Hopkins. It interferes with MBD2, a protein that binds methylated DNA. Methylation is generally a modification that shuts genes off, and some epigenetic therapies aim to inhibit methylation, such as azacytidine/Vidaza, used against myelodysplastic syndrome. However, inhibiting the process of methylation turns many genes on or off -- targeting just one DNA-binding protein could be more specific, Van Meir says.

KCC-07 could inhibit medulloblastoma growth in cell culture and in mouse models, and "represents a promising chemical scaffold for further drug development," the researchers conclude.

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Les scientifiques ont une nouvelle tactique avec un potentiel de lutte contre le médulloblastome, la forme de tumeur cérébrale la plus courante et la plus agressive chez les enfants.

Les résultats sont prévus pour publication dans Cancer Cell.

Plusieurs traitements anticancéreux émergents sont appelés «thérapies épigénétiques», ciblant la façon dont les cellules cancéreuses bloquent les gènes qui pourraient restreindre leur croissance. La nouvelle tactique ravive un gène protecteur appelé BAI1, en interférant avec une protéine que les cellules médulloblastome utilisent pour faire taire BAI1.

La réactivation de BAI1, avec un composé qui pénètre dans le cerveau, bloque la croissance du médulloblastome chez la souris. L'auteur principal Erwin Van Meir, PhD, dit que ce composé pourrait être une base pour la découverte de médicaments et un outil précieux pour attaquer d'autres types de cancer.

"Ce fut une surprise que la molécule que nous avons identifiée était plus spécifique que nous le pensions." Van Meir dit. "Cela ouvre un nouveau domaine dans la thérapie épigénétique."

Van Meir dit que le document sur les cellules cancéreuses rassemble des recherches dans son laboratoire au cours des 10 dernières années. Son équipe avait initialement étudié BAI1, car il a été réduit au silence dans le glioblastome, une autre tumeur maligne du cerveau observée chez les adultes. Ils avaient d'abord remarqué que BAI1 est un régulateur de l'angiogenèse, le processus par lequel les tumeurs attirent de nouveaux vaisseaux sanguins.

"Il s'avère que ce n'est pas la fonction la plus importante de BAI1", dit Van Meir.

BAI1 est également un «protecteur» de p53, qui joue un rôle dans la prévention de nombreux types de cancer en surveillant les dommages à l'ADN et en détectant d'autres types de stress - p53 est parfois appelé «gardien du génome».

Dan Zhu, Ph.D., principal chercheur, premier auteur de l'article, a pu déterminer comment BAI1 (également connu sous le nom d'ADGRB) protège p53: en retenant une autre protéine, Mdm2, qui étiquette p53 pour dégradation.

Chez la souris, les interactions entre BAI1 et d'autres gènes liés aux tumeurs cérébrales n'étaient pas claires jusqu'à ce que Van Meir et ses collègues aient commencé à étudier des modèles de médulloblastome.

"Une fois que nous avons plongé dans le médulloblastome, il est devenu très évident", dit-il, ajoutant que cibler BAI1 est susceptible d'être efficace dans les quatre sous-variétés moléculaires du médulloblastome.

Le composé qui réactive le gène BAI1, appelé KCC-07, a été identifié en collaboration avec le laboratoire de Bill Nelson chez Johns Hopkins. Il interfère avec MBD2, une protéine qui lie l'ADN méthylé. La méthylation est généralement une modification qui arrête les gènes, et certaines thérapies épigénétiques visent à inhiber la méthylation, comme l'azacytidine / Vidaza, utilisée contre le syndrome myélodysplasique. Cependant, l'inhibition du processus de méthylation entraîne l'activation ou la désactivation de nombreux gènes - le ciblage d'une seule protéine se liant à l'ADN pourrait être plus spécifique, dit Van Meir.

KCC-07 pourrait inhiber la croissance du médulloblastome dans la culture cellulaire et dans les modèles murins, et «représente un échafaudage chimique prometteur pour le développement de nouveaux médicaments», concluent les chercheurs.

Researchers used an experimental molecular therapy in preclinical laboratory tests to effectively treat several types of deadly pediatric brain cancer and now propose advancing the treatment to clinical testing in children.

