Nouvelles avancées contre certaines leucémies.

Un nouveau traitement pourrait permettre de guérir des patients atteints du cancer.

Ce n'est pas une pilule ou une chimiothérapie traditionnelle, mais plutôt une technologie de pointe et un processus de fabrication sophistiqué maintenant disponible au Canada.

La thérapie ponctuelle utilise un type de globules blancs, qui sont prélevés dans le sang d'un patient, congelés puis transportés à l'usine. Ils sont ensuite modifiés pour créer des cellules génétiquement codées pour reconnaître, combattre et tuer les cellules cancéreuses.

Pour mieux comprendre cette percée médicale et son impact pour les patients au Canada, nous en parlons avec le Dr Henrique Bittencourt, hématologue au Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine, à Montréal et professeur agrégé de clinique, Département de pédiatrie, Faculté de médecine, à l'Université de Montréal.

https://ici.radio-canada.ca/premiere/emissions/le-reveil-ile-du-prince-edouard/segments/entrevue/86077/traitement-cancer-nouveau-decouverte-espoir-malade-sante-tumeur-guerir

Childhood leukemia is a diagnosis that no family ever wants to endure. While the treatment of most types of leukemia has improved steadily over the years, a few specific types remain very difficult to treat. One of these is called "mixed lineage leukemia," and for children affected by this cancer, their chance of survival is only around 50 %.

A team of researchers led by Václav Veverka (IOCB Prague, Czech Republic), Zeger Debyser (KU Leuven, Belgium), and H. Courtney Hodges (Baylor College of Medicine, TX, USA) has recently uncovered a major new vulnerability of mixed lineage leukemia. Their findings, published in a recent issue of the journal PNAS, reports that a protein called LEDGF/p75 is regulated by phosphorylation, a molecular modification that changes the electrical charge of the LEDGF/p75 protein.

LEDGF/p75, or "lens epithelium-derived growth factor," is a protein that contributes to the regulation of gene expression. It does so by tethering other proteins to a specific epigenetic mark on chromatin. This chromatin tethering activity is hijacked in two important disease settings: HIV and mixed lineage leukemia. Unfortunately, until now little was known about the biological regulation of LEDGF/p75's interaction to binding partners, which limited the development of therapeutic targeting of LEDGF/p75 in human disease.

After an extensive structural analysis, the scientists uncovered molecular features crucial for interaction LEDGF/p75 with its binding partners. To their surprise, they found out that this interaction is achieved through a structurally conserved binding mode common to all of the LEDGF/p75 binding partners. This allowed them to identify previously unknown direct interactions between LEDGF/p75 and other major transcriptional regulatory factors. These factors are well known in the world of gene regulation and include major regulators such as the Mediator complex. Their findings demonstrate that LEDGF/p75 participates in a much larger network of factors involved in transcription elongation than what was previously recognized. Importantly, they also revealed for the first time that binding between LEDGF/p75 and its interaction partners are strongly modulated by phosphorylation from an enzyme called casein kinase 2.

This major breakthrough allows researchers to target LEDGF/p75 interactions, which can be used to develop entirely new therapeutic strategies against mixed lineage leukemia. In an initial proof-of-concept demonstration, the team showed that elimination of phosphorylation sites in MLL1, one of the LEDGF/p75 interaction partners, reduces the ability of leukemic cells to remain in a cancer-like state. Interestingly, this interaction is only necessary for cancer and does not appear to be needed for normal function of blood cells.

In their studies, the researchers found that inhibiting the phosphorylation that permits LEDGF/p75 and MLL1 to bind provides a promising new therapeutic route against mixed lineage leukemia. Because this interaction is specific to cancer and is not necessary for normal function, additional studies in this area may help to provide more potent and less toxic cancer therapies. "The power of structural biology is the ability to visualize the molecular interactions that contribute to human disease," Veverka says. Based on their recent discovery, the researchers hope their findings will open new possibilities to improve the odds for the young patients affected by this aggressive leukemia.

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La leucémie infantile est un diagnostic qu'aucune famille ne veut jamais endurer. Bien que le traitement de la plupart des types de leucémie se soit amélioré au fil des ans, quelques types spécifiques restent très difficiles à traiter. L'une d'entre elles s'appelle «leucémie à lignage mixte» et, pour les enfants atteints de ce cancer, leurs chances de survie ne sont que d'environ 50%.

Une équipe de chercheurs dirigée par Václav Veverka (IOCB Prague, République tchèque), Zeger Debyser (KU Leuven, Belgique) et H. Courtney Hodges (Baylor College of Medicine, TX, États-Unis) ont récemment découvert une nouvelle vulnérabilité majeure des lignées mixtes. leucémie. Leurs résultats, publiés dans un récent numéro de la revue PNAS , rapportent qu'une protéine appelée LEDGF / p75 est régulée par phosphorylation, une modification moléculaire qui modifie la charge électrique de la protéine LEDGF / p75.

LEDGF / p75, ou "facteur de croissance dérivé de l'épithélium de la lentille", est une protéine qui contribue à la régulation de l'expression génique. Pour ce faire, il attache d'autres protéines à une marque épigénétique spécifique sur la chromatine. Cette activité de fixation de la chromatine est détournée dans deux contextes pathologiques importants: la leucémie liée au VIH et à la lignée mixte. Malheureusement, jusqu'à présent, on savait peu de choses sur la régulation biologique de l'interaction de LEDGF / p75 avec les partenaires de liaison, ce qui limitait le développement du ciblage thérapeutique du LEDGF / p75 dans les maladies humaines.

Après une analyse structurelle approfondie, les scientifiques ont découvert des caractéristiques moléculaires essentielles à l’interaction du LEDGF / p75 avec ses partenaires de liaison. À leur grande surprise, ils ont découvert que cette interaction est obtenue grâce à un mode de liaison structurellement conservé commun à tous les partenaires de liaison du LEDGF / p75. Cela leur a permis d'identifier des interactions directes jusqu'ici inconnues entre le LEDGF / p75 et d'autres facteurs régulateurs transcriptionnels majeurs. Ces facteurs sont bien connus dans le monde de la régulation des gènes et comprennent les principaux régulateurs tels que le complexe Mediator. Leurs découvertes démontrent que LEDGF / p75 participe à un réseau beaucoup plus large de facteurs impliqués dans l'élongation de la transcription que ce qui a été précédemment reconnu. Surtout,

Cette avancée majeure permet aux chercheurs de cibler les interactions LEDGF / p75, qui peuvent être utilisées pour développer des stratégies thérapeutiques entièrement nouvelles contre la leucémie à lignage mixte. Dans une démonstration initiale de validation de principe, l'équipe a montré que l'élimination des sites de phosphorylation dans MLL1, l'un des partenaires de l'interaction LEDGF / p75, réduisait la capacité des cellules leucémiques à rester dans un état de type cancer. Fait intéressant, cette interaction n'est nécessaire que pour le cancer et ne semble pas être nécessaire pour le fonctionnement normal des cellules sanguines.

Dans leurs études, les chercheurs ont découvert que l'inhibition de la phosphorylation permettant au LEDGF / p75 et au MLL1 de se lier constitue une nouvelle voie thérapeutique prometteuse contre la leucémie à lignage mixte. Étant donné que cette interaction est spécifique au cancer et n'est pas nécessaire à un fonctionnement normal, des études supplémentaires dans ce domaine pourraient aider à fournir des traitements anticancéreux plus puissants et moins toxiques. "Le pouvoir de la biologie structurelle est la capacité de visualiser les interactions moléculaires qui contribuent aux maladies humaines", dit Veverka. Sur la base de leur récente découverte, les chercheurs espèrent que leurs découvertes ouvriront de nouvelles possibilités pour améliorer les chances des jeunes patients atteints de cette leucémie agressive.

Extraordinairement efficaces, les thérapies cellulaires sont en train de révolutionner la prise en charge des cancers hématologiques. Mais, réalisés à partir de chacun des patients, ces traitements nécessitent du temps et coûtent cher. A la tête de Cellectis, une biotech de pointe, le biologiste André Choulika développe des traitements prêts à l'emploi à partir de cellules de donneurs sains. Une technologie qui a déjà sauvé des vies.

Paris Match. Une nouvelle ère s’ouvre dans le traitement des leucémies. On sait transformer les lymphocytes T (globules blancs) d’un malade en “serial killers” de ses cellules cancéreuses…
André Choulika. Le rôle des cellules T est de détecter l’intrusion d’un virus ou d’une bactérie afin de les rejeter. Mais les cellules cancéreuses échappent aux lymphocytes T qui ne les voient pas comme des ennemies du corps. Grâce à des médecins universitaires – des stars dans le domaine de l’hématologie et de la transplantation –, on sait aujourd’hui programmer génétiquement un lymphocyte T en tueur de cellule cancéreuse. On le rend capable de focaliser son attention uniquement sur le tissu cancéreux, en lui introduisant un CAR (récepteur antigène chimérique). C’est une sorte de nouvel œil que l’on donne à la cellule T, qui lui permet de reconnaître et de tuer toutes les cellules cancéreuses. Ainsi modifiée, elle devient une cellule CAR-T. Ces thérapies dites “autologues” ressemblent à de l’autogreffe : on extrait le sang du patient, on récupère les cellules T pour y intégrer les CAR et on les lui réinjecte.

Citation :

Ces thérapies incroyablement efficaces génèrent des coûts énormes

Avec plus de 80 % de patients en rémission dans les études cliniques, deux traitements sont autorisés par la Food and Drug Administration (FDA), mais à des coûts exorbitants !

Je suis admiratif de ces thérapies individualisées mais leur fabrication génère des coûts énormes. Novartis, leader en oncologie, s’est positionné le premier pour un traitement commercialisé à 400 000 euros ! Cela peut aller jusqu’à 2 millions par patient si l’on ajoute les soins intensifs et la durée d’hospitalisation. Les géants pharmaceutiques se sont lancés car ils ont perçu l’incroyable efficacité de ces thérapies.

André Choulika devant la séquence ADN d’une paire de ciseaux moléculaires, cet outil révolutionnaire qui permet de modifier le génome des cellules.


Pour vous, l’enjeu est de rendre ces thérapies révolutionnaires plus accessibles.

Dès que les premiers résultats des essais sont tombés, en 2010, j’ai pensé qu’elles n’étaient pas adaptées à l’industrie pharmaceutique qui veut des produits “sur étagère”, c’est-à-dire stockables, standardisés, qu’on envoie dans le monde entier, sur lesquels on peut faire un contrôle de qualité. En somme, des produits qui ne coûtent pas cher à fabriquer et pour lesquels on peut définir une politique de prix raisonnable.

Vos recherches sur l’ADN vous ont permis de développer des thérapies “prêtes à l’emploi”, réalisées à partir des cellules T de donneurs sains.
Sans les outils d’édition du génome, ce serait impossible. On ne peut pas transplanter les cellules T d’un donneur à un receveur. Si on prend les cellules T d’un donneur sain, qu’on les modifie en CAR-T et qu’on les injecte à un patient, elles verront l’organisme receveur comme un étranger. Au lieu de se focaliser sur le cancer, elles attaqueront le malade tous azimuts ! C’est ce qu’on appelle “le syndrome du greffon contre l’hôte” : le patient perd du poids, ses tissus fondent, et il en meurt. La transplantation devient possible dès lors que l’on peut programmer la faculté de la cellule T à reconnaître ou non ce qui lui est étranger.

Citation :

En retirant ou ajoutant une séquence à la cellule, on lui donne un sens nouveau!

Vous réécrivez ainsi l’ADN des cellules T avec des ciseaux moléculaires…

On peut se représenter l’ADN comme un fil superfin qui porte la programmation des gènes. C’est un texte ! Quand vous corrigez une faute d’orthographe, vous “coupez” et vous “collez”. De la même façon, on entre à l’intérieur de la cellule T avec ces ciseaux ultraprécis, et on coupe physiquement le fil pour retirer ou ajouter une séquence. On lui donne un sens nouveau ! En enlevant à la cellule T le gène qui reconnaît le “non-soi”, on la rend aveugle. Puis on lui ajoute la “tête chercheuse”, le CAR artificiellement assemblé en laboratoire. La cellule T peut ainsi détecter et tuer uniquement les cellules malignes en se multipliant jusqu’au moment où tous les tissus cancéreux seront détruits. C’est cette capacité de modifier le génome qui permet d’utiliser les cellules d’un donneur sain !

Citation :

Les cellules d’un donneur sain sont plus efficaces que celles d'un malade épuisé par le cancer

Quels sont les avantages apportés par cette technologie ?

Le produit est disponible, il n’y a pas de délai pour traiter le patient. De plus, le malade n’a pas à fournir ses propres cellules T, ce qui constitue un avantage car il est parfois difficile, voire impossible, de prélever un patient, notamment lorsqu’il a déjà été traité avec une chimiothérapie. Il n’y a pas non plus de risque de rater la fabrication : les cellules d’un donneur en bonne santé sont plus efficaces que celles d’un malade épuisé par le cancer.

En 2015, Layla, une petite Britannique atteinte d’une leucémie incurable, a été sauvée grâce à l’un de vos traitements.

Layla avait 11 mois en juin 2015. C’était un cas catastrophique. Tous les traitements avaient échoué. Sa tumeur était extrêmement agressive. Les médecins avaient décidé de lui greffer de la moelle en espérant que toutes les cellules cancéreuses soient tuées. La greffe a pris, mais le cancer a resurgi, explosif. Ils lui ont alors administré un nouveau produit, auquel elle n’a pas répondu. La petite était en train de mourir. Soit ils essayaient notre thérapie, soit elle partait en soins palliatifs.

Citation :

Après une injection, au bout de deux semaines, le cancer de la petite patiente avait disparu

Vous n’en étiez qu’au stade préclinique. Il n’y avait pas encore eu d’essai sur l’homme…

Oui, cette petite fille a été traitée dans le cadre d’un essai compassionnel. Nous avons expédié nos tubes de cellules CAR-T congelées. Après une injection, au bout de deux semaines, le cancer avait disparu. Un mois plus tard, elle était en rémission complète ! Elle l’est encore aujourd’hui. Nous avons autorisé un second essai compassionnel sur une enfant qui a reçu le même produit en novembre 2015. Elle est toujours en vie.

Ces deux cas ont permis de lancer les essais cliniques sur vos thérapies. Avec quels résultats ?
Autour de 70 % de réussite chez les adultes et 100 % pour les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique. Ces pourcentages varieront, mais ce sont des résultats très encourageants. Pour la leucémie aiguë myéloïde, qui est un cancer extrêmement agressif, notre produit est très prometteur.

Citation :

Ces traitements ne détruisent rien d'autre que les cellules malades

Quels sont les risques et les effets secondaires de ces thérapies cellulaires ?

L’intérêt de ces traitements est qu’ils ne détruisent rien d’autre que les cellules malades, contrairement à la chimiothérapie. Il n’y a donc pas de dommages collatéraux sur les tissus sains. Il existe toutefois un effet secondaire dangereux, et nous avons eu deux décès, l’été dernier, avec le nouveau produit que nous développons sur la leucémie aiguë myéloïde. Le problème est que, dans le protocole de l’essai, nous traitons des patients en rechute ou réfractaires aux autres traitements. Leurs tumeurs sont explosives et gigantesques. Or, quand une tumeur de plusieurs kilos est détruite en deux semaines, les cellules T libèrent une énorme quantité de poison pour en venir à bout. C’est ce qu’on appelle une tempête de cytokines. C’est l’équivalent d’une grippe très violente. Certains patients n’y survivent pas. Une fois que nous aurons inclus suffisamment de sujets dans l’étude pour prouver l’efficacité de la thérapie, j’espère que nous pourrons intervenir plus tôt, après réduction de la tumeur par chimiothérapie. Ce serait une façon de maîtriser cet effet secondaire.

