Des combinaisons de médicaments

How best to combine new immunotherapies is a burning question in oncology. A new study in the CheckMate series suggests that nivolumab (Opdivo) and ipilimumab (Yervoy) can be safely and effectively combined as first-line treatment of advanced non–small cell lung cancer (NSCLC),1 but further study is needed. This combination is being studied in the phase III CheckMate 227 trial. For now, a platinum-containing doublet is still the standard of care.
Matthew Hellmann, MD

Matthew Hellmann, MD

“Nivolumab plus ipilimumab has promising efficacy in advanced NSCLC. The combination is well tolerated, with no treatment-related deaths. Overall response rates range from 39% to 47%, and median duration of response has not yet been reached,” said lead author Matthew Hellmann, MD, of Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York.

Both nivolumab and ipilimumab enhance T-cell antitumor activity. The combination of nivolumab plus ipilimumab has been approved for the treatment of melanoma by the U.S. Food and Drug Administration (FDA). Nivolumab monotherapy has been approved by the FDA for adults with locally advanced NSCLC progressing after platinum-doublet chemotherapy.

Study Details

CheckMate 012 is a phase I trial comparing nivolumab monotherapy with nivolumab and ipilimumab as first-line treatment in advanced NSCLC. At the 2016 ASCO Annual Meeting, Dr. Hellmann presented the results of the nivolumab monotherapy arm (3 mg/kg given every 2 weeks) and nivolumab plus ipilimumab given every 12 weeks (n = 38) or nivolu­mab plus ipilimumab given every 6 weeks (n = 39).1 Follow-up for the combination arms was about 12 months.

Response Rates

Overall response rates were 47% with nivolumab plus ipilimumab every 12 weeks vs 39% with nivolumab plus ipilimumab every 6 weeks, compared with 23% with first-line nivolumab monotherapy. “Responses continue to be deep and durable. Eighty percent of responses were achieved by week 11, and a majority of responses remain ongoing at the time of this datalock,” Dr. Hellmann revealed.

    Nivolumab plus ipilimumab has promising efficacy in advanced NSCLC. Overall response rates range from 39% to 47%, and median duration of response has not yet been reached.
    — Matthew Hellmann, MD

Eighty percent of patients had tissue available for PD-L1 (programmed cell death ligand 1) testing. PD-L1 expression appeared to predict response to the combination in both arms. In patients with at least 1% of cells positive for PD-L1, the overall response rate was 57%, and in patients with ≥ 50% of cells expressing PD-L1, the overall response rate was 92%.

Response rates were also higher for the combination than for nivolumab monotherapy in never smokers, smokers, epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated cancers, and EGFR wild-type cancer.

“On a personal note, I’ll mention one remarkable case involving a 54-year-old patient of mine with metastatic NSCLC who had an excellent response to nivolu­mab plus ipilimumab over the course of a year. He had toxicity that improved with steroids but required stopping therapy. Since he had only a few lesions left, we resected the residual disease and found that there was no viable cancer. He’d had a pathologic complete response. A year and a half after his initial diagnosis of metastatic NSCLC, he is effectively cancer-free. And since then, we’ve had two other patients who have had similar pathologic complete responses to this combination,” Dr. ­Hellmann told listeners.

---

Nivolumab ainsi ipilimumab ont une efficacité prometteuse dans le CPNPC avancé. Les taux globaux de réponse varient de 39% à 47%, et la durée médiane de la réponse n'a pas encore été atteint.
    - Matthew Hellmann, MD

---

La meilleure façon de combiner les nouvelles immunothérapies est une question brûlante en oncologie. Une nouvelle étude de la série CheckMate suggère que nivolumab (Opdivo) et ipilimumab (Yervoy) peut être en toute sécurité et efficacement combinés en tant que traitement de première ligne de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé, mais une étude plus approfondie est nécessaire. Cette combinaison est en cours d'étude dans la phase III test CheckMate 227 . Pour l'instant, un doublet contenant du platine est toujours la norme de soins.


Matthew Hellmann, MD

"Nivolumab ainsi qu'ipilimumab ont une efficacité prometteuse dans le CPNPC avancé. La combinaison est bien tolérée, sans aucun décès lié au traitement. Les taux globaux de réponse varient de 39% à 47%, et la durée médiane de la réponse n'a pas encore été atteint ", a déclaré le principal auteur Matthew Hellmann, MD, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York.

