Vraiment étonnant et porteur d'espoir.

Des personnes qui prennent un antioxydant particulier, ciblant spécifiquement les mitochondries, décrites comme les « centrales énergétiques » des cellules, voient des changements vasculaires liés à l'âge s'inverser de l'équivalent de 15 à 20 ans en six semaines.

Un texte d'Alain Labelle

En outre, les participants à cette étude américaine, qui étaient âgés de 60 à 79 ans et qui prenaient des suppléments, ont vu un indice clé de leur santé vasculaire s’améliorer de 42 %.

Ces travaux chapeautés par Matthew Rossman et Doug Seals de l’Université du Colorado, à Boulder, montrent ainsi que le ciblage des mitochondries par des antioxydants pourrait être un moyen efficace de lutter contre le vieillissement cardiovasculaire.

Ces résultats s’ajoutent à un nombre croissant de preuves qui laissent présager que des suppléments nutritionnels de qualité pharmaceutique pourraient jouer un rôle important dans la prévention des maladies cardiaques, l’une des principales causes de décès chez les Canadiens, et dont les facteurs de risque non modifiables comprennent l’âge, le sexe, et les antécédents familiaux.

Des travaux qui reprennent aussi l’idée selon laquelle les antioxydants oraux, dont plusieurs études ont montré l’inefficacité ces dernières années, pourraient avoir des effets bénéfiques mesurables sur la santé s’ils ciblent précisément l'un des effets du vieillissement, comme les mitochondries.

Citation :

Il s’agit du premier essai clinique visant à évaluer l’impact d’un antioxydant spécifique des mitochondries sur la fonction vasculaire chez l’humain.
Matthew Rossman

« Un essai qui laisse à penser que certaines thérapies sont très prometteuses pour réduire le risque de maladies cardiovasculaires liées à l’âge », ajoute M. Rossman.

Le nombre de participants n’était toutefois pas très élevé : seulement dix hommes et dix femmes en bonne santé âgés de 60 à 79 ans, de la région de Boulder.

La moitié des hommes et des femmes a ingéré 20 milligrammes par jour d’un supplément appelé MitoQ, qui modifie chimiquement un antioxydant naturel (coenzyme Q10) pour qu’il s’accroche aux mitochondries à l’intérieur des cellules.

L'autre moitié a pris un placebo.

Après six semaines, les chercheurs ont évalué le fonctionnement de la paroi des vaisseaux sanguins, appelée endothélium, en mesurant la dilatation des artères des sujets lors de l’augmentation du débit sanguin.

Après une période de deux semaines, durant laquelle aucun des participants n'a pris de suppléments, les deux groupes ont été interchangés, c’est-à-dire que le groupe auquel on donnait un placebo a pris le supplément, et inversement. Les tests ont été répétés.

Citation :

Le saviez-vous?

Près de 1 adulte canadien sur 12 (soit 2,4 millions) âgé de 20 ans ou plus vit avec une maladie du cœur diagnostiquée.

Le constat

Les chercheurs ont constaté qu’en prenant le supplément, la dilatation des artères des sujets s’améliore de 42 %, ce qui fait que leurs vaisseaux sanguins, du moins selon cette mesure, ressemblent à ceux d’une personne de 15 à 20 ans plus jeune.

Citation :

Une amélioration de cette ampleur, si elle est maintenue, est associée à une réduction d’environ 13 % des maladies cardiaques.
Matthew Rossman

Le stress oxydant en question

Les chercheurs affirment que l’amélioration de la dilatation est due à une réduction du stress oxydant associé au vieillissement.

Les vaisseaux sanguins se raidissent avec l’âge en raison de la production excessive de radicaux libres liés à ce stress.

Cette production peut endommager l’endothélium (la couche la plus interne des vaisseaux sanguins, celle en contact avec le sang) et altérer sa fonction. Pendant la jeunesse, l’organisme produit suffisamment d’antioxydants pour neutraliser l’effet des radicaux libres. En vieillissant, toutefois, l’équilibre est rompu, parce que les défenses antioxydantes du corps ne réussissent pas à suivre la production excessive de radicaux libres.

D’autres études avaient montré que les suppléments antioxydants oraux comme la vitamine C et la vitamine E n’étaient pas inefficaces pour freiner le travail du temps.
Une théorie revigorée

Citation :

Cette étude insuffle une nouvelle vie à la théorie discréditée, selon laquelle l’ajout d’antioxydants à l’alimentation peut améliorer la santé.
Douglas Seals

Elle laisse à penser que le ciblage d’une source spécifique pourrait être un meilleur moyen de réduire le stress oxydant et d'améliorer la santé cardiovasculaire.

Les prochaines étapes seront de tenter de reproduire ces résultats chez un plus grand nombre de sujets et d’examiner de plus près l’impact du composé sur les mitochondries.

« Faire de l’exercice et avoir une alimentation saine restent les meilleures façons de maintenir une bonne santé cardiovasculaire, » estime Douglas Seals.

Citation :

Toutefois, il n’y a pas assez de gens qui sont prêts à faire ces efforts. Nous cherchons des options complémentaires pour prévenir les changements liés à l’âge qui sont à l’origine de la maladie. Des compléments peuvent être parmi eux.
Douglas Seals

Le détail de ces travaux est publié dans la revue Hypertension de l’American Heart Association.

