Nouvelles avancées contre certaines leucémies.

Harvard stem cell scientists have identified a mutation in human cases of acute lymphoblastic leukemia that likely drives relapse. The research, published in Cancer Cell, could translate into improved patient care strategies for this particular blood cancer, which typically affects children but is more deadly in adults.

In recent years, a trend toward single-cell analysis has shown that individual cells within a tumor are capable of amassing mutations to make them more aggressive and treatment resistant. So while 99% of a tumor may be destroyed by the initial treatment, a particularly aggressive cell can survive and then cause a cancer patient with the "all clear" to relapse six months later.

Harvard Stem Cell Institute Principal Faculty member David Langenau, PhD, and his lab members in the Department of Pathology at Massachusetts General Hospital used zebrafish to search for these rare, relapse-driving leukemia cells and then designed therapies that could kill these cells.

The researchers found that at least half of relapse-driving leukemic cells had a mutation that activated the Akt pathway, which rendered cells resistant to common chemotherapy and increased growth. From that insight, Langenau's lab next examined human acute lymphoblastic leukemia and discovered that inhibition of the Akt pathway restored leukemic cell responses to front-line chemotherapy.

"The Akt pathway appears to be a major driver of treatment resistance," Langenau said. "We also show that this same pathway increases overall growth of leukemic cells and increases the fraction of cells capable of driving relapse."

Jessica Blackburn, PhD, the study's first author adds, "Our work will likely help in identifying patients that are prone to relapse and would benefit from co-treatment with inhibitors of the Akt pathway and typical front-line cancer therapy."

In addition to determining how best to translate this finding into the clinic, Langenau hopes to to identify other mutations that lead to relapse. The work should identify a host of other potential drug targets for patients with aggressive leukemia.

The research took five-and-a-half years to complete, and has its origins as one of the first projects Langenau took on when he started his laboratory. The study was also the most labor-intensive project his lab members took on, with over 6,000 zebrafish transplant experiments.

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Les scientifiques ont identifié une mutation dans les cas de leucémie lymphoblastique aiguë qui entraîne probablement une rechute. La recherche, publiée dans Cancer Cell, pourrait se traduire par l'amélioration des stratégies de soins aux patients pour ce cancer du sang en particulier, qui affecte généralement les enfants mais qui est plus mortelle chez les adultes.

Au cours des dernières années, une tendance à l'analyse de cellule unique a montré que des cellules individuelles au sein d'une tumeur sont capables d'accumuler des mutations pour les rendre plus agressives et résistantes à un traitement. Ainsi, alors que 99 % d'une tumeur peut être détruite par le traitement initial, une cellule particulièrement agressive peut survivre et alors provoquer chez un patient supposément débarrassé de son cancer la rechute six mois plus tard .

David Langenau et son équipe de laboratoire dans le département de pathologie à l'Hôpital général du Massachusetts a utilisé le poisson zèbré à la recherche de ces rares cellules leucémiques, menant à la rechute et les thérapies qui pourraient tuer ces cellules.

Les chercheurs ont constaté que la moitié au moins des cellules leucémiques menant à la rechute ont une mutation qui a activé la voie Akt, qui a rendu les cellules résistantes à la chimiothérapie commune et la croissance. De cette intuition, le laboratoire de Langenau a ensuite examiné la leucémie lymphoblastique aiguë humaine et a découvert que l'inhibition de la voie Akt restaure les réponses des cellules leucémiques à la chimiothérapie de première ligne.

" La voie Akt semble être un facteur important de résistance au traitement », a déclaré Langenau. " Nous montrons également que cette même voie augmente la croissance globale des cellules leucémiques et augmente la fraction de cellules capables d'être entrainées à la rechute. "

Jessica Blackburn , Ph.D. , premier auteur de l' étude ajoute: « Notre travail sera probablement d'aider à identifier les patients qui sont sujets à une rechute et bénéficieraient de co-traitement avec des inhibiteurs de la voie Akt en plus la thérapie typique de première ligne. "

En plus de déterminer la meilleure façon de traduire cette constatation vers la clinique, Langenau espère identifier d'autres mutations qui conduisent à la rechute . Le travail doit identifier une foule d'autres cibles potentielles pour des médicaments pour les patients atteints de leucémie agressive .

La recherche a pris cinq ans et demi pour être complétée, et a ses origines comme l'un des premiers projets lorsque Langenau a pris son laboratoire. L'étude a également nécessité beaucoup de travail avec plus de 6000 expériences de transplantation sur des poisson zèbrés .

Dec. 8, 2013 — Three and a half years after beginning a clinical trial which demonstrated the first successful and sustained use of genetically engineered T cells to fight leukemia, a research team from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania and the Children's Hospital of Philadelphia will today announce the latest results of studies involving both adults and children with advanced blood cancers that have failed to respond to standard therapies. The findings from the first 59 patients who received this investigational, personalized cellular therapy, known as CTL019, will be presented during the American Society of Hematology's Annual Meeting and Exposition in New Orleans.


Two of the first three chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients who participated in the study, which started in the summer of 2010, remain in remission, with tests revealing reprogrammed cells still circulating in their bodies, on guard to combat tumor cells that may reappear in the future. Additional highlights of the new research results include an 89 percent complete response rate among adult and pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL).

"In a very short time, we've learned so much about how CTL019 works and how powerful it can be," said the research team's leader, Carl H. June, MD, Richard W. Vague Professor in Immunotherapy in the department of Pathology and Laboratory Medicine and director of Translational Research in Penn's Abramson Cancer Center. "Our findings show that the human immune system and these modified 'hunter' cells are working together to attack tumors in an entirely new way."

The research team, which includes investigators who treat patients at both the Hospital of the University of Pennsylvania and the Children's Hospital of Philadelphia, will announce findings from trials of three different groups of patients:

• 15 of 32 adult patients with CLL (47 percent) responded to the therapy, with seven of those experiencing a complete remission of their disease. Results of both the completed pilot study of 14 CLL patients and results thus far of the first 18 patients in a Phase II, dose-optimization trial will be presented.

• 19 of 22 pediatric patients with ALL (86 percent) experienced complete remissions. The first pediatric patient treated with the protocol, who is now 8 years old, remains in remission 20 months later. Five patients have relapsed, including one whose tests revealed new tumor cells that do not express the protein targeted by the reprogrammed cells.

• All five of the first adult ALL patients treated thus far experienced complete remissions, the longest of which continues six months after treatment. One patient subsequently underwent a bone marrow transplant and remains in remission. One patient relapsed after three months with disease that also tested negative for the engineered cell target.

Building a Cancer-Killing CAR

The investigational treatment pioneered by the Penn team begins by removing patients' T cells via an apheresis process similar to blood donation, then reprogramming them in Penn's cell and vaccine production facility with a gene transfer technique using a lentivirus vector. The newly built T cells target tumor cells using an antibody-like protein, called a chimeric antigen receptor (CAR), which is expressed on the surface of the T cells and designed to bind to a protein called CD19, which is found on the surface of the cancerous B cells associated with both CLL and ALL.

The modified cells are then infused back into the patient's body following lymphodepleting chemotherapy. In the body, these "hunter" T cells both multiply and attack. A signaling domain built into the CAR promotes rapid growth of these cells, building an army of tumor-killing cells that tests reveal can grow to more than 10,000 new cells for each single engineered cell patients receive. Cells in the patient that do not express CD19 are left untouched by the modified T cells, which limits the prolonged, systemic side effects typically experienced during traditional cancer therapies that harm healthy tissue.

Treatment Prompts High Response Rates, Durable Remissions

Taken together, the newly announced results show promise for a range of tough-to-treat blood cancers. All study patients had exhausted conventional treatment options. In many cases, they were ineligible for bone marrow transplantation or declined that option due to the risks associated with the procedure, which carries at least a 20 percent mortality risk.

"We are tremendously excited about these results. About half of our CLL patients responded to this therapy, with most of them having several pounds of tumors eradicated by the genetically modified T cells," says study author David L. Porter, MD, the Jodi Fisher Horowitz Professor in Leukemia Care Excellence and director of Blood and Marrow Transplantation in Penn's Abramson Cancer Center, who will present the two CLL trial abstracts during the meeting. "We've now seen remissions lasting for more than three years, and there are clues that the T cells continue to kill leukemia cells in the body for months after treatment: Even in patients who had only a partial response, we often found that all cancer cells disappeared from their blood and bone marrow, and their lymph nodes continued to shrink over time. In some cases, we have seen partial responses convert to complete remissions over several months."

