Médicament pour le glioblastome

Début 2017, une équipe américaine de l'Institut de Recherche Beckman (États-Unis), menée par le Docteur Benham Badie, a annoncé qu’un patient atteint d'une forme grave de cancer du , le glioblastome métastasé, était encore en vie plus d'un an après le diagnostic, grâce à un nouveau traitement immunothérapique (Voir NEJM). Ces scientifiques ont utilisé la stratégie dite des cellules CAR-T ; ils ont réalisé un prélèvement des lymphocytes T du patient, puis ont reprogrammés génétiquement ces cellules immunitaires pour qu’elles apprennent à tuer les cellules tumorales, avant de les réinjecter directement dans le cerveau. Après quatre mois, une diminution de la taille des tumeurs a été observée chez ce patient. Fort de ces résultats encourageants, ces chercheurs prévoient d’inclure huit autres patients dans cet essai pionnier.

An international team of researchers has successfully deployed a Zika virus vaccine to target and kill human glioblastoma brain cancer stem cells, which had been transplanted into mice. In a study published this week in mBio®, an open-access journal of the American Society for Microbiology, the team shows that a live, attenuated version of the Zika virus could form the basis of a new treatment option for this fatal brain cancer.

Glioblastoma kills about 15,000 adults in the US each year and is currently incurable because patients experience a high recurrence rate of their cancer even after the standard treatments of surgery, radiation and chemotherapy. Scientists suspect this recurrence is due to cancer stem cells, called glioblastoma stem cells (GSCs), which hide out in nearby brain tissue even after the combination of therapies.

"During the Zika epidemic, we learned that the virus preferentially infects neural progenitor cells in the fetus, and causes the devastating microcephaly seen in babies born to infected mothers," says Pei-Yong Shi, a virologist at University of Texas Medical Branch in Galveston. He co-led the current study with tumor biologist Jianghong Man of the National Center of Biomedical Analysis in Beijing and virologist Cheng-Feng Qin of the Chinese Academy of Military Medical Sciences in Beijing.

"We made the connection that perhaps Zika virus could also specifically infect the GSCs," because these cells have similar properties to neural stem cells, says Man. In previous work, Shi and his collaborators at Washington University in St. Louis showed that Zika virus did indeed attack and kill GSCs grown in the lab dish and in a mouse model of glioblastoma. In addition, the Zika virus was much less efficient at attacking the differentiated, healthy brain cells. (image: transmission electron micrograph of Zika virus, NIAID)

"If we could find a way to specifically target those GSCs that are the source of recurrence, then that might provide an option to prevent recurrence or even a cure," says Qin.

The team's first objective was to determine if there was a safe way to use Zika virus in patients to attack the cancer cells. Shi's lab has developed a promising live-attenuated Zika vaccine candidate called ZIKV-LAV that had been shown to be safe, non-virulent, and effective in protecting against infection in mice and non-human primates. The ZIKV-LAV has a small deletion from the viral genome that prevents it from replicating itself efficiently.

When the team injected this ZIKV-LAV into the brains of mice, they saw no health effects on the mice, no weight loss, and no behavioral abnormalities such as loss of appetite, depression, lethargy, or self-injury. The mice also functioned normally in tests for anxiety and motor function.

Next, the team wanted to show whether the ZIKA-LAV could work to infect and kill human patient-derived GSCs in a mouse model. So they mixed GSCs from two different human patient donors with the ZIKA-LAV and injected the mixture into the brains of mice. Mice that got the injection of the GSCs only rapidly developed tumors. Mice that got the ZIKV-LAV injected as well saw a significant delay in tumor development. Co-implanting the virus along with the GSCs also prolonged the median survival time of the treated mice to around 50 days, compared to around 30 days for the untreated mice who received GSCs alone.

Qin says that perhaps in the future patients would be given the Zika vaccine at the same time as surgery to "let the viruses hunt down the GSCs and eliminate them."

Finally, the team investigated the cellular mechanisms that the modified Zika virus used to kill the GSCs. They took GSCs treated with the ZIKV-LAV and those GSCs not treated and sequenced all the RNA messages being expressed in these two cell populations. Comparing those profiles, the team found that in the treated cells, the virus triggered a strong antiviral response in the cells, which induced inflammation and eventually cell death.

Next, the team will work with clinicians to develop safety tests of the ZIKV-LAV in glioblastoma patients. They may also modify the Zika virus further to make it an even more potent cancer cell killing machine. For example, Man explains, the researchers could add an immune modulator as a 'cargo' in the viral genome. Then, once such a virus infects a cancer cell and kills it, the immune modulator would be released to alert and activate the patient's systemic immune system against the remaining cancer cells.

"As a virologist, I see that we should take advantage of the 'bad' side of viruses," says Shi. "They should have a role to play in cancer treatment."

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Une équipe internationale de chercheurs a déployé avec succès un vaccin contre le virus Zika pour cibler et tuer les cellules souches du glioblastome humain du cancer du cerveau, qui avaient été transplantées chez la souris. Dans une étude publiée cette semaine dans mBio® , une revue à accès ouvert de l'American Society for Microbiology, l'équipe montre qu'une version atténuée du virus Zika pourrait constituer la base d'une nouvelle option thérapeutique pour ce cancer du cerveau mortel.

Le glioblastome tue environ 15 000 adultes aux États-Unis chaque année et est actuellement incurable, car les patients présentent un taux élevé de récidive de leur cancer, même après les traitements classiques de chirurgie, de radiothérapie et de chimiothérapie. Les scientifiques soupçonnent que cette récidive est due à des cellules souches cancéreuses, appelées cellules souches du glioblastome (CSG), qui se cachent dans les tissus cérébraux voisins, même après la combinaison des traitements.

"Pendant l'épidémie de Zika, nous avons appris que le virus infecte préférentiellement les cellules progénitrices neurales du fœtus et provoque la microcéphalie dévastatrice chez les bébés nés de mères infectées", explique Pei-Yong Shi, virologue à la faculté de médecine de l'Université du Texas. . Il a co-dirigé l'étude actuelle avec le biologiste des tumeurs Jianghong Man du Centre national d'analyse biomédicale de Beijing et le virologue Cheng-Feng Qin de l'Académie chinoise des sciences médicales à Beijing.

"Nous avons établi que peut-être le virus Zika pourrait également infecter spécifiquement les cellules souches gastriques", car l'homme possède des propriétés similaires à celles des cellules souches neurales. Dans ses travaux antérieurs, Shi et ses collaborateurs de l’Université de Washington à Saint-Louis ont montré que le virus Zika attaquait et tuait les cellules cultivées dans le laboratoire et dans un modèle de glioblastome chez la souris. De plus, le virus Zika était beaucoup moins efficace pour attaquer les cellules cérébrales différenciées et saines. (image: micrographie électronique à transmission du virus Zika, NIAID)

"Si nous pouvions trouver un moyen de cibler spécifiquement les CSS qui sont la source de la récidive, cela pourrait fournir une option pour empêcher la récurrence ou même un traitement", explique Qin.

Le premier objectif de l'équipe était de déterminer s'il existait un moyen sûr d'utiliser le virus Zika chez les patients pour attaquer les cellules cancéreuses. Le laboratoire de Shi a mis au point un candidat vaccin contre le virus Zika vivant atténué appelé ZIKV-LAV qui s'est avéré sûr, non virulent et efficace pour protéger les souris et les primates non humains contre l'infection. Le ZIKV-LAV présente une petite délétion du génome viral qui l'empêche de se répliquer efficacement.

Lorsque l'équipe a injecté ce ZIKV-LAV dans le cerveau de souris, elle n'a constaté aucun effet sur la santé des souris, aucune perte de poids et aucune anomalie comportementale telle que perte d'appétit, dépression, léthargie ou automutilation. Les souris ont également fonctionné normalement dans les tests d'anxiété et de fonction motrice.

Ensuite, l’équipe a voulu montrer si le ZIKA-LAV pouvait agir pour infecter et tuer des CSG dérivées de patients humains dans un modèle de souris. Ils ont donc mélangé les cellules souches de deux patients humains différents avec le ZIKA-LAV et injecté le mélange dans le cerveau des souris. Les souris qui ont reçu l'injection des CSG n'ont développé rapidement que des tumeurs. Les souris ayant reçu le ZIKV-LAV injecté ont également observé un retard significatif dans le développement de la tumeur. La co-implantation du virus avec les CSG a également prolongé la durée de survie médiane des souris traitées à environ 50 jours, contre environ 30 jours pour les souris non traitées ayant reçu des CSG seules.

Qin dit que peut-être à l'avenir, les patients recevraient le vaccin Zika en même temps que la chirurgie pour "laisser les virus traquer les CSS et les éliminer".