Sue Scott avait déjà organisé son enterrement. C'était à l'hiver 2013, elle avait 36 ans et son cancer du col de l'utérus métastasait à toute vitesse.

Chimiothérapie, radiothérapie, opérations... tout avait échoué. Les tumeurs étaient désormais logées dans son foie et son colon. Mais Sue a décroché une dernière chance: un essai expérimental au centre clinique des Instituts Nationaux de la Santé.

Dans cet hôpital de recherche aux financements publics, les médecins tentaient de remplacer les systèmes immunitaires des patients par des lymphocytes (globules blancs) programmés pour s'attaquer spécifiquement aux cancers liés au papillomavirus (HPV), un virus sexuellement transmissible et très répandu.

Quelques mois plus tard... les tumeurs de Sue avaient complètement disparu. En mars, elle a célébré cinq ans de rémission complète. Les médecins la considèrent comme guérie.

«Ma plus grande récompense est d'être une source d'espoir pour d'autres gens», confie cette agente immobilière à Washington, qui fait aussi du bénévolat pour les malades du cancer.

L'essai clinique auquel elle a participé est une percée dans la lutte contre le cancer. C'est la première fois que des chercheurs ont montré que l'immunothérapie, déjà efficace contre les cancers du sang et de la peau, pouvait également être utilisée avec succès contre le cancer du col de l'utérus.

Qui plus est, la guérison de Sue a conduit les médecins à une découverte inattendue, qui pourrait permettre de tuer d'autres types de tumeurs. Le médecin Christian Hinrichs, de l'Institut National du Cancer, lui a annoncé la bonne nouvelle en février lors d'une visite de contrôle.

«Nous avons obtenu de vous une certaine séquence génétique, qu'on est capables de mettre dans les cellules de n'importe qui afin qu'elles attaquent le cancer de la même façon», explique M. Hinrichs. «On essaie de voir si cela marche sur le plan clinique».

Un médecin rescapé

Le docteur Hinrichs, 46 ans, a lui-même survécu à un cancer particulièrement rare, puisqu'il touche six personnes sur un million.

Alors qu'il avait une vingtaine d'années, le jeune chirurgien a appris qu'il avait un mélanome à l'oeil droit. Mais après chaque traitement au laser ou par radiothérapie, le cancer revenait. Il a dû se résoudre à une ablation de l'oeil en 2005.

«Je suis influencé dans ma recherche par le fait d'avoir moi-même connu le cancer et la peur qu'il revienne à chaque fois», précise le chercheur à l'AFP. «Je voulais vraiment trouver un traitement pour empêcher que le cancer ne revienne».

La vocation des globules blancs est d'attaquer les intrus. Mais quand l'intrus est une tumeur capable de muter, de se cacher ou de se développer à une telle échelle qu'elle déborde le système immunitaire, les lymphocytes échouent souvent.

L'immunothérapie est censée résoudre ce problème. Elle fonctionne bien contre des cancers du sang, comme le lymphome ou la leucémie, parce que dans ces cas-là, les cancers portent sur eux une sorte de drapeau ou de signal à leur surface (des antigènes de la tumeur), qui les rendent facilement repérables.

Mais la plupart des cancers n'ont pas ce «drapeau».

Dans le cas de Sue, le cancer portait des antigènes du HPV --un signal reconnaissable par le système immunitaire.

«Ce cancer est très intéressant, car le virus se trouve en plein milieu», explique Miriam Merad, professeure d'oncologie à l'école de médecine Icahn à Mount Sinai à New York.

Les travaux du docteur Hinrichs, dit-elle, sont «absolument cruciaux» pour comprendre pourquoi l'immunothérapie fonctionne chez certaines personnes et pas d'autres... ce qui reste un mystère. Reste encore à développer de nouveaux essais cliniques pour confirmer la percée.

Une surprise

Pour Sue, voici comment les médecins ont procédé: ils ont opéré pour enlever l'une de ses tumeurs, puis ils ont isolé les lymphocytes qui étaient en train de l'attaquer.

Les chercheurs ont ensuite «cultivé» ces lymphocytes, et en ont produit des milliards supplémentaires, qu'ils ont ensuite réinjectés dans son sang... Provoquant une véritable invasion immunitaire.

Ce traitement a réussi chez une autre patiente, une mère de famille âgée de 41 ans, Aricca Wallace, vivant à Kansas City. Elle aussi est considérée comme guérie après cinq ans sans tumeur.

Mais l'essai a échoué chez les seize autres femmes ayant participé.

En examinant les données des deux patientes guéries, M. Hinrichs s'est rendu compte que les deux tiers des cellules ayant permis d'éradiquer le cancer de Sue s'attaquaient à un autre signal ou drapeau, la protéine KK-LC-1.

Or cette protéine s'exprime aussi dans des cancers qui touchent un demi-million de personnes dans le monde, notamment l'un des cancers du sein les plus mortels, ainsi que certains cancers de l'estomac. Les médecins avaient dès lors trouvé leur nouvelle cible.