Avec Servier et Pfizer, vous misez sur un portefeuille de 32 produits thérapeutiques. Y compris pour les cancers solides ?

Oui, et si, sur 32 produits, 5 arrivent sur le marché, ce sera un succès énorme, vu le taux d’échecs dans ce domaine.

Citation :

La capacité d'utiliser la cellule comme médicament n'en est qu'à sa préhistoire!

Quand vos premiers traitements seront-ils sur le marché ?

Le premier, pour la leucémie aiguë lymphoblastique et sans doute le lymphome B, arrivera dans trois à cinq ans.

Pensez-vous qu’un jour on ne mourra plus du cancer ?

Oui, ce sera une maladie chronique moins grave. Avec l’âge, les cellules entretiennent mal leur ADN. On observe alors une montée des cancers. Dans quinze ans, les mutations des gènes, responsables du cancer, pourront se réparer par édition du génome. La capacité d’utiliser la cellule comme médicament n’en est qu’à sa préhistoire ! On pourra l’utiliser pour détruire, régénérer, réparer, protéger… La “cellule-médicament” servira à tuer des cancers, mais peut-être aussi à reconstituer des tissus, à empêcher des maladies auto-immunes… Ça n’est qu’un début.

Researchers have identified a protein critical for the aggressiveness of T-cell leukemia, a subtype of leukemia that afflicts children and adults.

The identification of ubiquitin-fusion degradation 1 (UFD1) allows for better understanding what causes leukemia to progress and become highly aggressive and treatment-resistant, and may lead to a new treatment for this type of cancer.

Leukemia is a blood cancer that affects individuals of all ages. T-cell is a particularly aggressive subtype of leukemia which is fatal in 20 percent of children and 50 percent of adults.

Researchers at Boston University School of Medicine (BUSM) conducted combined analyses of patient samples and experimental models of leukemia that resemble a major subtype of the disease. They found that UFD1 is expressed in this aggressive subtype of leukemia, and reducing its protein levels by approximately 50 percent inhibited leukemia development and progression without impacting the overall health of the experimental models.

"Because of its discouraging odds, and because current treatments remain highly toxic to patients, continued research efforts are needed to understand what causes this disease's aggressiveness and its resistance to treatment, and to identify alternative treatments that are effective but minimally toxic," explained corresponding author Hui Feng, MD, PhD, assistant professor of pharmacology and medicine at BUSM. "This research identifies the potential of targeting UFD1 to treat aggressive leukemia without causing high toxicity to normal tissues."

These findings appear in the journal Leukemia.

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Les chercheurs ont identifié une protéine critique pour l'agressivité de la leucémie à lymphocytes T, un sous-type de leucémie qui touche les enfants et les adultes.

L'identification de la dégradation de l'ubiquitine-fusion 1 (UFD1) permet de mieux comprendre les causes de la progression de la leucémie et de devenir très agressive et résistante au traitement, et peut conduire à un nouveau traitement pour ce type de cancer.

La leucémie est un cancer du sang qui affecte les individus de tous âges. Les cellules T sont un sous-type de leucémie particulièrement agressif qui est mortel chez 20% des enfants et 50% des adultes.

Des chercheurs de l'école de médecine de l'université de Boston (BUSM) ont mené des analyses combinées d'échantillons de patients et de modèles expérimentaux de leucémie qui ressemblent à un sous-type majeur de la maladie. Ils ont découvert que l'UFD1 est exprimée dans ce sous-type agressif de leucémie et que la réduction de ses taux protéiques d'environ 50% inhibe le développement et la progression de la leucémie sans nuire à la santé globale des modèles expérimentaux.

«En raison de ses risques décourageants et parce que les traitements actuels restent très toxiques pour les patients, des efforts de recherche continus sont nécessaires pour comprendre les causes de l'agressivité et de la résistance au traitement et identifier des traitements alternatifs efficaces mais peu toxiques». auteur Hui Feng, MD, PhD, professeur adjoint de pharmacologie et de médecine à BUSM. "Cette recherche identifie le potentiel de cibler l'UFD1 pour traiter la leucémie agressive sans provoquer une forte toxicité pour les tissus sains."

Ces résultats apparaissent dans la revue Leukemia.

Une stratégie déployée par certaines formes de cancer du sang a été mise au jour par des chercheurs québécois qui estiment que leur percée permettra éventuellement de mieux cibler les traitements en fonction des caractéristiques de la maladie. Explications.
Une protéine en question

Le chercheur Tarik Möröy et ses collègues de l'Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) ont montré comment la protéine GFI1 (Growth Factor Independence 1) aide parfois les cellules cancéreuses de leucémies et de lymphomes à résister à certaines thérapies.

Le cancer survient lorsque des cellules malsaines se multiplient rapidement et de façon incontrôlée menant à la formation de tumeurs. L’objectif des traitements actuels, comme la chimiothérapie et la radiothérapie, est de détruire ces cellules tumorales.

Le saviez-vous?

Pas moins de 138 100 Canadiens sont actuellement atteints de l’une des 137 différentes formes du cancer du sang. De ce nombre, plus de 43 335 personnes sont frappées par un lymphome et 22 510 par une leucémie.
Contrer les traitements

L’équipe montréalaise, qui inclut aussi des chercheurs de l’Université de Montréal, a montré que la protéine GFI1 interagit avec une enzyme (PRMT1) qui, à son tour, active d’autres protéines responsables de la réparation de cassures de l’ADN en les modifiant chimiquement.

Normalement, ces autres protéines permettent de réparer les dommages à l'ADN des cellules saines du corps. Des dommages qui mènent parfois à l'apparition de cancers.

Les oncologues utilisent la radiothérapie et la chimiothérapie pour endommager l’ADN des cellules cancéreuses et empêcher leur multiplication.

Mais dans le cas des cellules cancéreuses de la leucémie et du lymphome, ces protéines réparent même les dommages causés aux tumeurs par les traitements, les rendant moins efficaces.
Un rôle mieux compris

Les chercheurs savaient que la protéine GFI1 pouvait influencer la survie des cellules cancéreuses à la suite d’un traitement, mais ils ne pouvaient expliquer comment.

Citation :

Nous souhaitions donc comprendre son action dans cette dynamique. Pour ce faire, nous avons mené des expériences sur des modèles de souris et sur des cellules humaines en culture.
Tarik Möröy

Des retombées thérapeutiques

Ces nouvelles connaissances pourraient, selon les chercheurs, orienter les patients vers la thérapie qui leur correspond le mieux et ainsi accroître leurs chances de survie, tout en réduisant les effets secondaires.

Par exemple, on pourrait soumettre le patient au traitement le mieux adapté selon le niveau d’activité de la protéine GFI1 dans les cellules cancéreuses. En outre, il pourrait être possible de rendre les tumeurs plus sensibles à ces traitements en ciblant les mécanismes de la réparation de l'ADN qui sont touchés par la protéine GFI1.

Ces travaux pourraient aussi s’appliquer à d’autres types de tumeurs dans lesquelles la protéine GFI1 joue également un rôle. Ils incluent certaines tumeurs au cerveau comme les médulloblastomes.

Le détail de cette étude est publié dans la revue Nature Communications.

Researchers at Fred Hutchinson Cancer Research Center and the University of Washington have developed a novel way to genetically engineer T cells that may be effective for treating and preventing leukemia relapse.

The findings, published online in the journal Blood, provide the basis for launching a first-in-human clinical trial of this new immunotherapy, which relies on engineered T-cell receptors, or TCRs. This immunotherapy represents a different method of genetic engineering than the CAR T-cell therapies that were recently approved by the U.S. Food and Drug Administration.

Relapse occurs in about one-third of patients with acute leukemia who undergo stem cell transplantation to rebuild cancer-free blood cells, and more than 90 percent of these patients die after an average survival of about four months.

"New therapies are desperately needed to prevent and treat relapse of leukemia in patients who have undergone hematopoietic stem cell transplantation," said pediatric oncologist Dr. Marie Bleakley, the paper's senior author, who is a member of Fred Hutch's Clinical Research Division.

T cells, a linchpin of the immune system, have a variety of molecules on their surface, known as receptors, that recognize cells that are foreign or diseased and kill them. To boost the immune system's ability to recognize and attack these "invaders," researchers may transfer genes for a tumor-specific T-cell receptor into the T cells collected from a patient's transplant donor.

In this work, Bleakley and colleagues exploited a specific "minor histocompatibility antigen," or minor H antigen, found on the surface of leukemia cells in some patients. Using this group of antigens as targets is being re-examined now that the basic principles of cancer immunotherapy are better understood and potent T-cell immunotherapy is a clinical reality. Because these antigens are expressed predominantly on blood-forming cells, targeting them could provide a potent and selective anti-leukemia treatment with little risk to other cells.

TCR therapy differs from CAR T-cell therapy in that the latter involves creating receptors that are not found in nature. The former occurs naturally in humans, though the receptors we have can vary. While CAR T-cell therapies are known to be effective in treating B-cell acute lymphoblastic leukemia, or ALL, it has not yet been successful in acute myeloid leukemia or T-cell ALL.

Bleakley's team broke new ground by identifying T-cell receptors that were especially potent in their targeting of a minor H antigen found on the surface of leukemia cells. Using these genetic blueprints, they then were able to extract these receptors from select blood samples provided by donors. Next, they inserted these receptors into T cells from donors for patients who could perhaps benefit from having such "supercharged" T cells to seek and destroy cancer cells with the targeted antigen.

Although no patients have yet received these TCRs, the engineered T cells efficiently and specifically killed target cells in laboratory tests.

"T-cell receptors isolated from minor H antigen-specific T cells represent an untapped resource for developing targeted T-cell immunotherapy to manage leukemia relapse," Bleakley said, adding that the construct used in this study could serve as a prototype for others targeting similar antigens. Her research team has established a new technique to discover antigens that may be exploited as targets and has identified and characterized five novel minor H antigens.

Bleakley is aiming to launch a Phase 1 clinical trial in December 2017. If results from the lab are borne out in clinical trials, this form of adoptive T-cell therapy could join a growing immune-based arsenal. Fred Hutch researchers and clinicians are pioneers in the development of a variety of T-cell therapies for blood-related and other cancers.

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Des chercheurs du Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson et de l'Université de Washington ont mis au point une nouvelle façon de concevoir génétiquement des cellules T qui pourraient être efficaces pour traiter et prévenir la rechute de la leucémie.

Les résultats, publiés en ligne dans la revue Blood, fournissent la base pour lancer un premier essai clinique sur l'homme de cette nouvelle immunothérapie, qui repose sur des récepteurs de cellules T ou TCR. Cette immunothérapie représente une méthode différente de génie génétique que les thérapies de cellules T CAR qui ont été récemment approuvées par la Food and Drug Administration des Etats-Unis.

La rechute survient chez environ un tiers des patients atteints de leucémie aiguë qui subissent une greffe de cellules souches pour reconstruire des cellules sanguines exemptes de cancer.

«De nouvelles thérapies sont absolument nécessaires pour prévenir et traiter la rechute de leucémie chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques», a déclaré l'oncologue pédiatrique, Dr. Marie Bleakley, auteur principal du document, membre de la division de recherche clinique de Fred Hutch.

Les lymphocytes T, piliers du système immunitaire, ont à leur surface une variété de molécules, appelées récepteurs, qui reconnaissent les cellules étrangères ou malades et les tuent. Pour stimuler la capacité du système immunitaire à reconnaître et à attaquer ces «envahisseurs», les chercheurs peuvent transférer des gènes pour un récepteur de lymphocytes T spécifique d'une tumeur dans les lymphocytes T prélevés sur un donneur de greffe d'un patient.

Dans ce travail, Bleakley et ses collègues ont exploité un «antigène d'histocompatibilité mineure» spécifique ou un antigène H mineur, trouvé à la surface des cellules leucémiques chez certains patients. L'utilisation de ce groupe d'antigènes comme cibles est en train d'être réexaminée maintenant que les principes de base de l'immunothérapie contre le cancer sont mieux compris et qu'une puissante immunothérapie à cellules T est une réalité clinique. Parce que ces antigènes sont exprimés principalement sur les cellules hématopoïétiques, les cibler pourrait fournir un traitement anti-leucémie puissant et sélectif avec peu de risque pour les autres cellules.

Le traitement par TCR diffère de la thérapie par les lymphocytes T CAR dans la mesure où ce dernier implique la création de récepteurs qui ne sont pas présents dans la nature. Le premier se produit naturellement chez les humains, bien que les récepteurs que nous avons peuvent varier. Alors que les thérapies de cellules T CAR sont connues pour être efficaces dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B, ou ALL, elle n'a pas encore été couronnée de succès dans la leucémie myéloïde aiguë ou la LAL à cellules T.

L'équipe de Bleakley a innové en identifiant les récepteurs des lymphocytes T qui étaient particulièrement puissants dans leur ciblage d'un antigène H mineur trouvé à la surface des cellules leucémiques. En utilisant ces plans génétiques, ils ont ensuite été en mesure d'extraire ces récepteurs à partir d'échantillons de sang sélectionnés fournis par des donneurs. Ensuite, ils ont inséré ces récepteurs dans des cellules T provenant de donneurs pour des patients qui pourraient peut-être bénéficier de telles cellules T «suralimentées» pour rechercher et détruire des cellules cancéreuses avec l'antigène ciblé.

Bien qu'aucun patient n'ait encore reçu ces TCR, les cellules T génétiquement modifiées ont efficacement et spécifiquement tué les cellules cibles dans des tests de laboratoire.

"Les récepteurs T isolés de lymphocytes T spécifiques à l'antigène H représentent une ressource inexploitée pour développer une immunothérapie ciblée des lymphocytes T afin de gérer la rechute de la leucémie", a ajouté Bleakley, ajoutant que le concept utilisé pourrait servir de prototype pour d'autres. antigènes similaires. Son équipe de recherche a mis au point une nouvelle technique pour découvrir des antigènes pouvant être exploités comme cibles et a identifié et caractérisé cinq nouveaux antigènes H mineurs.

Bleakley vise à lancer un essai clinique de phase 1 en décembre 2017. Si les résultats du laboratoire sont confirmés dans des essais cliniques, cette forme de thérapie par cellules T adoptives pourrait rejoindre un arsenal immunitaire croissant. Les chercheurs et les cliniciens de Fred Hutch sont des pionniers dans le développement d'une variété de thérapies à cellules T pour le cancer du sang et d'autres cancers.

Deux équipes américaines viennent d’accomplir, simultanément, un petit miracle. Elles ont produit en laboratoire des cellules souches sanguines capables de fabriquer n’importe quel type de cellules du sang: globules rouges ou blancs et plaquettes.

Rapportées dans la revue Nature, ces prouesses offrent l’espoir de traiter plus facilement les personnes atteintes de leucémie ou d’autres cancers du sang. Aujourd’hui, ces patients peuvent recevoir une greffe de moelle osseuse pour bénéficier de ces cellules souches qui « renouvellent » leur sang après la chimiothérapie. Mais en l’absence de donneur compatible (c’est le cas pour 30 % à 40 % des malades), la guérison est compromise.

Les chercheurs tentent d’accomplir cet exploit depuis 20 ans (voir http://www.quebecscience.qc.ca/reportage_qs/Du-sang-pour-tous).