Enfin, l’équipe a étudié les mécanismes cellulaires utilisés par le virus Zika modifié pour tuer les GSC. Ils ont pris des CSG traitées avec le ZIKV-LAV et les CSG non traitées et ont séquencé tous les messages d'ARN exprimés dans ces deux populations de cellules. En comparant ces profils, l’équipe a constaté que dans les cellules traitées, le virus provoquait une forte réponse antivirale dans les cellules, induisant une inflammation et éventuellement la mort cellulaire.

Ensuite, l'équipe travaillera avec des cliniciens pour développer des tests de sécurité du ZIKV-LAV chez les patients atteints de glioblastome. Ils pourraient également modifier le virus Zika pour en faire une machine encore plus puissante pour tuer les cellules cancéreuses. Par exemple, explique M. Man, les chercheurs pourraient ajouter un immunomodulateur comme «cargaison» dans le génome viral. Ensuite, une fois qu'un tel virus infecte une cellule cancéreuse et la tue, le modulateur immunitaire serait libéré pour alerter et activer le système immunitaire systémique du patient contre les cellules cancéreuses restantes.

"En tant que virologue, je vois que nous devrions tirer parti du" mauvais "côté des virus", explique Shi. "Ils devraient avoir un rôle à jouer dans le traitement du cancer."

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Des scientifiques du VCU Massey Cancer Center de Richmond (Virginie), ont expérimenté avec succès un nouveau médicament qui, combiné à une radiothérapie, est parvenu à détruire des tumeurs cérébrales agressives. Connu sous le nom de "AZ32", le nouveau traitement sensibilise les tumeurs cérébrales aux rayonnements, y compris dans le cas du glioblastome humain multiforme (GBM). Le glioblastome multiforme ou glioblastome, également connu sous le nom "d'astrocytome de grade 4", est la tumeur primitive du cerveau la plus fréquente et la plus agressive.

Le traitement peut comprendre de la chimiothérapie, de la radiothérapie et de la chirurgie, mais ces mesures sont considérées comme palliatives, c'est-à-dire qu'elles ne permettent pas la guérison. L'espérance de vie à cinq ans de cette maladie a peu évolué ces trente dernières années, et ne dépasse pas les 10 %. Même avec une résection chirurgicale complète de la tumeur, combinée aux meilleurs traitements disponibles, le taux de survie au GBM reste très faible. L'essai a évalué 132 patients atteints de GBM, pris en charge dans sept centres médicaux, anglais ou américains.

La radiothérapie est le traitement de première ligne pour le GBM ; cependant, les cellules souches de glioblastome sont souvent capables de résister aux dommages causés par la radiation à l’ADN. En inhibant l'ATM, ou ataxie télangiectasie mutée, l'AZ32 perturbe le processus par lequel les cellules cancéreuses du cerveau résistent aux rayonnements tout en épargnant et en protégeant les tissus sains du cerveau.

"Entre 2009 et 2013, nous avons été les premiers à démontrer qu'un inhibiteur de l’ATM pouvait rendre les cellules cancéreuses du cerveau et les tumeurs sensibles aux rayonnements", explique le docteur Kristoffer Valerie, membre du programme de recherche Developmental Therapeutics de Massey. "Cette fois, avec l'AZ32, nous avons utilisé un inhibiteur d’ATM qui pénètre la barrière hémato-encéphalique. La combinaison de l'AZ32 et du rayonnement a été très efficace contre les cellules GBM avec des versions mutantes du gène suppresseur de tumeur p53, qui agit normalement pour promouvoir la résistance au rayonnement", décrit-il.

Jusqu'à 80 % des patients souffrant d’une GBM ont un cancer avec un gène suppresseur de tumeur p53 mutant ou dysfonctionnel. "Nous sommes enthousiastes à l'idée de traduire ces résultats en essais cliniques et, espérons-le, d'offrir des thérapies plus efficaces à des patients qui n'ont généralement pas de bons résultats", conclut Kristoffer Valerie. En France, l’incidence du cancer du cerveau est de 5 500 cas par an, dont 56 % affectant les hommes.

La seconde avancée contre ce type de cancer concerne une étude qui vient d'être publiée par des chercheurs de l'Institut Duke, à Durham, en Caroline du Nord. Conduites par Annick Desjardins, ces recherches ont montré qu'un virus de la polio génétiquement modifié a amélioré la survie à long terme des patients atteints d'une tumeur cérébrale de type létale. Selon cette étude, 21 % des patients traités par le virus - tous atteints d'une maladie récidivante - étaient en vie après trois ans, contre seulement 4 % de ceux ayant subi une chimiothérapie standard.

Les chercheurs de Duke ont ouvert l'essai de phase 1 en 2012 pour tester la sécurité du traitement au virus modifié et essayer de déterminer la bonne dose. Après que les chirurgiens aient implanté un cathéter dans le cerveau de chaque patient, une petite quantité d'une forme génétiquement modifiée du virus de la polio a été infusée directement dans la tumeur. Le virus est conçu pour cibler les cellules tumorales et déclencher une réponse du système immunitaire.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Aggressive brain tumour cells taken from patients self-destructed after being exposed to a chemical in laboratory tests, researchers have shown.

The study could be the first step in tackling cancers like glioblastoma, which led to Dame Tessa Jowell's death earlier this year.

The research, led by the University of Leeds, found that the synthetic chemical, named KHS101, was able to cut the energy source of tumour cells from glioblastoma, leading to the death of the cells.

Published in Science Translational Medicine, the research represents an important step forward in tackling this disease, which is one of the deadliest cancers, with a five-year survival rate of less than¬ five per cent.

Over 2,000 people are diagnosed with glioblastoma in the UK every year, and it has recently been discussed in Parliament as a disease which urgently requires improvements in treatment options.

Funded initially by the Medical Research Council, the new study showed promising results which may lead to the development of a therapy to fight brain cancer in years to come.

Dr Heiko Wurdak, from the University of Leeds who led the international research team, said: "When we started this research we thought KHS101 might slow down the growth of glioblastoma, but we were surprised to find that the tumour cells basically self-destructed when exposed to it.

"This is the first step in a long process, but our findings pave the way for drug developers to start investigating the uses of this chemical, and we hope that one day it will be helping to extend people's lives in the clinic."

The study revealed that the chemical was disrupting the mitochondria and metabolism within the tumour cells, and shutting off the energy supply leading to their self-destruction.

To test whether KHS101 could cross the blood brain barrier in mammals, essential for it to be effective in stopping brain cancers, tumour cells were transferred from humans into mice. The blood brain barrier stops most molecules from entering the brain and severely limits treatment options.

The chemical successfully crossed the blood-brain barrier and significantly decreased tumour growth (by around 50 per cent) in mice treated with KHS101 compared with those given a placebo, leading to an increase in survival. Importantly, normal brain cells were unaffected by the chemical.

The team also reviewed how effective KHS101 would be against the different genetic profiles of cells within a tumour, and between tumours in different patients. Genetic variation in tumours has complicated efforts to identify treatments in the past, but the team found that all tested variations of glioblastoma subtype cells responded to the treatment.

Professor Richard Gilbertson, Cancer Research UK's brain tumour expert who wasn't involved in the research, said: "Treatment for glioblastoma has remained essentially unchanged for decades, so there is a pressing need for preclinical research like this to identify and characterise potential new drugs.

"While the findings are encouraging, as an experimental chemical, further rigorous testing and refinement of KHS101 is required before trials in people can begin."

Further research into the properties of KHS101 may lead scientists to discover similar drugs which also disturb the energy sources causing self-destruction of tumour cells, and thus broaden the range of treatment options available in the fight against brain tumours.




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Des chercheurs ont montré que les cellules tumorales agressives du cerveau prélevées sur des patients étaient auto-détruites après avoir été exposées à un produit chimique lors d'essais en laboratoire.

L'étude pourrait être la première étape dans la lutte contre les cancers comme le glioblastome, qui a conduit à la mort de Dame Tessa Jowell plus tôt cette année.

La recherche, menée par l'Université de Leeds, a révélé que le produit chimique synthétique, appelé KHS101, était capable de réduire la source d'énergie des cellules tumorales à partir du glioblastome, entraînant la mort des cellules.

Publiée dans Science Translational Medicine , la recherche représente une étape importante dans la lutte contre cette maladie, qui est l’un des cancers les plus mortels, avec un taux de survie à cinq ans inférieur à 5%.

Chaque année, plus de 2 000 personnes ont reçu un diagnostic de glioblastome au Royaume-Uni et on a récemment discuté de cette maladie au Parlement.