«C'était une sacrée surprise», se souvient le docteur. «Cela nous rappelle que la science nous emmène parfois dans des directions différentes de celles qu'on avait anticipées».

La prochaine étape est donc de lancer des essais cliniques pour traiter les cancers où cette fameuse protéine KK-LC-1 s'exprime, dans environ un an. Des patients internationaux peuvent demander à participer.

Rien ne garantit une réussite, mais l'approche est «prometteuse», dit à l'AFP Ronald Gress, directeur adjoint de l'Institut National du Cancer. «C'est l'une des options les plus étonnantes, mais, en même temps, c'est une option qui pourrait vraiment aider les patients».

Sue, de son côté, n'en revient pas que ses cellules puissent peut-être permettre de guérir, un jour, d'autres patients.

«Vous me dites que j'ai quelque chose en moi qui peut aider les autres ? C'est assez fou», se réjouit-elle.

C'est quelque chose à propos de quoi j'ai déjà mis un article ou deux. Mais en ce commencement d'année, j'en remets un autre parce que ça me semble porteur d'espoir ce procédé :

Les chercheurs en nanomédecine s’expriment parfois comme des auteurs de science-fiction. « Si on voulait développer des nanorobots artificiels pour livrer des médicaments au cœur d’une tumeur, il nous faudrait des moteurs moléculaires capables de les propulser à très haute vitesse, une source d’énergie, un moyen de les guider… le tout en moins de 2 micromètres (µm) pour se faufiler dans les plus petits des capillaires », énumère le professeur Sylvain Martel.

Pionnier dans le domaine de la nanorobotique médicale, il a trouvé mieux qu’un nanorobot : une bactérie qui remplit toutes les conditions. « On a gagné à la loterie, s’enthousiasme-t-il. C’est comme si la bactérie attendait qu’on la découvre et qu’on l’utilise pour sauver des vies humaines.»

Présentons la championne. Magnetococcus marinus est une bactérie de 1,5 µm dotée de flagelles – donc autopropulsée. Elle est magnétotactique, c’est-à-dire qu’elle fabrique des nanoaimants qui agissent comme une boussole pour lui permettre de s’orienter et de se déplacer grâce au champ magnétique. Pour croître, elle préfère des zones pauvres en oxygène et, afin de les trouver, elle compte sur ses senseurs d’oxygène. Cerise sur le gâteau, la bactérie voyage à 200 µm par seconde. À l’échelle d’un chat, c’est comme s’il courait à plus de 200 km/h !

Par ses atouts naturels, elle est le véhicule tout indiqué pour transporter des agents anticancéreux. Quand une tumeur est active, elle consomme beaucoup d’oxygène, ce qui appauvrit son milieu immédiat et fait le bonheur de notre bactérie ! « Les cœurs des tumeurs sont les parties les plus actives et les plus difficiles à soigner par les traitements classiques », rapporte Sylvain Martel.

Avec l’équipe qu’il dirige au Laboratoire de nanorobotique de Polytechnique Montréal, il a testé ce mode de livraison sur des souris présentant des tumeurs colorectales. Il a injecté 100 millions de bactéries, avec sur chacune d’elles environ 70 nanoliposomes – des sortes de petits sacs – chargés d’anticancéreux et les ont guidées à bon port. « À l’aide d’une station dite de magnétotaxisme, on a fait en sorte de créer un nord magnétique à l’endroit de la tumeur, pour que les bactéries s’y dirigent sans hésiter », explique le professeur. Une fois sur place, leurs senseurs d’oxygène ont pris le relais, pour qu’elles restent en son cœur et livrent la thérapie.

L’expérience fut un succès et a été l’objet d’une parution dans la revue Nature Nanotechnology, en août 2016. Les bactéries ont rejoint toutes les tumeurs, preuve que le téléguidage fonctionne. Et 55 % d’entre elles ont atteint les zones hypoxiques pour la livraison finale. « C’est énorme si on compare aux 1 % à 2 % d’agents anticancéreux qui atteignent leur cible en chimiothérapie classique, où les molécules se perdent dans le réseau sanguin de près de 100 000 km, provoquant des effets secondaires au passage », note le professeur Martel. Car il faut le dire, mieux cibler les tumeurs, c’est réduire la dose de médicament requise et diminuer la toxicité pour l’organisme.

Dans le laboratoire de nanorobotique de Sylvain Martel, une salle donne un aperçu des hôpitaux de demain. Un lit robotisé peut circuler d’une plateforme à l’autre : de l’IRM pour repérer la tumeur, à la station de magnétotaxisme pour guider les bactéries vers elle, en passant par une station d’hyperthermie, capable d’ouvrir un instant la barrière hématoencéphalique qui mène au cerveau et permettre aux agents de passer si la tumeur y est localisée. Tout est prêt; il ne reste qu’à transposer ces procédés en applications cliniques. Science-fiction disions-nous ?