Pour y parvenir enfin, les deux équipes ont suivi des recettes légèrement différentes, mais elles sont parties de cellules différenciées (de peau, notamment) et les ont « reprogrammées » en cellules souches sanguines, en y insérant des gènes clés. Une technique qui permettra peut-être aussi un jour de fabriquer artificiellement du sang pour les transfusions.

C'est possiblement une très grande avancée dans la lutte de ce qu'on appelle les cancers hématologiques, c'est à dire ceux qui frappent le sang des malades. L'Agence américaine des produits alimentaires et des médicaments (FDA) a autorisé un médicament de thérapie génique, le Kymriah : il s'agit de modifier l'ADN de cellules d'un patient pour leur apprendre à lutter contre la maladie.

La leucémie lymphoblastique aigüe (LAL) est un cancer du sang, c'est l'un des plus répandus aux Etats-Unis chez les moins de 20 ans. Un patient sur cinq ne répond pas au traitement classique ou est victime d'une rechute.

Mais, de nouvelles techniques comme la thérapie génique pourraient bien changer la donne. L'idée, c'est d'aider des cellules du système immunitaire, les lymphocytes T. « Ces lymphocytes T, on les modifie génétiquement en dehors du corps du patient dans des tubes à essai, explique Sebastian Amigorena, de l’Institut Curie à Paris. On leur met un gène qui leur permet de reconnaître spécifiquement les cellules tumorales. On les réinjecte au patient. Et à ce moment-là, les lymphocytes T sont armés, on leur a en quelque sorte appris à reconnaître les cellules tumorales. Elles vont aller se coller physiquement aux cellules tumorales et les éliminer. »

Lourds effets secondaires

Les résultats sont prometteurs, à tel point que l'Agence américaine des produits alimentaires et des médicaments a autorisé la mise sur le marché du Kymriah, un traitement qui utilise cette méthode.

Plusieurs problèmes cependant : de lourds effets secondaires et un prix proche des 500 000 dollars.

Malgré cela, ce genre de traitement pour ce type de cancer du sang devrait se généraliser : « Dans le cadre des cancers hématologiques, cela va se développer certainement au cours de l’année à venir, parce que les effets thérapeutiques sont importants pour ce type de cancer-là », poursuit Sebastian Amigorena

En ce qui concerne les tumeurs solides, qui ne concernent donc pas le sang, même si des essais médicaux sont en cours, ils sont pour l'instant moins concluants.

Autre article en français sur le même sujet :

https://www.lesechos.fr/idees-debats/sciences-prospective/010204699997-kymriah-le-traitement-contre-le-cancer-qui-ouvre-une-nouvelle-ere-medicale-2111170.php

Researchers have developed a two-pronged approach to blood cancer treatment: 1) attacking cancer cells directly and/or 2) driving them from the nurturing bone marrow environment into the peripheral blood streams, where they are more vulnerable (for example, to chemotherapy).

The findings of multiple in vivo preclinical studies published online in Blood Advances, a Journal of the American Society of Hematology (ASH), indicate that this therapy could potentially treat multiple cancers, including non-Hodgkin lymphoma (NHL), multiple myeloma (MM), and acute myeloid leukemia (AML).

"One of the major limitations we see in treating blood cancers is the failure to clear cancer cells from the bone marrow," said Flavia Pernasetti, PhD, of Pfizer Oncology Research and Development. "Because the bone marrow allows the cancer cells to flourish, removing these cells is an essential step in treating these malignancies effectively. Not only does our approach have the potential to get these cells out of the marrow, making them more susceptible to standards of care, it is designed to also directly attacks the cancer cells.

"Our preliminary preclinical results are encouraging, and we are very excited to see how our antibody fares in clinical testing."

How it works

The bone marrow serves as a protective home for cancer cells, providing nourishment that allows them to multiply. Recognizing the relationship between bone marrow and cancer resilience, Dr. Pernasetti and her team focused their approach on mechanisms that would drive the cancer from the marrow. To do so, the team looked to the mechanisms that control the movement of cells into the bone marrow in the first place -- CXCR4, a chemokine receptor, and its ligand, CXCL12.

While there is extensive research into agents that inhibit CXCR4 the research team sought to improve upon the concept by taking it one step further. They created an antibody, PF-06747143, that not only moves the cells into a less protective environment, where they can be killed by other treatments, but also has been shown preclinically to attack the cells and kill them directly.

How well it works

Researchers observed the efficacy of the antibody alone or in combination with standard chemotherapy in mouse models of NHL, MM, and AML. In all instances, treatments involving the antibody -- whether alone or in combination with chemotherapy -- appeared to eradicate more cancer cells compared to standard care.

Notable success was observed in AML. When the antibody was used as a standalone therapy, researchers saw a 95.9 percent reduction in cancer cells. When used alongside standard chemotherapy agents daunorubicin and cytarabine in a treatment-resistant AML model, 99.7 percent of cancer cells were killed.

Safety and early signs of efficacy of PF-06747143 are currently being evaluated as part of a Phase I clinical trial in AML patients. "PF-06747143 could potentially be used as a standalone therapy for patients who are not candidates for standard care or used in combination with chemotherapy," noted Dr. Pernasetti.

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Les chercheurs ont développé une approche à deux volets pour le traitement du cancer du sang: 1) attaquer des cellules cancéreuses directement et / ou 2) les conduire de l'environnement nourricier de la moelle osseuse dans les flux de sang périphériques, où ils sont plus vulnérables (par exemple, à la chimiothérapie) .

Les résultats de plusieurs études précliniques in vivo publiées en ligne dans Blood Advances, Journal of the American Society of Hematology (ASH), indiquent que cette thérapie pourrait traiter de multiples cancers, y compris le lymphome non hodgkinien (NHL), le myélome multiple (MM) , Et la leucémie myéloïde aiguë (LMA).

"L'une des principales limitations que nous observons dans le traitement des cancers du sang est l'incapacité à éliminer les cellules cancéreuses de la moelle osseuse", a déclaré Flavia Pernasetti, PhD, de Pfizer Oncology Research and Development. "Parce que la moelle osseuse permet aux cellules cancéreuses de s'épanouir, l'élimination de ces cellules est une étape essentielle dans le traitement efficace de ces malignités. Non seulement notre approche permet d'obtenir ces cellules hors de la moelle, ce qui les rend plus sensibles aux normes de soins , Il est conçu pour attaquer directement les cellules cancéreuses.

"Nos résultats précliniques préliminaires sont encourageants, et nous sommes très heureux de voir comment nos anticorps sont utilisés dans les tests cliniques".

Comment ça marche

La moelle osseuse sert de maison protectrice aux cellules cancéreuses, fournissant une alimentation qui leur permet de se multiplier. En reconnaissant la relation entre la moelle osseuse et la résilience du cancer, le Dr Pernasetti et son équipe ont concentré leur approche sur les mécanismes qui entraîneraient le cancer de la moelle. Pour ce faire, l'équipe a examiné les mécanismes qui contrôlent le mouvement des cellules dans la moelle osseuse en premier lieu - CXCR4, un récepteur de chimiokine et son ligand, CXCL12.

Bien qu'il existe des recherches approfondies sur les agents qui inhibent CXCR4, l'équipe de recherche a cherché à améliorer le concept en prenant un peu plus loin. Ils ont créé un anticorps, PF-06747143, qui non seulement déplace les cellules dans un environnement moins protecteur, où elles peuvent être tuées par d'autres traitements, mais a également été démontrée précliniquement pour attaquer les cellules et les tuer directement.

Il fonctionne bien

Les chercheurs ont observé l'efficacité de l'anticorps seul ou en combinaison avec une chimiothérapie standard dans les modèles de souris de NHL, MM et AML. Dans tous les cas, les traitements impliquant l'anticorps - seul ou en combinaison avec une chimiothérapie - semblaient éradiquer plus de cellules cancéreuses par rapport aux soins standard.

Un succès notable a été observé dans la AML. Lorsque l'anticorps a été utilisé comme traitement autonome, les chercheurs ont vu une réduction de 95,9% des cellules cancéreuses. Lorsqu'il est utilisé aux côtés d'agents de chimiothérapie standard de la daunorubicine et de la cytarabine dans un modèle antirétroviral résistant aux traitements, 99,7% des cellules cancéreuses ont été tuées.

La sécurité et les premiers signes d'efficacité de PF-06747143 sont en cours d'évaluation dans le cadre d'un essai clinique de phase I chez les patients atteints de LMA. "PF-06747143 pourrait être utilisé comme un traitement autonome pour les patients qui ne sont pas candidats aux soins standard ou utilisés en association avec la chimiothérapie", a noté le Dr Pernasetti.

Northwestern Medicine scientists have discovered the genetic driver of a rare and lethal childhood leukemia and identified a targeted molecular therapy that halts the proliferation of leukemic cells. The finding also has implications for treating other types of cancer.

Mixed lineage leukemia (MLL) primarily strikes newborns and infants. Less than 10 to 20 percent of those children (300 cases are seen in the United States per year) live no more than five years after being diagnosed.

"We've spent the last 20 years in my laboratory trying to molecularly understand how MLL translocations cause this rare and devastating form of leukemia in children so that we can use this information to develop an effective therapy for this cancer," said lead investigator Ali Shilatifard. "Now we've made a fundamentally important breakthrough."

The paper was published Jan. 5 in the journal Cell.

Shilatifard, the chair and professor of biochemistry and molecular genetics and professor of pediatrics, his graduate student Kevin Liang and their colleagues at Northwestern University Feinberg School of Medicine are extremely hopeful about this breakthrough and are in the process of pushing their findings into clinic for the treatment of childhood leukemia.

Shilatifard also is a member of the Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University.

"Mixed lineage leukemia is caused when an errant chromosome 11 on the MLL gene breaks and attaches to other chromosomes such as chromosome 19, where it doesn't belong," said Liang, the paper's first author. "The mutation produces a protein that drives the pathogenesis of leukemia."

Most research related to this cancer has focused on the errant version of chromosome 11. But there are two copies of chromosome 11, and the Shilatifard group wanted to investigate the wild-type version. Shilatifard's laboratory discovered that individual cells with the pediatric leukemia had extremely low levels of a protein produced by the wild-type MLL gene. Shilatifard and Liang reasoned if they could beef up the levels of the wild-type MLL protein, it would displace the mutated version that drives cancer, and it could cure leukemia.

Through their detailed molecular and biochemical screens, Shilatifard's lab identified a compound that stabilized the wild-type MLL and interfered with the mutant protein driving leukemia. To test its effectiveness, in collaboration with John Crispino's lab of Northwestern University and his fellow Andrew Volk, they grew mixed lineage leukemia cells in a culture and transplanted them into mice. They then injected the therapeutic compound into the mice. The result: the wild-type MLL bounced back to healthy levels, and the leukemic cells were not able to grow as rapidly.

Northwestern scientists are now synthesizing better compounds and hope to eventually launch a Phase I trial to test these compounds in Chicago.

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Les scientifiques de Northwestern Medicine ont découvert le facteur génétique d'une leucémie infantile rare et mortelle et ont identifié une thérapie moléculaire ciblée qui arrête la prolifération des cellules leucémiques. La conclusion a également des implications pour traiter d'autres types de cancer.

La leucémie de la lignée mixte (MLL) touche principalement les nouveau-nés et les nourrissons. Moins de 10 à 20 pour cent de ces enfants (300 cas sont visibles aux États-Unis par an) vivent pas plus de cinq ans après avoir été diagnostiqués.

«Nous avons passé les 20 dernières années dans mon laboratoire à essayer de comprendre moléculairement comment les translocations MLL causent cette forme rare et dévastatrice de la leucémie chez les enfants afin que nous puissions utiliser cette information pour développer une thérapie efficace pour ce cancer», Shilatifard. "Maintenant, nous avons fait une percée fondamentale importante."

L'article a été publié le 5 janvier dans la revue Cell.

Shilatifard, président et professeur de biochimie et de génétique moléculaire et professeur de pédiatrie, son étudiant diplômé Kevin Liang et leurs collègues de la faculté de médecine de l'université Northwestern de l'Université de Feinberg sont extrêmement optimistes quant à cette percée et sont en train de pousser leurs résultats en clinique pour Traitement de la leucémie infantile.

Shilatifard est également membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l'Université Northwestern.

"La leucémie lignée mixte est causée lorsqu'un chromosome 11 errant sur le gène MLL se casse et s'attache à d'autres chromosomes tels que le chromosome 19, où il n'appartient pas", a déclaré Liang, le premier auteur du document. "La mutation produit une protéine qui pilote la pathogenèse de la leucémie."

La plupart des recherches liées à ce cancer ont mis l'accent sur la version erronée du chromosome 11. Mais il y a deux copies du chromosome 11, et le groupe de Shilatifard voulait étudier la version sauvage. Le laboratoire de Shilatifard a découvert que les cellules individuelles avec la leucémie pédiatrique avaient des niveaux extrêmement faibles d'une protéine produite par le gène de MLL de type sauvage. Shilatifard et Liang ont raisonné si elles pouvaient renforcer les niveaux de la protéine MLL de type sauvage, elles déplaceraient la version mutée qui entraîne le cancer, et elle pourrait guérir la leucémie.

Grâce à leurs tests moléculaires et biochimiques détaillés, le laboratoire de Shilatifard a identifié un composé qui stabilisait le MLL de type sauvage et interférait avec la protéine mutante entraînant la leucémie. Pour tester son efficacité, en collaboration avec le laboratoire John Crispino de l'Université Northwestern et son collègue Andrew Volk, ils ont cultivé des cellules mixtes de leucémie de la lignée dans une culture et transplantés en souris. Ils ont alors injecté le composé thérapeutique dans les souris. Le résultat: le type sauvage MLL est revenu à des niveaux sains, et les cellules leucémiques n'ont pas été capables de croître aussi rapidement.

Les scientifiques du Nord-Ouest synthétisent maintenant de meilleurs composés et espèrent finalement lancer un essai de Phase I pour tester ces composés à Chicago.

When B lymphocytes (a type of white blood cell in the immune system geared for fighting diseases) turn cancerous, they become part of the problem, and need to be eliminated. But these "turn-coat" B cells have ways of avoiding death, and finding ways to kill them off has been an important focus in cancer research.

Now, researchers at the Technion-Israel Institute of Technology have identified elements and the processes in the biochemical pathway that allow B lymphocytes to be eliminated when they become cancerous and able evade the very system meant to destroy them. The groundbreaking work, which can be used in the fight against Leukemia and other B cell cancers, was published in the journal Cell Reports (16, 419-431).

B lymphocytes are part of the immune system that identifies and destroys viruses and bacterium. B cells have B cell receptors (BCRs) on their cell membranes, which normally allow the B cell to bind a specific "antigen," or biological "enemy," against which the cell will mount a response.

According to the researchers, normal B lymphocytes develop through two processes: positive selection (to promote continued, but controlled survival) and negative selection ("activation-induced cell death," or AICD to eliminate self-reactivity). These positive and negative processes are altered in cancer cells so the cells not only survive and grow but also resist their elimination.

"We have mapped out the pathway that rescues cancerous B cells from death," said study lead author doctoral student David Benhamou, who conducted the research under Prof. Doron Melamed of the Technion Faculty of Medicine. "With this new knowledge about the pathway, we may be better able to block the survival of cancerous B cells through the positive selection mechanism. We may also be able to more efficiently eliminate them by activating the negative selection mechanism."

The complex pathway drama by which cancerous B cells can survive by avoiding death or be killed off has several players. They include: microRNA molecules (miRNA); Pten -- a protein that is encoded by the PTEN gene, important in the development of many cancers when the gene mutates; a critical regulatory protein called CD19; and an enzyme called "PI3K" that is known to be capable of preventing the elimination of cancerous B cells in the process of "activation-induced cell death."