Financée initialement par le Conseil de recherches médicales, cette nouvelle étude a montré des résultats prometteurs qui pourraient mener au développement d’une thérapie pour lutter contre le cancer du cerveau dans les années à venir.

Dr Heiko Wurdak, de l’Université de Leeds qui a dirigé l’équipe de recherche internationale, a déclaré: «Lorsque nous avons commencé cette recherche, nous pensions que KHS101 pourrait ralentir la croissance du glioblastome, mais nous avons été surpris.

"C'est la première étape d'un long processus, mais nos découvertes ouvrent la voie à une étude des utilisations de ce produit chimique, et nous espérons qu'un jour, il aidera à prolonger la vie des patients en clinique."

L’étude a révélé que le produit chimique perturbait les mitochondries et le métabolisme au sein des cellules tumorales et interrompait l’approvisionnement énergétique menant à l’autodestruction.

Pour tester si KHS101 pouvait traverser la barrière hémato-encéphalique chez les mammifères, essentielle pour arrêter efficacement les cancers du cerveau, les cellules tumorales ont été transférées des humains à des souris. La barrière hémato-encéphalique empêche la plupart des molécules d'entrer dans le cerveau et limite considérablement les options de traitement.

Le produit chimique a traversé avec succès la barrière hémato-encéphalique et a significativement diminué la croissance tumorale (d’environ 50%) chez les souris traitées avec KHS101, par rapport à celles ayant reçu un placebo, ce qui a entraîné une augmentation de la survie. Fait important, les cellules cérébrales normales n'ont pas été affectées par le produit chimique.

L'équipe a également examiné l'efficacité de KHS101 par rapport aux différents profils génétiques des cellules dans une tumeur et entre les tumeurs chez différents patients. La variation génétique dans les tumeurs a compliqué les efforts pour identifier les traitements dans le passé, mais l'équipe a constaté que toutes les variations testées des cellules du sous-type de glioblastome répondaient au traitement.

Le professeur Richard Gilbertson, expert en tumeurs cérébrales de Cancer Research UK, qui n’a pas participé à la recherche, a déclaré: "Le traitement du glioblastome est resté pratiquement inchangé pendant des décennies. .

"Bien que les résultats soient encourageants, en tant que produit chimique expérimental, des tests et des affinements plus rigoureux du KHS101 sont nécessaires avant de pouvoir commencer les essais sur des personnes."

A drug used to treat altitude sickness -- as well as glaucoma, epilepsy, heart failure and seizures -- may also offer significant gains for patients with a fast-growing brain tumor known as glioblastoma, according to a study published July 4, 2018, in the journal Science Translational Medicine.

The drug, acetazolamide, sold under the trade name Diamox, is "cheap to make, easy to take and has limited side effects," said study director Bahktiar Yamini, MD, a professor of neurosurgery at the University of Chicago Medicine.

"I take it myself, whenever I go to the Rocky Mountains," he said, "two pills a day." The most common side effect of Diamox is "a metallic taste when drinking something carbonated."

The most frequently used chemotherapy for gliomas is a drug called temozolomide (TMZ). However, not all patients respond to this drug. Median survival with this disease is about 14 months.

TMZ acts by damaging DNA in ways that can kill tumor cells. But some tumor cells are able to block or repair this type of DNA damage. This limits the drug's impact.

The researchers found that most glioma patients with high levels of a protein called BCL-3 (B cell CLL/lymphoma 3) were unresponsive to the beneficial effects of TMZ. BCL-3 shields cancer cells from TMZ damage by activating a protective enzyme known as carbonic anhydrase II.

Acetazolamide, however, is a carbonic anhydrase inhibitor. It can restore TMZ's ability to kill tumor cells. Adding acetazolamide to TMZ enabled mice with gliomas to survive longer.

"We tested this combination treatment strategy in several animal models," Yamini said. It cured some of them. Others had a 30 to 40 percent increase in survival time.

When Yamini and colleagues looked at BCL-3 level from previous human studies, they found that patients with lower levels of BCL-3 who were treated with TMZ survived longer than patients who had high levels of this biomarker.

"An important feature of predictors like BCL-3 is that they are informative," the authors note. "They can identify pathways to improve treatment response." By examining those pathways, the authors identified carbonic anhydrase inhibitors, such as acetazolamide, as a way to reduce resistance to temozolomide.

"Our data," they note, demonstrate that it is the "induction of CAII by TMZ that is important in modulating response to therapy."

Validating the use of BCL-3 to predict which patients will benefit from the use of temozolomide will require verification in a prospective randomized clinical trial, the authors note. They also suggest that repurposing acetazolamide along with temozolamide might be particularly effective in a subgroup of appropriate patients with tumors that have high BCL-3 expression. They have already organized a trial at several Chicago area institutions and hope to recruit patients soon.

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Un médicament utilisé pour traiter le mal d'altitude - ainsi que le glaucome, l'épilepsie, l'insuffisance cardiaque et les convulsions - peut également offrir des gains significatifs aux patients atteints d'une tumeur cérébrale à croissance rapide appelée glioblastome, selon une étude publiée le 4 juillet 2018, dans la revue Science Translational Medicine.

Le médicament, l'acétazolamide, vendu sous le nom commercial Diamox, est «bon marché à fabriquer, facile à prendre et a des effets secondaires limités», a déclaré le directeur de l'étude Bahktiar Yamini, MD, professeur de neurochirurgie à l'Université de Chicago.

«Je le prends moi-même, chaque fois que je vais dans les montagnes Rocheuses, dit-il, deux pilules par jour. L'effet secondaire le plus commun de Diamox est "un goût métallique en buvant quelque chose de gazéifié".

La chimiothérapie la plus fréquemment utilisée pour les gliomes est un médicament appelé témozolomide (TMZ). Cependant, tous les patients ne répondent pas à ce médicament. La survie médiane avec cette maladie est d'environ 14 mois.

TMZ agit en endommageant l'ADN de manière à tuer les cellules tumorales. Mais certaines cellules tumorales sont capables de bloquer ou de réparer ce type de dommage à l'ADN. Cela limite l'impact du médicament.

Les chercheurs ont constaté que la plupart des patients atteints de gliome avec des niveaux élevés d'une protéine appelée BCL-3 (CLL / lymphome des cellules B 3) ne répondaient pas aux effets bénéfiques de TMZ. Le BCL-3 protège les cellules cancéreuses des dommages causés par les TMZ en activant une enzyme protectrice connue sous le nom d'anhydrase carbonique II.

Cependant, l'acétazolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique. Il peut restaurer la capacité de TMZ à tuer les cellules tumorales. L'ajout d'acétazolamide à TMZ a permis aux souris atteintes de gliomes de survivre plus longtemps.

"Nous avons testé cette stratégie de traitement combiné dans plusieurs modèles animaux", a déclaré Yamini. Il a guéri certains d'entre eux. D'autres ont eu une augmentation de 30 à 40% du temps de survie.

Lorsque Yamini et ses collègues ont examiné le niveau de BCL-3 d'études humaines antérieures, ils ont constaté que les patients avec des niveaux inférieurs de BCL-3 traités avec TMZ ont survécu plus longtemps que les patients ayant des niveaux élevés de ce biomarqueur.

"Une caractéristique importante des prédicteurs comme le BCL-3 est qu'ils sont informatifs", notent les auteurs. "Ils peuvent identifier des voies pour améliorer la réponse au traitement." En examinant ces voies, les auteurs ont identifié les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, tels que l'acétazolamide, comme un moyen de réduire la résistance au témozolomide.

"Nos données", notent-ils, démontrent que c'est "l'induction de CAII par TMZ qui est importante dans la modulation de la réponse à la thérapie".

La validation de l'utilisation du BCL-3 pour prédire quels patients bénéficieront de l'utilisation du témozolomide nécessitera une vérification dans un essai clinique prospectif randomisé, notent les auteurs. Ils suggèrent également que la réutilisation de l'acétazolamide avec le témozolamide pourrait être particulièrement efficace dans un sous-groupe de patients appropriés présentant des tumeurs ayant une expression élevée de BCL-3. Ils ont déjà organisé un essai dans plusieurs institutions de la région de Chicago et espèrent recruter des patients bientôt.

Zika virus, feared for causing microcephaly in babies whose mothers were infected during pregnancy by attacking the cells that will give rise to the fetus's cerebral cortex, could be an alternative for treatment of glioblastoma, the most common and aggressive kind of malignant brain tumor in adults.

This discovery was made by researchers at the University of Campinas's School of Pharmaceutical Sciences (FCF-UNICAMP) in São Paulo State, Brazil.

"Zika virus, which has become a threat to health in the Americas, could be genetically modified to destroy glioblastoma cells," said Rodrigo Ramos Catharino, a professor at FCF-UNICAMP and head of the institution's Innovare Biomarker Laboratory.