Ont aussi participé à la découverte : Ouajdi Felfoul, Mahmood Mohammadi, Samira Taherkhani, Dominic de Lanauze, Dumitru Loghin, Neila Kaou, Michael Atkin (Polytechnique Montréal), Maryam Tabrizian, Té Vuong, Gerald Batist et Nicole Beauchemin (Université McGill), Danuta Radzioch, Yong Zhong Xu, Sylwia Jancik, Daniel Houle (CUSM), Michel Lafleur et Louis Gaboury (Université de Montréal), Sherief Essa (Université McGill et Université de Montréal) et Samira Taherkhani (Université McGill et Polytechnique).

The nation is buzzing this week over what sounds like miraculous news for former President Jimmy Carter. The 91-year-old Carter announced he is cancer-free, just months after revealing he was battling malignant melanoma, which had spread. In August, he had a cancerous mass removed from his liver. Four lesions were then found on his brain and were treated with radiation. Additionally, Mr. Carter was given a relatively new immunotherapy drug, called pembrolizumab.

"Fundamentally, in the treatment of metastatic melanoma, it's a three-pronged attack," says Mayo Clinic Cancer Center oncologist and hematologist, Svetomir Markovic, M.D., Ph.D. Dr. Markovic says combinations of immunologic treatments that use the body's own disease-fighting abilities, targeted therapies that focus on the genetic makeup of specific tumors and conventional cytotoxic chemotherapy have given patients much more reason to be hopeful. "One is hard-pressed to find another example, in all of medicine, where there has been such a tremendous revolution in the success of therapy, as [there] has been in melanoma."

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La nation est en pleine effervescence cette semaine sur ce qui ressemble à une nouvelle miraculeuse pour l'ancien président Jimmy Carter. L'homme de 91 ans a annoncé qu'il est exempt de cancer, quelques mois seulement après avoir révélé qu'il luttait contre le mélanome malin, qui avait propagé. En Août, il avait une masse cancéreuse retirée de son foie. Quatre lésions ont ensuite été trouvés sur son cerveau et ont été traités par radiothérapie. En outre, M. Carter a reçu un médicament relativement nouveau de l'immunothérapie, appelé lambrolizumab.

«Fondamentalement, dans le traitement du mélanome métastatique, c'est une attaque sur trois fronts», dit l'oncologue et hématologue, Svetomir Markovic, MD de la clinique Mayo. Le Dr Markovic dit que des combinaisons de traitements immunologiques qui utilisent leurs propres capacités de lutte contre les maladies du corps, des thérapies ciblées qui se concentrent sur la composition génétique des tumeurs spécifiques et de la chimiothérapie cytotoxique conventionnelle ont donné aux patients bien plus de raison d'être optimiste. «On a du mal à trouver un autre exemple, dans l'ensemble de la médecine, où il y a eu un tel énorme révolution dans le succès de la thérapie, comme ça a été le cas pour le mélanome."

The concept sounds like the stuff of science fiction: take a pill, and suddenly new tissues grow to replace damaged ones.

Researchers at Case Western Reserve and UT Southwestern Medical Center this week announced that they have taken significant steps toward turning this once-improbable idea into a vivid reality. In a study published in the June 12 edition of Science, they detail how a new drug repaired damage to the colon, liver and bone marrow in animal models -- even going so far as to save the lives of mice who otherwise would have died in a bone marrow transplantation model.

"We are very excited," said Sanford Markowitz, MD, PhD, the Ingalls Professor of Cancer Genetics at the university's School of Medicine and a medical oncologist at University Hospitals Case Medical Center's Seidman Cancer Center. "We have developed a drug that acts like a vitamin for tissue stem cells, stimulating their ability to repair tissues more quickly. The drug heals damage in multiple tissues, which suggests to us that it may have applications in treating many diseases."

The institutions collaborating on this work next hope to develop the drug -- now known as "SW033291" -- for use in human patients. Because of the areas of initial success, they first would focus on individuals who are receiving bone marrow transplants, individuals with ulcerative colitis, and individuals having liver surgery. The goal for each is the same: to increase dramatically the chances of a more rapid and successful recovery.

The key to the drug's potential involves a molecule the body produces that is known as prostaglandin E2, or PGE2. It is well established that PGE2 supports proliferation of many types of tissue stem cells. Markowitz and University of Kentucky Professor Hsin-Hsiung Tai earlier had demonstrated that a gene product found in all humans, 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase (15-PGDH), degrades and reduces the amount of PGE2 in the body.

Markowitz, also a Harrington Discovery Institute Scholar-Innovator, and James K.V. Willson, MD, a former Case Western Reserve colleague now at UT-Southwestern, hypothesized that inhibiting 15-PGDH would increase PGE2 in tissues. In so doing, it would promote and speed tissue healing. When experiments on mice genetically engineered to lack 15-PGDH proved them correct, the pair began searching for a way to inactivate 15-PGDH on a short-term basis.

The preliminary work began in test tubes. Yongyou Zhang, PhD, a Case Western Reserve research associate in Markowitz's lab and a lead author on the study, developed a test where cells glowed when 15-PGDH levels changed. Zhang then traveled to UT Southwestern's Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, where Willson serves as director. Zhang and UT Southwestern researchers Bruce Posner, PhD, and Joseph Ready, PhD, collaborated to comb through the center's library of 230,000 different chemicals. Ultimately they identified one chemical that they found inactivated 15-PGDH.