Scientists at the Cincinnati Children's Cancer and Blood Diseases Institute report in the journal Molecular Cancer Therapeutics testing the small molecule 6-thio-2'deoxyguanosine (6-thio-dG) in brain cancer stem cells derived from tumor cells donated by patients. Researchers also tested the treatment in humanized mouse models of pediatric brain cancer.

The cancers include intrinsic pontine glioma (DIPG), high-grade glioma (HGG) and high-risk medulloblastoma (MB).

In preclinical laboratory tests, the targeted molecular therapy crossed the body's protective blood-brain barrier in mouse models -- causing extensive DNA damage in cancer cells and stopping or slowing two untreatable types of pediatric brain cancer. The therapy did not affect non-cancerous cells in the animals, according to the scientists. The therapeutic benefits of 6-thio-dG continued in the animals after treatment was ended.

"These findings show that 6-thio-dG is a promising novel approach to treat therapy resistant pediatric brain tumors and they provide a rationale for clinical testing of this treatment in children with brain tumors," said Rachid Drissi, PhD, a senior study investigator in the Division of Oncology.

More Research Needed

Although 6-thio-dG does not appear to enter non-cancerous cells, Drissi stressed more research is needed to ensure the compound's safety before clinical testing in patients. These studies are underway.

Despite decades of research effort and technological advancements, DIPG and other high-risk pediatric brain cancers have continued to defy effective treatment.

This study shows that after injection, 6-thio-dG worked by first crossing the blood-brain barrier of DIPG mouse models -- a significant advancement that eliminates a major hurdle to treating brain cancers with drugs. The blood-brain barrier protects the organ from pathogens passing through the circulatory system, making it pharmacologically impenetrable.

Interrupting Immortality

The compound works by triggering extensive DNA damage in brain cancer cells and cancer stem cells. To accomplish this, the compound disrupts the function of telomeres on the chromosomes of brain cancer cells, according to the researchers.

Telomeres are repeated sequences of DNA at the ends of chromosomes that prevent or minimize genetic instability in cells. As cells age, telomeres normally shorten and genetic instability helps kill off the aging cells. But brain cancer cells become immortal because their telomere length continue to be maintained by the enzyme telomerase, making the cells difficult or impossible to kill.

Drissi and his colleagues have shown in earlier studies that 73 percent of DIPG tumors and 50 percent of high-grade gliomas have the enzyme telomerase. Essentially, telomerase helps cancer cells maintain the length of their telomeres.

This led the research team to use a treatment protocol with 6-thio-dG, which already is being tested in preclinical research on lung cancer at another institution. The compound 6-thio-dG is manufactured to be like a similar, naturally occurring ingredient in telomeres. After injection and entrance to the brain, 6-thio-dG is incorporated in cancer cell chromosomes, which causes telomerase-dependent telomere damage.

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Les chercheurs ont utilisé une thérapie moléculaire expérimentale dans des tests de laboratoire précliniques pour traiter efficacement plusieurs types de cancer du cerveau mortel chez les enfants et proposent maintenant de faire progresser le traitement vers des tests cliniques chez les enfants.

Des scientifiques de l'Institut du cancer et des maladies hématologiques de Cincinnati rapportent dans la revue Molecular Cancer Therapeutics testant la petite molécule 6-thio-2'deoxyguanosine (6-thio-dG) dans des cellules souches cancéreuses dérivées de cellules tumorales données par des patients. Les chercheurs ont également testé le traitement dans des modèles murins humanisés de cancer du cerveau pédiatrique.

Les cancers comprennent le gliome pontique intrinsèque (DIPG), le gliome de haut grade (HGG) et le médulloblastome à haut risque (MB).

Dans des tests de laboratoire précliniques, la thérapie moléculaire ciblée a traversé la barrière hémato-encéphalique protectrice du corps dans des modèles murins - causant des lésions étendues de l'ADN dans les cellules cancéreuses et arrêtant ou ralentissant deux types de cancer du cerveau pédiatrique non traitables. La thérapie n'a pas affecté les cellules non cancéreuses chez les animaux, selon les scientifiques. Les bénéfices thérapeutiques du 6-thio-dG se sont poursuivis chez les animaux après la fin du traitement.