The research team is especially encouraged by the early results among ALL patients, since that disease progresses rapidly and is very deadly among those who relapse after standard treatments. About 85 percent of pediatric patients with the disease are cured with first-line therapies, but those whose cancers relapse and/or become refractory have limited options. And while most adults with ALL respond to drug treatment, as many as half ultimately relapse, putting the overall cure rate for the disease among adults at only around 40 percent. New therapies for both these groups of high-risk patients are acutely needed.

"Our results serve as another important milestone in demonstrating the potential of this treatment for patients who have no other therapeutic options," said study author Stephan A. Grupp, MD, PhD, of the Children's Hospital of Philadelphia and a professor of Pediatrics at the Perelman School of Medicine. "These data also demonstrate that these engineered 'hunter' cells greatly expand and then persist in patients, allowing for long-term disease control. We are looking forward to testing these cells in upcoming multicenter pediatric and adult trials."

During the pilot study for CLL, patients received a wide range of cell doses, but the Penn team saw no relationship between the number of cells infused and the responses or toxicities associated with the therapy. To refine the treatment approach, the Penn team launched a randomized Phase II study comparing two different doses, each of which is given as a single outpatient infusion. So far, however, the team has again seen no difference in which amount of cells is more effective or associated with greater toxicities.

Tests Pinpoint Cause, Management Technique for Side Effects

In the trials for both CLL and ALL, all responding patients experienced a cytokine release syndrome that the researchers now know marks the process of the engineered cells multiplying and attacking tumor cells in the body. During this time, patients typically experience varying degrees of flu-like symptoms, with high fevers, nausea, muscle pain, and in some cases, low blood pressure and breathing difficulties. The team has learned this reaction can be managed, if necessary, using tocilizumab, an immunosuppressant drug which tamps down elevated levels of the inflammatory cytokine IL-6, which have been found to spike during the most robust phase of the engineered cells' expansion in the body.

Tests of both CLL and ALL patients who experienced complete remissions also show that normal B cells, which also express the CD19 protein, have been eliminated along with their tumors. The researchers note that persistent loss of normal B cells is a good surrogate marker for continued activity of the gene-modified T cells. In this way, the cells appear to be providing long-term vaccine-like activity preventing B cells -- and presumably tumor cells -- from growing back. B cells are important for the body's immune system to fight infection by making antibodies, though it is possible to replace antibodies with gamma globulin treatments as a preventive measure.


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8 décembre 2013 - Trois ans et demi après le début d'un essai clinique qui a démontré la première utilisation réussie et durable des cellules T génétiquement modifiés pour lutter contre la leucémie, une équipe de recherche de l'École de Médecine de Perelman annoncera aujourd'hui les derniers résultats d'études portant sur les adultes et les enfants atteints de cancers du qui n'ont pas répondu aux traitements standard. Les résultats des 59 premiers patients qui ont reçu cette recherche de thérapie cellulaire personnalisée, connu sous le nom CTL019 , seront présentés lors de l'American Society of Réunion annuelle et exposition de l'hématologie à la Nouvelle Orléans.

Deux des trois premiers patients de leucémie lymphoïde chronique ( LLC) qui ont participé à l'étude, qui a débuté à l'été 2010, restent en rémission , avec des tests révélant des cellules reprogrammées toujours en circulation dans leur corps pour lutter contre les cellules tumorales qui peuvent réapparaître dans le futur. Autres faits saillants des nouveaux résultats de recherche incluent un taux de réponse complète de 89 pour cent chez les patients adultes et pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA ) .

" Dans un très court laps de temps , nous avons appris beaucoup sur la façon dont CTL019 fonctionne et comment il peut être puissant" a déclaré le chef de l'équipe de recherche , Carl H. Juin. "Nos résultats montrent que le système immunitaire humain et ces cellules modifiées « chasseuses » travaillent ensemble pour attaquer les tumeurs d'une manière entièrement nouvelle."

L'équipe de recherche , qui comprend des chercheurs qui traitent des patients à la fois l'Hôpital de l' Université de Pennsylvanie et de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie , annoncera les résultats d' essais de trois groupes différents de patients :

• 15 des 32 patients adultes atteints de LLC ( 47 pour cent ) ont répondu à la thérapie , avec sept de ceux qui connaissent une rémission complète de leur maladie. Les résultats de l'étude pilote achevée de 14 patients atteints de LLC et les résultats à ce jour des 18 premiers patients dans une étude de phase II, un essai d'optimisation de dose seront présentés.

• 19 des 22 patients pédiatriques atteints de LLA ( 86 pour cent ) ont connu des rémissions complètes . Le premier patient pédiatrique traités avec le protocole , qui est maintenant âgé de 8 ans, reste en rémission 20 mois plus tard. Cinq patients ont rechuté , y compris un dont les tests dont on a révélé des cellules tumorales nouvelles qui n'expriment pas la protéine ciblée par les cellules reprogrammées .

• Tous les cinq des premiers cas adultes de ALL traités ont connu jusqu'ici des rémissions complètes , dont la plus longue continue six mois après le traitement . Un patient a subi une greffe de moelle osseuse et reste en rémission . Un patient a rechuté après trois mois avec la maladie qui a également testé négatif pour la cible cellulaire modifiée .

façon de tuer des cellules cancéreuses

Le traitement expérimental mis au point par l' équipe de Penn commence par enlever les cellules T des patients via un processus d'aphérèse similaire au don de sang , puis les reprogramment dans les installations de production de cellules et de vaccin du Pensylvanie avec une technique de transfert de gènes en utilisant le vecteur lentivirus. Les lymphocytes T nouvellement construits ciblent des cellules tumorales en utilisant une protéine analogue à un anticorps , appelé un récepteur chimère de l'antigène (CAR) , qui est exprimé sur la surface des cellules T et conçu pour se lier à une protéine appelée CD19 , qui se trouve sur la surface des cellules B cancéreuses associées à la fois CLL et ALL .

Les cellules modifiées sont ensuite réinjectées dans le corps du patient après une chimiothérapie lymphodepleting. Dans l'organisme, ces cellules T " chasseuses " à la fois se multiplient et attaquent. Un domaine de signalisation intégré dans le CAR favorise la croissance rapide de ces cellules , la construction d'une armée de cellules anti-tumorales que les tests révèlent peut atteindre plus de 10 000 nouvelles cellules pour chaque cellule modifiée que les patients reçoivent. Les cellules chez le patient qui n'expriment pas le CD19 sont laissés intacts par les cellules T modifiées , ce qui limite les effets secondaires systémiques prolongées, généralement connu au cours des traitements du cancer traditionnelles qui nuisent tissus sains .

Le traitement amène des taux de réponse élevés, des rémissions durables

Pris ensemble, les résultats nouvellement annoncés sont prometteurs pour une gamme de cancers du sang difficiles à traiter. Tous les patients de l'étude avaient épuisé les options de traitement conventionnelles. Dans de nombreux cas, ils n'étaient pas admissibles à une greffe de moelle osseuse ou avaient cette option diminuée en raison des risques liés à la procédure , qui porte au moins un risque de mortalité de 20 pour cent .

«Nous sommes très heureux de ces résultats . Environ la moitié de nos patients atteints de LLC a répondu à cette thérapie , avec la plupart d'entre eux ayant plusieurs kilos de tumeurs éradiquées par les cellules T génétiquement modifiés », explique l'auteur de l'étude David L. Porter. «Nous avons maintenant vu des rémissions durables pour plus de trois ans , et il ya des indices que les cellules T continuent à tuer les cellules leucémiques dans le corps pendant des mois après le traitement : Même chez les patients qui ont eu seulement une réponse partielle, nous avons souvent constaté que tous les les cellules cancéreuses ont disparu de leur sang et de la moelle osseuse, et les ganglions lymphatiques ont continué à diminuer au fil du temps . Dans certains cas , nous avons vu des réponses partielles convertissent à compléter remises sur plusieurs mois . "

L'équipe de recherche est particulièrement encouragé par les premiers résultats chez tous les patients, parce que la maladie progresse rapidement et est très mortelle parmi ceux qui rechutent après un traitement standard. Environ 85 pour cent des patients pédiatriques atteints de la maladie sont guéris avec les thérapies de première ligne , mais ceux dont les cancers rechutent et / ou sont réfractaires ont peu d'options . Et tandis que la plupart des adultes atteints de LAL répondre à un traitement médicamenteux , près de la moitié en fin de compte ont une rechute , soit un taux global de guérison de la maladie chez les adultes à seulement environ 40 pour cent . De nouveaux traitements pour ces deux groupes de patients à haut risque sont de toute urgence nécessaires .