"The chemical, SW033291, acts in an incredibly potent way," Markowitz said. "It can inactivate 15-PGDH when added at one part in 10 billion into a reaction mixture, which means it has promise to work as a drug."

A series of experiments showed that SW033291 could inactivate 15-PGDH in a test tube and inside a cell, and, most importantly, when injected into animal models. The third finding came through collaboration between Markowitz and Stanton L. Gerson, MD, director of the Case Comprehensive Cancer Center, UH Seidman Cancer Center, and the National Center for Regenerative Medicine, as well as the Asa and Patricia Shiverick-Jane Shiverick (Tripp) Professor of Hematological Oncology.

Case Western Reserve research associate Amar Desai, PhD, worked between the Markowitz and Gerson laboratories to determine the effect of SW033291 on mice that had received lethal doses of radiation and then received a partial bone marrow transplant. Without SW033291, the animals died. With it, they recovered.

From there, more detailed studies showed that mice given SW033291 recovered normal blood counts six days faster than mice that were transplanted without receiving SW033291. In addition, SW033291-treated mice showed faster recovery of neutrophils, platelets and red blood cells. Neutrophils battle infection, platelets prevent bleeding, and red blood cells deliver oxygen throughout the body.

In addition, Desai's work showed that when SW033291 increases PGE2 in bone marrow, the body also begins to produce other materials that bone marrow stem cells need to survive. Finally, these benefits emerged without any adverse side effects, even at SW033291 doses much higher than would be required for 15-PGDH inhibition.

When investigators treated mice with other diseases, the SW033291 drug again accelerated tissue recovery. For example, the investigators teamed with Fabio Cominelli, MD, PhD, a Case Western Reserve Professor and Chief of the Division of Gastroenterology and Liver Disease, to study a mouse model of ulcerative colitis. SW033291 healed virtually all the ulcers in the animals' colons and prevented colitis symptoms. In mice where two-thirds of their livers had been removed surgically, SW033291 accelerated regrowth of new liver nearly twice as fast as normally happens without medication.

Because bone marrow, colon, and liver are significantly different tissues, the investigators believe the pathway by which SW033291 speeds tissue regeneration is likely to work as well for treating diseases of many other tissues of the body. However, the next stages of the research will concentrate on three diseases where SW033291 already shows promise to provide dramatic improvement.

In bone marrow transplants, for example, effects of SW033291 in accelerating tissue growth would provide the body the cells required to fight off the two most common and sometimes fatal complications, infection and bleeding. For those suffering the debilitating impact of colitis, accelerating tissue growth could heal colon ulcers more quickly, which in turn could allow patients to take lower dosages of other medications that treat colitis -- some of which have serious side effects. Finally, the promise of tissue growth could increase survival rates for patients with liver cancer; in some cases today, physicians are unable to perform surgery because the amount of the liver to be removed would be so great as to pose severe risk to the patient. But having a drug to accelerate the liver's regrowth could make surgery a viable option.

The team's next step will be to complete studies showing safety of SW033291-related compounds in larger animals, a required part of the pathway to secure approval from the U.S. Food and Drug Administration for trials in humans. If the drugs prove safe and effective in those clinical trials, they could then become available for general use by physicians. Investigators hope to partner with pharmaceutical companies to be able to start human trials within three years.

"These are thrilling times for us as researchers, and it is also an exciting time for Case Western Reserve," Markowitz said. "In Cleveland, there has been a major effort in the last two to three years to figure out how all our institutions can together work to develop drugs. This discovery is really something we should celebrate. It helps put us on the map as a place where new drugs get invented."

Markowitz added that this research received crucial financial assistance from Case Western Reserve University School of Medicine's Council to Advance Human Health (CAHH), from the Harrington Discovery Institute at University Hospitals, and from multiple National Institutes of Health grants that included the Case GI SPORE, led by Markowitz, and the National Center for Accelerating Innovation at the Cleveland Clinic. Additional support was received from the Marguerite Wilson Foundation; the Welch Foundation; the Cancer Prevention & Research Institute of Texas; Inje University; and the Korean National Research Foundation. Generous major gifts also came from the Leonard and Joan Horvitz Foundation and the Richard Horvitz and Erica Hartman-Horvitz Foundation.

Markowitz said the authors' contributions to this research are truly a tribute to the powers of collaboration. Senior authors Hsin-Hsiung Tai, Stanton L. Gerson, Joseph M. Ready, Bruce Posner, James K.V. Willson and Markowitz provided substantial leadership. Markowitz and Willson, former director of the Case Comprehensive Cancer Center and now director of the Simmons Cancer Center at UT Southwestern, initiated the project to study the potential of inhibiting 15-PGDH as a tissue-healing treatment strategy. Tai, at the University of Kentucky, Lexington, originally discovered 15-PGDH and tested SW033291 as a 15-PGDH inhibitor. Gerson and Markowitz partnered to show the SW033291 drug is effective for regenerating bone marrow in mice. Ready, a UT Southwestern chemist, synthesized SW033291 for the studies and has made multiple other highly promising derivatives of the compound. Posner, also a chemist from UT Southwestern, oversaw the search through the 230,000 compounds in the UT Southwestern chemical library.