"Ces résultats montrent que le 6-thio-dG est une nouvelle approche prometteuse pour traiter les tumeurs cérébrales pédiatriques résistantes aux traitements et qu'ils justifient les essais cliniques de ce traitement chez les enfants atteints de tumeurs cérébrales", a déclaré Rachid Drissi, Ph.D. dans la division d'oncologie.

Plus de recherche nécessaire

Bien que le 6-thio-dG ne semble pas pénétrer dans les cellules non cancéreuses, Drissi a souligné que davantage de recherches sont nécessaires pour assurer la sécurité du composé avant les essais cliniques chez les patients. Ces études sont en cours.

Malgré des décennies d'efforts de recherche et de progrès technologiques, le DIPG et d'autres cancers du cerveau pédiatriques à haut risque ont continué de défier un traitement efficace.

Cette étude montre qu'après l'injection, le 6-thio-dG a fonctionné en traversant d'abord la barrière hémato-encéphalique des modèles de souris DIPG - une avancée significative qui élimine un obstacle majeur au traitement des cancers du cerveau avec des médicaments. La barrière hémato-encéphalique protège l'organe contre les pathogènes qui traversent le système circulatoire, ce qui le rend pharmacologiquement impénétrable.

Interruption de l'immortalité

Le composé agit en provoquant des lésions étendues de l'ADN dans les cellules cancéreuses du cerveau et les cellules souches cancéreuses. Pour ce faire, le composé perturbe la fonction des télomères sur les chromosomes des cellules cancéreuses du cerveau, selon les chercheurs.

Les télomères sont des séquences répétées d'ADN aux extrémités des chromosomes qui empêchent ou minimisent l'instabilité génétique dans les cellules. À mesure que les cellules vieillissent, les télomères raccourcissent normalement et l'instabilité génétique aide à éliminer les cellules vieillissantes. Mais les cellules cancéreuses du cerveau deviennent immortelles parce que leur longueur télomérique continue à être maintenue par l'enzyme télomérase, rendant les cellules difficiles ou impossibles à tuer.

Drissi et ses collègues ont montré dans des études antérieures que 73 pour cent des tumeurs DIPG et 50 pour cent des gliomes de haut grade ont l'enzyme télomérase. Essentiellement, la télomérase aide les cellules cancéreuses à maintenir la longueur de leurs télomères.

Cela a conduit l'équipe de recherche à utiliser un protocole de traitement avec le 6-thio-dG, qui est déjà testé dans une recherche préclinique sur le cancer du poumon dans une autre institution. Le composé 6-thio-dG est fabriqué pour ressembler à un ingrédient naturel semblable dans les télomères. Après injection et entrée dans le cerveau, le 6-thio-dG est incorporé dans les chromosomes des cellules cancéreuses, ce qui provoque des lésions télomériques dépendant de la télomérase.

Researchers at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center say they have developed a system that uses transformed human stem cells to speed up screening of existing drugs that might work against rare brain and other cancers.

A report on their proof-of-concept work, published in the journal Clinical Cancer Research, describes experiments that transform human stem cells into an aggressive and rare form of pediatric brain cancer called medulloblastoma. Those cancer cells' genetic profiles can then be rapidly compared with hundreds of common, lab-grown human cancer cells already tested against existing drugs.

By creating a cell model of medulloblastoma from human cells rather than working with mouse cells, the researchers say they can be more confident that patients' response to the drugs identified in the screenings may be more comparable to humans, according to Eric Raabe, M.D., Ph.D., an assistant professor of oncology at the Johns Hopkins University School of Medicine and a member of the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Standard treatment for pediatric medulloblastoma, which strikes 500 children per year in the United States, combines radiation and chemotherapy, but a subtype known as Group 3 -- which makes up 28 percent of the cases -- tends to cause the most relapses in patients, and the survival rate is only 30 to 40 percent, says Raabe. "Overall, 70 to 80 percent of medulloblastoma patients treated with conventional radiation and drug therapy survive and are considered cured," he adds, "but many patients with the Group 3 subtype don't fare as well."