"Appropriate PI3K activity determines the positive and the negative selection of B cells," explained Prof. Melamed. "Activation of PI3K is balanced by another biochemical process in the pathway called Pten. While the extent of the "cross talk" between PI3K and Pten has been unclear, our work has demonstrated that a microRNA (miRNAs), which regulates gene expression, can sensitize the process for B cells turning cancerous and also enable them to evade cell death."

Conversely, "inappropriate" PI3K activity is often associated with impaired cell signaling that leads to alterations in formation and function of the immune system. In most cancerous B cells PI3K activity is increased, thus promoting continuous positive selection and survival of the tumor cells. In this work the researchers uncovered the biochemical pathway that contributes to this inappropriate PI3K activity. They found that Pten expression levels are affected by PI3K activity and that the cross-talk between Pten and PI3K is "mediated" by miRNA17-92.

This new knowledge about the process of regulation of the PI3K pathway -- and how signals along the pathway can control the fate of cancerous B cells -- could have future implications for treating cancer with the help of microRNAs, either by finding a mechanism to eliminate cancerous B cells, or through helping B cells to avoid becoming cancerous and remaining in the fight against infectious agents.

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Lorsque les lymphocytes B (un type de globules blancs dans le système immunitaire destiné à combattre les maladies) deviennent cancéreuses, ils deviennent une partie du problème et doivent être éliminés. Mais ces cellules «B» ont des façons d'éviter la mort, et trouver des moyens de les tuer a été un point important dans la recherche sur le cancer.

Les chercheurs de l'Institut technologique Technion-Israël ont identifié des éléments et des processus dans la voie biochimique qui permettent d'éliminer les lymphocytes B lorsqu'ils deviennent cancéreux et qu'ils échappent au système pour les détruire. Le travail révolutionnaire, qui peut être utilisé dans la lutte contre la leucémie et d'autres cancers des cellules B, a été publié dans le journal Cell Reports (16, 419-431).

Les lymphocytes B font partie du système immunitaire qui identifie et détruit les virus et les bactéries. Les cellules B ont des récepteurs de cellules B (BCR) sur leurs membranes cellulaires, qui permettent normalement à la cellule B de se lier à un «antigène» spécifique, ou «ennemi» biologique, contre lequel la cellule va monter une réponse.

Selon les chercheurs, les lymphocytes B normaux se développent à travers deux processus: la sélection positive (pour favoriser la survie continue, mais la survie contrôlée) et la sélection négative ( «la mort cellulaire induite par l'activation» ou AICD pour éliminer l'auto-réactivité). Ces processus positifs et négatifs sont altérés dans les cellules cancéreuses de sorte que les cellules non seulement survivent et se développent, mais résistent aussi à leur élimination.

«Nous avons tracé la voie qui sauve les cellules B cancéreuses de la mort», a déclaré l'auteur principal de l'étude doctorant David Benhamou, qui a mené la recherche sous le professeur Doron Melamed de la Faculté de Technion de la médecine. "Avec cette nouvelle connaissance de la voie, nous serons mieux en mesure de bloquer la survie des cellules B cancéreuses à travers le mécanisme de sélection positive. Nous pouvons également être en mesure de les éliminer plus efficacement en activant le mécanisme de sélection négative.

Le scénario de la voie complexe par laquelle les cellules B cancéreuses peuvent survivre en évitant la mort ou être tué comprend plusieurs joueurs: Des molécules de microARN (miARN); Pten - une protéine codée par le gène PTEN, importante dans le développement de nombreux cancers lorsque le gène est muté; Une protéine régulatrice critique appelée CD19; Et une enzyme appelée "PI3K" qui est connue pour être capable d'empêcher l'élimination des cellules B cancéreuses dans le processus de "mort cellulaire induite par l'activation".

«Une activité PI3K appropriée détermine la sélection positive et négative des cellules B», a expliqué le professeur Melamed. "L'activation de PI3K est équilibrée par un autre processus biochimique dans la voie appelée Pten. Alors que l'étendue du dialogue entre PI3K et Pten n'a pas été clair, notre travail a démontré qu'un microARN (miRNAs), qui régule l'expression génétique, peut sensibiliser le processus pour que les cellules B deviennent cancéreuses et est aussi capable de leur permettre d'échapper à la mort cellulaire. "

Inversement, l'activité "inappropriée" de PI3K est souvent associée à une altération de la signalisation cellulaire qui conduit à des altérations de la formation et de la fonction du système immunitaire. Dans la plupart des cellules B cancéreuses, l'activité PI3K est augmentée, favorisant ainsi la sélection positive continue et la survie des cellules tumorales. Dans ce travail, les chercheurs ont découvert la voie biochimique qui contribue à cette activité inappropriée PI3K. Ils ont constaté que les niveaux d'expression de Pten sont affectés par l'activité de PI3K et que le croisement entre Pten et PI3K est "médié" par miRNA17-92.

Ces nouvelles connaissances sur le processus de régulation de la voie PI3K - et comment les signaux le long de la voie peuvent contrôler le sort des cellules B cancéreuses - pourrait avoir des implications futures pour le traitement du cancer à l'aide de microARN, soit en trouvant un mécanisme pour éliminer les cellules B cancéreuses, ou en aidant les cellules B à éviter de devenir cancéreuses et rester dans la lutte contre les agents infectieux.

Leukemia is a disease in which each cell can exhibit different genetic traits, and now Swedish researchers have found a cheap way to examine the individual cells. Reported in Nature Communications, the breakthrough could transform leukemia treatment.

Cells are packed with genetic information that can be used to improve treatment of diseases such as cancer, but the RNA sequencing methods typically used today have one limitation: they don't identify in which cells the genetic activity is taking place.

In the recent issue of Nature Communications, Swedish researchers presented a new method they used to examine individual tumor cells in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) -- an important advance considering the team found the leukemia tumors to be comprised of cells with entirely different gene expressions.

"We found that CLL cells do not consist of a single cell type, but of a number of sub-clones that exhibit entirely different gene expression," says Joakim Lundeberg, a professor of Gene Technology at KTH Royal Institute of Technology in Stockholm and director of the Science for Life Laboratory's genomics platform.

Typically, RNA sequencing will provide information about what RNA molecules are present in a biological sample, but not where or in which cells they are active.

"With this new, highly cost-effective technology, we can now get a whole new view of this complexity within the blood cancer sample. Molecular resolution of single cells is likely to become a more widely-used therapy option," he says.

Lundeberg says the method provides analysis of all mRNA molecules in individual cells by binding a location tag to the molecules.

Individual cells are sorted on a specially-made glass surface and using analysis of RNA molecules with next-generation sequencing, one can tell which genes are active. The spatial information on the glass surface tells which cell a specific RNA molecule is to be found in.

"We have also developed an open, available software (www.spatialtranscriptomicsresearch.org) which combines images of individual cells with information from the sequencing, that is, which genes are expressed and at what level.

"With the new method, and the software, we can study thousands of cells in a day," he says.

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La leucémie est une maladie dans laquelle chaque cellule peut présenter des traits génétiques différents, et maintenant des chercheurs suédois ont trouvé un moyen pas cher pour examiner les cellules individuelles. Rapporté dans Nature Communications, la percée pourrait transformer le traitement de la leucémie.

Les cellules sont emballés avec l'information génétique qui peut être utilisé pour améliorer le traitement de maladies telles que le cancer, mais les méthodes de séquençage de l'ARN généralement utilisés aujourd'hui ont une limite: ils ne permettent pas d'identifier dans lesquelles des cellules de l'activité génétique est en cours.

Dans le dernier numéro de Nature Communications, des chercheurs suédois ont présenté une nouvelle méthode qu'ils ont utilisé pour examiner les cellules tumorales individuelles chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) - une avancée importante compte tenu que l'équipe a constaté que les tumeurs de la leucémie étaient constituées de cellules avec l'expression de gènes complètement différents.

"Nous avons constaté que les cellules CLL ne sont pas constitués d'un seul type de cellule, mais d'un certain nombre de sous-clones qui présentent l'expression de gènes totalement différents», dit Joakim Lundeberg, un professeur de génie génétique à KTH Royal Institute of Technology de Stockholm et directeur de la science pour la plate-forme de génomique de laboratoire Life.

En règle générale, le séquençage de l'ARN fournira des informations sur les molécules d'ARN qui sont présentes dans un échantillon biologique, mais pas là ou dans quelles cellules elles sont actives.

"Avec cette nouvelle technologie, très rentable, nous pouvons maintenant obtenir une toute nouvelle vision de cette complexité au sein de l'échantillon de cancer du sang. La résolution moléculaire de cellules uniques est susceptible de devenir une option très largement utilisée" dit-il.

Lundeberg dit que le procédé fournit une analyse de toutes les molécules d'ARNm dans des cellules individuelles par la liaison d'une balise de localisation des molécules.

Les cellules individuelles sont triés sur une surface de verre spécialement fait et en utilisant l'analyse de molécules d'ARN avec séquençage de nouvelle génération, on peut dire quels gènes sont actifs. Les informations spatiales sur la surface du verre indique la molécule d'ARN d'une cellule spécifique.

"Nous avons également développé un logiciel disponible librement : (www.spatialtranscriptomicsresearch.org) qui combine des images de cellules individuelles avec des informations à partir du séquençage, qui sont, quels gènes sont exprimés et à quel niveau.

"Avec la nouvelle méthode, et le logiciel, nous pouvons étudier des milliers de cellules en un jour», dit-il.

In a phase II trial reported in The New England Journal of Medicine by Jia Ruan, MD, PhD, and colleagues, first-line treatment with the immunomodulatory agent lenalidomide (Revlimid) and the anti-CD20 antibody rituximab (Rituxan) followed by maintenance lenalidomide and rituximab produced a high response rate, prolonged remission, and promising survival outcomes in patients with mantle cell lymphoma.1 Initial treatment of mantle cell lymphoma is not standardized but generally includes cytotoxic chemotherapy; cure is seldom achieved.

Study Details

In the single-group study, 38 patients enrolled at 4 U.S. sites between July 2011 and April 2014 received induction and maintenance treatment with lenalidomide and rituximab, During induction, lenalidomide was given at 20 mg daily (10 mg if creatinine clearance 30 to < 60 mL/min) on days 1 to 21 of 28-day cycles for 12 cycles, with the dose being escalated to 25 mg daily (15 mg) after the first cycle if no dose-limiting adverse events occurred during the first cycle. Rituximab was given at 375 mg/ m2 during weeks 1, 2, 3, 4, 13, 21, 29, 37, and 45, for a total of nine doses. Starting with cycle 13, maintenance lenalidomide was given at 15 mg (5 mg) daily on days 1 to 21 of 28-day cycles, while maintenance rituximab was given every other cycle. Treatment was continued for at least 36 cycles or until disease progression, development of unacceptable adverse effects, or withdrawal from the study.

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Dans un essai de phase II rapporté dans le New England Journal of Medicine par Jia Ruan, MD, Ph.D., et ses collègues, le traitement de première ligne avec l'agent immunomodulateur lénalidomide (Revlimid) et l'anticorps anti-CD20 Rituximab (Rituxan), suivie par un entretien lénalidomide et le rituximab a produit un taux de réponse élevé, une rémission prolongée, et des résultats de survie prometteurs chez les patients atteints cellules du manteau lymphoma.Le traitement initial du lymphome à cellules du manteau n'est pas normalisé, mais comprend généralement une chimiothérapie cytotoxique; la guérison est rarement atteinte.

Détails de l'étude

Dans la seule étude-groupe, 38 patients inscrits dans 4 sites américains entre Juillet 2011 et Avril 2014 ont reçu un traitement d'induction et de maintenance par lénalidomide et le rituximab, au cours de l'induction, le lénalidomide a été donné à 20 mg par jour (10 mg si la clairance de la créatinine de 30 à <60 mL / min), les jours 1 à 21 des cycles de 28 jours pour 12 cycles, avec la dose étant augmentée à 25 mg par jour (15 mg) après le premier cycle si aucun effet indésirable limitant la dose se sont produites au cours du premier cycle. Le Rituximab a été administré à 375 mg / m2 au cours des semaines 1, 2, 3, 4, 13, 21, 29, 37 et 45, pour un total de neuf doses. À partir du cycle 13, l'entretien lénalidomide a été donné à 15 mg (5 mg) par jour les jours 1 à 21 de cycles de 28 jours, tandis que la maintenance rituximab a été donné tous les deux cycles. Le traitement a été poursuivi pendant au moins 36 cycles ou jusqu'à progression de la maladie, le développement d'effets indésirables inacceptables, ou le retrait de l'étude.

Researchers have identified a molecular target and experimental treatment strategy for DNA repair defects behind Fanconi anemia -- a complex genetic disorder responsible for birth anomalies, organ damage, anemia and cancer.

The findings, published Jan. 12, 2016, in Stem Cell Reports, also create a bit of molecular intrigue. It involves how cells used in the study -- which still had the Fanconi anemia (FA) DNA repair defect -- were able to recover and grow normally after targeted treatment.

"This study provides an experimental platform to test new therapies that could prevent pre- and post-natal Fanconi anemia conditions, which have no cure and limited treatment options," said Susanne Wells, PhD, lead investigator and director of the Epithelial Carcinogenesis and Stem Cell Program in the Cincinnati Children's Hospital Medical Center (Cancer and Blood Diseases Institute). "Our findings also raise a number of important questions, so there is a lot more to be done."

In the study, researchers used induced pluripotent stem cells (iPSCs), which can become any cell type in the body. The induced stem cells -- reprogrammed from mature skin and connective tissue cells donated by Fanconi anemia patients -- had the defective (FA) DNA repair pathway, which normally helps protect the genome from mutations. Scientists closely studied the stem cells in laboratory cultures and cells injected into humanized mouse models -- monitoring their genetic, molecular and developmental progression.

Even with defective FA DNA repair, the stem cells retained their ability to transform into different tissues. Humanized mice injected with the defective cells even started to form teratomas -- benign tumors that contain a haphazard mishmash of cells and tissues of different organ systems. But researchers said the DNA repair defect started to kill off the pluripotent stem cells by blocking cell division and causing programmed cell death.

The authors then noticed an enzyme that serves as a DNA regulatory checkpoint during cell division (CHK1) was behaving hyperactively in the stem cells, which hastened their death. The researchers used existing pharmacologic inhibitors of CHK1 to block the hyperactive enzyme at a critical stage of the stem cell cycle. This allowed them to override what usually are unfixable errors in the FA repair pathway.

After targeted treatment, FA-pathway-deficient pluripotent stem cells resumed dividing and expanding normally. Researchers said much to their surprise, the resumption of cell growth occurred without what they had expected to be massive chromosome abnormalities. Because of this, the scientists speculate that a compensating DNA repair process is engaged in the reinvigorated cells.

Because this unidentified repair process may also rescue the DNA repair defect in the different tissues types affected by Fanconi anemia, Wells and colleagues believe their study may point to an approach that treats all clinical manifestations of the disease -- including anemia and cancer.

"A key question for us is what type of DNA repair kicks in under these conditions -- and is it error free or error prone?" explained Wells. "A novel mode of emergency DNA repair might indeed be discovered in the iPSC cells. We believe some type of compensatory DNA repair must be driven by CHK1 inhibition when cells have FA pathway loss, otherwise the cells would have died off very quickly."

Human cells have other DNA repair processes besides the FA repair pathway. Researchers will closely monitor their upcoming experiments for one of these existing DNA repair pathways.

Members of the research team, including study first author Timothy Chlon, PhD (a research associate in the Wells laboratory) stressed the current results are early and require extensive additional study before becoming clinically relevant.