«Nos résultats servent comme une autre étape importante dans la démonstration du potentiel de ce traitement pour les patients qui n'ont pas d'autres options thérapeutiques ", a déclaré auteur de l'étude Stephan A. Grupp , MD, PhD , de l'Hôpital pour enfants de Philadelphie et professeur de pédiatrie à l' Perelman School of Medicine. «Ces données démontrent également que ces cellules modifiées " chasseuses " élargissent grandement et persistent chez les patients , permettant un contrôle de la maladie à long terme . Nous sommes impatients de tester ces cellules dans des essais multicentriques à venir . "

Au cours de l'étude pilote de la LLC , les patients ont reçu une large gamme de doses de cellules, mais l' équipe de Penn vu aucune relation entre le nombre de cellules infusées et les réponses ou des toxicités associées à la thérapie . Pour affiner l'approche de traitement , l' équipe de Penn a lancé une étude randomisée de phase II comparant deux doses différentes , dont chacune est administré en perfusion ambulatoire unique . Jusqu'ici, cependant , l'équipe a encore vu aucune différence dans la quantité de cellules qui est plus efficace ou associée à une plus grande toxicité.

Aug. 13, 2013 — Ottawa researchers have developed unique virus-derived particles that can kill human blood cancer cells in the laboratory and eradicate the disease in mice with few side effects. The study is published in Blood Cancer Journal by co-senior authors Drs. David Conrad and John Bell of the Ottawa Hospital Research Institute (OHRI) and the University of Ottawa.

Des chercheurs ont développé des particules dérivés d'un virus qui peuvent tuer les cellules cancéreuses du sang en laboratoire et éradiquer la maladie dans des souris avec peu d'effets secondaires. L'étude est publié dans "Blood Cancer Journal"

While Dr. Bell and his colleagues have been investigating replicating viruses for the treatment of solid cancers for many years, with very promising results, this is the first major success they have had treating blood cancer (leukemia). It is also the first success they have had using a non-replicating virus-derived particle as opposed to a replicating virus.

Alors que le Docteur Bell et ses collègues ont investigué des virus pour le traitement de cancrs solides depuis des années avec de grandes promesses de succès, c'est le premier succès majeur qu'ils ont obtenu en traitant la leucémie. C'est aussi le premier succès qu'ils obtiennent en utilisant une particule d'un virus non-répliquant

"Our research indicated that a replicating virus might not be the safest or most effective approach for treating leukemia, so we decided to investigate whether we could make virus-derived particles that no longer replicate but still kill cancer," said Dr. Conrad, a hematologist conducting research in the Blood and Marrow Transplant Program at The Ottawa Hospital, and currently completing his PhD at OHRI and uOttawa in the Department of Cellular and Molecular Medicine. "We were delighted to see that this novel therapy was very safe at high doses, and worked extremely well in our laboratory leukemia models. We hope to test this in patients in the near future."

Notre recherche nous indiquait qu'un virus répliquant peut être plus sécuritaire et plus efficace pour traiter la leucémie, aussi nous avons décidé de chercher si nous pourrions faire des particules dérivé d'un virus qui ne se repliqueraient plus mais tueraient quand même le cancer. Nous avons été enchantés de voir que cette nouvelle thérapie était sécuritaire à des doses élevées et fonctionnait très bien en laboratoire sur des modèles de leucémies . Nous espérons pouvoir la tester sur des patients dans un avenir proche.

The researchers used a specific method and dose of UV light to transform regular replicating viruses into unique particles that could no longer replicate and spread, but could still enter cancer cells efficiently, kill them and stimulate a strong immune response against the cancer. These particles were able to kill multiple forms of leukemia in the laboratory, including samples taken from local patients who had failed all other therapies. Normal blood cells were not affected. This novel treatment was also successful in mouse models of leukemia. In fact, 80 per cent of the mice that received the therapy had markedly prolonged survival and 60 per cent were eventually cured, while all of the untreated mice died of their leukemia within 20 days.

Les chercheurs ont utilisé une méthode et une dose spécifique de rayons UV pour transformer les virus normaux en particules uniques qui ne peuvent plus se répliquer et se répandre, mais peuvent encore entrer dans les cellules cancéreuses efficacement, les tuer et stimuler une réponse immunitaire forte contre le cancer. Ces particules ont été capable de tuer de multiple formes de cancer du en laboratoire, incluant des cancers de patients locaus que d'autres formes de thérapies n'avaient pas réussi à tuer. Les cellules du sang normal ne sont pas affectées. Cette nouvelle forme de traitement a été aussi efficace sur des souris avec la leucémie. En fait 80% des souris qui ont reçu la thérapie ont remarquablement prolongé leur vies et 60% ont été guéries tandis que les souris non traitées mouraient en dedans de 20 jours.

"Leukemia is a devastating disease that can be very difficult to treat, and new therapies are urgently needed," said Dr. Conrad. "While we're still at the early stages of this research, I think this therapy holds a lot of promise because it appears to have a potent, long-lasting effect on leukemia without the debilitating side effects of many cancer therapies used in the clinic right now. We will likely see even better results once we optimize the dose in our preparations to advance this research into human clinical trials."

La leucémie est une maladie dévastatrice qui peut être très difficile de traiter et de nouvelles thérapies doivent être trouvées. Nosu sommes encore au tout début decette recherche mais cette thérapie contient beaucoup de promesses parce qu'elle a un effet puissant et de longue durée sur la leucémie sans trop d'effets secondaires. Nous verrons peut-être des meilleures résultats encore une fois les doses ajustées dans notre préparation vers les essais cliniques.

This research was funded by the Ontario Institute for Cancer Research, the Terry Fox Foundation, the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada, the Canadian Institutes of Health Research, Ottawa's Department of Medicine and The Ottawa Hospital Foundation.

Aug. 2, 2013 — Specific mutations (N676K) in the FLT3 receptor can contribute to the development of acute myeloid leukemia. The FLT3 receptor regulates cell growth, while activating gene mutations promote the uncontrolled proliferation of white blood cells. These findings were reported in the specialist journal Blood by a group of scientists from the Helmholtz Zentrum München and the Hospital of the Ludwig Maximilians University (LMU) in Munich as part of a clinical research collaboration with the German Cancer Consortium (DKTK). The results provide the basis for the development of new leukemia treatments using specific inhibitors, which block growth signals.

Gene mutations often trigger cancer. These changes in the DNA mostly affect the regulators of cellular metabolism or cell growth, which cause cells to degenerate and proliferate rapidly. Many such gene mutations that cause leukemia have been identified.

In about one third of patients with acute myeloid leukemia (AML) the malignant cells have a mutation in the growth-regulating FLT3 receptor. As the team of scientists headed by Dr. Philipp Greif and Professor Karsten Spiekermann have now discovered, blood cancer cells from a substantial number of patients in a subgroup of AML (so-called core-binding factor leukemias) also carry mutations in this receptor. Mutations affecting amino-acid position N676 have not been previously detected and may allow a new classification of this form of leukemia, which is characterized by extremely high white blood cell counts. "The FLT3 receptor mutations we have found in these leukemia patients provide a new basis for treating the disease," says Dr. Philipp Greif. "We already have FLT3 receptor inhibitors at hand, which we can now use to treat the affected patients."

The study was conducted by the clinical cooperative group "Pathogenesis of acute myeloid leukemia," a collaboration between the Helmholtz Zentrum München (HMGU) and the Department of Internal Medicine 3 at the Hospital of the Ludwig Maximilians University (LMU). The project leader and last author, Dr. Philipp Greif, heads a team of young scientists funded by the German Cancer Consortium (DKTK) within the clinical cooperative group. Professor Wolfgang Hiddemann, who heads the group, stresses the importance of this interdisciplinary collaboration: "Our results show in an exemplary way how innovative research methods, such as high-throughput DNA sequencing, allow discoveries, even in structures that have already been thoroughly examined. These insights into the molecular basis of the disease open up new treatment options for patients."



