Certaines recherches sur le cancer du cerveau

Study results revealed previously unknown interplay between two key enzymes and a novel understanding of how brain cancer tumors form and spread, according to researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

The study, led by Zhimin Lu, M.D., Ph.D., professor of Neuro-Oncology, identified a previously unreported linkage between two enzymes known as Gcn5 and alpha-ketoglutarate dehydrogenase (alpha-KGDH), providing important new information about a histone modification process called succinylation. Results were published in the Dec. 6 online issue of Nature.

Histones are proteins vital for gene regulation, and histone modifications are central to regulation of many chromosome-related processes, including DNA replication, transcription and repair. There are 16 known histone modifications, including succinylation. Lu's team studied the alpha-KGDH-generated succinyl-coenzyme A, a molecule crucial for many biochemical reactions in protein, carbohydrate and lipid metabolism, as well as for providing energy to cells.

"Succinylation is a newly identified histone modification; however, the mechanism underlying histone succinylation and its functional consequences are unknown," said Lu. "In our study, we demonstrated that alpha-KGDH, when coupled with Gcn5, induces histone succinylation and promotes tumor cell proliferation and tumor development."

Gcn5 is an enzyme known as a histone acetyltransferase which delivers molecular components making up an acetyl group to histone genes, allowing the genes to be switched on or off. Histones and other proteins, when modified by this process known as acetylation, play critical roles in regulation of gene expression, typically resulting in increased gene expression.

"We demonstrated that alpha-KGDH interacts with Gcn5 in the cell nucleus and found that tumor cell proliferation and tumor growth were inhibited when alpha-KGDH was blocked from entering the cell nucleus or by disruption of Gcn5's binding to succinyl-coenzyme A," said Lu. "These findings underscore the significance of Gcn5-regulated gene expression coupled with the metabolic enzyme alpha-KGDH in tumor cell proliferation and formation."

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Les résultats de l'étude ont révélé une interaction auparavant inconnue entre deux enzymes clés et une nouvelle compréhension de la formation et de la propagation des tumeurs cancéreuses du cerveau, selon des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas.

L'étude, menée par Zhimin Lu, MD, Ph.D., professeur de neuro-oncologie, a identifié un lien non déclaré auparavant entre deux enzymes connues comme Gcn5 et alpha-cétoglutarate déshydrogénase (alpha-KGDH), fournissant de nouvelles informations importantes sur un processus de modification de l'histone appelé succinylation. Les résultats ont été publiés dans le numéro en ligne du 6 décembre de Nature.

Les histones sont des protéines essentielles à la régulation des gènes, et les modifications des histones sont essentielles à la régulation de nombreux processus liés aux chromosomes, y compris la réplication, la transcription et la réparation de l'ADN. Il y a 16 modifications d'histones connues, y compris la succinylation. L'équipe de Lu a étudié la succinyl-coenzyme A générée par l'alpha-KGDH, une molécule cruciale pour de nombreuses réactions biochimiques dans le métabolisme des protéines, des glucides et des lipides, ainsi que pour fournir de l'énergie aux cellules.

"La succinylation est une modification d'histone nouvellement identifiée, mais le mécanisme sous-jacent à la succinylation des histones et ses conséquences fonctionnelles sont inconnus", a déclaré Lu. "Dans notre étude, nous avons démontré que l'alpha-KGDH, lorsqu'il est couplé avec Gcn5, induit la succinylation des histones et favorise la prolifération des cellules tumorales et le développement des tumeurs."

Gcn5 est une enzyme connue sous le nom d'histone acétyltransférase qui délivre des composants moléculaires constituant un groupe acétyle aux gènes d'histones, permettant l'activation ou la désactivation des gènes. Les histones et autres protéines, lorsqu'elles sont modifiées par ce processus connu sous le nom d'acétylation, jouent des rôles critiques dans la régulation de l'expression des gènes, ce qui entraîne généralement une augmentation de l'expression des gènes.

"Nous avons démontré que l'alpha-KGDH interagit avec Gcn5 dans le noyau cellulaire et que la prolifération des cellules tumorales et la croissance tumorale étaient inhibées lorsque l'alpha-KGDH était bloquée dans le noyau cellulaire ou par la rupture de la liaison de Gcn5 au succinyl-coenzyme A" a dit Lu. "Ces résultats soulignent l'importance de l'expression des gènes régulés par Gcn5 couplée à l'enzyme métabolique alpha-KGDH dans la prolifération et la formation des cellules tumorales."