Researchers plan to follow up this study with additional testing in 'humanized' and genetic mouse models. They will attempt to improve embryonic development and post-birth fitness in FA-pathway deficient mice with timed application of the CHK1 inhibitor. The authors will closely monitor the mice as they age and use genetic sequencing to screen for disease-causing gene mutations. They also will take advantage of the prolonged monitoring period to look for evidence of a DNA repair process (either novel or existing) in the FA-deficient mice.

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Les chercheurs ont identifié une cible moléculaire et la stratégie de traitement expérimental pour la réparation de l'ADN défauts derrière l'anémie de Fanconi - un trouble génétique complexe responsables des anomalies congénitales, des dommages aux organes, de certaines anémies et certains cancers.

Les résultats, publiés le 12 janvier 2016, dans les rapports sur les cellules souches, créent aussi un peu une intrigue moléculaire. Elle concerne la façon dont les cellules utilisées dans l'étude - qui avaient encore l'anémie de Fanconi (FA) comme défaut de réparation d'ADN - ont été en mesure de récupérer et de se développer normalement après un traitement ciblé.

"Cette étude fournit une plate-forme expérimentale pour tester de nouvelles thérapies qui pourraient empêcher conditions l'anémie de Fanconi pré et post-natales, qui ont pas de remède et dont les options de traitement sont limitées", a déclaré Susanne Wells, Ph.D.. "Nos résultats soulèvent également un certain nombre de questions importantes, donc il y a beaucoup plus à faire."

Dans l'étude, les chercheurs ont utilisé des cellules souches pluripotentes (CISP), qui peuvent devenir tout type de cellule dans le corps induites. Les cellules souches induites - reprogrammées à partir de peaux matures et les cellules du tissu conjonctif donnés par les patients atteints de maladie de Fanconi - ont eu la voie de réparation d'ADN défectueuse, ce qui contribue normalement à protéger le génome des mutations. Les scientifiques ont étudié de près les cellules souches dans des cultures et des cellules laboratoire injectées dans des modèles de souris humanisées - et dans le suivi de leur progression génétique, moléculaire et leur développement.

Même avec la réparation défectueuse de l'ADN, les cellules souches conservent leur aptitude à se transformer en différents tissus. Les souris humanisées injectées avec les cellules défectueuses même commencé à former des tératomes - des tumeurs bénignes qui contiennent un méli-mélo anarchique des cellules et des tissus de différents systèmes d'organes. Mais les chercheurs ont dit que le défaut de réparation de l'ADN a commencé à tuer les cellules souches pluripotentes en bloquant la division cellulaire et provoquant la mort cellulaire programmée.

Les auteurs ont alors remarqué une enzyme qui sert comme un point de contrôle de régulation de l'ADN durant la division cellulaire (CHK 1) qui se comportait hyperactivement dans les cellules souches, ce qui hâtait leur mort. Les chercheurs ont utilisé des inhibiteurs pharmacologiques existantes de CHK1 pour bloquer l'enzyme hyperactive à un stade critique du cycle de cellules souches. Cela leur a permis de passer outre ce sont généralement des erreurs irréparables dans la voie de réparation FA.

Après le traitement ciblé, des cellules souches pluripotentes déficientes dans le chemin cellulaures FA en se divisaient et prenaient de l'expansion normalement. Les chercheurs ont dit à leur grande surprise, la reprise de la croissance cellulaire a eu lieu sans ce qu'ils avaient prévu d'être des anomalies chromosomiques massives. Pour cette raison, les scientifiques pensent qu'un processus de réparation d'ADN de compensation est engagé dans les cellules revigorées.

Parce que ce processus de réparation non identifié peut aussi sauver le défaut de réparation d'ADN dans les différents types de tissus affectés par l'anémie de Fanconi, Wells et ses collègues croient que leur étude pourrait pointer vers une approche qui traite toutes les manifestations cliniques de la maladie - y compris l'anémie et le cancer.

"Une question clé pour nous est comment ce type de réparation de l'ADN entre en jeu dans ces conditions - et est-il exempt d'erreurs ?" explique Wells. "Un nouveau mode de réparation de l'ADN d'urgence pourrait en effet être découvert dans les cellules iPSC. Nous croyons certain type de compensation réparation de l'ADN doit être entraînée par l'inhibition de CHK 1 lorsque les cellules ont FA perte de voie, sinon les cellules seraient mortes très rapidement."

Les cellules humaines ont d'autres processus de réparation d'ADN en plus de la voie de réparation FA. Les chercheurs vont surveiller de près leurs expériences à venir pour l'une de ces voies de réparation d'ADN existante.

Les membres de l'équipe de recherche, y compris l'étude du premier auteur Timothy Chlon, PhD (un associé de recherche dans le laboratoire Wells) a souligné les résultats actuels sont un début et nécessitent une étude approfondie supplémentaire avant de devenir cliniquement pertinente.

Les chercheurs prévoient de suivre cette étude avec des essais supplémentaires sur les modèles «humanisés» et génétiques de souris. Ils tenteront d'améliorer le développement embryonnaire et post-naissance remis en forme dans les souris déficientes de FA avec l'application de l'inhibiteur de CHK 1. Les auteurs vont surveiller de près la souris à mesure qu'ils vieillissent et utiliser le séquençage génétique pour dépister les mutations des gènes pathogènes. Ils pourront également profiter de la période de surveillance prolongée de chercher des preuves d'un processus de réparation d'ADN (soit nouvelle ou existante) chez les souris déficientes en FA.

With a median survival rate of just five to seven years, Mantle Cell Lymphoma (MCL) is considered the most aggressive known blood cancer -- and available therapies are scarce. Three thousand Americans are diagnosed with MCL every year, and despite progress in personalized therapies to treat metastases elsewhere in the body, systemic therapeutic drug delivery to cancerous blood cells continues to challenge the world of cancer research.

A new study by Tel Aviv University researchers offers tangible hope of curing the currently incurable blood cancer -- and others like it. The revolutionary system was found to successfully halt the proliferation of a cancer-related protein in white blood cells in both animal models and samples taken from MCL patients.

The research was led by Prof. Dan Peer of TAU's Department of Cell Research and Immunology and conducted by TAU PhD students Shiri Weinstein and Itai Toker, in collaboration with Prof. Pia Raanani of Rabin Medical Center and Prof. Arnon Nagler of Sheba Medical Center. The study was published in the early edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS).

A "Zip code identifier" system for cancer drug delivery

"MCL has a genetic hallmark," said Dr. Peer. "In 85 percent of cases, the characteristic that defines this aggressive and prototypic B-cell lymphoma is the heightened activity of the gene CCND1, which leads to the extreme overexpression -- a 3,000- to 15,000-fold increase -- of Cyclin D1, a protein that controls the proliferation of cells. Downregulation of Cyclin D1 using siRNAs is a potential therapeutic approach to this malignancy."

The research validates a novel strategy developed two years ago in Dr. Peer's lab that involved small interfering RNAs (siRNAs). The radical new delivery system harnesses nanoparticles coated with "GPS" antibodies that navigate toward the location of the cancerous cells, where they then offload Cyclin D1-blockers in the form of siRNAs.

For the purpose of the research, the scientists designed lipid-based nanoparticles (LNPs) coated with anti-CD38 monoclonal antibodies that were taken up by human MCL cells in the bone marrow of affected mice. When loaded with siRNAs against Cyclin D1, the targeting LNPs induced gene silencing in MCL cells and prolonged the survival of tumor-bearing mice with no observed adverse effects.

"In MCL, Cyclin D1 is the exclusive cause of the over-production of B Lymphocytes, the cells responsible for generating antibodies," said Dr. Peer. "This makes the protein a perfect target for RNA therapy by siRNAs. Normal, healthy cells don't express the gene, so therapies that destroy the gene will only attack cancer cells. The RNA interference we have developed targets the faulty Cyclin D1 within the cancerous cells. And when the cells are inhibited from proliferating, they sense they are being targeted and begin to die off."

The new research highlights the therapeutic potential of Cyclin D1 therapy in MCL and presents a novel RNA delivery system that opens new therapeutic opportunities for treating MCL and other similar B-cell malignancies.

Making cancer personal

"This research makes a definite contribution to the revolution of personalized medicine, whereby you tailor the drug based on the genetic profile of patient," said Dr. Peer. "In this case, MCL is a disease with a specific genetic hallmark, so you can sequence the patient to identify the mutation(s), and design RNA blockers to be placed inside a nanovehicle.

"While the targeting antibodies -- the 'GPS' -- can be used to target many different B-cell malignancies, the drug itself is designed to silence this specific disease. However, the delivery system can be used to accommodate any disease with a genetic profile. This could be the future. We are seeing it happen before our very eyes."

The research was supported in part by the National Institutes of Health, The Israel Cancer Association, The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, the Lewis Trust and the Dotan Center for Haematological Research at TAU. The researchers intend to take the study further and translate these findings into clinical trials pending additional funding.

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Avec un taux de survie médiane de seulement cinq à sept ans, le lymphome du manteau (MCL) est considéré comme le cancer du sang connu le plus agressive - et les thérapies disponibles sont rares. Trois mille Américains sont diagnostiqués avec le MCL chaque année, et malgré les progrès dans les thérapies personnalisées pour traiter les métastases ailleurs dans le corps, la livraison de médicament thérapeutique systémique aux cellules sanguines cancéreuses continue à défier le monde de la recherche sur le cancer.

Une nouvelle étude de chercheurs de l'Université de Tel-Aviv offre un espoir tangible de guérir le cancer du sang incurable actuellement - et d'autres comme lui. Le système révolutionnaire a été trouvée avec succès pour stopper la prolifération d'une protéine associée au cancer dans les globules blancs dans des modèles animaux et des échantillons prélevés sur des patients MCL.

Un système «code postal identifiant" pour la livraison de médicaments contre le cancer

Le MCL a une caractéristique génétique," a déclaré le Dr Peer. "Pour 85 pour cent des cas, la caractéristique qui définit ce lymphome à cellules B agressif et prototypique est l'activité accrue du  du gène CCND1, ce qui conduit à la surexpression extrême - une augmentation de 3,000- 15,000 fois - de cycline D1, une protéine qui contrôle la prolifération des cellules. La régulation négative de Cycline D1 en utilisant des siRNA est une approche thérapeutique potentielle pour cette malignité ".

La recherche confirme une nouvelle stratégie développée il y a deux ans dans le laboratoire du Dr Peer qui a impliqué des petits ARN interférents (siRNA). Le nouveau système de livraison radical exploite les nanoparticules recouvertes d'anticorps "GPS" qui naviguent vers l'emplacement des cellules cancéreuses, où ils déchargent ensuite la cycline D1-bloquants dans la forme de siRNA.

Aux fins de la recherche, les chercheurs ont conçu des nanoparticules à base de lipides (LNPS) recouvertes d'anticorps monoclonaux anti-CD38-qui ont été prises par des cellules de MCL humaines dans la moelle osseuse des souris affectées. Quand ils sont chargé avec des ARNsi contre la cycline D1, les LNPS ciblant induisent le silençage génique dans des cellules MCL et prolongé la survie des souris porteuses de tumeurs sans effets indésirables observés.

"Dans le MCL, la cycline D1 est la cause exclusive de la surproduction de lymphocytes B, les cellules responsables de la production d'anticorps," a déclaré le Dr Peer. "Cela fait de la protéine une cible idéale pour le traitement de l'ARN par des siRNA. Normal, les cellules saines ne reflètent pas le gène, de sorte que les thérapies qui détruisent le gène attaquent seulement les cellules cancéreuses. Avec l'interférence d'ARN, nous avons développé l'attaque de la Cycline D1 défectueuse à l'intérieur des cellules cancéreuses. Et lorsque les cellules sont inhibées de proliférer, elles sentent qu'ils sont ciblés et commencent à mourir ".

La nouvelle recherche met en évidence le potentiel thérapeutique de la cycline D1 dans MCL et présente un nouveau système de livraison d'ARN qui ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement de MCL et d'autres tumeurs malignes à cellules B similaires.

Rendre le cancer personnel

«Cette recherche apporte une contribution certaine à la révolution de la médecine personnalisée, par lequel vous adapter le médicament basé au profil génétique des patients," a déclaré le Dr Peer. "Dans ce cas, MCL est une maladie avec une caractéristique génétique spécifique, de sorte que vous pouvez séquencer le patient pour identifier la mutation (s), et concevoir les inhibiteurs de l'ARN pour être placés à l'intérieur d'un nanodispositif.

"Alors que les anticorps ciblants - les « GPS »- peuvent être utilisés pour cibler de nombreuses différentes tumeurs malignes à cellules B, le médicament lui-même est conçu pour réduire au silence cette maladie spécifique Cependant, le système de distribution peut être utilisé pour accueillir toute maladie avec un profil génétique. Cela pourrait être l'avenir. Nous le voyons se produire sous nos yeux ".

An international team of scientists, headed by researchers at UC San Diego School of Medicine and UC San Diego Moores Cancer Center, report that decreases in a specific group of proteins trigger changes in the cancer microenvironment that accelerate growth and development of therapy-resistant cancer stem cells (CSCs).

The discovery suggests the basis for a potential new therapeutic approach to eradicate blood cancers, which affect more than 1.1 million Americans. In fact, researchers found that in cell and mouse models, a treatment that employed a targeted monoclonal antibody effectively impaired the ability of CSCs to regenerate and made them easier to eradicate with existing enzyme-targeted (tyrosine kinase inhibitor) therapies.

The findings are published in the November 30 online issue of Proceedings of the National Academy of Sciences.

"This is the first description of cancer stem cell generation through decreased expression of a transcriptional repressor of an embryonic pattern of alternative splicing that enhances stem cell self-renewal and survival," said senior author Catriona Jamieson, MD, PhD, associate professor of medicine, chief of the Division of Regenerative Medicine and director of Stem Cell Research at Moores Cancer Center.

"Rather than acquiring multiple DNA mutations, as was previously thought, cancer stem cells in chronic myeloid leukemia (CML) switch to embryonic RNA splicing, which enhances their capacity to self-renew or clone themselves," said Jamieson. "If we can detect and turn off embryonic splicing, we may be able to prevent cancer stem cells from propagating themselves. Also, if we target embryonic versions of proteins that are re-expressed by cancer, like CD44 variant 3, with specific antibodies together with tyrosine kinase inhibitors, we may be able to circumvent cancer relapse -- a leading cause of cancer-related mortality."

Jamieson and colleagues showed that downregulation of Muscleblind-like 3 (MBNL3) RNA binding proteins resulted in re-expression of a human embryonic stem cell-specific alternative splicing gene regulatory network -- a mechanism that controls embryonic stem cell pluripotency and fate. One effect was reprogramming of progenitor cells into CSCs in blast crisis CML. Blast crisis occurs when there is 20 percent or more leukemia stem cells in the blood or bone marrow. It is the most advanced stage of leukemia.

The researchers found, however, that treatment with a humanized pan-CD44 monoclonal antibody and a targeted tyrosine kinase antagonist disrupted development of CSCs in their protected microenvironment, forcing them to enter the blood stream where dasatinib -- a tyrosine kinase inhibitor -- could effectively target them.


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Une équipe internationale de scientifiques, dirigée par des chercheurs de l'UC San Diego School, rapporte que les diminutions dans un groupe spécifique de protéines déclenchent des changements dans le microenvironnement du cancer qui accélèrent la croissance et le développement de souches du cancer à la thérapie des cellules résistantes (CCM).