Lead authors Yongyou Zhang, Amar Desai, Sung Yeun Yang, Ki Beom Bae, Monika I. Antczak, Stephen P. Fink and Shruiti Tiwari contributed equally to the scientific investigation. Zhang, Case Western Reserve, led the experiments that identified the drug. Desai, Case Western Reserve, performed experiments that showed that SW033291 works in bone marrow transplantation in mice. Yang and Bae, now at Inje University in Korea, worked in the Markowitz laboratory on studies of colitis (Yang) and on liver regrowth after surgery (Bae). Antczak worked in the Ready lab at UT Southwestern on the chemical synthesis of SW033291. Fink and Tiwari, both of Case Western Reserve, completed the work on the colitis mouse model.

Markowitz also cited important collaboration of two Case Western Reserve participating authors -- gastroenterologist Fabio Cominelli, who played a role in the success of the colitis experiments in mice, and Mark Chance, who contributed proteomics expertise for studies that showed how SW033291 works. Other participating investigators also contributed substantially: Joseph E. Willis, Dawn M. Dawson, David Wald, Wei-Dong Chen, Zhenghe Wang, Lakshmi Kasturi, Gretchen A. Larusch, Lucy He, Luca Di Martino, Juan Sanabria, Chris Dealwis, and Debra Mikkola, all of Case Western Reserve; Zora Djuric, University of Michigan, Ann Arbor; Ginger L. Milne, Vanderbilt University, Nashville; and Noelle S. Williams, Jacinth Naidoo, and Shuguang Wei, all at UT-Southwestern, Dallas.

"An impressive number of individuals contributed to the discovery of this 15-PGDH inhibitor drug," Markowitz said. "Each one of them has done something absolutely remarkable and indispensable to the success of the study."

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Le concept ressemble à de la science-fiction: prendre une pilule, et tout à coup de nouveaux tissus commencent à se développer pour remplacer ceux endommagés.

Des chercheurs de la Case Western Reserve et UT Southwestern Medical Center ont annoncé cette semaine qu'ils ont faits des pas importants pour transformer cette idée improbable en une réalité vivante. Dans une étude publiée dans l'édition de Juin 12 de la science, ils détaillent comment une nouveau médicament répare les dommages dans le côlon, le foie et la moelle osseuse pour des modèles animaux - allant même jusqu'à sauver la vie de souris qui, autrement, seraient mortes dans un modèle de greffe de moelle osseuse.

"Nous sommes très heureux», a déclaré Sanford Markowitz: "Nous avons mis au point un médicament qui agit comme une vitamine pour les cellules souches de tissus, stimulant leur capacité à réparer les tissus plus rapidement. Le médicament guérit les dégâts dans de nombreux tissus, ce qui nous suggère qu'il pourrait avoir des applications dans le traitement de nombreuses maladies."

Les institutions qui collaborent à ce travail souhaitent développer le médicament - maintenant connu comme "SW033291" - pour une utilisation chez des patients humains. À cause des domaines de succès initiaux, ils devraient d'abord se concentrer sur les personnes qui reçoivent des greffes de moelle osseuse, les personnes avec la colite ulcéreuse, et les individus ayant subi une chirurgie du foie. L'objectif est le même dasn les trois cas : augmenter considérablement les chances d'une reprise plus rapide et réussie.

La clé pour le potentiel du médicament implique une molécule que le corps produit qui est connu comme la prostaglandine E2 ou PGE2. Il est bien établi que la PGE2 prend en charge la prolifération de nombreux types de cellules souches du tissu. Markowitz et le professeur Hsin-Hsiung Tai avaient déjà démontré qu'un produit du gène qui se trouve dans tous les êtres humains, 15 hydroxyprostaglandine déshydrogénase (15-PGDH), dégrade et réduit la quantité de PGE2 dans le corps.

Markowitz et James KV Willson ont émis l'hypothèse que l'inhibition de la 15-PGDH augmenterait PGE2 dans les tissus. Ce faisant, il pourrait promouvoir la vitesse de cicatrisation des tissus. Lorsque expériences sur des souris génétiquement modifiées pour manque de 15PGDH a prouvé que leur hypothèse était correcte, la paire de scientifiques a commencé à chercher un moyen pour inactiver 15PGDH sur une base à court terme.

Le travail préliminaire a commencé dans des éprouvettes. Yongyou Zhang auteur principal de l'étude, a développé un test où les cellules brillaient quand les niveaux de 15PGDH étaient modifiés. Zhang a ensuite été au Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center de l'UT Southwestern, où Willson sert en tant que directeur. Zhang et d'autres chercheurs : Bruce Posner, PhD, et Joseph Prêt, PhD, ont collaboré pour passer au peigne fin la bibliothèque du centre de 230 000 produits chimiques différents. En fin de compte ils ont identifié un produit chimique qu'ils ont trouvé comme pouvant inactiver le 15PGDH.

"Le produit chimique, SW033291, agit d'une manière incroyablement puissante", a déclaré Markowitz. "Il peut inactiver 15PGDH lorsqu'il est ajouté à une partie sur 10 milliards dans un mélange de réaction, ce qui signifie qu'il peut travailler comme un médicament."