The research is headed by Robert B. Darnell, MD, PhD, Founding Director of the New York Genome Center, Heilbrunn Professor and Senior Physician of Cancer Biology at The Rockefeller University, and Investigator at the Howard Hughes Medical Institute. Dr. Darnell and his colleagues are using whole-genome and RNA sequencing in a clinical research study of 30 patients with glioblastoma to identify genetic mutations in the patients’ tumor and compare the results obtained by expert curation of data and Watson to find the most effective matches with potentially actionable drugs. Dr. Darnell is in the process of finalizing the results from this study and expects to publish them soon.

Dr. Darnell has also launched a project called the Cancer Alliance, a joint study with IBM that has a similar design and includes the goal of creating a national open cancer data repository of genetic data from 200 patients with cancer who have not responded to prior treatments.

The ASCO Post talked with Dr. Darnell about his research and how Watson is accelerating precision treatments for patients with cancer.

Speedy Analysis of Tumor Mutations

How are you using Watson to analyze patients’ genetic information?

We first started using Watson in 2013 in our study of 30 patients with glioblastoma, because it was taking so many people-hours to evaluate the results of very deep sequencing on their tumors, which can involve the discovery of thousands of mutations of different sorts, such as single-nucleotide changes, insertions and deletions in DNA, duplications of whole chromosomes, fusions, and DNA rearrangements. In the initial cases we studied, our team of 12 researchers was putting in at least 160 or more hours per individual patient’s tumor sequencing to filter down their mutations to ones we thought were most likely to be clinically druggable targets.

We became attracted to Watson because of its natural language–processing capability, which can comb medical literature databases and read millions of papers in seconds. It also can analyze patients’ tumor mutations in minutes, a process that typically takes weeks, and then produce a report that may inform treatments.

In our studies using Watson, we are trying to first see how much information we can get using this type of state-of-the-art technology. The standard approach to genomic sequencing currently is to do targeted gene-panel sequencing of the tumor to see what results can be obtained, for example from a panel examining mutations in 400 genes that are thought to be important in a specific cancer. Such panels are technically different from whole-genome sequencing systems we are using, which have the capability to detect with greater sensitivity and specificity the in-depth mutation variants in tumors, particularly when paired with RNA sequencing of the tumor. Watson can quickly analyze these sequence results, and we are testing its speed and accuracy to present drug options for individual patients, which would normally take 2 to 3 weeks to produce.

An Ambitious Plan

You are also using Watson to create the Cancer Alliance, a national tumor registry matching genetic characteristics with available treatment options for patients with a variety of cancers. Is this project part of the National Institutes of Health Precision Medicine Initiative?

What I see in the not-too-distant future is a best-in-class approach to the treatment of cancer, which will require a human and machine interface, because neither alone will be sufficient to give the best possible answers for the treatment of complex cancers.
— Robert B. Darnell, MD, PhD

It certainly is 100% in sync with the national Cancer Moonshot effort and the ideas proposed in the Precision Medicine Initiative. We started the glioblastoma project 3 years ago, before the Cancer Moonshot was launched. Like the patients in the glioblastoma study, the patients enrolled in the Cancer Alliance study—about 175 so far—have no conventional treatment options available to them. Their cancers include different types of tumors, including brain, thyroid, lung, skin, and pancreatic cancers. These patients have the greatest need and could benefit the most from genomic analysis.

Our plan is to analyze the data as we are doing for the glioblastoma project and also to aggregate the data from the genomic sequencing of their tumors and put the information in an open cancer data repository. Ultimately, we hope these strategies will help to improve physicians’ ability to determine potential treatment for other patients with cancer mutations.

This is an ambitious plan, and it is the right direction to go in as the data sets get larger and the cognitive computing interface gets better and better. The goal here is to figure out how to scale this technology in a cost-effective but maximal information-leveraged manner. Watson is giving us a tremendous opportunity to get a better understanding of cancer and has the potential to be clinically transformative in the treatment of cancer.

Encouraging Performance Thus Far

You have not published your findings yet from the glioblastoma study. Is there anything you can tell us about your analysis so far?

We are just nearing completion of our analysis and are finding that over the course of the study, Watson seems to be improving in its ability to accurately develop personalized treatment options for each of the 30 patients in the study. The strategy evaluates the genetic mutations present in their tumors and information found in established guidelines and the medical literature and compares those results to the types of calls we are making manually. There is still not a one-to-one correlation between the treatment recommendations Watson is making and our recommendations, but we are encouraged by Watson’s performance as a decision-support system.