In recent years, one strategy scientists use to find new or better treatments is to look to databases of existing drugs that have been matched to the genetic profiles of lab-grown cells for common cancers. However, Raabe says, rare cancers and their subtypes are not well-represented in such databases, and creating such lab-grown cell lines directly from patients' tumors is difficult. Moreover, he adds, such tumor-derived cells sometimes acquire genetic changes that can vary from the original tumor.

For the study, the scientists used lentiviruses as a transport system to insert cancer-related genes common to Group 3 medulloblastomas in human neural stem cells. As the stem cells replicate, the cancer-linked genes transform the stem cells into cancer cells. The tumors then grown from these transformed cell lines "compare very well biologically to actual human medulloblastoma, and their gene expression profile fits with that of human tumor cells," Raabe notes.

Raabe and his colleagues then used RNA sampled from the new tumors to create a "signature" of gene expression that they could compare to similar signatures in three large databases of cell lines that have been screened and matched with existing drugs. "We wanted to find whether the cells we created matched any of these existing signatures," Raabe explains, "because if they did, then we would have some idea of what kinds of drugs are more or most likely to kill these cells. We didn't have to do the laborious screening to test 100,000 compounds against our own cells."

Using this method, the scientists zeroed in on a group of compounds called CDK inhibitors that may be promising treatments for Group3 medulloblastoma, Raabe says.

One of those drugs, palbociclib, is already approved by the U.S. Food and Drug Administration for treating a type of advanced breast cancer, Raabe says. When he and his colleagues added palbociclib to their transformed cell lines, they found that the drug decreased cell line growth by more than 50 percent and more than tripled cell death compared to untreated cells. The drug also extended the survival of mice implanted with tumors grown from established Group 3 human medulloblastoma cell lines by nearly 50 percent, from 25 to 37 days.

Raabe says that palbociclib and other such drugs, called cyclin-dependent kinase inhibitors, are being tested in phase I clinical trials in children with various brain tumors. "There is interest in testing these agents in more advanced studies specifically for recurrent medulloblastoma, potentially in combination with other new agents," he says.

Although it took several years to develop this model of Group 3 medulloblastoma and show its similarity to primary tumors, Raabe says, "This system may be one way to find drugs for rare cancers for which there are only a few human cell lines or to model very rare subtypes of adult and pediatric cancers."

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Les chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center disent qu'ils ont mis au point un système qui utilise pour transformer des cellules souches humaines pour accélérer le dépistage des médicaments existants qui pourraient fonctionner contre le cancer du cerveau rare et d'autres cancers.

Un rapport sur leur travail de preuve de concept, publiée dans la revue Clinical Cancer Research, décrit des expériences qui transforment les cellules souches humaines dans une forme agressive et rare de cancer du cerveau pédiatrique appelé médulloblastome. Des profils génétiques de ces cellules cancéreuses peuvent alors être rapidement être comparés à des centaines de cellules cancéreuses cultivées en laboratoire communs humains déjà testés contre les médicaments existantes.

En créant un modèle cellulaire de médulloblastome à partir de cellules humaines plutôt que de travailler avec des cellules de souris, les chercheurs disent qu'ils peuvent être plus confiants que la réponse des patients aux médicaments identifiés dans les projections peut être plus comparable à l'homme, selon Eric Raabe, MD, Ph.D., professeur adjoint d'oncologie à l'école de médecine de l'Université Johns Hopkins et un membre de la Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Le traitement standard pour le médulloblastome pédiatrique, qui frappe 500 enfants par an aux États-Unis, combine la radiothérapie et la chimiothérapie, mais un sous-type connu sous le nom du Groupe 3 - qui représente 28 pour cent des cas - tend à provoquer la plupart des rechutes chez les patients, et le taux de survie est seulement 30 à 40 pour cent, dit Raabe. "Dans l'ensemble, 70 à 80 pour cent des patients atteints de médulloblastome traités par radiothérapie conventionnelle et la thérapie médicamenteuse survivent et sont considérés comme guéris», il ajoute, «mais beaucoup de patients avec le sous-type du groupe 3 ne se portent pas aussi bien."