Through the mass spectrometry analysis of Zika virus-infected glioblastoma cells, scientists also identified the presence of digoxin, a molecule which induced the death of tumoral cells of skin and breast cancer in previous experiments.

Resulting from a Thematic Project supported by the Sao Paulo Research Foundation -- FAPESP , the study is described in an article posted to bioRxiv, a preprint repository for the biological sciences, and accepted for publication by Journal of Mass Spectrometry.

Previous research conducted recently in Brazil and elsewhere points to increased mortality rates for human neural progenitor cells (hNPCs) infected by Zika virus, as well as growth inhibition and morphological abnormalities.

Alterations in these cells, which are precursors of brain cells and become cortical neurons in embryos and fetuses, may be a cause of microcephaly in babies whose mothers have been infected by Zika. Other studies have shown that the virus is capable of moving into brain cells, modifying the regulation of the cell cycle, and inducing their death.

In light of these findings, the researchers at FCF-UNICAMP set out to investigate the effects of Zika virus when it infects glioblastoma cells. To do this, they infected human malignant glioblastoma cells with Zika and recorded microscope images of them 24 hours and 48 hours after infection in order to observe any metabolic alterations (cytopathic effects) caused by inoculation of the virus.

The results of the analysis showed that the glioblastoma cells displayed moderate cytopathic effects 24 hours after infection, such as rounded, swollen cell bodies and formation of syncytia, masses of cytoplasm in which the membrane contains several nuclei.

The most severe cytopathic effects were observed 48 hours after infection, with a larger number of rounded, swollen cells, more syncytium formation and pronounced loss of cell integrity, all of which denote cell death.

"The cytopathic effects of Zika infection on glioblastoma cells were observed most clearly after 48 hours. Cell morphology was almost totally altered during this period," Catharino said.

Key molecule

To identify the main compounds (metabolites) produced by glioblastoma cells during infection by Zika, the researchers analyzed the cells using matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging (MALDI-MSI).

The technique consists of breaking down the atoms or molecules in a sample so that they become charged with more or fewer electrons than the original (ionization) and then separating them by mass/charge ratio in order to identify and quantify them.

The mass spectrometry data were submitted to statistical analysis, which showed that 24 hours after infection, the cells began to produce cardiac glycosides, especially digoxin.

Previous in vitro studies conducted by researchers in other countries showed that this molecule was able to reduce the multiplication and increase the mortality of cells from melanoma, the most aggressive type of skin cancer, as well as breast cancer and neuroblastoma, a tumor that typically affects patients aged 15 or younger.

Because digoxin and other cardiac glycosides have been shown to induce cancer cell death, the researchers concluded that infection by Zika triggered synthesis of the molecule in glioblastoma cells and that this phenomenon is probably one of the factors that lead to neuronal cell death. "Digoxin could be the key molecule that activates glioblastoma cell death during Zika infection," Catharino said.

Based on these findings, the researchers suggest that a genetically engineered Zika virus could eliminate the effects of infection and leave only the viral particles that synthesize digoxin. Thus, the virus could be an alternative for the treatment of glioblastoma, which is highly resistant to chemotherapy drugs.

"The use of oncolytic viruses [viruses genetically engineered to destroy tumor cells] is at an advanced stage, especially to treat skin cancer and myeloma [bone marrow cancer]," Catharino said. "Zika could be a candidate for the treatment of glioblastoma."

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Le virus Zika, craint pour sa capacité de provoquer une microcéphalie chez les bébés dont la mère a été infectée pendant la grossesse en attaquant les cellules qui vont donner naissance au cortex cérébral du fœtus, pourrait être une alternative au traitement du glioblastome, tumeur maligne la plus fréquente et agressive chez l'adulte. .

Cette découverte a été faite par des chercheurs de l'École des Sciences Pharmaceutiques de l'Université de Campinas (FCF-UNICAMP) dans l'État de São Paulo, au Brésil.

"Le virus Zika, qui est devenu une menace pour la santé dans les Amériques, pourrait être génétiquement modifié pour détruire les cellules de glioblastome", a déclaré Rodrigo Ramos Catharino, professeur à FCF-UNICAMP et responsable du laboratoire Innovare Biomarker.

Grâce à l'analyse de spectrométrie de masse des cellules de glioblastome infectées par le virus Zika, les scientifiques ont également identifié la présence de digoxine, une molécule qui a provoqué la mort de cellules tumorales de cancer de la peau et du sein dans des expériences précédentes.

Résultant d'un projet thématique soutenu par la Fondation de recherche de Sao Paulo - FAPESP, l'étude est décrite dans un article publié sur bioRxiv, un référentiel de pré-presse pour les sciences biologiques, et accepté pour publication par Journal of Mass Spectrometry.

Des recherches antérieures menées récemment au Brésil et ailleurs indiquent des taux de mortalité accrus pour les cellules progénitrices neurales humaines (hNPC) infectées par le virus Zika, ainsi qu'une inhibition de la croissance et des anomalies morphologiques.

Les altérations de ces cellules, qui sont des précurseurs des cellules cérébrales et deviennent des neurones corticaux chez les embryons et les fœtus, peuvent être une cause de microcéphalie chez les bébés dont les mères ont été infectées par le virus Zika. D'autres études ont montré que le virus est capable de se déplacer dans les cellules du cerveau, de modifier la régulation du cycle cellulaire et d'induire leur mort.

À la lumière de ces résultats, les chercheurs de FCF-UNICAMP ont entrepris d'étudier les effets du virus Zika lorsqu'il infecte des cellules de glioblastome. Pour ce faire, ils ont infecté des cellules de glioblastome malin humain avec Zika et enregistré des images au microscope 24 heures et 48 heures après l'infection afin d'observer toute altération métabolique (effets cytopathiques) provoquée par l'inoculation du virus.

Les résultats de l'analyse ont montré que les cellules de glioblastome présentaient des effets cytopathogènes modérés 24 heures après l'infection, tels que des corps cellulaires arrondis et gonflés et la formation de syncytia, des masses de cytoplasme dans lesquelles la membrane contient plusieurs noyaux.

Les effets cytopathogènes les plus graves ont été observés 48 heures après l'infection, avec un plus grand nombre de cellules arrondies et gonflées, une formation de syncytium plus importante et une perte prononcée de l'intégrité cellulaire, ce qui dénote la mort cellulaire.

«Les effets cytopathogènes de l'infection par Zika sur les cellules de glioblastome ont été observés le plus clairement après 48 heures, la morphologie des cellules ayant été presque totalement modifiée au cours de cette période», a déclaré Catharino.

Molécule clé

Pour identifier les principaux composés (métabolites) produits par les cellules de glioblastome lors de l'infection par Zika, les chercheurs ont analysé les cellules en utilisant l'imagerie de spectrométrie de masse à désorption / ionisation assistée par matrice (MALDI-MSI).

La technique consiste à décomposer les atomes ou les molécules d'un échantillon pour les charger avec plus ou moins d'électrons que l'original (ionisation), puis à les séparer par rapport masse / charge pour les identifier et les quantifier.

Les données de spectrométrie de masse ont été soumises à une analyse statistique, qui a montré que 24 heures après l'infection, les cellules ont commencé à produire des glycosides cardiaques, en particulier la digoxine.

Des études in vitro antérieures menées par des chercheurs d'autres pays ont montré que cette molécule était capable de réduire la multiplication et augmenter la mortalité des cellules du mélanome, le type de cancer de la le plus agressif, ainsi que le cancer du et le neuroblastome. patients âgés de 15 ans ou moins.

Parce que la digoxine et d'autres glycosides cardiaques induisent la mort des cellules cancéreuses, les chercheurs concluent que l'infection par Zika déclenche la synthèse de la molécule dans les cellules du glioblastome et que ce phénomène est probablement l'un des facteurs responsables de la mort cellulaire neuronale. "La digoxine pourrait être la molécule clé qui active la mort cellulaire de glioblastome pendant l'infection Zika", a déclaré Catharino.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs suggèrent qu'un virus Zika génétiquement modifié pourrait éliminer les effets de l'infection et ne laisser que les particules virales qui synthétisent la digoxine. Ainsi, le virus pourrait être une alternative pour le traitement du glioblastome, qui est hautement résistant aux médicaments chimiothérapeutiques.

"L'utilisation de virus oncolytiques [virus génétiquement modifiés pour détruire les cellules tumorales] est à un stade avancé, en particulier pour traiter le cancer de la peau et le myélome [cancer de la moelle osseuse]", a déclaré Catharino. "Zika pourrait être un candidat pour le traitement du glioblastome."