The Next Frontier

When do you expect to use Watson in the clinical setting?

What I see in the not-too-distant future is a best-in-class approach to the treatment of cancer, which will require a human and machine interface, because neither alone will be sufficient to give the best possible answers for the treatment of complex cancers. Maybe in the long term, Watson will replace humans in this equation, but I’m not seeing the possibility of that yet—we still need people!

Currently, Watson is successfully being used to provide diagnostic and treatment support. Merging that information with deep genomic analytics is the next frontier. ■

Disclosure: Dr. Darnell reported no potential conflicts of interest. The work was funded in part through philanthropic funds of the NY Genome Center and through support from IBM.

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La recherche est dirigée par Robert B. Darnell, MD, Ph.D., directeur fondateur du New York Genome Center, Heilbrunn professeur et médecin principal de la biologie du cancer à l'Université Rockefeller et chercheur à l'Institut médical Howard Hughes. Le Dr Darnell et ses collègues utilisent le séquençage complet du génome et de l'ARN dans une étude clinique de 30 patients atteints de glioblastome afin d'identifier des mutations génétiques dans la tumeur des patients et de comparer les résultats obtenus par l'expertise des données et Watson pour trouver le plus efficace adéquations avec des médicaments Le Dr Darnell est en train de finaliser les résultats de cette étude et s'attend à les publier bientôt.

Le Dr Darnell a également lancé un projet appelé Cancer Alliance, une étude conjointe avec IBM qui a une conception similaire et inclut l'objectif de créer un dépôt national de données sur le cancer ouvert de données génétiques de 200 patients atteints de cancer qui n'ont pas répondu à des traitements antérieurs .

L'ASCO Post a parlé avec le Dr Darnell de ses recherches et de la façon dont Watson accélère les traitements de précision pour les patients atteints de cancer.

L'analyse rapide des mutations tumorales

Comment utilisez-vous Watson pour analyser les informations génétiques des patients?

Nous avons d'abord commencé à utiliser Watson en 2013 dans notre étude de 30 patients atteints de glioblastome, parce que cancer prenait beaucoup de personnes-heures pour évaluer les résultats de séquençage très profond sur leurs tumeurs, ce qui peut impliquer la découverte de milliers de mutations de différentes sortes, Telles que des modifications d'un seul nucléotide, des insertions et des deletions dans l'ADN, des duplications de chromosomes entiers, des fusions et des réarrangements d'ADN. Dans les cas initiaux que nous avons étudiés, notre équipe de 12 chercheurs a mis en au moins 160 heures ou plus par patient individuel de séquençage de la tumeur pour filtrer vers le bas de leurs mutations à ceux que nous pensions étaient plus susceptibles d'être cliniquement des cibles "droguables" (médicamentables) .

Nous sommes devenus attirés par Watson en raison de sa capacité de traitement du langage naturel, qui peut fouiller les bases de données de la littérature médicale et lire des millions de documents en quelques secondes. Il peut également analyser les mutations tumorales des patients en quelques minutes, un processus qui prend généralement des semaines, puis produire un rapport qui peut informer les traitements.

Dans nos études utilisant Watson, nous essayons d'abord de voir combien d'informations nous pouvons obtenir en utilisant ce type de technologie de pointe. L'approche standard pour le séquençage génomique est actuellement de faire un séquençage de gènes ciblés de la tumeur pour voir quels résultats peuvent être obtenus, par exemple à partir d'un panel d'examen des mutations dans 400 gènes qui sont considérés comme importants dans un cancer spécifique. Ces tests sont techniquement différents des systèmes de séquençage du génome entier que nous utilisons, qui ont la capacité de détecter avec plus de sensibilité et de spécificité les variants de mutation en profondeur dans les tumeurs, en particulier lorsqu'il est jumelé au séquençage de l'ARN de la tumeur. Watson peut analyser rapidement ces résultats de séquence, et nous testons sa vitesse et sa précision pour présenter des options de médicaments pour les patients individuels, ce qui prendrait normalement de 2 à 3 semaines pour produire.

Un plan ambitieux

Vous utilisez également Watson pour créer le "Cancer Alliance", un registre national de tumeurs qui correspond aux caractéristiques génétiques avec les options de traitement disponibles pour les patients atteints d'une variété de cancers. Ce projet fait-il partie de l'Initiative des médecins de précision des Instituts nationaux de la santé?