La découverte suggère la base d'une nouvelle approche thérapeutique potentielle pour éradiquer les cancers du , qui touchent plus de 1,1 millions d'Américains. En fait, les chercheurs ont constaté que dans des modèles cellulaires et de la souris, un traitement qui emploie un anticorps monoclonal ciblé altére efficacement la capacité des CSCs de se régénérer et les rendait plus faciles à éliminer avec les inhibiteurs de tyrosine kinase, des thérapies actuelles ciblants des enzymes.

Les résultats sont publiés dans l'exemplaire en ligne de "Proceedings of the National Academy of Sciences."

"Ceci est la première description de la génération de cellules souches du cancer par diminution de l'expression d'un répresseur de la transcription d'un modèle embryonnaire de l'épissage alternatif qui améliore l'auto-renouvellement des cellules souches et leur survie", a déclaré l'auteur principal Catriona Jamieson, MD, PhD, professeur agrégé de médecine.

"Plutôt que d'acquérir de multiples mutations de l'ADN, comme on le pensait précédemment, les cellules souches du cancer dans la leucémie myéloïde (LMC) se tournent vers l'épissage de l'ARN, ce qui améliore leur capacité d'auto-renouvellement ou de se cloner», a déclaré M. Jamieson. «Si nous pouvons détecter et désactiver l'épissage embryonnaire, nous pourrions être en mesure d'empêcher les cellules souches du cancer de se propager. Aussi, si nous ciblons les versions embryonnaires de protéines qui sont ré-exprimées par le cancer, comme CD44 variante 3, avec des anticorps spécifiques ensemble avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase, nous pourrions être en mesure de contourner la rechute du cancer -. une des principales causes de la mortalité liée au cancer "

Jamieson et ses collègues ont montré que la régulation négative de l'ARN MBNL3 se liant à des protéines  aboutie à une ré-expression d'une souche embryonnaire gène de l'épissage alternatif de cellules souches - un mécanisme qui contrôle pluripotence des cellules souches et leur destin. Un des effets était une reprogrammation de cellules progénitrices dans les CSC en crise blastique. La crise blastique quand elle se produit est le stade le plus avancée de la leucémie lorsque 20 pour cent ou plus des cellules souches leucémiques sont dans le sang ou la moelle osseuse.

là Les chercheurs ont constaté, cependant, que le traitement par un anticorps monoclonal pan-CD44 humanisé et un antagoniste de tyrosine kinase ciblé a interrompu le développement des CSCs dans leur microenvironnement protégé, les forçant à entrer dans la circulation sanguine où dasatinib - un inhibiteur de tyrosine kinase - pourrait effectivement les cibler.

Researchers from the University of Leicester and Leicester's Hospitals have announced a breakthrough advance in the results of the world-first clinical trial with actual patients of a new drug to treat particular blood cancers.

Results of an international clinical trial led by Dr Harriet Walter and Professor Martin Dyer from the Ernest and Helen Scott Haematological Research Institute at the University of Leicester and from the Leicester Royal Infirmary have just been published in the journal Blood.

This clinical trial, a first-in-human study, looked at the efficacy of a new inhibitor, ONO/GS-4059, in the treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia and Non-Hodgkin Lymphoma patients refractory or resistant to current chemotherapies.

ONO/GS-4059 targets BTK, a protein essential for the survival and proliferation of the tumour cells.

This study opened in January 2012 and 90 patients were enrolled in different centres in the UK and in France, with 28 coming from Leicester. Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia showed the best response and most of them are still on the study after 3 years, and remarkably without notable toxicities.

The success story of this drug, has paved the way for its future development in combination studies, which will be opening to recruitment shortly in Leicester.

Dr Harriet Walter, from the Department of Cancer Studies at the University of Leicester, said: "These patients were confronted with a cruel reality: they had failed multiple chemotherapy lines and there were no other treatment options available for them. This drug has changed their lives; from desperate and tired they are now leading a normal and really active life. This is hugely rewarding and encouraging."

Professor Martin Dyer is Professor of Haemato-Oncology at the University of Leicester and Honorary Consultant Physician in the Department of Haematology at Leicester Royal Infirmary. He said:

"I am so delighted that we have been able to run this study in Leicester. The establishment of the Hope Against Cancer Clinical Trials Facility, under the directorship of Professor Anne Thomas, allows us to lead these kinds of studies that really do change the life of our patients.

"We are dedicated to offer the best treatment options to our patients and the development of targeted therapies that increase the chance of therapeutic success and at the same time avoid toxicities generally observed in chemotherapies, is the most exciting progress in cancer research."

Asking one of the patients on the trial what was their feelings about it, they said: "After just 48 hours of taking this tablet is was like turning the lights on."

Nigel Rose, Chief Executive of local cancer research charity, Hope Against Cancer said: "We are delighted that these results are due to the establishment of our Hope Clinical Trials Facility. Improved, life-saving treatment for the people of Leicestershire is why our charity was set up here locally and is exactly what we are aiming to achieve."

The next step is now to see how best we can improve on these outstanding results. A further study using this drug in combination with additional targeted agents is shortly to open in Leicester with the aim of achieving cure. In parallel with the clinical development of the drug, our team of scientists at the Haematological Research Institute are studying how this drug is working and how to overcome potential resistance.

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Des chercheurs de l'Université de Leicester et des hôpitaux de Leicester ont annoncé une avancée dans les résultats de l'essai clinique en première mondiale avec des patients réels d'un nouveau médicament pour traiter notamment les cancers du sang.

Les résultats d'un essai clinique international mené par le Dr Harriet Walter et le professeur Martin Dyer de l'Ernest et Helen Scott Institut de recherche hématologique à l'Université de Leicester et de la Leicester Royal Infirmary viennent d'être publiés dans la revue Blood.

Cet essai clinique, une première administration à l'homme étude, regarda l'efficacité d'un nouvel inhibiteur, ONO / GS-4059, dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique et les patients avec un lymphome non hodgkinien réfractaires ou résistants aux chimiothérapies actuelles.

ONO / GS-4059 cible BTK, une protéine essentielle pour la survie et la prolifération des cellules tumorales.

Cette étude a ouvert en Janvier 2012 et 90 patients ont été recrutés dans les différents centres au Royaume-Uni et en France, avec 28 venant de Leicester. Les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ont montré la meilleure réponse et la plupart d'entre eux sont encore à l'étude après 3 ans, et remarquablement sans toxicités notables.

L'histoire du succès de ce médicament, a ouvert la voie pour son développement futur dans les études de combinaison, qui sera l'ouverture au recrutement peu à Leicester.

Le dr Harriet Walter, du Département des études du cancer à l'Université de Leicester, a déclaré: "Ces patients ont été confrontés à une réalité cruelle:. Ils avaient échoué plusieurs lignes de chimiothérapie et il n'y avait pas d'autres options de traitement disponibles pour eux Ce médicament a changé leur vie. De désespérés et fatigués, ils vont maintenant mener une vie normale et vraiment active Ceci est extrêmement gratifiant et encourageant ".

Le professeur Martin Dyer est professeur d'hémato-oncologie à l'Université de Leicester et médecin consultant honoraire au département d'hématologie à Leicester Royal Infirmary. Il a dit:

«Je suis tellement heureux que nous ayons été en mesure de lancer cette étude à Leicester. La mise en place des essais cliniques sur le cancer, sous la direction du professeur Anne Thomas nous permet de mener ce genre d'études qui font vraiment changer la vie de nos patients.

"Nous nous engageons à offrir les meilleures options de traitement à nos patients et le développement de thérapies ciblées qui augmentent les chances de succès thérapeutique et en même temps à éviter les toxicités observées généralement dans les chimiothérapies, c'est le progrès le plus excitant dans la recherche sur le cancer."

Demander un des patients sur le test ce qui était leurs sentiments à ce sujet, ils ont dit: "Après seulement 48 heures de la prise de cette pilule, c'était comme si quelqu'un avait allumer la lumière."

Nigel Rose, chef de la direction de 'Espoir contre le Cancer' a déclaré: "Nous sommes ravis que ces résultats soient dus à la mise en place de nos essais cliniques sur un traitement de sauvetage pour les gens de Leicestershire et c'est pourquoi notre charité a été mis en place localement et ici c'est exactement ce que nous cherchons à atteindre. "

La prochaine étape est maintenant de voir comment nous pouvons améliorer ces résultats exceptionnels. Une autre étude utilisant ce médicament en combinaison avec des agents ciblés supplémentaires va s'ouvrir prochainement à Leicester, dans le but de parvenir à la guérison. En parallèle avec le développement clinique du médicament, notre équipe de scientifiques de l'Institut de recherche hématologique étudient comment ce médicament fonctionne et la façon de surmonter la résistance potentielle.

MIAMI, États-Unis - Un traitement modifiant génétiquement les cellules immunitaires de patients souffrant de leucémie lymphoïde chronique (LLC) pour qu'elles attaquent et détruisent le cancer a montré des résultats prometteurs, avec plusieurs rémissions sur une échantillon encore toutefois limité, selon une étude publiée mercredi aux États-Unis.

Huit des 14 adultes ayant participé à l'étude ont répondu au traitement: quatre d'entre eux ont présenté une rémission à long terme et les quatre autres ont réagi seulement partiellement au traitement, selon les résultats publiés dans le journal Science Translational Medicine.

La première personne à avoir été soumise au traitement expérimental a récemment passé le cap des cinq ans de rémission. Deux autres patients n'ont pas connu de rechute depuis quatre ans et demi. Le quatrième avait été en rémission pendant 21 mois avant de mourir d'une infection liée à une opération chirurgicale sans rapport avec la leucémie.

Cette immunothérapie personnalisée, connue sous le nom de CTL019, a été développée par des chercheurs du Abramson Cancer Center et de la Perelman School of Medicine, qui dépendent de l'université de Pennsylvanie.

«Les examens conduits sur les patients qui ont connu une rémission complète ont montré que les cellules modifiées restent dans leurs corps pendant des années après y avoir été injectées, sans aucun signe» de cellules cancéreuses, explique l'un des auteurs de l'étude, Carl June, professeur à l'université de Pennsylvanie.

«Cela indique qu'au moins certaines des cellules CTL019 conservent leur faculté à chasser les cellules cancéreuses pendant longtemps», poursuit-il.

En 2011, les premiers résultats de l'étude, alors conduite sur trois adultes, montraient que deux d'entre eux étaient entrés en rémission après la première année de traitement.

Ces trois patients avaient peu d'autres choix de traitement. La seule autre option est une greffe de moelle osseuse, une procédure exigeant une longue hospitalisation et qui comporte un risque de mortalité d'au moins 20 %. En outre, cette greffe n'offre au mieux que 50% de chances de guérison.
Approche «révolutionnaire»

Le traitement expérimental est élaboré à partir des propres lymphocytes T des patients, responsables de la défense immunitaire. Ils sont prélevés puis génétiquement modifiés pour qu'ils soient capables d'attaquer sélectivement les cellules cancéreuses. À l'époque des premiers résultats en 2011, Carl June avait qualifié ces lymphocytes T modifiés de «tueurs en série».

Les chercheurs les programment en outre pour qu'ils accélèrent leur multiplication.

Une fois que les lymphocytes T ont été prélevés pour être reprogrammés, le patient est traité par chimiothérapie puis on lui réinjecte ses propres cellules immunitaires modifiées.

Jacqueline Barrientos, oncologiste au North Shore-LIJ Cancer Institute, qui n'a pas participé à l'étude, juge cette approche «révolutionnaire».

«C'est un moment très enthousiasmant», dit-elle à l'AFP, confiant que de nombreux chercheurs s'attendent à ce que Carl June reçoivent le prix Nobel un jour pour avoir ouvert une nouvelle voie dans le traitement du cancer.

D'autres spécialistes estiment que cette étude ouvre une nouvelle perspective pour la signification du mot «guérison» en matière de cancer.

«Certains des patients qui sont entrés en rémission offrent sans aucun doute le potentiel (pour découvrir) un traitement», analyse Joshua Brody, directeur du programme d'immunothérapie du prestigieux hôpital Mount Sinai à New York.

«Et s'ils n'étaient en fait pas guéris mais qu'un traitement restait dans leur corps et continuait à battre le cancer chaque fois qu'il réapparaissait?», s'interroge ce spécialiste, qui n'a pas participé à l'étude. Avant de conclure: «Pour un patient, ça serait proche d'une guérison».

Le traitement expérimental n'a toutefois pas fonctionné pour tout le monde. Quatre patients (29 %) ont bien répondu au traitement pendant une moyenne de sept mois avant de voir le cancer revenir.

Et six des 14 personnes qui ont participé à l'étude n'ont montré aucun effet, les chercheurs tentant de découvrir pourquoi leurs lymphocytes T modifiés ne se sont pas répandus au même rythme que ceux des patients ayant connu une rémission à long terme.

«Les patients de cette étude sont des pionniers», a déclaré l'auteur principal de l'étude, David Porter, du Abramson Cancer Center. «Leur participation nous a donné une base de savoir et d'expérience sur laquelle nous pourrons développer cette nouvelle approche pour aider d'autres patients».

Aussi sur Canoe.ca:

Researchers in the Division of Hematology, Oncology and Blood & Marrow Transplantation at Children's Hospital Los Angeles have shown greatly improved outcomes in using stem cell transplantation to treat patients with a serious but very rare form of chronic blood cancer called juvenile myelomonocytic leukemia (JMML).

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) involves the transplantation of stem cells from a donor, which may be derived from bone marrow, peripheral blood or umbilical cord blood. The recipient's immune system is usually destroyed with radiation or chemotherapy before the transplantation. It is the only reported cure for JMML; however best outcomes of the therapy have shown only that half of patients can be cured from their disease. According to the researchers, there is currently no standard conditioning regimen for children with JMML undergoing HSCT.

The CHLA study, led by Hisham Abdel-Azim, MD, looked at children with JMML who underwent HSCT at Children's Hospital Los Angeles. All of the patients were alive and in clinical remission.

"The lack of transplant-related mortality in the group of children we studied at the Children's Center for Cancer and Blood Diseases at CHLA suggests that BUMEL (Intravenous Busulfan and Melphalan) may represent a successful HSCT high-dose chemotherapy regimen," said Abdel-Azim. "It is also possible that administering conventional dose chemotherapy, before HSCT, to patients with more progressive disease may have contributed to the improved outcomes."

He added that a follow up clinical trial is warranted to confirm these promising findings, which are published in the July 23, 2015, issue of the journal Blood.


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Les chercheurs de la Division de l'hématologie, de l'oncologie et de Transplantation de moelle à l'hôpital de Los Angeles pour enfants ont montré des résultats grandement améliorés en utilisant la transplantation de cellules souches pour traiter des patients avec une forme grave mais très rare de cancer de chronique appelée leucémie de l'enfant myélomonocytaire (LMMJ).

La transplantation Allogénique de cellules hématopoïétiques souches (CSH) implique la transplantation de cellules souches d'un donneur, qui peut être dérivée à partir de la moelle osseuse, du sang périphérique ou du sang de cordon ombilical. Le système immunitaire du receveur est généralement détruit avec la radiothérapie ou la chimiothérapie avant la transplantation. Il est le seul remède rapporté pour LMMJ; Toutefois les meilleurs résultats de la thérapie ont montré que seulement la moitié des patients peuvent être guéris de leur maladie. Selon les chercheurs, il n'y a actuellement pas de régime standard pour les enfants avec LMMJ subissant HSCT.

L'étude de l'ABSC, dirigé par Hisham Abdel-Azim, MD, regarda les enfants avec LMMJ qui ont subi HSCT à l'hôpital de Los Angeles pour enfants. Tous les patients étaient en vie et en rémission clinique.