Les deux nivolumab et ipilimumab améliore l'activité antitumorale des lymphocytes T. La combinaison de nivolumab ainsi ipilimumab a été approuvé pour le traitement du mélanome par la US Food and Drug Administration (FDA). La monothérapie nivolumab a été approuvé par la FDA pour les adultes localement avancé avec un NSCLC qui progresse après la chimiothérapie au platine.

Détails de l'étude

Checkmate 012 est un essai de phase I comparant la monothérapie nivolumab avec nivolumab et ipilimumab comme traitement de première ligne dans le CPNPC avancé. Au congrès de l'ASCO 2016, le Dr Hellmann a présenté les résultats de la branche nivolumab en monothérapie (3 mg / kg administrée toutes les 2 semaines) et nivolumab ainsi qu'ipilimumab toutes les 12 semaines (n = 38) ou nivolumab ainsi ipilimumab administré toutes les 6 semaines ( n = 39) le suivi pour les sections du combinaison était d'environ 12 mois.

Taux de réponse

Les taux globaux de réponse ont été de 47% avec nivolumab ainsi que ipilimumab toutes les 12 semaines vs 39% avec nivolumab ainsi ipilimumab toutes les 6 semaines, contre 23% avec la première ligne de nivolumab en monothérapie. "Les réponses continuent d'être profonde et durable. Quatre-vingt pour cent des réponses ont été atteintes en 11 semaines, et la majorité des réponses sont toujours en cours au moment de la fermeture des données », a révélé le Dr Hellmann.

    

Quatre-vingt pour cent des patients avaient des tissus disponibles pour le test PD-L1 (programmée ligand de mort cellulaire 1) . L'expression PD-L1 est apparu prédire la réponse à la combinaison dans les deux bras. Chez les patients ayant au moins 1% de cellules positives pour PD-L1, le taux de réponse global était de 57%, et chez les patients ≥ 50% de cellules exprimant PD-L1, le taux de réponse global était de 92%.

Les taux de réponse étaient également plus élevés pour la combinaison que pour la monothérapie nivolumab chez les non fumeurs, les fumeurs, les patients avec un récepteur épidermique de facteur de croissance épidermique (EGFR) muté et ceux avec le  EGFR de type cancer sauvage

"Sur une note personnelle, je vais mentionner un cas remarquable impliquant un de mes patients de 54 ans avec un NSCLC métastatique qui avait une excellente réponse à nivolumab plus ipilimumab au cours d'une année. Il avait une toxicité qui s'est  améliorée avec des stéroïdes, mais qui a nécessité l'arrêt du traitement. Comme il avait seulement quelques lésions à gauche, nous avons réséqué la maladie résiduelle et constaté qu'il n'y avait plus de cancer viable. Il a donc eu une réponse pathologique complète. Un an et demi après son diagnostic initial de NSCLC métastatique, il est effectivement sans cancer. Et depuis lors, nous avons eu deux autres patients qui ont eu des réponses complètes pathologiques similaires à cette combinaison ", a déclaré le Dr Hellmann.

Des chercheurs de la Thomas Jefferson University (Philadlphie) ont montré chez des modèles expérimentaux de cancer du poumon, que la combinaison de 2 médicaments combinée elle-même à la radiothérapie, peut permettre de mieux taiter certains cancers du poumon résistants aux traitements. Un résultat primordial alors que le cancer du poumon en dépit d’avancées majeures pour certains sous-types génétiques, n’a pas encore de traitement efficace.

Environ 85 % de tous les cancers du poumon sont des NSCLC. Seuls 2 % des patients survivent au-delà de 5 ans de traitement. Si de nouvelles thérapies existent aujourd’hui pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avec mutations dans les gènes ALK ou EGFR, cette étude chez la souris apporte un espoir pour les cancers présentant des mutations dans les gènes KRAS, résistants aux thérapies conventionnelles et ciblées.