Ce que je vois dans un avenir pas trop éloigné, c'est une approche du traitement du cancer qui soit la meilleure de sa classe, ce qui nécessitera une interface homme-machine, parce qu'aucune des deux ne sera suffisante pour donner les meilleures réponses possibles pour le traitement des cancers Complexes.
- Robert B. Darnell, MD, Ph.D.

Il est certainement 100% synchrone avec l'effort national de Moonshot de Cancer et les idées proposées dans l'initiative de médecine de précision. Nous avons lancé le projet glioblastome il y a 3 ans, avant le lancement du Moonshot Cancer. Comme les patients de l'étude sur le glioblastome, les patients inscrits à l'étude de l'Alliance contre le cancer - environ 175 à ce jour - n'ont pas de traitement conventionnel à leur disposition. Leurs cancers comprennent différents types de tumeurs, y compris le , la thyroïde, le , la et les cancers du . Ces patients ont les plus grand besoins et pourraient bénéficier le plus de l'analyse génomique.

Notre plan est d'analyser les données comme nous le faisons pour le projet de glioblastome et aussi d'agréger les données du séquençage génomique de leurs tumeurs et de mettre l'information dans un dépôt de données de cancer ouvert. En définitive, nous espérons que ces stratégies aideront à améliorer la capacité des médecins à déterminer le traitement potentiel d'autres patients atteints de mutations cancéreuses.

Il s'agit d'un plan ambitieux, et c'est la bonne direction pour aller dans la mesure où les ensembles de données deviennent plus grands et l'interface informatique cognitive devient de mieux en mieux. Le but ici est de trouver comment mettre à l'échelle cette technologie d'une manière rentable, mais maximal de l'information-levier. Watson nous donne une excellente occasion de mieux comprendre le cancer et a le potentiel d'être cliniquement transformateur dans le traitement du cancer.

Encourager la performance jusqu'à maintenant

Vous n'avez pas encore publié vos résultats de l'étude sur le glioblastome. Y a-t-il quelque chose que vous pouvez nous dire au sujet de votre analyse jusqu'à maintenant?

Nous sommes sur le point d'achever notre analyse et constatons qu'au cours de l'étude, Watson semble améliorer sa capacité à développer avec précision des options de traitement personnalisées pour chacun des 30 patients de l'étude. La stratégie évalue les mutations génétiques présentes dans leurs tumeurs et les informations trouvées dans les lignes directrices établies et la littérature médicale et compare ces résultats aux types d'appels que nous faisons manuellement. Il n'y a toujours pas de corrélation entre les recommandations de traitement formulées par Watson et nos recommandations, mais nous sommes encouragés par le rendement de Watson en tant que système de prise de décision.

La prochaine frontière

Quand comptez-vous utiliser Watson dans le cadre clinique?

Ce que je vois dans un avenir pas trop éloigné, c'est une approche du traitement du cancer qui soit la meilleure, ce qui nécessitera une interface homme-machine, parce qu'aucune des deux ne sera suffisante pour donner les meilleures réponses possibles pour le traitement des cancers Complexes. Peut-être à long terme, Watson remplacera les humains dans cette équation, mais je ne vois pas la possibilité de cela encore-nous avons encore besoin des gens!

Actuellement, Watson est utilisé avec succès pour fournir le diagnostic et le soutien de traitement. La fusion de cette information avec l'analyse génomique profonde est la prochaine frontière. ■

Brain tumors subject to therapy can become resistant to it through interactions with their tumor microenvironment rather than because of anything intrinsic about the tumor itself, a new study in mice suggests.

The resistance mechanism outlined in the study involves a particular enzyme and can be overcome using other drugs that target this newly identified signaling pathway. Glioblastoma multiforme (GBM) is a common and aggressive type of adult brain tumor; current standard treatment only minimally prolongs survival.

Macrophages, types of white blood cell that ingest debris, are found in abundance in GMB tumors, and tend to express high levels of colony stimulating factor-1 (CSF-1).

Here, Daniela Quail et al. showed that inhibiting CSF-1 with a drug called BLZ945 caused tumor regression in mice; however, the majority of GBM tumors ultimately developed resistance to BLZ945, a phenomenon of interest as cancer drugs targeting CSF-1 are currently in clinical trials in multiple settings.