A common cold virus engineered to attack the most common and deadly of brain tumors allowed 20 percent of patients with recurrent glioblastoma to live for three years or longer, researchers from The University of Texas MD Anderson Cancer Center report on a phase I clinical trial in the Journal of Clinical Oncology.

The altered adenovirus, called Delta-24-RGD or DNX-2401, was injected one time directly into the tumors of 25 patients whose glioblastoma had recurred after surgery and other treatments, a patient group that typically has a median survival of six months.

"Of those five long-term survivors, three had durable complete responses, which is impressive for a phase I clinical trial in glioblastoma," said lead author Frederick Lang, M.D., professor of Neurosurgery. "Many phase I trials might have one patient who does well, so our result is unusual, but we're always cautious in assessing results with this very difficult disease."

Toxicities were minimal, with two patients experiencing low-grade side effects related to treatment. Dose escalation proceeded to the highest concentration of the virus that could be manufactured, with no dose-limiting side effects. Eighteen patients (72 percent) had some tumor reduction. Median overall survival was 9.5 months.

Imaging of treated patients and analysis of surgically removed tumors from 12 other patients treated with the targeted virus before surgery in a separate part of the trial confirmed both the original tumor-killing mechanism and a resulting immune reaction that the researchers think is behind the long-term responses.

Viral attack triggers immune response

"We designed DNX-2401 to specifically infect cancer cells, replicate inside those cells to kill them, and spread from cell to cell in a destructive wave throughout the tumor," said senior author and drug co-inventor Juan Fueyo, M.D., professor of Neuro-Oncology. "The clinical trial shows that happens, as predicted by our preclinical research, and it also shows that in some patients, viral infection was followed by an immune reaction to the glioblastoma that led to the strong responses."

In the three complete responses, imaging showed evidence of inflammation and immune activity a month after treatment, followed by a steady decline in tumor size until at least 95 percent of it vanished.

"In the case of these long-term complete responders, the virus breaks the tumor's shield against immune response by killing cells, creating multiple antigen targets for the immune system," said co-inventor Candelaria Gomez-Manzano, M.D., associate professor of Neuro-Oncology. "These tumors are then completely destroyed."

Glioblastomas normally do not attract the attention of the immune system, with virtually no penetration of tumors by T cells, white blood cells that attack invaders and abnormal cells.

The study showed the immune system wiped out the virus within a month, but tumor reduction in complete responders continued for a year or longer. Analysis of the surgically removed tumors from the second part of the trial showed widespread cell death in the tumors and infiltration of T cells.

With no detectable tumor, minimal initial side effects and no ongoing treatment with other methods that come with stronger side effects, such as radiation and chemotherapy, patients' quality of life is good, the researchers note.

However, about three or four years later, all three patients had recurrences which ultimately proved fatal. In two cases, the tumor that came back was a gliosarcoma, substantially different from the original glioblastoma. All three lived for at least 4.8 years after treatment, with two having progression-free survival of 42.5 months and 36.4 months.

"We have work to do in the lab to understand how we might permanently defeat these tumors and extend the impact of treatment to more of the 80 percent who did not have a strong response," Fueyo said. The team is conducting research to add new factors to the virus that will stimulate immune response.

Clinical trials combining the smart bomb virus with other therapies to enhance response are open under the leadership of DNAtrix, a Houston-based company formed by Fueyo, Gomez-Candelaria and others to further develop the drug for regulatory approval. Fueyo, Gomez-Candelaria and MD Anderson have equity ownership in DNAtrix as well as intellectual property licensed to DNAtrix. Lang also is a patent holder on DNX-2401.

These relationships are managed in accordance with MD Anderson's conflict-of-interest policies. The plan for DNAtrix may be viewed here. MD Anderson researchers do not lead other clinical trials sponsored by DNAtrix.

One open DNAtrix clinical trial combines DNX-2401 with the immune checkpoint inhibitor pembrolizumab, known commercially as Keytruda, to see if that pairing protects and heightens immune response.

Fueyo, Gomez-Candelaria and Lang originally developed the oncolytic virus called Delta-24 RGD for selective penetration of glioblastoma.

The virus, since renamed DNX-2401 by DNATrix, exploits the fact that the retinoblastoma protein, which normally guards against viral infection, is missing or defective in brain tumors, allowing the virus to more easily invade glioblastoma but not normal cells. To further protect normal cells, they disabled a protein called E1A that adenoviruses normally use to overcome the retinoblastoma defense.

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Un virus du rhume commun conçu ( modifié en laboratoire...) pour attaquer les tumeurs cérébrales les plus courantes et mortelles a permis à 20% des patients atteints de glioblastomes récidivants de vivre pendant trois ans ou plus, rapportent des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas. Journal d'oncologie clinique.

L'adénovirus modifié, appelé Delta-24-RGD ou DNX-2401, a été injecté une fois directement dans les tumeurs de 25 patients dont le glioblastome avait récidivé après une chirurgie et d'autres traitements, un groupe de patients ayant une survie moyenne de six mois.

"Parmi ces cinq survivants à long terme, trois ont eu des réponses complètes durables, ce qui est impressionnant pour un essai clinique de phase I dans le glioblastome", a déclaré l'auteur principal Frederick Lang, M.D., professeur de neurochirurgie. "De nombreux essais de phase I peuvent avoir un patient qui se porte bien, donc notre résultat est inhabituel, mais nous sommes toujours prudents dans l'évaluation des résultats de cette maladie très difficile."

Les toxicités étaient minimes, deux patients présentant des effets secondaires de faible qualité liés au traitement. L'escalade de dose a conduit à la concentration la plus élevée du virus qui pourrait être fabriqué, sans effets secondaires limitant la dose. Dix-huit patients (72 pour cent) ont eu une réduction de la tumeur. La survie globale médiane était de 9,5 mois.

L'imagerie des patients traités et l'analyse des tumeurs enlevées chirurgicalement de 12 autres patients traités avec le virus ciblé avant une intervention chirurgicale dans une partie distincte de l'essai ont confirmé le mécanisme initial de destruction des tumeurs et une réaction immunitaire résultante qui, selon les chercheurs, est derrière réponses à terme.

L'attaque virale déclenche une réponse immunitaire

"Nous avons conçu DNX-2401 pour infecter spécifiquement les cellules cancéreuses, se répliquer à l'intérieur de ces cellules pour les tuer et se propager d'une cellule à l'autre dans une vague destructrice", a déclaré Juan Fueyo, MD, professeur et co-inventeur de médicaments. Neuro-oncologie. "L'essai clinique montre que cela se produit, comme le prédit notre étude préclinique, et il montre également que chez certains patients, l'infection virale a été suivie d'une réaction immunitaire au glioblastome qui a conduit à des réponses fortes."

Dans les trois réponses complètes, l'imagerie a montré des signes d'inflammation et d'activité immunitaire un mois après le traitement, suivie d'un déclin constant de la taille de la tumeur jusqu'à ce qu'au moins 95% de celle-ci disparaisse.

"Dans le cas de ces répondeurs complets à long terme, le virus brise le bouclier de la tumeur contre la réponse immunitaire en détruisant les cellules, créant de multiples cibles antigéniques pour le système immunitaire", a déclaré le co-inventeur Candelaria Gomez-Manzano, -Oncologie. "Ces tumeurs sont ensuite complètement détruites."

Les glioblastomes n'attirent normalement pas l'attention du système immunitaire, avec pratiquement aucune pénétration des tumeurs par les lymphocytes T, les globules blancs qui attaquent les envahisseurs et les cellules anormales.

L'étude a montré que le système immunitaire a effacé le virus en un mois, mais la réduction de la tumeur chez les répondeurs complets a continué pendant un an ou plus. L'analyse des tumeurs enlevées chirurgicalement de la deuxième partie de l'essai a montré une mort cellulaire étendue dans les tumeurs et une infiltration des cellules T.

En l'absence de tumeur détectable, d'effets secondaires initiaux minimes et d'absence de traitement continu avec d'autres méthodes présentant des effets secondaires plus importants, comme la radiothérapie et la chimiothérapie, la qualité de vie des patients est bonne, notent les chercheurs.

Cependant, environ trois ou quatre ans plus tard, les trois patients ont eu des récidives qui ont finalement été fatales. Dans deux cas, la tumeur qui est revenue était un gliosarcome, sensiblement différent du glioblastome d'origine. Tous les trois ont vécu pendant au moins 4,8 ans après le traitement, avec deux ayant une survie sans progression de 42,5 mois et 36,4 mois.