Au cours des dernières années, une des stratégie utilisée par les  scientifiques pour trouver de nouveaux traitements a été de se tourner vers les bases de données des médicaments existants qui ont été adaptées aux profils génétiques des cellules cultivées en laboratoire pour les cancers communs. Cependant, dit Raabe, les cancers rares et leurs sous-types ne sont pas bien représentés dans ces bases de données, et la création de telles lignées cellulaires cultivées en laboratoire directement des tumeurs des patients est difficile. De plus, il ajoute, de telles cellules tumorales dérivées acquièrent parfois des changements génétiques qui peuvent varier de la tumeur d'origine.

Pour l'étude, les scientifiques ont utilisé des lentivirus comme système de transport pour insérer des gènes liés au cancer communs au médulloblastome groupe 3 dans les cellules souches neurales humaines. Comme les cellules souches se répliquent, les gènes liés au cancer transforment les cellules souches en cellules cancéreuses. Les tumeurs qui sont cultivées à partir de ces lignées cellulaires transformées se comparent très bien biologiquement au médulloblastome humain réel, et leur profil d'expression génique correspond à celle des cellules tumorales humaines," note Raabe.

Raabe et ses collègues ont ensuite utilisé l'ARN échantillonné à partir des nouvelles tumeurs pour créer une «signature» de l'expression génique qu'ils pourraient comparer aux signatures similaires dans trois grandes bases de données de lignées cellulaires qui ont été filtrés et appariés avec des médicaments existants. "Nous voulions trouver si les cellules que nous avions créés s'appareillaient à l'une des signatures existantes," explique Raabe, "parce que si elles le faisaient, alors nous aurions une idée que ce genre de médicaments sont plus ou plus susceptibles de tuer ces cellules. Nous ne voulions pas faire le dépistage laborieux pour tester 100.000 composés contre nos propres cellules ".

En utilisant cette méthode, les scientifiques ont mis le doigt sur un groupe de composés appelés inhibiteurs des CDK qui peuvent être des traitements prometteurs pour Group3 médulloblastome, dit Raabe.

L'un de ces médicaments, palbociclib, est déjà approuvé par la US Food and Drug Administration pour le traitement d'un type de cancer du sein avancé, dit Raabe. Quand il a ajouté palbociclib aux  lignées cellulaires transformées, lui et ses collègues ont découvert que le médicament a diminué la croissance de la lignée cellulaire de plus de 50 pour cent et plus et que la mort cellulaire a triplé par rapport aux cellules non traitées. Le médicament a également prolongé la survie des souris implantées avec des tumeurs issues de cellules humaines du médulloblastome de groupe 3 de près de 50 pour cent, de 25 à 37 jours.

Raabe dit que le palbociclib et d'autres médicaments, appelés inhibiteurs de kinases cycline-dépendantes, sont testés en phase I des essais cliniques chez les enfants atteints de diverses tumeurs cérébrales. "Il y a intérêt à tester ces agents dans des études plus avancées spécifiquement pour le médulloblastome récurrent, éventuellement en combinaison avec d'autres nouveaux agents», dit-il.

Bien qu'il ait fallu plusieurs années pour développer ce modèle de médulloblastome groupe 3 et de montrer sa similitude avec les tumeurs primaires, Raabe dit: «Ce système peut être un moyen de trouver des médicaments pour les cancers rares pour lesquelles il n'y a que quelques lignées de cellules humaines ou de modéliser des sous-types très rares de cancers pédiatriques et adultes».

Drugs called ion channel blockers, which are commonly used to treat cardiac, neurological, and psychiatric disorders, might prove useful in cancer therapy, according to research findings in fruit flies and mice by UC San Francisco scientists that led to unconventional treatment of a case of metastatic brain cancer.

Ion channels, proteins that form pores in cell membranes, play central roles in organs in which conduction of electrical signals is vital, such as the brain and heart, but they are found in cells throughout the body. Although about 20 percent of FDA-approved medications target ion channels -- these proteins are considered especially "druggable" because of their location at the cell surface -- no channel blockers have been approved for cancer treatment.

But as reported online in Nature Neuroscience on August 10, 2015, a drug that blocks channels that allow potassium ions to move out of cells was effective in slowing the growth of medulloblastoma, a type of brain cancer, that had metastasized to the bones of the pelvis in a young patient. The drug in question, thioridazine, was originally developed to treat psychosis, but is now rarely used due to significant side effects.