Further investigation revealed that GMB recurrence correlated with elevated activity of a tumor enzyme called PI3-K, which was in turn driven by an environmental influence, macrophage-secreted IGF-1. Mice that were treated with BLZ945 plus a PI3-K or IGF-1 inhibitor benefited from significantly longer survival than control mice, the researchers showed.

By implanting BLZ945-resistant tumors into naïve mice, Quail et al. demonstrated that GBM tumors use this this PI3-K/IGF-1 mechanism to manipulate the surrounding microenvironment to their advantage.

Thus, they say, tumors can also develop resistance through microenvironment-dependent mechanisms, independent of the tumor itself. Whether the findings will translate to a human model of glioma remains to be seen.


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Les tumeurs cérébrales soumises à la thérapie peuvent devenir résistantes à travers des interactions avec le microenvironnement de la tumeur plutôt qu'à cause de quoi que ce soit d'intrinsèque de la tumeur elle-même, suggère une nouvelle étude chez la souris.

Le mécanisme de résistance exposé dans l'étude implique une enzyme particulière et peut être surmonté en utilisant d'autres médicaments qui ciblent cette voie de signalisation nouvellement identifiée. Le glioblastome multiforme (GBM) est un type courant et agressif de tumeur au cerveau adulte.

Les macrophages, les types de globules blancs qui ingèrent des débris, se trouvent en abondance dans les tumeurs GMB et ont tendance à exprimer des taux élevés de facteur de stimulation des colonies-1 (CSF-1).

Ici, Daniela Quail et al. a montré que l'inhibition de CSF-1 avec un médicament appelé BLZ945 a provoqué une régression tumorale chez la souris; cependant, la majorité des tumeurs GBM ont finalement développé une résistance à BLZ945, un phénomène d'intérêt car des médicaments de ciblage du cancer CSF-1 sont actuellement en essais cliniques dans de multiples contextes.

Une enquête plus poussée a révélé que le GMB récidive en corrélation avec l'activité élevée d'une enzyme appelée tumeur PI3-K, qui a été à son tour entraîné par une influence de l'environnement, macrophage-sécrétée par IGF-1. Les souris qui ont été traitées avec BLZ945 plus un inhibiteur une PI3-K ou d'IGF-1 ont bénéficié d'une survie significativement plus longtemps que les souris témoins, ont montré les chercheurs.

En implantant des tumeurs BLZ945 résistantes à des souris naïves, Quail et al. ont démontré que les tumeurs GBM utilisent ce mécanisme PI3-K / IGF-1 pour manipuler le microenvironnement entourant la tumeur à leur avantage.

Ainsi, disent-ils, les tumeurs peuvent développer une résistance par le biais des mécanismes dépendants du microenvironnement, indépendants de la tumeur elle-même. Si les résultats se traduiront par un modèle humain pour le gliome reste à voir.

(Jan. 13, 2009) — Scientists seeking to harness the power of the immune system to eradicate brain tumors face two major hurdles: recruiting key immune cells called dendritic cells into areas of the brain where they are not naturally found and helping them recognize tumor cells as targets for attack.

Les scientifiques qui ont cherché à arnacher le pouvoir du système immunitaire pour éradiquer les tumeurs du cerveau ont fait face à deux défis : recruter les cellules clés du système immunitaires c'est-à-dire les cellules dendritiques qui ne se trouvent pas naturellement dans le cerveau et les aider à reconnaitre les tumeurs comme cibles potentielles.

Researchers at Cedars-Sinai Medical Center, however, have identified a sequence of molecular events that accomplish both objectives. Their findings, based on laboratory and animal studies, appear in the Jan. 13 issue of PLoS Medicine, an open-access online journal of the Public Library of Science.

Des chercheurs ont identifié une séquence d'évênements moléculaires pour accomplir ces objectifs. Leurs découvertes est basé sur des études de laboratoire et sur des animaux.

The Cedars-Sinai team discovered that a protein – HMGB1 – released from dying tumor cells activates dendritic cells and stimulates a strong and effective anti-tumor immune response. HMGB1 does so by binding to an inflammatory receptor called toll-like receptor 2, or TLR2, found on the surface of dendritic cells.

Ils ont découvert qu'une protéin, la HMGB1, qui est relâché des cellules canécreuses qui meurt activent les cellules dendritiques et stimulent une forte et efficace réponse anti-cancer. HMGB1 fait cela en se liant à un récepteur appelé TLR2 trouvé sur la surface des cellules dendritiques.