2 août 2013 - Des mutations spécifiques (N676K) dans le récepteur FLT3 peuvent contribuer au développement de la leucémie myéloïde aiguë. Le récepteur FLT3 régule la croissance cellulaire, alors que l'activation de mutations du gène promeut la prolifération incontrôlée des cellules blanches du sang. Ces résultats ont été rapportés dans la revue spécialisée Blood par un groupe de scientifiques dans le cadre d'une collaboration de recherche clinique avec le Cancer Consortium allemand (DKTK). Les résultats fournissent la base pour le développement de nouveaux traitements de la leucémie en utilisant des inhibiteurs spécifiques, qui bloquent les signaux de croissance.

Les mutations génétiques déclenchent souvent le cancer. Ces changements dans l'ADN affectent principalement les régulateurs du métabolisme cellulaire ou la croissance des cellules, qui provoquent la dégénèressance et la prolifération rapide des cellules. De nombreuses mutations génétiques qui causene la leucémie ont été identifiés.

Dans environ un tiers des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), les cellules malignes ont une mutation dans le récepteur FLT3 qui est un régulateur de croissance. Comme l'équipe de scientifiques dirigée par le Dr Philipp Greif et le Professeur Karsten Spiekermann ont maintenant découvert, les cellules cancéreuses dans le sang d'un nombre important de patients dans un sous-groupe de l'AML (appelé leucémies de facteur central de liaison) ont également des mutations dans ce récepteur. Les mutations affectant la position des acides aminés N676 n'ont pas été préalablement détectés et peuvent admettre une nouvelle classification de cette forme de leucémie, qui se caractérise par le nombre de cellules extrêmement élevés de globules blancs. "Les mutations FLT3 des récepteurs que nous avons trouvé chez ces patients atteints de leucémie fournissent une nouvelle base pour le traitement de la maladie», explique le Dr Philipp Greif. «Nous avons déjà des inhibiteurs des= récepteurs FLT3 à portée de main, que nous pouvons maintenant utiliser pour traiter les patients atteints."

L'étude a été menée par le groupe "Physiopathologie de la leucémie myéloïde aiguë,". Le chef de projet et le dernier auteur, le Dr Philipp Greif, dirige une équipe de jeunes chercheurs financés par le Cancer Consortium allemand (DKTK) au sein du groupe de coopération clinique. Le professeur Wolfgang Hiddemann, qui dirige le groupe, insiste sur l'importance de cette collaboration interdisciplinaire: "Nos résultats montrent de manière exemplaire comment les méthodes de recherche innovatrices, telles que le séquençage d'ADN à haut débit, permettent des découvertes, même dans des structures qui ont déjà été examinées à fond . Ces indications sur les bases moléculaires de la maladie ouvrent de nouvelles options de traitement pour les patients ».

Le laboratoire Cellectis, spécialiste dans l’ingénierie génétique, parle de médicament "révolutionnaire". Un de ses produits phares, l’UCART 19, a réussi à éradiquer la leucémie, le cancer des cellules de la moelle osseuse, chez des souris sur lesquelles ont été transférées des cellules humaines.
La leucémie est un cancer du sang qui se caractérise par une surproduction de précurseurs des globules blancs dans la moelle osseuse et le sang. Cette fabrication en excès affaiblit le système immunitaire.

Un traitement par reprogrammation
La prouesse du laboratoire a consisté à reprogrammer des cellules ne provenant pas du patient, appelées cellules "T allogéniques". Ces cellules ainsi modifiées ont pu cibler et détruire la leucémie aigüe et chronique au sein des cellules humaines implantées dans les souris.

Les chercheurs assurent que cette reprogrammation de cellules serait également transposable sur des cellules provenant du patient, des cellules dites "autologues". Les résultats obtenus avec des cellules T allogéniques ingénierées sont aussi efficaces que ceux obtenus avec des cellules T autologues, explique Cellectis dans un communiqué de presse.
Le Dr Pule, directeur de l'équipe de recherche pluridisciplinaire du Collège Universitaire de Londres (UCL), qui a collaboré avec le laboratoire Cellectis, se félicite de ces résultats : "Ils constituent une étape importante dans le développement d'une immunothérapie standardisée contre la leucémie aigüe et chronique".
Cette avancée thérapeutique pourrait même être exploitée pour le traitement d’autres cancers, veulent croire les scientifiques : "[Ces résultats] valident la capacité de notre plateforme à produire à grande échelle des cellules T qui pourront être utilisées pour cibler n'importe quel type de cancer".

Une équipe de recherche tchèque, dirigée par le professeur Michal Dvorak, a réussi à élucider le mécanisme utilisé par les cellules leucémiques pour migrer de la moelle osseuse vers le sang.

La leucémie est un cancer des cellules de la moelle osseuse, le tissu où sont produites les diffèrentes cellules sanguines, globules rouges, globules blancs et plaquettes. Elle se caractérise par une prolifération anormale et excessive des précurseurs des globules blancs. Ces globules blancs finissent par envahir la moelle osseuse avant de passer dans le , ce qui se traduit par une détérioration rapide de l'état de santé du patient.

En travaillant sur un modèle aviaire, les chercheurs tchèques ont pu établir une corrélation très nette entre le degré d'envahissement de la moelle osseuse, le nombre de cellules leucémiques dans le sang et la durée de l'affection.

Ces recherches ont également pu montrer la présence, dans l'environnement des cellules cancéreuses, d'une molécule qui entraîne la mort des cellules saines et permet le passage des cellules malignes. Les scientifiques ont pu établir que ces molécules étaient composées de fragments d'ADN provenant des cellules malignes.

Ces travaux ont également montré que cet ADN déclenche de façon intempestive chez les cellules saines des mécanismes de réparation génétique, ce qui finit par entraîner une destruction de ces cellules. La découverte de ce mécanisme fondamental de la leucémie a été saluée par la communauté scientifique et a fait l'objet d'un article dans la revue de référence "Nature".

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

"2012 has been a pivotal year of progress for Ambit, and this financing is a reflection of that progress and the momentum we have built as a team," said Michael Martino, Ambit's president and CEO, in a statement. "We've received the data from our large, 333 patient Phase 2 trial of quizartinib in patients with relapsed/refractory AML, and we are excited to present that data at ASH in Atlanta in December. We've refocused and prioritized our work on earlier stage pipeline assets, including our oral JAK2 and CSF1R inhibitor programs, and re-energized the team."

The fresh round of financing gives Ambit (a 2006 Fierce 15 company) some additional cash runway as it gears up for additional study of quizartinib with partner Astellas in 2013.

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"2012 est une année pivot pour le progrès de la société Ambit et son financement sera le reflet du momentum construit par l'équipe. nous avons reçu les résultats de notre large étude de phase II sur le quizartinib sur 333 patients avec la leucémie lymphoîde aigue et nous sommes excités de présenter ces données à Atlanta en Décembre."

A team of national and international researchers, led by Weill Cornell Medical College scientists, have decoded the key "software" instructions that drive three of the most virulent forms of acute lymphoblastic leukemia (ALL). They discovered ALL's "software" is encoded with epigenetic marks, chemical modifications of DNA and surrounding proteins, allowing the research team to identify new potential biomarkers and therapeutic targets.

une équipe de chercheurs ont décodé les instructions d'un "logiciel" important qui pilote 3 des plus virulentes formes de leucémie lymphoblastique aigue (LLA). Il sont découvert que le "logiciel" des LLAs est encodé avec dans des marques épigénétiques, des modifications chimiques de l'ADN dans les protéines voisines. CE qui a permis aux chercheurs d'identifier de nouveaux marqueurs potentiels ainsi que de nouveaux agents thérapeutiques.

The research, published in Cancer Discovery, is the first study to show how these three different forms of white blood cell cancer are epigenetically programmed by several different molecules controlling cascading biological networks that manipulate normal gene function, directing cancer development and growth.

Cette recherche est la permière à montrer comment ces 3 différentes formes de cancer de cellules blanches du sont programmées épigénétiquement par plusieurs molécules qui contrôlent une cascade de réseaux biologiques qui à leur tour manipulent différents fonctions de gènes pour diriger le développement et la croissance du cancer.