"We showed that blocking a specific ion channel in medulloblastoma can impede tumor cells from proliferating and spreading," said Lily Jan, PhD, a Howard Hughes Medical Institute (HHMI) investigator and professor of physiology at UCSF, and a senior scientist on the research team. "The development of a drug designed to act on this newly identified target more specifically and more powerfully, with fewer side effects, would have the potential to improve outcomes for many with this disease, which is a common cause of death in children."

The rationale for the unusual treatment had its roots in research begun about five years ago by former UCSF postdoctoral fellows Xi Huang, PhD, now at the University of Toronto's Hospital for Sick Children, and Ye He, PhD.

In the Jan laboratory, Huang found that a subset of human medulloblastomas has a high abundance of an ion channel known as EAG2, which is the mammalian version of a fruit fly channel called ether-a-go-go. Initially found to be important for nervous system function in the 1960s, the fruit fly channel was given its whimsical name in keeping with that era, after scientists observed that mutations affecting the channel cause flies to do a dance-like twitching when exposed to ether.

He, a member of the UCSF laboratory directed by Jan's husband and longtime research partner, Yuh Nung Jan, PhD, then joined the study, using fruit flies genetically manipulated to serve as models for brain tumors. Huang and He worked together to show that the fly channel protein, like the human protein, promotes brain tumor growth and metastasis.

The UCSF team collaborated with scientists at the Hospital for Sick Children and the University of Toronto to show that both the fruit fly version of EAG2 and human EAG2 act in concert with another ion channel, called KCNT2, to promote tumor growth.

Huang also discovered that changes in EAG2 abundance at the trailing edge of migrating tumor cells alter cell volume and shape, and enable tumor cells to more easily move and spread. When he transplanted EAG2-producing human medulloblastoma tissue into mice, he found that thioridazine inhibited tumor growth and metastasis. Huang's presentations of this work at campus seminars led to the team's collaborations with medical colleagues and, eventually, to treatment of the patient at UCSF Medical Center.

Surgery, radiation, and chemotherapy, as well as experimental treatments, were no longer effective in arresting growth of widespread metastases in the patient, who had been originally diagnosed with medulloblastoma as a teenager. But after thioridazine treatment, UCSF physicians, including pediatric oncologist Sabine Mueller, MD, PhD, of the Helen Diller Family Comprehensive Center, observed shrinkage of an EAG2-expressing metastatic tumor in the patient's pelvis. The patient could not tolerate thioridazine's side effects, however, and he succumbed to the disease several months after ending a two-month course of the drug.

While the UCSF study is the first to demonstrate the potential impact of targeting ion channels in a patient with medulloblastoma, previous studies of other types of cancer cells suggest that similar ion channels, including a potassium channel known as EAG1, might also be promising targets for new cancer therapies.

"Targeting of ion channels in cancer is a new frontier, and will be exciting to further explore as a way both to stop the growth of tumors and to limit their potential to spread," Jan said.

Lily Jan and Yuh Nung Jan, also an HHMI investigator and professor of physiology at UCSF, have studied ion channels and their physiological functions for four decades. Major supporters of the work reported in Nature Neuroscience include the National Institutes of Health, HHMI, the Pediatric Brain Tumor Foundation, the Damon Runyon Cancer Research Foundation, and UCSF.


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Les médicaments appelés bloqueurs de canaux ioniques, qui sont couramment utilisés pour traiter les maladies cardiaques, neurologiques et des troubles psychiatriques, pourraient se révéler utiles dans le traitement du cancer, selon les résultats de recherche dans les mouches des fruits et des souris par des scientifiques UC San Francisco qui ont conduit à un traitement non conventionnel d'un cas de le cancer du cerveau métastatique.

Les canaux ioniques, des protéines qui forment des pores dans les membranes cellulaires, jouent un rôle central dans les organes, dans lequel la conduction de signaux électriques est vital, telles que le cerveau et le coeur, mais on les trouve dans des cellules dans tout le corps. Bien qu'environ 20 pour cent des médicaments approuvés par la FDA ciblent les canaux ioniques - ces protéines sont considérés comme particulièrement "druggable" en raison de leur emplacement à la surface de la cellule - mais aucun bloqueur des canaux n'a été approuvés pour le traitement du cancer.