"Nous avons du travail à faire en laboratoire pour comprendre comment nous pourrions vaincre définitivement ces tumeurs et étendre l'impact du traitement à plus de 80% des personnes qui n'ont pas eu de réponse forte", a déclaré Fueyo. L'équipe mène des recherches pour ajouter de nouveaux facteurs au virus qui stimuleront la réponse immunitaire.

Des essais cliniques combinant le virus de la bombe intelligente avec d'autres thérapies pour améliorer la réponse sont ouverts sous la direction de DNAtrix, une société basée à Houston formée par Fueyo, Gomez-Candelaria et d'autres pour développer davantage le médicament pour approbation réglementaire. Fueyo, Gomez-Candelaria et MD Anderson ont des participations dans DNAtrix ainsi que des droits de propriété intellectuelle sur DNAtrix. Lang est également titulaire d'un brevet sur DNX-2401.

Ces relations sont gérées conformément aux politiques de conflit d'intérêts de MD Anderson. Le plan pour DNAtrix peut être consulté ici. Les chercheurs de MD Anderson ne dirigent pas d'autres essais cliniques commandités par DNAtrix.

Un essai clinique ouvert sur DNAtrix associe le DNX-2401 à l'inhibiteur du point de contrôle immunitaire pembrolizumab, connu commercialement sous le nom de Keytruda, pour voir si cet appariement protège et renforce la réponse immunitaire.

Fueyo, Gomez-Candelaria et Lang ont développé à l'origine le virus oncolytique appelé Delta-24 RGD pour la pénétration sélective du glioblastome.

A diagnosis of the brain cancer glioblastoma carries a dismal prognosis, with most patients dying within five years. Now a team led by Massachusetts General Hospital (MGH) investigators has found that adding the chemotherapy drug hydroxyurea to the current chemotherapy protocol for glioblastoma significantly increased survival in animal models. The team's report has been published in the journal Neuro-Oncology.

"Through drug screening aimed at repurposing old drugs, we demonstrated that the FDA-approved drug hydroxyurea synergizes with temozolomide in glioblastoma cells from newly diagnosed and recurrent tumors, including those that were resistant to treatment" says Bakhos Tannous, PhD, of the Neuro-Oncology Division in the MGH Department of Neurology, senior author of the report. "The combination led to a significant increase in survival in different mouse models, in some of which 40 to 60 percent of animals became tumor-free."

The addition of temozolomide (TMZ) to surgical and radiation treatment has been the major improvement in glioblastoma treatment over the past 20 years, raising two-year survival from 11 percent to 27 percent. But 90 percent of patients receiving that combination still die within five years, representing what the authors call "a colossal failure." The major factor leading to that failure has been the development of resistance to TMZ, which acts by inhibiting the synthesis of proteins within cancer cells.

Much of that resistance depends on the action of an enzyme called MGMT, which repairs the DNA alteration induced by TMZ. It is known that whether or not the MGMT promoter is methylated -- a DNA modification that suppresses the expression of a gene -- can predict whether a glioblastoma tumor will respond to TMZ. A change in methylation status that activates MGMT may be behind the initial resistance of tumors to TMZ, but other resistance mechanisms are also being investigated.

In their search for ways to overcome resistance to TMZ, the MGH-led team pursued a strategy of screening drugs already approved for the treatment of several types of cancer to see if they could improve glioblastoma outcomes. Tannous explains that the development of new drugs is a long, difficult and expensive process that often fails due to unexpected side effects in patients. But much is already known about the pharmacology, mechanisms of action and potential toxicities of existing drugs. "The advantage of 'teaching old drugs new tricks' is that, compared with typical drug discovery, clinical use could have a much faster transition into the clinic," he says.

The team screened a library of 21 anti-cancer drugs -- both newer targeted agents and commonly used traditional chemotherapy drugs -- against 18 cultured glioblastoma cell lines, including stem-like cells from newly diagnosed and recurrent tumors that were both sensitive and resistant to TMZ treatment. While several agents improved the response of some TMZ-resistant cultures, only hydroxyurea sensitized practically all cell lines -- including several that were previously resistant -- to TMZ treatment.

With these promising results, the team investigated that combination in several mouse models of glioblastoma, including tumors with different MGMT status. While either drug alone had only a moderate effect on tumor growth and survival, the combination of hydroxyurea and TMZ significantly improved both. Overall, around half of the animals receiving the combination treatment remained tumor-free at the end of the study period, and in those with a specific subtype of tumor, 60 percent were essentially cured.

"The fact that the combination of hydroxyurea and TMZ was effective in all of the cellular and animal models and not selective for a specific type of tumor is very exciting, since it suggests that the combination would be effective in all glioblastoma patients, not only those with inactive MGMT," says Tannous, who is an associate professor of Neurology at Harvard Medical School. "Hydroxyurea has been used for decades to treat conditions such as sickle cell disease and some types of cancer, so bringing this approach into the clinic should be straightforward. We are currently preparing to test this combination in a phase 1 clinical trial, which we hope to start very soon.


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Maintenant, une équipe dirigée par les investigateurs de l'Hôpital général du Massachusetts (MGH) a découvert que l'ajout de l'hydroxyurée du médicament de chimiothérapie au protocole de chimiothérapie actuel pour le glioblastome augmentait significativement la survie dans les modèles animaux. Le rapport de l'équipe a été publié dans la revue Neuro-Oncology.

«Grâce au dépistage des médicaments visant à réutiliser les anciens médicaments, nous avons démontré que l'hydroxyurée entre en synergique avec le témozolomide dans les cellules de glioblastome des tumeurs nouvellement diagnostiquées et récidivantes, y compris celles résistantes au traitement», explique Bakhos Tannous, Ph.D. Division d'oncologie dans le département de neurologie de MGH, auteur principal du rapport. "La combinaison a conduit à une augmentation significative de la survie dans différents modèles de souris, dans certains desquels 40 à 60 pour cent des animaux sont devenus sans tumeur."

L'ajout de témozolomide (TMZ) au traitement chirurgical et radiologique a été l'amélioration majeure du traitement du glioblastome au cours des 20 dernières années, augmentant la survie à deux ans de 11% à 27%. Mais 90 pour cent des patients recevant cette combinaison meurent encore dans les cinq ans, représentant ce que les auteurs appellent "un échec colossal". Le principal facteur conduisant à cet échec a été le développement de la résistance au TMZ, qui agit en inhibant la synthèse des protéines dans les cellules cancéreuses.

Une grande partie de cette résistance dépend de l'action d'une enzyme appelée MGMT, qui répare l'altération de l'ADN induite par le TMZ. On sait que si le promoteur MGMT est méthylé - une modification de l'ADN qui supprime l'expression d'un gène -et peut prédire si une tumeur de glioblastome répondra au TMZ. Un changement du statut de méthylation qui active la MGMT peut être à l'origine de la résistance initiale des tumeurs au TMZ, mais d'autres mécanismes de résistance sont également étudiés.

Dans sa recherche de moyens de surmonter la résistance au TMZ, l'équipe dirigée par l'HGM a poursuivi une stratégie de dépistage des médicaments déjà approuvés pour le traitement de plusieurs types de cancer afin de voir s'ils pourraient améliorer les résultats du glioblastome. Tannous explique que le développement de nouveaux médicaments est un processus long, difficile et coûteux qui échoue souvent en raison d'effets secondaires inattendus chez les patients. Mais on en sait déjà beaucoup sur la pharmacologie, les mécanismes d'action et les toxicités potentielles des médicaments existants. «L'avantage d'enseigner de nouveaux trucs aux vieux médicaments est que, comparé à la découverte de médicaments typiques, l'utilisation clinique pourrait avoir une transition beaucoup plus rapide vers la clinique», dit-il.

L'équipe a examiné une banque de 21 médicaments anticancéreux - nouveaux agents ciblés et médicaments chimiothérapeutiques traditionnels - contre 18 lignées cellulaires de glioblastome cultivées, y compris des cellules souches de tumeurs nouvellement diagnostiquées et récurrentes qui étaient à la fois sensibles et résistantes au traitement TMZ. Alors que plusieurs agents amélioraient la réponse de certaines cultures résistantes au TMZ, seule l'hydroxyurée sensibilisait pratiquement toutes les lignées cellulaires - y compris plusieurs qui étaient auparavant résistantes - au traitement par TMZ.

Avec ces résultats prometteurs, l'équipe a étudié cette combinaison dans plusieurs modèles murins de glioblastome, y compris des tumeurs avec différents statuts MGMT. Bien que l'un ou l'autre des médicaments n'ait eu qu'un effet modéré sur la croissance et la survie de la tumeur, la combinaison de l'hydroxyurée et du TMZ a significativement amélioré les deux. Dans l'ensemble, environ la moitié des animaux recevant le traitement d'association est restée sans tumeur à la fin de la période d'étude, et dans ceux avec un sous-type spécifique de tumeur, 60 pour cent ont été essentiellement guéris.