"Toll receptors play a major role in the immune system's recognition of bacterial and viral components, but now we have shown that they also trigger an immune response against tumors," said Maria G. Castro, Ph.D., co-director of Cedars-Sinai's Board of Governors Gene Therapeutics Research Institute and one of the article's senior authors. "Activation of Toll receptors was essential for two key stages in initiating immune responses against the tumor – the migration of peripheral dendritic cells into the brain tumor and the subsequent activation of dendritic cells and stimulation of a specific anti-tumor cytotoxic T-cell mediated response."

Ce récepteur joue un rôle dans le système immunitaire pour se défendre contre les bactéries et les virus mais maintenant nous avons démontrer qu'il est important pour initier une réponse contre les tumeurs.

Building on more than 10 years of research in this area, the researchers used a combined gene therapeutic approach, using one protein (Flt3L) to draw dendritic cells from bone marrow into the brain tumors, and a second protein (Herpes Symplex type I Thymidine Kinase, or TK), combined with the antiviral gancyclovir to kill tumor cells and elicit long-term survival. In this paper, they uncovered a novel mechanism by which tumor cell death in response to the treatment leads to the release of an endogenous tumor protein, HMGB1, which is essential to trigger the anti-tumor immunological cascade. The study showed for the first time that HMGB1 released from dying brain cancer cells activates TLR2 signaling on tumor infiltrating dendritic cells, resulting in the activation and expansion of tumor-antigen specific T cells. This caused the regression of the brain tumors and increased survival time by six months in experimental brain tumor models.

Ces scientifiques qui travaillent sur ce sujet depuis 10 ans utilisent une protéine appelée FIt3L pour amener les cellules dendritiques de la moelle des os dans les tumeurs du cerveau et une seconde protéine (herpes simplex type 1 thymidine Kinase ou TK) combiné au médicament gancyclovir pour tuer les cellules cancéreuses (...) Cela a causé la régression des tumeurs du cerveau et augmenté le temps de survie de 6 mois sur les modèles expérimentaux.

Glioblastoma multiforme is the most aggressive type of brain tumor, with only five percent of patients surviving five years following diagnosis. While new drugs have had some impact on survival rates, the traditional approaches to cancer treatment – surgery, radiation and chemotherapy – have failed to provide major improvements in long-term survival.

Immunotherapy – eradicating brain cancer cells by harnessing the patient's immune system – has been an attractive treatment approach, in theory. An effective anti-tumor immune response initially depends on dendritic cells that constantly "sample" the environment and can recognize unusual proteins, such as those belonging to cancers or infectious pathogens. However, since there are few dendritic cells in the brain, the immune responses in this organ are dampened when compared to those elicited in other parts of the body.

According to Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D., director of the Board of Governors Gene Therapeutics Research Institute and co-senior author, "The discovery of a central role for HMGB1 and TLR2 in overcoming immune ignorance to brain tumor antigens provides a new therapeutic approach in the fight against brain tumors. Our conclusions relating to anti-glioma immune responses have also been extended to enhancing immune responses against a number of other metastatic brain cancers, such as melanoma."

He stated that plans are underway to test this novel therapeutic approach in a human clinical trial for recurrent brain tumors in 2009.

Les plans sont faits pour tester cette nouvelle thérapie sur des humains avec des tumeurs au cerveau récurente en 2009.

The work was supported by grants from the National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke, The Bram and Elaine Goldsmith and the Medallions Group Endowed Chairs in Gene Therapeutics, the Linda Tallen and David Paul Kane Foundation Annual Fellowship, the Joseph Drown Foundation and the Board of Governors at Cedars-Sinai Medical Center.

Des chercheurs de Québec veulent percer le mystère

Marie Caouette

Le Soleil

Une équipe de chercheurs de Québec tente de percer le mécanisme des molécules responsables d'une tumeur cérébrale diffuse, telle celle qui a causé la mort, récemment, du petit Anthony Carrier-Bolduc.


Dans le grand laboratoire d'endocrinologie du Centre de recherches du CHUL, le Dr Luc Vallières repousse petit à petit les limites des connaissances en thérapie génique et en neuro-immunologie. «On a hâte d'avoir des résultats et d'en faire profiter les gens. C'est plate que ça évolue très lentement et que ça prenne des efforts considérables pour prouver un point.»