Mais comme indiqué en ligne dans Nature Neuroscience le 10 Août 2015 un médicament qui bloque les canaux qui permettent aux ions de potassium de se déplacer hors des cellules a été efficace dans le ralentissement de la croissance du médulloblastome, un type de cancer du , qui ont métastasé aux os de la pelvis chez un jeune patient. Le médicament en question, la thioridazine, a été initialement développé pour traiter la psychose, mais il est maintenant rarement utilisé en raison d'effets secondaires importants.

"Nous avons montré que le blocage d'un canal ionique spécifique dans le médulloblastome peut empêcher les cellules tumorales pour proliférer et de se propager," dit Lily Jan, chercheur principal sur l'équipe de recherche. "Le développement d'un médicament plus précisément et plus puissant destiné à agir sur cette cible nouvellement identifié , avec moins d'effets secondaires également, aurait le potentiel d'améliorer les résultats à cette maladie, qui est une cause fréquente de décès chez les enfants."

La justification du traitement inhabituel avait ses racines dans la recherche commencée il ya environ cinq ans par d'anciens stagiaires postdoctoraux.

Dans le laboratoire de Jan, Huang a constaté qu'un sous-ensemble de medulloblastomes humains a une abondance élevée d'un canal ionique connu comme EAG2, qui est la version du mammifère d'un canal de la mouche des fruits appelé éther-a-go-go. Initialement jugée importante pour la fonction du système nerveux dans les années 1960, le canal de la mouche des fruits a donné son nom fantaisiste en harmonie avec l'époque, après que des scientifiques ont observé que des mutations affectant la cause de canal mouches pour faire une contraction de danse lors de l'exposition à l'éther.

Lui, un membre du laboratoire UCSF qu'a réalisé le mari de Jan et partenaire de recherche de longue date, Yuh Nung Jan, PhD, a ensuite rejoint l'étude, en utilisant les mouches des fruits génétiquement manipulée pour servir de modèles pour les tumeurs cérébrales. Huang et il a travaillé ensemble pour montrer que la protéine de canal à la mouche, comme la protéine humaine, favorise la croissance de tumeurs cérébrales et les métastases.

L'équipe UCSF a collaboré avec des chercheurs de l'Hospital for Sick Children et l'Université de Toronto pour montrer qu'à la fois EAG2, la version de la mouche des fruits et l'EAG2 humaine agissaient de concert avec un autre canal ionique, appelé KCNT2, pour promouvoir la croissance de la tumeur.

Huang a également découvert que les changements dans l'abondance de EAG2 au niveau du bord de fuite de la migration des cellules tumorales modifient le volume des cellules et la forme, et permettent aux cellules tumorales de se déplacer et de se propager plus facilement. Quand ils ont transplanté du tissu EAG2 produisant le médulloblastome humain dans des souris, il a constaté que la croissance de la tumeur et les métastases étaient inhibées par thioridazine. Les présentations de Huang de ces travaux lors de séminaires sur les campus ont conduit à des collaborations de l'équipe avec des collègues médicaux et, éventuellement, au traitement du patient à l'UCSF Medical Center.

La chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, ainsi que des traitements expérimentaux, ne sont plus efficace pour arrêter la croissance des métastases répandues chez le patient, qui avait été initialement diagnostiqué avec un médulloblastome. Mais après le traitement à la thioridazine, les médecins de l'UCSF, y compris l'oncologue pédiatrique Sabine Mueller ont observé le retrait d'une tumeur métastatique exprimant EAG2 dans le bassin du patient. Le patient ne pouvait pas tolérer les effets secondaires de la thioridazine, cependant, et il a succombé à la maladie plusieurs mois après la fin d'un cours de deux mois du médicament.

Bien que l'étude UCSF est la première à démontrer l'impact potentiel de cibler les canaux ioniques chez un patient avec médulloblastome, des études antérieures d'autres types de cellules cancéreuses suggèrent que les canaux ioniques similaires, y compris un canal potassium connu comme EAG1, pourraient aussi être des cibles prometteuses pour de nouvelles thérapies contre le cancer.