"Le fait que la combinaison d'hydroxyurée et de TMZ soit efficace dans tous les modèles cellulaires et animaux et non sélectif pour un type spécifique de tumeur est très excitant, car il suggère que la combinaison serait efficace chez tous les patients atteints de glioblastome, et pas seulement avec MGMT inactif », explique Tannous, qui est professeur agrégé de neurologie à la Harvard Medical School. "L'hydroxyurée est utilisée depuis des décennies pour traiter des affections telles que la drépanocytose et certains types de cancer, ce qui signifie que cette approche devrait être simple et que nous nous préparons actuellement à tester cette association dans un essai clinique de phase 1, que nous espérons commencer très bientôt.

A drug that spurs cancer cells to self-destruct has been cleared for use in a clinical trial of patients with anaplastic astrocytoma, a rare malignant brain tumor, and glioblastoma multiforme, an aggressive late-stage cancer of the brain. This phase Ib trial will determine if the experimental drug PAC-1 can be used safely in combination with a standard brain-cancer chemotherapy drug, temozolomide.

The trial is approved for patients who have seen their cancer progress after first-line therapy. This is an extension of an ongoing human phase I clinical trial of PAC-1 alone in patients with various late-stage cancers. Phase I trials are designed to test the safety of new drugs in human patients.

PAC-1 is unusual in that it is able to cross the blood-brain barrier, a formidable obstacle to most anti-cancer drugs. The drug targets procaspase-3, an enzyme that is overexpressed in many cancer cells, said University of Illinois chemistry professor Paul Hergenrother, who discovered PAC-1's anti-cancer effects more than a decade ago. After tests in human cell lines and rodents proved promising, Hergenrother and veterinary oncologist Dr. Timothy Fan, a professor of veterinary clinical medicine at Illinois, tested PAC-1 in pet dogs with a variety of naturally occurring cancers.

"Most cancers have elevated levels of procaspase-3," Hergenrother said. "When it is turned on, procaspase-3 kills cells."

Cancer cells override this normal cell-recycling pathway, however, he said.

"PAC-1 restores the activation of procaspase-3 and, because this enzyme is elevated in cancer cells, targets cancer cells over noncancerous cells," he said.

PAC-1 has been evaluated in pet dogs with naturally occurring osteosarcoma, lymphoma and, most recently, glioma -- a brain cancer similar to glioblastoma in humans. One 2016 study found that the combination of PAC-1 with doxorubicin, a chemotherapeutic agent that also is used in humans, saw tumor reductions in four of four dogs with lymphoma and in three of six dogs with osteosarcoma. The trials in dogs continue and, so far, have found PAC-1 to be safe, with few observable side effects apart from occasional gastrointestinal distress. The researchers report their latest findings in rodents and in dogs with brain cancer in the journal Oncotarget.

Dogs with certain naturally occurring cancers may be better than other animal models of human cancers because mice and rats used in many cancer drug-testing models must be implanted with human cancer cells to mimic specific types of tumors, Fan said.

"This requires that the rodents be immunocompromised to mitigate rejection of human cells," he said. "As such, most rodent tumor models do not faithfully recapitulate the tumor microenvironment -- in particular, the body's immune surveillance of the tumor.

"Rodent models are limited, but they are still useful," Fan said.

Certain cancers in dogs are genetically similar to those in humans and respond to the same medications. Dogs also are more similar in size to humans, and so can be better models to evaluate how well drug agents perform on larger tumor masses.

"I look at pets with spontaneous tumors as being complementary to rodent models and recognize that not all discoveries in pet dogs will necessarily translate similarly to people," Fan said.

The ongoing clinical trial of PAC-1 in human patients with late-stage solid tumors and lymphoma has shown that the drug is well-tolerated at tested doses up to 450 milligrams per day, said medical oncologist Dr. Arkadiusz Dudek, who chairs an advisory board for Vanquish Oncology, which is funding the clinical trials.

The extension of the phase I trial to brain-cancer patients will begin with a PAC-1 dose of 375 mg per day and will increase the dose incrementally to test its safety in combination with the standard brain-cancer chemotherapy agent, temozolomide, he said.

So far, the clinical trials of PAC-1 alone have seen no significant side effects in humans. None of the human patients in the first five dose levels of the single-agent trial has dropped out as a result of side effects, the researchers report. The team cannot report on clinical outcomes in a phase I clinical trial, since such trials are designed to measure safety, not efficacy.

Surgery is a first-line therapy for anaplastic astrocytoma, followed by treatment with temozolomide, a chemotherapy drug that is one of the few effective treatments for brain cancer, Dudek said. Humans with glioblastoma multiforme usually undergo surgery to remove as much of the cancerous tissue as possible, followed by radiation and oral treatment with temozolomide.

It is almost impossible to find and remove all glioblastoma cancer cells in surgery, however, Dudek said.

"Glioblastoma multiforme has this feature of spreading silently along the blood vessels inside the brain," he said. "That's a reason why most patients will unfortunately have disease coming back later on after surgery and radiation."

The median survival time for human patients with glioblastoma undergoing the standard treatment is about 15 months.

The three dogs in the glioma trial received daily oral doses of PAC-1 in combination with temozolomide and "curative-intent" radiation.

Temozolomide is normally too expensive to use in canine patients, Fan said. The dogs tolerated the combination treatment very well and responded well to the therapy, he said.

"All three dogs had, at the very least, what we call a partial response, which means more than a 30 percent reduction in the tumor," he said. "And one of the dogs had a complete response, as identified with serial MRI scans, with a 100 percent reduction in the tumor mass 84 days after combination therapy."

Fan said a much larger study in dogs would be needed to determine whether the therapeutic effects were consistent and reproducible, and to quantify how much PAC-1 contributed to the positive results.

Vanquish Oncology, a drug-development startup company Hergenrother helped found in 2011, has licensed the technology from the University of Illinois and is focused on moving PAC-1 into the clinic. As with any investigational agent, determining the true safety and efficacy profile of PAC-1 will take several years of human clinical trials.

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Un médicament qui pousse les cellules cancéreuses à s'autodétruire a été autorisé à être utilisé dans un essai clinique de patients atteints d'astrocytome anaplasique, une tumeur cérébrale maligne rare, et de glioblastome multiforme, un cancer du cerveau en phase avancée agressive. Cet essai de phase Ib déterminera si le médicament expérimental PAC-1 peut être utilisé en toute sécurité en association avec un médicament chimiothérapeutique standard contre le cancer du cerveau, le témozolomide.

L'essai est approuvé pour les patients qui ont vu leur cancer progresser après un traitement de première intention. Ceci est une extension d'un essai clinique en phase I en cours de phase I de PAC-1 seul chez des patients atteints de divers cancers à un stade avancé. Les essais de phase I sont conçus pour tester l'innocuité de nouveaux médicaments chez des patients humains.

PAC-1 est inhabituel en ce sens qu'il est capable de franchir la barrière hémato-encéphalique, un obstacle formidable à la plupart des médicaments anticancéreux. Le médicament cible la procaspase-3, une enzyme qui est surexprimée dans de nombreuses cellules cancéreuses, a déclaré Paul Hergenrother, professeur de chimie à l'Université de l'Illinois, qui a découvert les effets anticancéreux de PAC-1 il y a plus de dix ans. Après des tests prometteurs sur des lignées de cellules humaines et des rongeurs, Hergenrother et l'oncologue vétérinaire Dr. Timothy Fan, professeur de médecine clinique vétérinaire à l'Illinois, ont testé PAC-1 chez des chiens de compagnie atteints de divers cancers naturels.

"La plupart des cancers ont des niveaux élevés de procaspase-3", a déclaré Hergenrother. "Quand il est en fonction, procaspase-3 tue les cellules."

Les cellules cancéreuses contournent cependant cette voie normale de recyclage des cellules, cependant, a-t-il dit.

"PAC-1 restaure l'activation de la procaspase-3 et, parce que cette enzyme est élevée dans les cellules cancéreuses, elle cible les cellules cancéreuses et non les cellules non cancéreuses", a-t-il dit.

PAC-1 a été évalué chez des chiens de compagnie atteints d'ostéosarcome d'origine naturelle, de lymphome et, plus récemment, de gliome - un cancer du cerveau semblable au glioblastome chez l'humain. Une étude de 2016 a révélé que la combinaison de PAC-1 avec la doxorubicine, un agent chimiothérapeutique également utilisé chez les humains, a entraîné une réduction de la tumeur chez quatre des quatre chiens atteints de lymphome et chez trois des six chiens atteints d'ostéosarcome. Les essais chez le chien se poursuivent et, jusqu'à présent, ont montré que le PAC-1 est sûr, avec peu d'effets secondaires observables en dehors de la détresse gastro-intestinale occasionnelle. Les chercheurs rapportent leurs dernières découvertes chez les rongeurs et chez les chiens atteints de cancer du cerveau dans le journal Oncotarget.