Une série d'expériences a montré que SW033291 pourrait inactiver la 15-PGDH dans un tube à essai et à l'intérieur d'une cellule et, surtout, lorsqu'il est injecté dans des modèles animaux. Ce troisième constat est venu grâce à la collaboration entre Markowitz et Stanton L. Gerson.

Amar Desai, PhD, a travaillé entre les laboratoires de Markowitz et Gerson pour déterminer l'effet de SW033291 sur des souris qui avaient reçu des doses mortelles de rayonnement, puis reçu une greffe de moelle osseuse partielle. Sans SW033291, les animaux seraient morts. Avec ce produit, elles ont récupéré.

De là, des études plus détaillées ont montré que les souris ayant reçu SW033291 ont récupérés une formule sanguine normal six jours plus tôt que les souris qui ont été transplantés sans recevoir SW033291. En outre, les souris traitées avec SW033291 ont montré une récupération plus rapide des neutrophiles, des plaquettes et des globules rouges. Les neutrophiles bataillent contre l'infection, les plaquettes préviennent les hémorragies et les globules rouges transportent l'oxygène dans le corps.

En outre, le travail de Desai a montré que lorsque SW033291 augmente PGE2 dans la moelle osseuse, le corps commence aussi à produire d'autres matériaux que les cellules souches de la moelle osseuse ont besoin pour survivre. Enfin, ces avantages ont émergé sans effets secondaires indésirables, même à doses SW033291 beaucoup plus élevées que ce qui serait nécessaire pour l'inhibition de la 15-PGDH.

Lorsque les enquêteurs ont traité les souris avec d'autres maladies, le médicament de SW033291 a de nouveau accéléré la récupération de tissus. Par exemple, les enquêteurs ont fait équipe avec Fabio Cominelli, MD, PhD, un professeur Case Western Reserve et chef de la Division de gastro-entérologie et la maladie du foie, d'étudier un modèle de souris de la colite ulcéreuse. SW033291 a guéri pratiquement tous les ulcères dans le côlon des animaux et empêché symptômes de colite. Chez la souris, où les deux tiers de leurs foies avaient été enlevés chirurgicalement, SW033291 accéléré repousse de nouveau foie presque deux fois plus vite que se passe normalement sans médicament.

Parce que la moelle osseuse, du côlon et du foie sont significativement différents tissus, les enquêteurs pensent que la voie par laquelle SW033291 accélère la régénération des tissus est susceptible de fonctionner aussi bien pour le traitement des maladies de beaucoup d'autres tissus du corps. Cependant, les prochaines étapes de la recherche se concentreront sur trois maladies où SW033291 montre déjà la promesse de fournir une amélioration spectaculaire.

Dans les greffes de moelle osseuse, par exemple, les effets de SW033291 à accélérer la croissance de tissus seraient fournir à l'organisme les cellules nécessaires pour combattre les deux complications les plus fréquentes et parfois mortels, l'infection et le saignement. Pour ceux qui souffrent de l'effet débilitant de la colite, l'accélération de la croissance des tissus pourrait guérir les ulcères du côlon plus rapidement, ce qui à son tour pourrait permettre aux patients de prendre des doses plus faibles d'autres médicaments qui traitent la colite - dont certains ont des effets secondaires graves. Enfin, la promesse de la croissance des tissus pourrait augmenter les taux de survie pour les patients atteints de cancer du foie; dans certains cas, aujourd'hui, les médecins sont incapables d'effectuer la chirurgie parce que le montant du foie à éliminer serait si grand que de présenter un risque grave pour le patient. Mais avoir un médicament pour accélérer la repousse du foie pourrait rendre la chirurgie comme une option viable.

La prochaine étape pour l'équipe sera d'achever des études montrant la sécurité des molécules de SW033291 sur de plus grands animaux, une partie obligatoire de la voie pour obtenir l'approbation de la Food and Drug Administration des États-Unis pour des essais chez les humains. Si les médicaments se révèlent sûrs et efficaces dans les essais cliniques, ils pourraient alors devenir disponible pour une utilisation générale par les médecins. Les enquêteurs espèrentdes partenariats avec des sociétés pharmaceutiques pour être en mesure de commencer les essais humains dans les trois ans.

"Ce sont des moments excitants pour nous en tant que chercheurs, et il est aussi un moment excitant pour la Case Western Reserve," dit Markowitz. "A Cleveland, il y a eu un effort majeur dans les deux ou trois dernières années pour comprendre comment toutes nos institutions peuvent travailler ensemble pour développer des médicaments. Cette découverte est vraiment quelque chose que nous devrions célébrer. Il nous a mis sur la carte comme un lieu où de nouveaux médicaments sont inventé. "

Also known as FLT; VEGFR1
Mise à jour 2007


Le vegfr1 est connu aussi sous le nom de FLT.

Oncogene FLT belongs to the src gene family and is related to oncogene ROS (MIM 165020). Like other members of this family, it shows tyrosine protein kinase activity that is important for the control of cell proliferation and differentiation. The sequence structure of the FLT gene resembles that of the FMS gene (MIM 164770); hence, Yoshida et al. (1987) proposed the name FLT as an acronym for FMS-like tyrosine kinase.[supplied by OMIM]

L'oncogène FLT appartient à la famille de gènes SRC et il est relié à l'oncogène ROS. Comme les autres membres de cette famille il montre une activité de la protéine tyrosine kinase qui est importante pour controler la prolifération des cellules et leurs différentiations.