«Le ciblage des canaux ioniques dans le cancer est une nouvelle frontière, et il sera passionnant de l'explorer davantage comme un moyen à la fois d'arrêter la croissance des tumeurs et de limiter le risque de propagation», a déclaré Jan.

The quest to improve survival of children with a high-risk brain tumor has investigators to two drugs already used to treat adults with breast, pancreatic, lung and other cancers. Researchers demonstrated that the drugs pemetrexed and gemcitabine killed cells from mouse and human brain tumors, called group 3 medulloblastoma, growing in the laboratory. Medulloblastoma is diagnosed in about 400 children annually in the U.S., making it the most common pediatric brain tumor.

La quête pour améliorer la survie des enfants avec un haut risque de tumeur cérébrale a amené à des essais sur 2 médicaments pour traiter le cancer du sein du pancréas du poumon et d'autres cancers chez l'adulte. Les chercheurs ont démontré que le pemetrexed et la gemcitabine ont tués les cellules de tumeurs cérébrales humaines du medulloblastome ( en laboratoire...) et chez les souris.

LE MEDULLOBLASTOME, LA FIN DU TUNNEL AVEC LE GDC-0449 ?

Nouvelle thérapie encourageante contre une tumeur du cerveau

AFP

Mis en ligne le 06/06/2010

Une thérapie expérimentale ciblée a donné des résultats préliminaires encourageants contre le médulloblastome, tumeur du la plus fréquente chez l’enfant et le jeune adulte, selon une petite étude clinique publiée samedi.

Le médicament, appelé GDC-0449, développé par les firmes de bio-technologie américaine Curis et Genentec, cette dernière a été rachetée en 2009 par le groupe pharmaceutique helvétique Roche, bloque la protéine extracellulaire "Hedgehog" qui est essentielle pour la régulation de la croissance cellulaire."Hedgehog" serait responsable de 20% des médulloblastome ainsi que d’autres types de cancer.

Douze des treize enfants ayant participé à cette étude ont parfaitement toléré le médicament sans effets secondaires notables, dont un patient qui a été traité avec cette thérapie expérimentale pendant plus d’un an sans progression de la tumeur. Dans un cas précédent, un jeune homme atteint d’un médulloblastome avec une activation génétique de la protéine "Hedgehog" a obtenu les mêmes résultats prometteurs avec le GDC-0449, a expliqué le Dr Amar Gajjar, directeur du service de neuro-cancérologie à l’hôpital des enfants St. Jude à Memphis (Tennessee).

Il est le principal chercheur ayant conduit cette étude clinique présentée à la 46e conférence annuelle de l’American Society of Clinical oncology (ASCO) réunie ce week-end à Chicago."Un certain nombre de ces patients ont été traités avec le GDC-0449 pendant des périodes prolongées et les premiers résultats sont positifs et encourageants", a-t-il dit lors d’une Conférence de presse.

"La tendance pour traiter ces enfants atteints de cette tumeur sont les thérapies ciblées comme celle-ci qui bloquent des fonctions clé de la tumeur l’empêchant de fonctionner ou de se régénérer", a ajouté le médecin

Le medulloblastome est une tumeur du cerveau qui arrive chez les enfants entre l'âge de 3 ans et 8 ans. Il compte pour 20% de toutes les tumeurs cérébrales chez les enfants. Le traitement du medulloblastome peut se faire par chirugie, radiation et de chimiothérapie.

Dans une étude, le traitement de radiation aux risque adapté et une chimio thérapie raccourcie peut améliorer les résultats chez les enfants à haut-risque de tumeurs. La radiation aux risques adaptés veut dire que la dose de radaition est adapté au risque que court l'enfant. Les enfants avec un haut risque de medulloblastome recoivent une plus haute dose de radiation que les enfants avec un risque moyen. Les enfants avec un haut risque de medulloblastome sont les enfants qui ont des métastases au cerveau et à la colonne vertébrale.


Les chercheurs ont conclu que la radiation adaptée au risque et une courte chimio accroissait les résultats.