L’essai clinique en cours a porté sur la combinaison de 2 médicaments contre le cancer, le rametinib tet le palbociclib, développés pour le traitement des tumeurs solides et du mélanome. L’équipe a étudié les cellules tumorales de NSCLC avec mutation KRAS et constate que certaines sont plus résistantes à un médicament qui cible la voie KRAS. En fait, une mutation supplémentaire dans une protéine, appelée p16, semble être responsable de cette résistance.

Après avoir analysé une base de données de génotypes de patients atteints de cancer du poumon, les chercheurs constatent que la mutation de p16 est associée à un taux de survie global encore réduit. Afin de rendre ces cellules résistantes à mutation KRAS et p16 plus sensibles au traitement, les chercheurs ont combiné les 2 médicaments, celui qui cible KRAS (palbociclib) et celui qui cible p16 (trametinib) et démontrent l’efficacité de la combinaison sur ces cellules particulièrement résistantes. Le Docteur Bo Lu, professeur de radio-oncologie à l'Université Thomas Jefferson, et auteur principal de l’étude, confirme qu’il serait possible d'identifier les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, susceptibles de bénéficier le plus de cette combinaison thérapeutique.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

(Aug. 13, 2008) — A combination of chemotherapy agents that have been tested in other tumor types appears to be a promising alternative to standard treatment for advanced non-small cell lung cancer, according to a report in the August 15 issue of Clinical Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research.

Une combinaison nouvelle d'agens anti-cancer se montre meilleure que le traitement existant pour combattre le cancer du poumon non à petites cellules

In a phase II multicenter study of 56 patients with an advanced form of this common lung cancer, endpoints including response rate, progression-free survival, and overall survival from use of S-1 and irinotecan were similar to, or better than, those reported from standard treatment with platinum-based chemotherapy regimens.

Dans une phase II d'une étude en clinique 56 patients ont reçu le traitement, le S-1 + irinotican. Les effets secondaires sont moins sévères avec ce traitement

Because the study had only a single arm – meaning all patients received the experimental therapy – the researchers cannot say if this regimen offers more benefit than standard treatment. But they did report that side effects resulting from the experimental therapy appeared to be much less severe than those typically seen with standard treatment.

"There continues to be reluctance on the part of both patients and treating physicians to accept the toxicity of platinum-based therapy, given the associated small gain in survival, so active therapies with improved toxicity profiles are clearly needed," said the study's lead investigator, Isamu Okamoto, M.D., Ph.D., associate professor in the Department of Medical Oncology at the Kinki University School of Medicine in Osaka, Japan.

Okamoto says that a direct comparison between this experimental regimen and platinum-based "doublet" chemotherapy should be conducted to confirm what appears to be a survival benefit among patients who used S-1 and irinotecan.

Une comparaison directe entre les deux traitements devraient montrer un bénifice quant à la survie pour le S-1 + irinotican

S-1 (also known as TS-1) is approved for use in Japan and Korea, where it has shown substantial benefit in treating gastric cancer, but is still in clinical trials in other countries, including the U.S. and Europe.

The multifaceted agent, which is available in capsule form, has three different mechanisms of action. One part breaks down into active fluorouracil (5-FU) once it is in the body. 5-FU is a chemotherapy drug often used to treat colorectal and other cancers.

Another part of S-1 keeps 5-FU production at a steady level and a third part is designed to counteract 5-FU's toxic effects, such as nausea and vomiting.

Irinotecan, an intravenous drug originally developed and tested in Japan and approved for use in the U.S. in 1994, is most often used to treat colon cancer. It is currently being used in Japan to treat lung cancer, but is not commonly used in this way in other countries, says Okamoto.

The combination of these two agents appears to offer a synergistic effect, he says. When S-1 was tested as first-line chemotherapy for advanced lung cancer, the response rate was 22 percent with a median survival time of 10.2 months. In this study, patients who had not received any treatment for their advanced lung cancer were enrolled at 14 centers in Japan and received a median of five cycles of treatment. The response rate for the combination therapy was 28 percent, median progression-free survival was 4.9 months and median overall survival was 15 months.

Okamoto says these findings compare favorably with previous studies of platinum-based doublets, which demonstrated response rates of 17 to 33 percent, a median time to progression or progression-free survival of three to five months, and a median overall survival time of seven to 14 months. "This is a promising alternative, but needs further testing in randomized trials," he said.