"Epigenetic programming is the software that is written on to human DNA, which can be viewed as its hard drive. This programming contains the instructions that determine how cells including leukemia cells function and cause disease," says the study's lead investigator, Dr. Ari Melnick, associate professor of medicine and director of the Raymond and Beverly Sackler Center for Biomedical and Physical Sciences at Weill Cornell Medical College.

La programmation épigénétique est le "logiciel" qui est écrit sur l'ADN, qui peut être vu à ce moment-là comme
le disque dur. Cette programmation contient les instruction qui détermine comment les cellules, incluant les fonctions des cellules leucémiques, cause la maladie.

"Finding the instructions that ultimately lead to cancer development, and to the especially bad outcome seen in patients with these different forms of ALL, is especially urgent. Epigenetic instructions are contained in many chemical layers. Our study is the first to integrate the decoding of many layers simultaneously, which has enabled us to unlock some of the mysteries explaining the malignant and aggressive behavior of these leukemias," says Dr. Melnick, who is also a hematologist-oncologist at NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.

«Trouver les instructions qui conduisent finalement au développement du cancer, et le résultat particulièrement mauvais chez les patients avec ces différentes formes de ALL, est particulièrement urgent. Les instructions épigénétiques sont contenues dans les nombreuses couches de produits chimiques. Notre étude est la première à intégrer le décodage de plusieurs couches simultanément, ce qui nous a permis de débloquer certains des mystères qui expliquent le comportement malin et agressif de ces leucémies », affirme le Dr Melnick.

Abnormal Epigenetic Programming Leads to Poor Outcomes

La programmation épigénétique anormale conduit à des résultats médiocres

The research team examined abnormalities in the "software" epigenetic programming that leads to the three forms of adult B-acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), the most common form of ALL. These forms are BCR-ABL1-positive B-ALL, E2A-PBX1-positive B-ALL, and MLLr-B-ALL. These three B-ALL subtypes feature mutations of different master regulatory genes which force bone marrow cells to produce cancer-promoting proteins. Long-term survival is less than 40 percent among these patients.

"Similar to normal tissue, we believe that tumors may be dependent on specific patterns of epigenetic programming -- especially in B-ALL, where studies suggests epigenomic programming is globally disrupted," Dr. Melnick says. "Our goal was to identify epigenetically modified genes and the molecular machines that cause them to become abnormally programmed."

To that end, the research team performed DNA methylation and gene expression profiling on 215 adult B-ALL patients enrolled in the ECOG E2993 clinical trial, a multi-center and multi-national study, testing different forms of treatment in patients with ALL.

Researchers identified core epigenetic gene signatures that were associated with abnormal fusion proteins. In the case of BCR-ABL1-positive B-ALL, they found that the most deregulated gene network centered around an extraordinarily epigenetically deregulated gene they identified as interleukin-2 receptor alpha, which encodes a protein called CD25.

"Among patients who had BCR-ABL1-positive B-ALL, it was those with aberrant epigenetic programming of CD25 that had significantly worse outcome," says Dr. Melnick. "It's the patients that have this programming glitch that do really poorly."

Although the researchers don't yet know what CD25 does, and why it is important, they say CD25 will be a useful biomarker to test for patients that are at highest risk for poorer outcome.

Dr. Melnick stresses that therapeutic antibodies to the CD25 protein already exist that can, theoretically, destroy leukemic cells expressing this protein. The research team showed that using the CD25 antibody successfully killed BCR-ABL1-positive B-ALL in laboratory experiments. "One could potentially conceive of a human clinical trial where those antibodies are used to attack these cancerous cells," he says.

Dr Melnick souligne que les anticorps thérapeutiques contre la protéine CD25 qui existent déjà peuvent, théoriquement, détruire les cellules leucémiques exprimant cette protéine. L'équipe de recherche a montré que l'utilisation de l'anticorps CD25 réussi à tuer BCR-ABL1 dans des expériences de laboratoire sur LLA-B. «On pourrait concevoir un essai clinique humain lorsque ces anticorps sont utilisés pour attaquer ces cellules cancéreuses», dit-il.

Researchers also discovered what is writing the bad software in the other two B-ALL subtypes. In both cases, the abnormal cancer proteins E2A-PBX1 and MLLr turn out to be directly involved in altering the epigenetic programming of leukemic cells. Remarkably, MLLr epigenetically turns on a powerful cancer protein called BCL6. In the study, drugs developed by Dr. Melnick that block BCL6 activity potently killed and suppressed the ALL cells in patients enrolled in this clinical trial, which warrants the testing of BCL6 inhibitors in this aggressive form of ALL.

Les chercheurs ont aussi découvert ce qui écrit le mauvais logiciel dans les deux autres LLA-B. Dans les deux cas, les protéines anormales E2A-PBX1 et MLLr sont impliqués directement dans la falsification de la programmation épigénétique des cellules leucémiques. Remarquablement, MLLr agit épigénétiquement sur une protéine puissante du cancer appelé BCL6. Dans l'étude, les médicaments mis au point par le Dr Melnick qui bloquent l'activité de BCL6 tuent et suppriment les cellules de LLA chez les malades inclus dans cet essai clinique, ce qui justifie l'essai d'inhibiteurs de Bcl6 pour cette forme agressive de LLA.

"This study links the direct actions of oncogenic fusion proteins with disruption of epigenetic regulation that leads to abnormal production of cancer-driving genes," Dr. Melnick says. "It potentially provides us with a biomarker for cancer outcomes as well as potential treatments in these aggressive forms of leukemia."

«Cette étude relie les actions directes de protéines de fusion oncogénétique avec une perturbation de la régulation épigénétique qui conduit à une production anormale de gènes produisant le cancer», explique le Dr Melnick. "Il nous fournit potentiellement un biomarqueur sur l'issue du cancer ainsi que des traitements potentiels de ces formes agressives de leucémie."


This research study was supported by the Chemotherapy Foundation, Burroughs Wellcome Foundation, The Leukemia & Lymphoma Society and the Sackler Center for Biomedical and Physical Sciences at the Weill Cornell Medical College.

15 avril 2012

Published this week in the journal Nature, the work validates certain activating mutations in the FLT3 gene as targets for acute myeloid leukemia therapy -- a critically important finding for developing drugs.

Publié cette semaine dans le journal "Nature", ce travail valide certaines mutations dans le gène FLT3 comme étant des cibles pour une thérapie efficace de la leucémie myéloide aigue et représente une importante découverte pour développer des médicaments.

"These mutations are critically important for the survival of leukemia cells that harbor them," said Neil Shah, MD, PhD, who led the research, and is co-leader of the Hematopoietic Malignancies Program at the Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center at UCSF and the Edward S. Ageno Distinguished Professor of Hematology/Oncology. "Our results also identify drug-resistant mutations in FLT3 that represent high-value targets for future drug development, and will hopefully rekindle interest in developing potent FLT3 inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia."

Ces mutations sont d'une grande importance pour la survie des cellules leucémiques qui les ont. Les résultats identifient aussi des mutations qui génèrent de la résistance aux médicaments dans le gène FLT3 qui représentent des cibles de choix pour le développement de médicaments et qui vont renouveler l'intérêt pour développer de puissant inhibiteur de FLT3 pour traiter la leuceumie aigue.

The new work also suggests why a handful of older drugs developed to treat acute myeloid leukemia by targeting FTL3 have previously failed in clinical trials. The problem with these drugs was not lack of precision but of power -- they were aimed at the right target needed to stop the cancer, but most likely did not hit this target hard enough.

Le nouveau travail suggère aussi qu'une poignée de vieux médicaments qui était supposé soigner cette leucémie ont raté leur but parce que trop faible.

Patients in the future may be better served by therapies that involve combinations of multiple, more potent drugs that can suppress all drug-resistant forms of FLT3, said Shah, whose lab is working to identify such compounds and bring them to the clinic as quickly as possible.

Les patients dans le futur seront mieux servis par des thérapies de combinaisons de médicaments plus puissants qui pourront suprimer toute résistance de la part de FLT3. Il travaille déja à ces médicaments pour les avoir en clinique le plus tôt possible.