Revenu d'études postdoctorales au Salk Institute for Biological Studies depuis trois ans, le jeune chercheur de 35 ans dirige une petite équipe qui s'intéresse aux cellules souches hémato-poïétiques, produites par la moëlle osseuse et véhiculées par le sang.

On a cru, pendant un temps, que ces cellules pouvaient régénérer les tissus du cerveau, raconte-t-il en entrevue. Jusqu'à ce que lui-même démontre à la communauté scientifique, il y a quelques années, que ce n'était pas le cas. Les résultats de ses travaux ont été publiés dans la revue Journal of NeuroScience. Certaines de ces cellules aboutissent bien au cerveau, mais elles ne donnaient pas naissance à des cellules neurales.


On sait depuis une dizaine d'années que les cellules hémato-poïétiques jouent tout de même un rôle très bénéfique dans le cerveau, où elles se transforment en cellules macrophages, ou en termes plus crus, en éboueurs du cerveau. «Elles bouffent les bactéries, les virus et les débris cellulaires. Elles protègent et elles réparent les tissus.» Sitôt que le plus petit dommage se produit dans le cerveau, poursuit le chercheur, ces cellules se mobilisent autour de la zone à «réparer».

Comment se fait-il alors que les macrophages cessent de fonctionner en présence de cellules tumorales ? s'interroge le chercheur. Pourquoi perdent-elles le contrôle et laissent-elles les tumeurs cérébrales malignes se développer sans intervenir pour tuer l'intrus ?

Certains chercheurs ont même émis l'hypothèse que les macrophages déréglés facilitaient peut-être la prolifération des métastases en bouffant des cellules mortes et en leur ouvrant le chemin, continue le Dr Vallières. La particularité des glioblastomes du tronc cérébral, tel celui qui a attaqué le petit Anthony, est d'être très diffus, explique-t-il, et de s'infiltrer sournoisement à travers les tissus sains pour former un réseau inextricable de cellules cancéreuses. Dans le cas d'un gliome, il n'y a donc pas une masse cancéreuse identifiée qui pourrait être retirée par la chirurgie.

La seconde contribution du Dr Vallières à l'avancement des connaissances dans ce domaine a été de démontrer que les macrophages n'accélèrent pas la croissance des tumeurs, mais qu'ils tentent, sans succès, de les réduire. Une masse tumorale est constituée de 15 % de cellules macrophages. Elles sont les cellules immunitaires les plus nombreuses présentes dans ce type de tumeur.

Ces découvertes ouvrent la porte à deux champs nouveaux de recherche. L'un en thérapie génique, l'autre en immunothérapie, précise le chercheur. En thérapie génique d'abord, il précise que l'hypothèse qu'on formule est d'exploiter les cellules souches de la moëlle osseuse (ou hémato-poïétiques) comme un véhicule modifié pour qu'elles produisent une protéine thérapeutique au cerveau.

Dans le domaine de l'immuno-thérapie, les chercheurs voudraient pouvoir «réveiller ou secouer les macrophages pour qu'ils montent une attaque contre les tumeurs, de concert avec d'autres cellules immunitaires, afin de détruire les cellules cancéreuses».

La sclérose aussi

Les cellules macrophages du cerveau ne jouent pas qu'un rôle positif d'éboueur du cerveau. Elles ont aussi un côté sombre puisqu'elles servent à exécuter les ordres de destruction d'une autre cellule immunitaire, appelée le lymphocite régulateur, responsable de la sclérose en plaques. Les macrophages attaquent la gaine de myéline qui entoure les cellules nerveuses. «Comme pour les fils électriques, la myéline est l'enveloppe qui empêche les courts-circuits ; elle permet aussi à l'influx nerveux de voyager plus rapidement.»
Le lymphocite a besoin du macrophage, auquel il se colle, pour provoquer une crise de sclérose en plaques.

«On se demande ce qui déclenche tout d'un coup cette activité néfaste. Quel mécanisme rend les macrophages délétères ? Quel est le signal d'action et quel est le récepteur de ce signal, à la surface de la cellule macrophage ? L'objectif est de bloquer l'apparition des crises ou ralentir le développement de la maladie.»

Les collègues chercheurs du Dr Vallières dans le laboratoire d'endocrinologie du centre de recherches du CHUL mènent des travaux sur une foule de maladies qui affectent le cerveau et le système nerveux dont les lésions de la moëlle épinière, la maladie de Lou Gherig, l'Alzheimer, les accident vasculaires cérébraux.