"L'abscense de mortalité liée à la greffe dans le groupe d'enfants que nous avons étudié au Centre des enfants pour les maladies cancéreuses et hématologiques au CHLA suggère que BuMel (intraveineuse busulfan et melphalan) peut représenter un succès à haute dose de la chimiothérapie HSCT", a déclaré Azim Abdel. "Il est également possible que l'administration d'une chimiothérapie à dose conventionnelle, avant HSCT, aux patients atteints de la maladie plus progressive puisse avoir contribué à l'amélioration des résultats."

Il a ajouté qu'un suivi essai clinique est justifiée pour confirmer ces résultats prometteurs, qui sont publiés dans le numér du 23 Juillet 2015 de la revue Blood.

An experimental new treatment approach for a rare, deadly leukemia can send the disease into remission even in patients for whom the standard therapy has failed, buying them more time to have the stem cell transplant that could save their lives, a small pilot study has found.

"It was unbelievable, really, seeing a patient who had already failed Campath [the drug typically used to treat the disease] literally going back into remission," said Thomas P. Loughran Jr., M.D., director of the University of Virginia Cancer Center and one of the leaders of the study. "We were able to get every single patient back into remission."

The new approach to battling T-cell prolymphocytic leukemia combines immunotherapy -- boosting the body's immune system -- with epigenetics, the manipulation of gene activity. It's a cutting-edge combination that holds great promise not just for treating T-cell prolymphocytic leukemia but, possibly, many other cancers as well. "There's been a revolution in the last few years seeing success with immunotherapy, and people speculated that perhaps if you combined epigenetic and immunotherapy, that might be even more spectacular," Loughran said. "This is proof of principle that this might be true."

The pilot study, led by Loughran at UVA and Elliot Epner, M.D., at Pennsylvania State University College of Medicine, looked at eight patients with T-cell prolymphocytic leukemia, an aggressive cancer that is extremely difficult to treat. It's also extremely rare, appearing most commonly in older men.

The experimental approach did not cure the patients, but it did send them all into remission. And it worked repeatedly -- patients could be re-treated and receive the same benefit, providing vital time as they looked for a suitable bone marrow/stem cell donor. (To receive a transplant for this disease, patients must first be in remission.)

There are limitations to the experimental approach. Mounting toxicity limits how many times the treatment can be administered, and the suppression of the immune system can lead to infections and other complications. But the treatment made a significant difference for all the study participants. One patient was expected to live only four months but survived 34. Three others were still alive at the time the researchers were compiling the trial results.

The drugs used in the treatment are already commercially available, meaning doctors could, in theory, administer the treatment without further testing. Loughran, however, believes there needs to be additional study, hopefully in a larger trial, but the rarity of the disease makes recruiting subjects difficult. As such, he encourages patients with the disease to consider seeking treatment at UVA. "We'd be very glad to see them here, if they want to come see us," he said.

The study results have been published online by the journal Science Translational Medicine.

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Une nouvelle approche expérimentale de traitement pour une maladie rare, une leucémie mortelle, peut envoyer la maladie en rémission, même chez les patients pour qui le traitement standard a échoué, leur acheter plus de temps pour avoir la greffe de cellules souches qui pourraient leur sauver la vie, selon une petite étude pilote.

"C'était incroyable, vraiment, de voir un patient qui avait déjà échoué Campath [le médicament habituellement utilisé pour traiter la maladie] littéralement revenir en rémission», a déclaré Thomas P. Loughran Jr., MD, directeur de l'Université de Virginie Cancer Center et l'un des leaders de l'étude. «Nous avons été en mesure d'obtenir pour chaque patient une rémission."

La nouvelle approche combattant la leucémie prolymphocytaire de cellule-T combine immunothérapie - la stimulation du système immunitaire de l'organisme - avec l'épigénétique, la manipulation de l'activité des gènes. C'est une combinaison de pointe qui est très prometteuse non seulement pour le traitement de la leucémie prolymphocytaire de cellule T mais, éventuellement, de nombreux autres cancers aussi. "Il y a eu une révolution dans les quelques dernières années à voir le succès avec l'immunothérapie, et les gens ont spéculé que peut-être si vous combiniez l'épigénétique et l'immunothérapie, cela pourrait être encore plus spectaculaire", a déclaré Loughran. "Ceci est la preuve de principe que cela pourrait être vrai."

L'étude pilote, menée par Loughran au UVA et Elliot Epner, MD, à la Pennsylvania State University College of Medicine, a examiné huit patients avec la leucémie prolymphocytaire de cellules T, un cancer agressif qui est extrêmement difficile à traiter. Il est aussi extrêmement rare, apparaissant le plus souvent chez les hommes âgés.

L'approche expérimentale ne guérit pas les patients, mais il les a envoyé tous en rémission. Et cela a fonctionné à plusieurs reprises - les patients pourraient être re-traitée et recevoir le même avantage, fournissant un temps précieux car ils cherchaient une moelle / ou un donneur de cellules souches qui leur convienne. (Pour recevoir une greffe de cette maladie, les patients doivent d'abord être en rémission.)

Il y a des limites à l'approche expérimentale. Les limites de la toxicité montante, de combien de fois le traitement peut être administré et aussi la suppression du système immunitaire peut conduire à des infections et d'autres complications. Mais le traitement fait une différence significative pour tous les participants à l'étude. Un patient devait vivre seulement quatre mois, mais il en a survécu 34. Trois autres étaient encore en vie au moment où les chercheurs ont compilé les résultats des essais.

Les médicaments utilisés dans le traitement sont déjà disponibles dans le commerce, les médecins intentionnés pourraient, en théorie, d'administrer le traitement sans essais supplémentaires. Loughran, cependant, croit qu'il doit y avoir une étude supplémentaire, nous l'espérons dans un grand test, mais la rareté de la maladie rend difficile le recrutement des sujets. En tant que tel, il encourage les patients avec la maladie à envisager de solliciter un traitement à UVA. "Nous serions très heureux de les voir ici, si ils veulent venir nous voir», at-il dit.

Les résultats de l'étude ont été publiés en ligne par la revue Science Translational Medicine.

In preliminary experiments with mice and lab-grown cells, Johns Hopkins Kimmel Cancer Center scientists have found that a protein-signaling process accelerates the work of the gene most frequently mutated in a common form of adult leukemia and is likely necessary to bring about the full-blown disease.

The Kimmel team, in a report published in the June 10 issue of Science Translational Medicine, demonstrated the impact of the so-called Hedgehog protein signaling pathway by successfully using a combination of two drugs to both block the activity of the mutated gene, called FLT3, and a part of the Hedgehog pathway. The combination limited the growth of AML cells in mice and bone marrow cell lines.

"From our data, it appears that Hedgehog signaling is like an accelerator," says William Matsui, M.D., professor of oncology at the Johns Hopkins University School of Medicine. "It facilitates the cellular events that lead to cancer, but it itself is not the driver of the whole process."

The findings of the study, Matsui says, may eventually hold implications for the development of new or better combinations of gene-based therapies for AML, which strikes an estimated 20,000 people in the U.S. each year and kills 10,000. An estimated 35 percent of patients have a mutation in FLT3 that signals bone marrow stem cells to divide and replenish themselves at abnormal rates, causing the rapid growth of leukemia cells.

In the experiments, a combination of a FLT3 blocker called sorafenib, and an experimental Hedgehog-pathway blocker called IPI-926 reduced, by up to half, the percentage of leukemic cells in the blood and bone marrow of five mice, compared with two groups of five mice treated with either one of the drugs alone. In addition, three of five mice treated with the drug combination survived past the 16 days of the experiment without any further treatment, compared with none of the mice that received either drug alone.

The human FLT3 gene was first cloned by Kimmel Center scientists led by Donald Small, M.D., who also identified drugs that could block the activity of FLT3. Adult patients with the FLT3 mutation tend to have worse outcomes than those without the mutation, Matsui notes, and historically, drugs that inhibited FLT3's activity can eliminate leukemic cells from the blood, but without lasting effects. The reason, he says, is that tumor cells persist in the bone marrow.

Matsui says the new research, therefore, offers some promise of better outcomes for people with the FLT3 mutation by revealing the Hedgehog protein signaling as a possible second target for treatment in combination with drugs that directly hit the mutation.

"The Hedgehog protein signaling pathway plays a major role in the development of the embryo," says Matsui. "If the pathway stays active later in life, however, it can jumpstart the growth and survival of tumor cells," he explains.

"In the case of AML," he says, "if the FLT3 mutation is like a car that's going 55 miles an hour, then when you add Hedgehog, you put the 'pedal to the metal.'"

In their study, Matsui and his colleagues also found that mice that had both the FLT3 mutation and Hedgehog activity had a significantly shorter lifespan -- an average of 12 weeks -- compared with an average of 40 weeks for those that had just the FLT3 mutation.

"When we treat mice that have leukemia with both drugs," Matsui says, "they live longer than with either drug alone, and there is a portion of them that don't die at all."

It's likely, Matsui says, that Hedgehog signaling is involved in the progression of a number of cancers, and "this study brings home the idea that in treating these cancers, clinicians may need to inhibit Hedgehog along with specific gene mutations."

Scientists are continuing their search for more protein targets within the Hedgehog pathway, says Matsui, and he and his colleagues have begun work in the laboratory to see how Hedgehog inhibitors work when combined with newer drugs that target FLT3 more precisely than sorafenib.

If these lab tests continue to show signs that the two types of inhibitors can stop AML, "we think this would be a rational combination to try in patients," Matsui says.

Sorafenib, sold under the name Nexavar, is approved by the FDA to treat certain types of liver, kidney and thyroid cancers, and is among a group of costly -- up to $10,000 per month -- gene-targeting, anti-cancer drugs. The scientists say the expense drives the urgency to find more potent combinations of such anti-cancer drugs with fewer doses needed for patients. IPI-926 is an experimental drug currently being tested in clinical trials for various cancer types.

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Dans des expériences préliminaires sur des souris et des cellules cultivées en laboratoire, les scientifiques du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ont découvert qu'un processus de protéines accélère le travail du gène le plus fréquemment muté dans une forme courante de leucémie chez l'adulte et est nécessaire pour réaliser le plein développement de la maladie.

L'équipe Kimmel, dans un rapport publié dans le numéro de Juin 10 de Science Translational Medicine, a démontré l'impact de la voie de signalisation des protéines hedgehog en utilisant avec succès une combinaison de deux médicaments pour à la fois à bloquer l'activité du gène muté, appelé FLT3 et une partie de la voie Hedgehog. La combinaison limite la croissance des cellules AML chez les souris et des lignées cellulaires de la moelle osseuse.

"De nos données, il apparaît que la signalisation Hedgehog est comme un accélérateur», explique William Matsui, MD, professeur d'oncologie à l'École de médecine de l'Université Johns Hopkins. "Il facilite les événements cellulaires qui conduisent à un cancer, mais il est lui-même pas le conducteur de l'ensemble du processus."

Les conclusions de l'étude, Matsui dit, peuvent éventuellement contenir des implications pour le développement de nouvelles ou de meilleures combinaisons de thérapies géniques pour AML, qui frappe environ 20.000 personnes aux Etats-Unis chaque année et en tue 10.000. On estime que 35 pour cent des patients ont une mutation dans FLT3 qui signale aux cellules souches de la moelle osseuse de se diviser et de se reconstituer à des taux anormaux, provoquant la croissance rapide des cellules leucémiques.

Dans les expériences, une combinaison d'un bloqueur de FLT3 appelé sorafénib, et un agent bloquant Hedgehog-voie expérimentale appelée IPI-926 réduit, jusqu'à la moitié, le pourcentage de cellules leucémiques dans le sang et la moelle osseuse de cinq souris, comparée à deux groupes de cinq souris traitées avec l'un quelconque des médicaments seuls. En outre, trois des cinq souris traitées avec la combinaison de médicaments ont survécu au-delà des 16 jours de l'expérience, sans autre traitement, contre aucune des souris ayant reçu l'autre médicament seul.

Le gène de FLT3 humain a été cloné par des scientifiques Kimmel Centre dirigé par Donald Petit, MD, qui a également identifié des médicaments qui pourraient bloquer l'activité de FLT3. Des patients adultes atteints de la mutation de FLT3 ont tendance à avoir de moins bons résultats que ceux sans la mutation, note Matsui, et historiquement, les médicaments qui inhibent l'activité de FLT3 peuvent éliminer les cellules leucémiques du sang, mais sans effets durables. La raison, dit-il, est que les cellules tumorales persistent dans la moelle osseuse.

Matsui dit la nouvelle recherche, par conséquent, offre une certaine promesse de meilleurs résultats pour les personnes atteintes de la mutation FLT3 en révélant la signalisation des protéines Hedgehog comme une deuxième cible possible pour le traitement en combinaison avec des médicaments qui ont frappé directement la mutation.

"La voie de signalisation des protéines Hedgehog joue un rôle majeur dans le développement de l'embryon," dit Matsui. "Si la voie reste active dans la vie plus tard, cependant, elle peut relancer la croissance et la survie des cellules tumorales," explique t-il.

"Dans le cas de la LBC," dit-il, "si la mutation de FLT3 est comme une voiture qui va 55 miles à l'heure, mais quand vous ajoutez Hedgehog, vous mettez le« pédale au fond. '"

Dans leur étude, Matsui et ses collègues ont également constaté que les souris qui avait à la fois la mutation de FLT3 et l'activité Hedgehog avaient une durée de vie beaucoup plus courte - une moyenne de 12 semaines - contre une moyenne de 40 semaines pour ceux qui avait seulement la mutation de FLT3 .

«Quand nous traitons les souris qui ont la leucémie avec les deux médicaments," Matsui dit, "elles vivent plus longtemps qu'avec l'un ou l'autre des médicaments employé seul, et il y en a une partie qui ne meurent pas du tout."

Il est probable, dit Matsui, que la signalisation Hedgehog est impliquée dans la progression d'un certain nombre de cancers, et «cette étude apporte l'idée que dans le traitement de ces cancers, les cliniciens peuvent en avoir besoin pour inhiber Hedgehog avec des mutations de gènes spécifiques."

Les scientifiques poursuivent leur recherche pour plus de protéines cibles au sein de la voie Hedgehog, dit Matsui, et lui et ses collègues ont commencé à travailler dans le laboratoire pour voir comment fonctionnent les inhibiteurs Hedgehog lorsqu'il est combiné avec les nouveaux médicaments qui ciblent FLT3 plus précisément que le sorafenib.

Si ces tests de laboratoire continuent à montrer des signes que les deux types d'inhibiteurs peuvent arrêter AML, "nous pensons que ce serait une combinaison rationnelle à essayer chez les patients», dit Matsui.

Sorafenib, vendu sous le nom de Nexavar, est approuvé par la FDA pour traiter certains types de cancers du foie, des reins et de la thyroïde, et est parmi un groupe de médicaments coûteux de médicaments contre le cancer- jusqu'à 10.000 $ par mois. Les scientifiques disent que la dépense entraîne l'urgence de trouver des combinaisons plus puissants de ces médicaments anti-cancer avec moins de doses nécessaires pour les patients. IPI-926 est un médicament expérimental actuellement testé dans des essais cliniques pour divers types de cancer.

An long noncoding RNA (lncRNA), which might give an impact on tyrosine kinase-targeted leukemia therapy, was found to be expressed in a leukemia cell line. The function of the lncRNA CCDC26 is not fully understood; however, researchers at Hiroshima University revealed the mechanisms by which CCDC26 controls the receptor tyrosine kinase KIT expression. The results provide new insights into leukemia recurrence and may help to develop new leukemia therapies.