Common and deadly form of cancer

Acute myeloid leukemia occurs when the precursors of our own blood cells become corrupted by mutations in their DNA. The mutant precursors then fail to produce several critical components of blood: white cells, which fight infections; red cells, which carry the blood's oxygen supply; and platelets, which clog vessels when they are cut and help minimize blood loss.

La leucémie aigue chronique se produit lorsque les précurseurs de nos cellules sanguines deviennent corrompues par des mutations dans leur ADN et faillissent à la tache de produire plusieurs composant du sang : les cellules blanches qui luttent contre les infections, les cellules rouges qui transporte l'oxygène et les plaquettes qui servent à cicatriser.

Instead, the mutant precursors give rise to leukemia cells, which accumulate in the bone marrow and bloodstream, crowding out the healthy blood components, and commonly lead to life-threatening infections, anemia, and bleeding.

Over the last several decades, the five-year survival for acute myeloid leukemia has not improved, even as better diagnostic tests, imaging techniques and treatments have driven down mortality for other forms of cancer. According to the National Cancer Institute, 1 in 256 Americans will be diagnosed with acute myeloid leukemia in their lifetime and today nearly four out of five people with the disease die within five years of their diagnosis.

The goal of therapy is to eliminate cancerous cells altogether from the bone marrow, and the discovery several years ago that many people with acute myeloid leukemia have activating mutations in the FTL3 gene, coupled with the relationship of these mutations to poor prognosis, led scientists to speculate that targeting this mutated gene might be an effective way to fight the cancer -- but only if the gene was critically important for the survival of leukemia cells.

Several drugs were tested in the clinic, but failed to put the disease into deep remission. The cause for these failures came down to one of two possible reasons: either the FTL3 gene mutations were not central "drivers" critical for cancer to develop and leukemia cells to survive, or the drugs themselves could not achieve the necessary degree of inhibition of FLT3.

The new work by Shah and his colleagues demonstrates the latter. They worked with eight leukemia patients who participated in a clinical trial involving a compound known as AC220, the first clinically-active FLT3 inhibitor. All eight relapsed after first achieving deep remissions with AC220.

In collaboration with Pacific Biosciences, a Menlo Park, Calif. company, a new sequencing technology was adapted to more sensitively and precisely detect drug-resistant mutations. The team showed that in all eight cases, one or more of these mutations evolved at the time AC220-resistant disease developed.

They are now searching for compounds that can specifically target these mutated, AC220-resistant forms of FTL3, and have identified several promising candidates, one of which is currently being evaluated in a clinical trial at UCSF by Catherine Smith MD, who works in Shah's laboratory and is the first author of the article.

Ils cherchent maintenant des molécules qui peuvent spécifiquement cibler ces mutations, les formes AC220 de résistance dans le gène FLT3. Ils ont identifiés plusieurs cancdidats prometteurs et un de ceux-là est en évalution dans un essai clinique.

Questions posés aux chercheurs français sur le cancer par le biais du site et de l'émission de télé du 4 février 2012 :

Alors c’est dans la génétique que la recherche doit se faire ?
Ces cinq dernières années, nous avons découvert beaucoup de gènes impliqués dans plusieurs types de cancers. Notamment, dans les cancers du sein, du poumon, de la prostate... Grâce à ces découvertes, nous avons mieux compris les prédispositions génétiques et les mécanismes biologiques à l'origine des tumeurs. Par contre, il y a encore beaucoup à faire ! Nous sommes très optimistes grâce aux développements technologiques. Dans les cinq prochaines années, on espère de vrais progrès.

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Atteint d'une leucémie LMMC, sans espoir de guérison semble-t-il, puisque qu'aucun traitement n'existe pour en éradiquer la racine du mal. j'aimerais avoir confiance en l'avenir; Pouvez-vous me dire où en est la recherche dans l'élaboration de nouvelles thérapies qui me permettraient à moi et à d'autres d'espérer. ?

Il s'agit de la Leucémie Myelo-Monocytaire Chronique, il s'agit d'une maladie chronique du sang entrainant des problèmes d'hémorragie, d'infection, etc. Il s'agit d'une maladie correspondant au syndrome myélodysplasique. Actuellement, sont en développement de nouveaux traitements agissant directement sur l'ADN. Ces traitements semblent prometteurs.

(Jan. 30, 2012) — Researchers at UC Santa Barbara have discovered a molecular pathway that may explain how a particularly deadly form of cancer develops. The discovery may lead to new cancer therapies that reprogram cells instead of killing them. The findings are published in a recent paper in the Journal of Biological Chemistry.

Les chercheurs ont trouvé un chemin moléculaire qui pourrait expliquer comment une forme particulièrement mortelle de cancer se développe. La découverte pourrait conduire à de nouvelles thérapies qui reprogrammeraient les cellules cancéreuses au lieu de le tuer.

The UCSB research team described how a certain mutation in DNA disrupts cellular function in patients with acute myeloid leukemia (AML). The researchers were prompted to study this process by another research team's discovery that AML patients have a mutation in a certain enzyme, which was reported in the New England Journal of Medicine. The enzyme is a protein called DNMT3A, which leads to changes in how the DNA of AML patients is methylated, or "tagged." Norbert Reich, professor in the Department of Chemistry and Biochemistry at UCSB, was already studying that particular enzyme with his research group, so they began to study the disease process of AML at the cellular level.

Les chercheurs ont découvert et décrit comment une certaine mutation dans l'adn empêche une certaine fonction cellulaire chez les parents avec la leucémie myéloîde aigue (AML). Les chercheurs ont été initié à étudier une découverte d'une autre équipe de chercheurs qui a été publié dans l'england journal of Medecine à propos d'une mutation dans une enzyme. Cette enzyme est une protéine appelée DNMT3A.

(Dec. 22, 2011) — A compound produced from fish oil that appears to target leukemia stem cells could lead to a cure for the disease, according to Penn State researchers.

Une molécule qui vient de l'huile de poisson qui cible les cellules souches de la leucémie pourrait guérir cette maladie.

The compound -- delta-12-protaglandin J3, or D12-PGJ3 -- targeted and killed the stem cells of chronic myelogenous leukemia, or CML, in mice, said Sandeep Prabhu, associate professor of immunology and molecular toxicology in the Department of Veterinary and Medical Sciences. The compound is produced from EPA -- Eicosapentaenoic Acid -- an Omega-3 fatty acid found in fish and in fish oil, he said.

La molécule Delta-12- protoglandin J3 (D12-PGJ3) a ciblé et détruit les cellules souches de la leucémie chronique, CML, chez les souris. La molécule est produite à partir de EPA, l'acide eicosapentaenoique (?) un acide oméga 3 trouvé dans l'huile de poisson.

"Research in the past on fatty acids has shown the health benefits of fatty acids on cardiovascular system and brain development, particularly in infants, but we have shown that some metabolites of Omega-3 have the ability to selectively kill the leukemia-causing stem cells in mice," said Prabhu. "The important thing is that the mice were completely cured of leukemia with no relapse."

La chose importante est que les souris furent complètement guéris sans rechutes

The researchers, who released their findings in the current issue of Blood, said the compound kills cancer-causing stem cells in the mice's spleen and bone marrow. Specifically, it activates a gene -- p53 -- in the leukemia stem cell that programs the cell's own death.

"p53 is a tumor suppressor gene that regulates the response to DNA damage and maintains genomic stability," Prabhu said.

Killing the stem cells in leukemia, a cancer of the white blood cells, is important because stem cells can divide and produce more cancer cells, as well as create more stem cells, Prabhu said.

The current therapy for CML extends the patient's life by keeping the number of leukemia cells low, but the drugs fail to completely cure the disease because they do not target leukemia stem cells, said Robert Paulson, associate professor of veterinary and biomedical sciences, who co-directed this research with Prabhu.

"The patients must take the drugs continuously," said Paulson. "If they stop, the disease relapses because the leukemia stem cells are resistant to the drugs."

Current treatments are unable to kill the leukemia stem cells, Paulson said.

"These stem cells can hide from the treatment, and a small population of stem cells give rise to more leukemia cells," said Paulson. "So, targeting the stem cells is essential if you want to cure leukemia."

During the experiments, the researchers injected each mouse with about 600 nanograms of D12-PGJ3 each day for a week. Tests showed that the mice were completely cured of the disease. The blood count was normal, and the spleen returned to normal size. The disease did not relapse.