Il est trop tard pour moi par contre.

Percée importante dans notre compréhension du cancer et sa propagation dans le corps.

Des chercheurs américains affirment avoir découvert comment les tumeurs principales contrôlent le développement des cancers secondaires qui mènent à l'apparition de métastases.

Ils soutiennent que la tumeur émet un signal chimique. Ce signal, la protéine VEGFR1, serait présent dans les cellules de la moelle osseuse et préparerait des niches aux éventuelles tumeurs secondaires en les rendant adhérentes. Ainsi, les métastases auraient plus de facilité à prendre pied.

L'équipe de l'université Cornell a utilisé des anticorps pour bloquer la migration de cellules osseuses chez la souris. Ce qui a donné des résultats encourageants: la formation de nouvelles niches était bloquée chez les souris traitées avec un anticorps s'opposant à la VEGFR1.

Ils pensent que leurs travaux peuvent se transposer chez les humains.

Cancer's tricks of travel revealed
Leigh Dayton, Science writer
December 09, 2005
THE discovery of the trick used by tumours to travel through the body may hold the key to stopping cancer from spreading.
La découverte des trucs qu'utilisent les tumeurs pour voyager à travers le corps peuvent contenir la clé pour arrêter le cancer de se répandre.
Scientists said the finding - reported in the journal Nature this week - could make cancer treatment easier and more successful by stopping the process of spreading, known as metastasis.
Les scientifiques disent que la découverte rapportée dans le journal Nature cette semaine peut faciliter le traitement du cancer et augmenter son taux de réussite en stoppant le processus par lequel il se répand appelé : métastase.
"It's complex, but we're opening the door to all these things that occur before the tumour cell implants itself elsewhere," said David Lyden of Cornell University in New York.

Cancer's ability to colonise other organs is what makes the disease so lethal.

La facilité du cancer à coloniser d'autres sites est ce qui rend le cancer si mortel.

Instead of spreading accidentally when cancerous cells break off a primary tumour and enter the bloodstream, the research team found the primary tumour first sent out blood-borne emissary substances.

Au lieu de se répandre accidentellement lorsque les cellules cancéreuses se répandent, l'équipe de recherche a trouvé que la tumeur première envoie en premier des substances qui servent de bornes et d'émissaires.


This advance team sets up home at another site. Only then does the tumour send cancer cells through the bloodstream to settle at the secondary site.

Cette équipe prépare le terrain. Seulement alors le cancer envoie des cellules à travers le courant sanguin au site secondaire.

"This is incredibly novel and exciting if it can be repeated by other laboratories," said Rohan Steel of the metastasis laboratory at the Peter MacCallum Cancer Centre in Melbourne. "You could potentially stop the spread of cancer in its tracks."

"C'est incroyablement nouveau et excitant si ça peut être confirmer par d'autres laboratoires" dit Rohan Steel du laboratoire de métastase au centre du Cancer MacCullum à Melbourne. " Vous pourriez potentillement arrêter le cancer sur son chemin.

Patricia Steeg of the US National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, agreed.

"Inhibitors of the (emissary) pathways would be of tremendous interest for possibly blocking metastasis," she wrote in an accompanying article in Nature.

Des inhibiteurs des substances émissaires pourraient être d'un très haut intérêts.

Professor Lyden's group worked out the multi-step pathway that begins when the primary tumour releases substances called growth factors into the bloodstream.

Le groupe du professeur Lyden a développé les étapes qui commencent quand la tumeur primaire relâche les substances appelées "facteurs de croissance" dans le sang.

Cells at certain sites in the body respond to the growth factors and produce fibronectin, a protein that binds cells together into a nest-like structure called a pre-metastatic niche.

Les cellules à certains sites dans le corps répondent aux substances appelés "facteurs de croissances" (VEGF) et produise de la fibronectine, une protéine capâble de regrouper les cellules ensemble pour faire un "nid" une niche pre-métastasique.

The niche then attracts a normal type of bone marrow cell - the haemotopoietic progenitor cells (HPCs).

Once the HPCs have settled into the nest, the primary tumour sends cancer cells through the bloodstream to the newly colonised part of the body.

In animal and laboratory experiments, Professor Lyden's research group looked at how breast, lung and oesophagal cancers spread.

They discovered that the type of growth factors first released by the primary tumour determined where the pre-metastatic niche would be established in the body.

If no niche was formed, no secondary tumour spread.

Pas de niche de formé, pas de tumeur secondaire.

The scientists showed for the first time that primary tumours are able to mobilise normal bone marrow cells to their deadly task.

Les scientifiques ont montrés pour la première fois que la tumeur primaire est capable de mobiliser des cellules normales de la moelle des os pour faire leur funeste travail.

"Essentially, it's the tumour talking to the body and the body talking back," Mr Steel said.

Essentiellement, c'est la tumeur qui parle au corp et le corps qui répond.