Recent transcriptomic studies have revealed the existence of numerous RNAs that are relatively long but not translated into proteins. Some of such lncRNAs are suggested to regulate the expression of other genes. Mutations or imbalances in the noncoding RNA repertoire within the body can therefore cause a variety of diseases such as cancer. However, the molecular functions of lncRNAs remain to be fully elucidated.

Dr. Tetsuo Hirano from the Graduate School of Integrated Arts and Science at Hiroshima University found that knockdown of the CCDC26 gene in cells results in significant upregulation of the KIT gene, hyperactive mutations of which are often found in acute myeloid leukemia.

Dr. Hirano and his collaborators at the School of Medicine in Juntendo University showed that CCDC26 transcript levels are high in the nuclear fraction of human myeloid leukemia cell lines. They also found that CCDC26 knockdown induces suppression of CCDC26 intron-containing transcripts, indicating transcriptional gene suppression. Leukemia cells in which CCDC26 was knocked down showed enhanced survival periods after serum withdrawal. A KIT-specific inhibitor reversed this increased survival of the cells. These results are published in a Molecular Cancer article titled, "Long noncoding RNA, CCDC26, controls myeloid leukemia cell growth through regulation of KIT expression."

"We suggested that CCDC26 controls growth of myeloid leukemia cells through regulation of KIT expression. Abnormal CCDC26 RNA structure could modulate the regulation of KIT to induce undesired overexpression. Leukemia characterized by a mutated copy number of CCDC26 might be treated by KIT-targeted therapy" quoted Dr. Hirano.


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Un long ARN non codant (lncRNA), qui pourrait donner un impact sur thérapie ciblée sur la tyrosine kinase dans la leucémie ;sang: , a été découvert exprimé dans une lignée de cellules de leucémie. La fonction du lncRNA CCDC26 n'est pas encore complètement comprise; Cependant, les chercheurs de l'Université d'Hiroshima ont révélé les mécanismes par lesquels CCDC26 contrôle l'expression du récepteur KIT de la tyrosine kinase. Les résultats fournissent de nouveaux aperçus sur la récidive de la leucémie et peuvent aider à développer de nouvelles thérapies contre la leucémie.

Des études récentes ont révélé l'existence de nombreux ARN qui sont relativement longs mais pas traduits en protéines. Certains de ces lncRNAs sont soupçonnés de réguler l'expression d'autres gènes. Des mutations ou des déséquilibres dans le répertoire d'ARN non codant à l'intérieur du corps peuvent donc provoquer une variété de maladies telles que le cancer. Cependant, les fonctions moléculaires de lncRNAs restent à élucider.

Le Dr Tetsuo Hirano de l'Université d'Hiroshima a constaté que le knockdown du gène dans les cellules CCDC26 résulte en une régulation à la hausse significative du gène KIT, et des mutations hyperactives qui sont souvent trouvés dans la leucémie myéloïde aiguë.

Le Dr Hirano et ses collaborateurs de l'Ecole de Médecine de l'Université de Juntendo ont montré que les niveaux de transcription de CCDC26 sont élevés dans le noyeau des cellules de la leucémie myéloïdes humaines. Ils ont également constaté que le knockdown de CCDC26 induit la suppression des transcriptions de CCDC26 contenant des introns, indiquant la suppression du gène de la transcription. Les cellules leucémiques dans lequel CCDC26 a été renversé montre des périodes de survie améliorées après le retrait du sérum. Un inhibiteur spécifique de KIT infirme cette augmentation de la survie des cellules. Ces résultats sont publiés dans un article de Molecular Cancer intitulé «Le ARN non codant Long, CCDC26, contrôle la croissance des cellules de leucémie myéloïde par la réglementation de l'expression de KIT ."

"Nous avons suggéré que CCDC26 contrôle la croissance des cellules de leucémie myéloïde par la réglementation de l'expression de KIT. La structure de l'ARN CCDC26 anormale pourrait moduler la régulation de KIT pour induire la surexpression indésirable. La leucémie caractérisée par un certain nombre de copie mutée du CCDC26 pourrait être traitée par une thérapie qui cible KIT " a dit le Dr Hirano.

Researchers at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center have developed a new drug that shows potential in laboratory studies against a rare type of acute leukemia. And additional studies suggest the same compound could play a role in prostate cancer treatment as well.

The compound was developed in the labs of Jolanta Grembecka, Ph.D., and Tomasz Cierpicki, Ph.D., who have been working for several years to identify a small-molecule inhibitor that would block the interaction between the protein menin and MLL fusion proteins that cause a rare type of acute leukemia.

So-called MLL fusion leukemia can occur in both adults and children. It represents up to 10 percent of acute leukemia in adults, and about 70 percent of acute leukemia in infants. Current treatments are not very effective, with just over a third of patients surviving five years.

Protein-protein interactions such as the menin-MLL fusion protein interactions in leukemia are generally considered "undruggable," meaning it can be particularly challenging to develop drugs that target those interactions. Despite the difficulty, Grembecka says that the MLL-menin interaction remained tempting.

"In many types of cancer, you see multiple interactions and mutations that trigger the cancer. The MLL-menin interaction is a good drug target because it's the primary driver in this type of leukemia. By blocking this interaction, it's very likely to stop the cancer," says Grembecka, assistant professor of pathology at the University of Michigan Medical School.

In a study published in Cancer Cell, the researchers tested two compounds they developed, MI-463 and MI-503, in cell lines and in mice with MLL leukemia. They found the compounds blocked the MLL-menin interaction without harming normal blood cells. The compounds were delivered into the blood and metabolized at a good rate, both of which are key issues in developing new drugs.

The researchers had previously tested an earlier version of the compound, which showed promise. Here, they substantially improved the drug's potency and many of its pharmacologic properties, making it more attractive for potential use in humans.

"Against all odds, we decided to explore finding a way to block the MLL-menin interaction with small molecules. From nothing, we have been able to identify and greatly improve a compound and show that it's got valuable potential in blocking MLL fusion leukemia in animal models," says Cierpicki, assistant professor of pathology at the U-M Medical School.

Meanwhile, prostate cancer researchers at U-M discovered that menin and MLL play a role in androgen receptor signaling, which is a key driver of prostate cancer. In a study published in Nature Medicine, the researchers tested the same MLL-menin inhibitors against castration resistant prostate cancer cells and mice models.

"Our study suggests that this MLL-menin inhibitor might also have a potential role in a more common solid tumor, in this case prostate cancer," says Arul M. Chinnaiyan, M.D., Ph.D., director of the Michigan Center for Translational Pathology and the senior author on the Nature Medicine paper.

The compounds must be tested further in the laboratory before any clinical trials could be considered. Grembecka and Cierpicki's labs are looking at further refinements and more advanced testing of their inhibitors. Chinnaiyan's team will continue to investigate the role of MLL in castration resistant prostate cancer.

No treatments or trials are currently available using an MLL-menin inhibitor. To learn more about available treatment options or clinical trials for MLL leukemia or prostate cancer, call the Cancer AnswerLine nurses at 800-865-1125.
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Des chercheurs de l'Université du Michigan ont développé un nouveau médicament qui a démontré un potentiel dans les études de laboratoire contre un type rare de leucémie aiguë. Et d'autres études suggèrent que le même composé peut jouer un rôle dans le traitement du cancer de la .

Le composé a été développé dans les laboratoires de Jolanta Grembecka, Ph.D., et Tomasz Cierpicki, Ph.D., qui ont travaillé pendant plusieurs années pour identifier un inhibiteur à petite molécule qui pourrait bloquer l'interaction entre la protéine de Menin et les protéines de MLL qui provoquent un type rare de leucémie aiguë.

Les leucémie de fusion de sprotéines MLL peut se produire dans les deux adultes et les enfants. Elle représente jusqu'à 10 pour cent de la leucémie aiguë chez l'adulte, et environ 70 pour cent de la leucémie aiguë chez les nourrissons. Les traitements actuels ne sont pas très efficaces, avec un peu plus d'un tiers des patients survivant cinq ans.

Les Interactions protéine-protéine tels que les interactions entre protéines de fusion ménine-MLL dans la leucémie sont généralement considérés comme "undruggable," ce qui signifie qu'il peut être particulièrement difficile de développer des médicaments qui ciblent ces interactions. Malgré la difficulté, Grembecka dit que le blocage de l'interaction MLL-Menin reste à essayer .

"Dans de nombreux types de cancer, vous voyez de multiples interactions et des mutations qui déclenchent le cancer. L'interaction MLL-Menin est une bonne cible de médicaments parce que c'est le principal moteur de ce type de leucémie. En bloquant cette interaction, il est très probable qu'on pourra arrêter la cancer », dit Grembecka, professeur adjoint de pathologie à l'Université du Michigan Medical School.

Dans une étude publiée dans Cancer Cell, les chercheurs ont testé deux composés qu'ils ont développés, MI-463 et MI-503, dans des lignées cellulaires et chez la souris avec la leucémie MLL. Ils ont trouvé que les molécules ont bloqué l'interaction MLL-Menin sans endommager les cellules sanguines normales. Les composés ont été livrés dans le sang et métabolisés à un bon rythme, qui sont tous deux des questions clés dans le développement de nouveaux médicaments.

Les chercheurs avaient déjà testé une version antérieure de la molécule, qui s'était montré prometteuse. Ici, ils ont amélioré sensiblement la puissance du médicament et beaucoup de ses propriétés pharmacologiques, le rendant plus attrayant pour une utilisation potentielle chez les humains.

"Contre toute attente, nous avons décidé d'explorer trouver un moyen de bloquer l'interaction MLL-Menin avec de petites molécules. A partir de rien, nous avons été en mesure d'identifier et d'améliorer considérablement une molécule et montrer qu'elle a eu un potentiel précieux dans le blocage de la leucémie de fusion MLL chez des modèles animaux ", dit Cierpicki, professeur adjoint de pathologie à l'UM Medical School.

Pendant ce temps, les chercheurs de cancer de la prostate à l'UM ont découvert que Menin et MLL jouent un rôle dans la signalisation du récepteur des androgènes, qui est un facteur clé de cancer de la prostate. Dans une étude publiée dans Nature Medicine, les chercheurs ont testé les mêmes inhibiteurs MLL-ménine contre les cellules cancéreuses de la prostate résistant à la castration et des modèles de souris.

"Notre étude suggère que cet inhibiteur MLL-Menin pourrait aussi avoir un rôle potentiel dans une tumeur solide plus fréquente, dans ce cas comme le cancer de la prostate», dit M. Arul Chinnaiyan, MD, Ph.D., directeur du Centre Michigan pour translationnelle Pathologie et l'auteur principal sur le papier Nature Medicine.

Les molécules doivent être plus testées dans le laboratoire avant que des essais cliniques puissent être envisagées. Grembecka et les laboratoires de Cierpicki cherchent d'autres améliorations et plus de tests de pointe pour leurs inhibiteurs. L'équipe de Chinnaiyan continuera d'enquêter sur le rôle de MLL sur le cancer résistant de la .

Aucun traitement ou essais sont actuellement disponibles qui utilise un inhibiteur MLL-Menin. Pour en savoir plus sur les options de traitement disponibles ou des essais cliniques pour MLL leucémie ou cancer de la prostate, appeler les infirmières cancer à la Ligne Réponse au 800-865-1125.

Researchers at the University of Virginia School of Medicine have developed a compound that delays leukemia in mice and effectively kills leukemia cells in human tissue samples, raising hopes that the drug could lead to improved treatments in people. The researchers call it an exciting "new paradigm" for treating leukemia.

The compound works by disabling an altered cellular protein that drives one type of acute myeloid leukemia, the most common form of adult leukemia. By blocking that protein, the drug allows a cancerous cell to detect that it has problems and die, rather than continue to grow and spread. In essence, the compound blocks the cellular machinery that the cancer has highjacked.

"This drug that we've developed is ... targeting a class of proteins that hasn't been targeted for drug development very much in the past. It's really a new paradigm, a new approach to try to treat these diseases," said researcher John H. Bushweller, PhD, of the UVA Department of Molecular Physiology and Biological Physics. "This class of proteins is very important for determining how much of many other proteins are made, so it's a unique way of changing the way the cell behaves."

The drug is notable because of its specificity, killing cancerous cells but not healthy cells. "It's what we call a targeted agent. It hits one specific protein," Bushweller said. "It's not a killer of many other types of cells. As far as we can tell, it only really kills the leukemia cells that have this particular altered protein in them."

In accomplishing that, Bushweller and his team have overcome a major challenge in the effort to develop a new cancer treatment. "When you target a mutated protein in a cancer, you would ideally like to inhibit that mutated form of the protein but not affect the normal form of the protein that's still there," he explained. "In the case of this drug, we've achieved that. We have an inhibitor that turns off the mutated form of the protein but does not affect the so-called wildtype, or normal, form of the protein." As a result, this drug does not show the toxicity and side-effects associated with the traditional chemotherapy drugs used to treat acute myeloid leukemia.

Having shown the effectiveness of the compound in mouse models and human patient samples, Bushweller must now develop it further so it can be tested in people. To do so, Bushweller could license the drug to a pharmaceutical company, start his own company, or seek further support from the National Institutes of Health.


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Des chercheurs de l'Université de Virginia School of Medicine ont développé un composé qui retarde la leucémie chez la souris et efficacement tue les cellules leucémiques dans des échantillons de tissus humains, faisant naître l'espoir que le médicament pourrait conduire à l'amélioration des traitements chez les personnes. Les chercheurs appellent cela un passionnant «nouveau paradigme» pour traiter la leucémie.

Le composé fonctionne en désactivant une protéine cellulaire modifié qui entraîne un type de leucémie myéloïde aiguë, la forme la plus courante de leucémie chez l'adulte. En bloquant cette protéine, le médicament permet à une cellule cancéreuse de détecter qu'il a des problèmes et mourir, plutôt que de continuer à se développer et se propager. En substance, les blocs composés de la machinerie cellulaire que le cancer a pris en otage.

"Ce médicament que nous avons développé cible une classe de protéines qui n'a pas été ciblée pour le développement de médicaments beaucoup dans le passé. C'est vraiment un nouveau paradigme, une nouvelle approche pour tenter de traiter ces maladies», a déclaré le chercheur John H. Bushweller, Ph.D., du Département de physiologie moléculaire UVA et de physique biologique. "Cette classe de protéines est très important pour déterminer combien de nombreuses autres protéines sont produites, c'est donc une façon unique de changer la façon dont la cellule se comporte."

Le médicament est remarquable en raison de sa spécificité, en tuant les cellules cancéreuses, mais pas les cellules saines. «C'est ce que nous appelons un agent ciblé. Il frappe une protéine spécifique", a déclaré Bushweller. "Ce ne est pas un tueur de nombreux autres types de cellules. Pour autant que nous pouvons dire, il tue seulement les cellules leucémiques qui ont cette protéine altérée notamment en eux."

A type of leukaemia can be successfully 'reversed' by coaxing the cancer cells back into normal development, researchers have demonstrated. The discovery was made using a model of B-progenitor acute lymphoblastic leukaemia, the most common cancer affecting children. Researchers showed that switching off a gene called Pax5 could cause cancer in a model of B-ALL, while restoring its function could 'cure' the disease.


Un type de leucémie peut être retourner avec succès en amadouant les cellules cancéreuses pour qu'elles retournent dans le développement normal. La découverte a été faite en utilisant un modèle de la leucémie lymphoblastique aiguë de souche B, le cancer le plus fréquent chez les enfants. Les chercheurs ont montré que la coupure d'un gène appelé Pax5 pouvait causer le cancer dans un modèle de B-ALL, et que rétablir sa fonction pourrait «guérir» la maladie.