In previous experiments, the compound also killed the stem cells of Friend Virus-induced leukemia, an experimental model for human leukemia.

The researchers focused on D12-PGJ3 because it killed the leukemia stem cells, but had the least number of side effects. The researchers currently are working to determine whether the compound can be used to treat the terminal stage of CML, referred to as Blast Crisis. There are currently no drugs available that can treat the disease when it progresses to this stage.

The researchers, who applied for a patent, are also preparing to test the compound in human trials.

(Sep. 10, 2011) — Dana-Farber Cancer Institute scientists have successfully disrupted the function of a cancer gene involved in the formation of most human tumors by tampering with the gene's "on" switch and growth signals, rather than targeting the gene itself. The results, achieved in multiple myeloma cells, offer a promising strategy for treating not only myeloma but also many other cancer types driven by the gene MYC, the study authors say.

Les scientifiques ont interrompu la fonction d'un gène impliqué dans la formation de la plupart des tumeurs humaines en agissant sur les signes de mise en fonction et de croissance qui arrivent au gène plutot que sur le gène lui-même. Les résultats, obtenus dans les cellules du cancer du myélome multiple, ofrre une stratégie prometteuse pour traiter non seulement le myélome mais aussi d'autres types de cancers conduits par le gène MYC.

Their findings are being published by the journal Cell on its website Sept. 1 and in its Sept. 16 print edition.

"Cancer is a disease of disregulation of growth genes in a cell, and MYC is a master regulator of these genes," says James E. Bradner, MD, of Dana-Farber, one of the study's senior authors. Previous attempts to shut down MYC by inhibiting it directly with drug molecules have been notably unsuccessful. "In this study, our idea was to switch MYC off, interfering with its ability to activate the cell-growth program."

Le cancer est une maladie de la dérugalation des gènes de croissances et MYC est un régulateur important de ces gènes. Notre idée était de fermer le gène MYC interférant ainsi avec sa capacité d'activer la croissance du cancer.

They did so with a small molecule called JQ1, developed by Dana-Farber's Jun Qi, PhD, a co-author of the new study and namesake of JQ1. In multiple myeloma, MYC is hyperactive -- constantly ordering cells to grow and divide -- because it is in the wrong position in the cells' chromosomes. Instead of its normal, quiet neighborhood, MYC finds itself adjacent to a gene known as the immunoglobulin gene. This busy gene is switched on by bits of DNA known as immunoglobulin enhancers, which normally prompt the cell to begin producing disease-fighting antibodies. In myeloma, the immunoglobulin enhancers act on the out-of-place MYC gene like an impatient finger at a doorbell, repeatedly activating it.

Ils ont arrêté le gène MYC avec la pertite molécule JQ1 dans le myélome multiple.

Researchers found that the enhancers are loaded with a "bromodomain" protein called BRD4, which, they demonstrate, is used to switch on MYC. Conveniently, it is targeted by JQ1. When investigators added JQ1 to laboratory samples of myeloma cells, the bromodomain proteins fell off the enhancers and the enhancers abruptly stopped working. The result: a shutdown of MYC and a slowdown of cancer cell division.

"In a sense, the JQ1 molecule cuts the cable that activates MYC and also connects MYC to the cell-growth genes," Bradner says. "The signal is interrupted and growth abruptly stops."

Dans un sens, JQ1 coupe le cable qui active MYC et qui connecte MYC avec la croissance cellulaire.

When investigators administered JQ1 to laboratory mice harboring myeloma cells, the disease receded and the animals lived longer than those that had not been treated. The study authors emphasize that JQ1 is a protytpe drug and cannot be used immediately to treat myeloma or other cancers. Its success in the current study illuminates the promise of JQ1-based therapies that target bromodomain proteins in cancers dependent on MYC for their growth.

"Together, our findings show that BRD4 has an important role in maintaining MYC activity in myeloma and other blood-related malignancies," says the study's senior author, Constantine Mitsiades, MD, of Dana-Farber. "They also point to the potential usefulness of drug-like bromodomain inhibitors as novel therapies against these diseases."

Nos études montre que BRD4 a un important rôle dans le maintien de l'activité de MYC dans le myélome et autres cancers du Elles montrent aussi l'utilité de médicaments ocmme les inhibiteurs de bromodomain comme nouvelle thérapie.

(Aug. 3, 2011) — Scientists at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) and five other institutions have used an unconventional approach to cancer drug discovery to identify a new potential treatment for acute myeloid leukemia (AML). As reported in Nature online on August 3, the scientists have pinpointed a protein called Brd4 as a novel drug target for AML, an aggressive blood cancer that is currently incurable in 70% of patients. Using a drug compound that inhibits the activity of Brd4, the scientists were able to suppress the disease in experimental models.

Des scientifiques de Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) et cinq autres institutions ont utilisé une approche non conventionnelle à la découverte de médicaments contre le cancer afin d'identifier un nouveau traitement potentiel pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Comme rapporté dans Nature en ligne le 3 août, les scientifiques ont identifié une protéine appelée Brd4 comme une nouvelle cible de médicament pour la leucémie myéloide aigue, un cancer du sang agressif qui est actuellement incurable, dans 70% des patients. En utilisant un composé médicament qui inhibe l'activité de Brd4, les scientifiques ont réussi à supprimer la maladie dans des modèles expérimentaux.

"The drug candidate not only displays remarkable anti-leukemia activity in aggressive disease models and against cells derived from patients with diverse, genetic subtypes of AML, but is also minimally toxic to non-cancerous cells," says CSHL scientist Chris Vakoc, M.D., Ph.D., who led the team. "The drug is currently being developed for therapeutic use for cancer patients by Tensha Therapeutics and is expected to enter clinical trials within two years."

«Le candidat-médicament affiche non seulement une activité anti-leucémique remarquable dans des modèles de maladie agressive et contre les cellules dérivées de patients atteints de divers, sous-types génétiques de la LMA, mais il est aussi très peu toxique pour les cellules non-cancéreuses», explique Chris Vakoc CSHL chercheur, MD, Ph.D., qui a dirigé l'équipe. «Le médicament est actuellement développé pour un usage thérapeutique pour les patients atteints de cancer par la Therapeutics Tensha et devrait entrer en essai clinique dans les deux ans."

The protein target identified in the RNAi screen described in the current study, Brd4 -- which contains a distinct domain or region known as a bromodomain -- is a member of the BET family of proteins, which help regulate gene expression. By "reading" certain epigenetic marks or chemical tags attached to chromatin -- the combined package of DNA and proteins around which it is coiled within the cell's nucleus -- Brd4 helps control the pattern of which genes are switched on and how they work.

La protéine cible identifiée dans le "screening" ARNi ( interférent ARN) décrit dans l'étude actuelle est Brd4 - qui contient un domaine distinct ou d'une région connue comme une bromodomain et qui est une protéine de la famille des protéines BET, qui aident à réguler l'expression des gènes.

(Dec. 7, 2010)


Phase 2 Study of MLN8237: Investigational Aurora A Kinase (Aak) Inhibitor in Patients With Acute Myelogenous Leukemia (AML) or Myelodysplastic Syndromes (MDS)

Dr. Stuart Goldberg, Chief, Leukemia, John Theurer Cancer Center led this open-label, multicenter, phase 2 trial of MLN8237 in patients with advanced AML or intermediate/high-risk MDS. AAK is essential for cell division (mitotic progression) and is amplified or overexpressed in AML and other blood cancers. An investigational drug, MLN8237 is an orally available, potent, and selective AAK inhibitor. It has shown preclinical activity against leukemia, lymphoma, and myeloma, and clinical activity against treatment-resistant cancers in early-stage human trials.

La phase 2 d'étude sur MLN8237, inhibiteur de aurora a kinase chez les patients avec la leucémie myélogénique auge ou le syndrome myélodisplasique.

Le médicament a montré des effets contre la leucémie, le lymphome et le myélome

(Dec. 21, 2009) — A targeted drug that is active against acute myeloid leukemia (AML) is particularly effective when teamed with chemotherapy in patients whose cancer cells harbor a key genetic mutation, researchers at Dana-Farber Cancer Institute and their colleagues will report at the American Society of Hematology's (ASH) annual meeting on Dec. 7.

Un médicament ciblé qui est actif contre la leucémie aigue myéloïde est particulièrement efficace quand adminstré aux patients qui ont une certaine mutation génétique.

The Phase I study focused on the potential of administering the drug midostaurin (PK412) with high doses of the chemotherapy drug cytarabine in AML patients whose disease has been driven into remission by cytarabine and another chemotherapy agent, daunorubicin. Midostaurin is a kinase inhibitor, blocking a key class of enzymes -- kinases -- that often spur cancer cell growth. It works by targeting the FLT3 cell receptor, which is overactive in the white blood cells of many AML patients as a result of genetic mutation.
On its own, midostaurin reduces the number of circulating leukemia cells in AML patients, but rarely produces complete remissions. Preclinical studies have shown that FLT3 inhibitors like midostaurin work synergistically with chemotherapy agents, reinforcing each other's effect against cancer.

Dans la phase 1 de l'étude, on a administré du midostaurin (PK412) avec de hautes doses de cytarabine à des patients avec la leucémie aigue myloïde en rémission à cause de médicaments comme cytarabine et daunorubicin.

Midostaurin est un inhibiteur de kinases qui travaille en inhibant le récepteur FLT3 qui est suractivé dans les cellules blanches de beaucoup de patients AML à cause d'une mutation génétique. Le midostaurin par lui-même réduit le nombre de cellules leucémiques en circulation mais produit rarement des rémissions complètes. Des études précliniques ont démontré que les inhibiteurs de FLT3 comme le midostaurin travaille en synergie avec les autres agents chimiothérapeuthiques se renforcant l'un et l'autre contre le cancer.

In the new study, researchers led by Richard Stone, MD, of Dana-Farber treated 40 newly diagnosed AML patients under age 61 with daunorubicin and cytarabine to induce remission, followed by high-dose cytarabine and oral midostaurin in twice-daily doses of either 100 mg or 50 mg. The higher dose level often produced nausea and vomiting, but patients at the lower dosage tolerated the therapy well.


Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont traité 40 patients nouvellement diagnostiqués et sous l'âge de 61 ans avec daunorubicin et cytarabine pour induire la rémission et ils ont fait suivre^par de hautes doses de cytarabine et de midostaurin administré oralement dans des doses de 100 ou 50 mg 2 fois par jour. Les hautes doses ont produit des vomissements et de la nausée souvent mais les patients avec des doses moins élevé ont bien tolérés.

Of the 40 patients who completed the therapy, 32 (or 80 percent of the group) had a complete response, in which circulating AML cells were reduced to undetectable levels. Complete responses occurred in 74 percent of the patients whose cells had normal FLT3, and in 92 percent of those with mutated FLT3 -- significantly better than had been achieved with midostaurin alone. Eighty-five percent of the group with mutated FLT3 were alive one year after treatment, and 62 percent were alive two years after. These results were comparable to those of the normal FLT3 group (81 percent one-year survival, and 62 percent two-year survival).

Des 40 patients qui ont complété la thérapie, 32 (80%) ont eu une réponse coomplète (les cellules circulantes d'AML ont été réduites à un taux non perceptible) Des réponses complètes sont arrivés à 74% des patients avec le FLT3 normal et 92% dans les patients avec le FLT3 muté. 85% des patients avec le FLT3 muté étaient encore en vie 1 an après le traitement et 62 % 2 ans après (comparé à 81% après 1 an et 62 après 2 ans chez les patients avec le FLT3 normal.

Although the study involved a relatively small number of patients, "the results suggest that a combination of an FLT3 inhibitor and chemotherapy might be effective enough to reduce the need for donor stem cell transplantation in AML patients with mutated FLT3 who have entered first remission," Stone says. "These findings also support the value of ongoing phase 3 studies of the potential benefits of midostaurin during various phases of AML treatment."

Même si ces résultats impliquent peu de gens, ils suggèrent qu'un inhibiteur de FLT3 avec une chimio pourrait être suffisamment efficace pour réduire le besoin de donneur de cellules souches et de transplantation pour es patients d'AML avec la mutatioin FLT3 qui ont eu une premi;re rémission. Les résultats suportent aussi une étude de phase 3.

Francis J. Giles, M.D., professor in the Department of Leukemia at M. D. Anderson Cancer Center, presented the Phase I / II trial data at the annual meeting of the American Society of Hematology.

Le docteur Francis J. GIles, professeur au départemetn de leucémie au centre du cancer Anderson, a présenté la phase I et II d'une étude au meeting annuel de la société américaine d'hématologie.

According to Giles, the study of 44 patients, conducted at M. D. Anderson Cancer Center and Duke University Medical Center, showed the first clinical activity of a kinase inhibitor against the T315I BCR-ABL mutation found in chronic myeloid leukemia (CML) and acute lymphocytic leukemia (ALL). In addition, the trial showed the first activity against the JAK-2 mutation found in myeloproliferative disorders (MPD), a group of blood diseases that can evolve into leukemia. MK-0457 has also been found in previous studies to inhibit Aurora kinases A, B, C and FLT3 in leukemias.

Selon Giles, l'étude de 44 patients, conduite à l'université de Duke montre la première réaction clinique d'un inhibiteur de kinases contre la mutation de t3151 bcr-abl troouvé dans la leucémie myélo¸ide chronique (CML) et la leucémie lymphoïde aigue (ALL). En plus l'essai montre que la première activité clinique contre la mutation JAK-2 trouvé dans les désodres myéloproliférants (MPD). Le MK-0457 a aussi été reconnu pour inhiber les kinases aurora A,B,C et leFLT3 présent dans les leucémies.
Giles reported that patients on the study experienced minimal side effects, such that no maximum tolerated dose was defined. Mild side effects included lowering of white blood cells, hair loss, nausea and inflammation of the mouth.

"MK-0457 is a drug that produces clinical and biologic activity where we have not seen it before - in T315I-positive CML and ALL and JAK-2-positive MPD. This is a very active biologic agent for patients with advanced leukemia, and has very few side effects, all of which are quite manageable," Giles said. "With the data from this trial, we have a strong rationale to take this agent forward to more definitive and larger studies."

Though CML, ALL and MPD are relatively rare cancers, they are very aggressive and often fatal after failing standard therapy, said Giles. For the subset of leukemia patients who have the T315I mutation or for MPD patients with the JAK-2 mutation - about 10 percent of patients with the respective diagnoses - there are no therapies available to specifically attack these key mutations.

"This is a relatively small population that can potentially benefit from the drug, but for those who have these mutations, this research opens the door to a tremendous option for them," said Giles. "At present, there is nothing to offer them."

According to the American Cancer Society, there are about 4,000 new cases of ALL, about 4,500 new cases of CML and about 10,000 new cases of MPD diagnosed each year.

The T315I mutation is known to be responsible for the aggressive biological growth cycle and resistance to imatinib (Gleevec), nilotinib (Tasigna) and dasatinib(Sprycel) in CML and ALL. These kinase inhibitors have been found to be effective treating patients with leukemias who carry different mutations.

According to the study, the 35 leukemia patients on the study had at least four prior types of therapy, many of who received at least one of the three standard chemotherapies. The nine MPD patients' treatments ranged from one to seven prior lines of therapy.

But because of the mutations associated with resistance to these treatments, the patients did not respond until they were given the intravenous MK-0457 for five consecutive days. Of the patients with the T315I mutation, eight of nine patients with CML responded as did both of the T315I-positive ALL patients who had a partial response after the second cycle and complete response after the third cycle of treatment respectively.

"While we went into this trial to determine the safety and dosage of the drug, it became apparent quite quickly that the drug was very well tolerated and showing clinical response not only in patients but in terms of pharmacodynamics," said Giles. "As a result, we ended the Phase I aspect of the trial earlier than anticipated and moved into Phase II with a range of different doses to safely prescribe, depending on the patient's condition and outlook. We are quite hopeful that this drug will be beneficial for this segment of patients, but additional research will be needed."

Giles and his team are planning to begin later this month an international Phase II study of MK-0457 in patients with the T315I mutation.

Merck and Co. is currently conducting clinical trials of MK-0457 in various cancer types as part of a collaboration with Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Merck and Co. holds worldwide and commercialization rights to MK-0457. MK-0457 (VX-680) was discovered by Vertex Pharmaceuticals.

Note: This story has been adapted from a news release issued by University of Texas M. D. Anderson Cancer Center.