Les chiens atteints de certains cancers naturels peuvent être meilleurs que les autres modèles animaux de cancers humains car les souris et les rats utilisés dans de nombreux modèles de médicaments contre le cancer doivent être implantés avec des cellules cancéreuses humaines pour imiter des types spécifiques de tumeurs.

"Cela nécessite que les rongeurs soient immunodéprimés pour atténuer le rejet des cellules humaines", a-t-il dit. "En tant que tel, la plupart des modèles de tumeurs de rongeurs ne récapitulent pas fidèlement le microenvironnement tumoral - en particulier, la surveillance immunitaire de l'organisme de la tumeur.

"Les modèles de rongeurs sont limités, mais ils sont toujours utiles", a déclaré Fan.

Certains cancers chez les chiens sont génétiquement semblables à ceux chez l'homme et répondent aux mêmes médicaments. Les chiens ont également une taille similaire à celle de l'homme, et peuvent donc être de meilleurs modèles pour évaluer la performance des agents médicamenteux sur des masses tumorales plus grandes.

"Je considère les animaux de compagnie avec des tumeurs spontanées comme étant complémentaires aux modèles de rongeurs et je reconnais que toutes les découvertes chez les chiens de compagnie ne se traduiront pas forcément par les mêmes résultats chez les personnes", a déclaré Fan.

L'essai clinique en cours de PAC-1 chez des patients humains atteints de tumeurs solides et de lymphomes tardifs a montré que le médicament est bien toléré à des doses testées allant jusqu'à 450 milligrammes par jour, a déclaré le Dr Arkadiusz Dudek, oncologue conseil pour Vanquish Oncology, qui finance les essais cliniques.

L'extension de l'essai de phase I aux patients atteints de cancer du cerveau commencera par une dose de 375 mg par jour de PAC-1 et augmentera progressivement la dose pour tester son innocuité en combinaison avec l'agent chimiothérapeutique standard du cancer du cerveau, le témozolomide. .

Jusqu'à présent, les essais cliniques de PAC-1 seul n'ont pas montré d'effets secondaires significatifs chez l'homme. Aucun des patients humains dans les cinq premiers niveaux de dose de l'essai d'un seul agent a abandonné en raison des effets secondaires, selon ce que les chercheurs rapportent. L'équipe ne peut pas rendre compte des résultats cliniques dans un essai clinique de phase I, car ces essais sont conçus pour mesurer la sécurité et non l'efficacité.

La chirurgie est une thérapie de première ligne pour l'astrocytome anaplasique, suivie par le traitement par le témozolomide, un médicament de chimiothérapie qui est l'un des rares traitements efficaces contre le cancer du cerveau, a déclaré Dudek. Les humains atteints de glioblastome multiforme subissent généralement une intervention chirurgicale pour éliminer le plus de tissus cancéreux possible, suivi d'une radiothérapie et d'un traitement oral avec le témozolomide.

Il est presque impossible de trouver et d'enlever toutes les cellules cancéreuses de glioblastome en chirurgie, cependant, a déclaré Dudek.

"Le glioblastome multiforme a cette caractéristique de se propager silencieusement le long des vaisseaux sanguins dans le cerveau", a-t-il dit. "C'est la raison pour laquelle la plupart des patients auront malheureusement une maladie qui réapparaîtra plus tard après la chirurgie et la radiothérapie."

Le temps de survie médian pour les patients humains atteints de glioblastome subissant le traitement standard est d'environ 15 mois.

Les trois chiens de l'étude sur le gliome ont reçu quotidiennement des doses orales de PAC-1 en association avec du témozolomide et une irradiation «curative-intention».

Temozolomide est normalement trop cher à utiliser chez les patients canins, a déclaré Fan. Les chiens ont très bien toléré le traitement combiné et ont bien réagi à la thérapie, a-t-il dit.

"Les trois chiens ont, au minimum, ce que nous appelons une réponse partielle, ce qui signifie une réduction de plus de 30% de la tumeur", a-t-il déclaré. "Et l'un des chiens a eu une réponse complète, comme identifié avec des balayages IRM en série, avec une réduction de 100 pour cent de la masse tumorale 84 jours après la thérapie de combinaison."

Fan a déclaré qu'une étude beaucoup plus large chez les chiens serait nécessaire pour déterminer si les effets thérapeutiques étaient cohérents et reproductibles, et pour quantifier combien PAC-1 a contribué aux résultats positifs.

Vanquish Oncology, une start-up de développement de médicaments fondée par Hergenrother en 2011, a obtenu une licence de la technologie de l'Université de l'Illinois et se concentre sur le transfert de PAC-1 à la clinique. Comme pour tout agent expérimental, la détermination du profil d'innocuité et d'efficacité réel de PAC-1 nécessitera plusieurs années d'essais cliniques chez l'humain.

Qui aurait cru qu'un jour le virus de la poliomyélite serait utilisé pour traiter le cancer? C'est pourtant ce qui se passe à l'Institut Duke de cancérologie, en Caroline du Nord, où l'oncologue québécoise, Annick Desjardins, est au coeur d'un ambitieux programme de recherche clinique.

La Dre Annick Desjardins et ses collègues travaillent à la mise au point d’un traitement contre le cancer qui utilise un virus modifié de la poliomyélite. La démarche suscite étonnement et incrédulité, puisque la maladie qui s’attaque au système nerveux a tué ou handicapé des millions de personnes au cours du 20e siècle.

Aujourd’hui, ce virus mortel est utilisé pour lutter contre le glioblastome, une tumeur agressive au cerveau.

« Je me suis fait traiter de folle », affirme la Dre Desjardins. La mère de sa première patiente atteinte d’un cancer au cerveau a d’abord refusé que l’on injecte le virus de la polio dans la tête de sa fille.

Mais les résultats sont étonnants, si bien que, cinq ans plus tard, la jeune fille aujourd’hui dans la vingtaine est toujours en vie.

Citation :

Plus de 20 % de nos 21 patients traités sont encore vivants, et en principe ces gens-là auraient dû mourir.
Annick Desjardins, oncologue

En général, une personne atteinte d’un glioblastome a une espérance de vie de moins d’un an.

Un autre patient de la Dre Desjardins, Clyde Gann, en est à sa troisième tumeur depuis 2013. L’homme de 61 ans a tout essayé : chimiothérapie, radiothérapie et chirurgie. Il fonde beaucoup d’espoir sur ce nouveau traitement.

Nous l’avons rencontré à l’Institut Duke de cancérologie alors qu’il subissait sa première résonance magnétique, quatre mois après le traitement avec le virus de la poliomyélite.

« Je dois demeurer positif, nous a-t-il confié, l’équipe de médecins ici m’aide beaucoup. » Si M. Gann peut encore espérer vivre aujourd’hui, c’est en grande partie grâce aux travaux du microbiologiste Matthias Gromeier. C’est lui qui a modifié le virus de la polio et l’a rendu sécuritaire pour traiter le cancer.

Citation :

Le virus s’attaque seulement à la tumeur au cerveau et il fouette le système immunitaire du patient.
Matthias Gromeier, microbiologiste

Ce sont donc les anticorps du patient qui font presque tout le travail. C’est ce que l’on appelle l’immunothérapie. « Je n’y croyais pas au départ », affirme l’oncologue Henry Friedman, directeur de l'Institut Duke de cancérologie.

Citation :

Comment pourrions-nous traiter une tumeur avec quelque chose d’aussi neurotoxique que le virus de la polio? La Food and Drug administration, qui autorise la vente des médicaments aux États-Unis, était du même avis.
Henry Friedman, directeur de l'Institut Duke

Mais le traitement semble bel et bien fonctionner sur certains patients, dont Clyde Gann.

Les résultats de la résonance magnétique montrent que depuis quatre mois, sa tumeur a perdu en densité et donne l’impression d’avoir été grignotée.

« Je suis très contente, lance la Dre Desjardins. Les résultats nous donnent exactement ce que l’on souhaitait. Ce sont de très bonnes nouvelles, » dit-elle, en présence de son patient et de sa famille soulagée pour l’instant.

Il reste encore plusieurs tests à effectuer avant que le Secrétariat américain aux produits alimentaires et pharmaceutiques (Food and Drug Administration), aux États-Unis, ne donne son feu vert à la commercialisation du traitement.

Des essais sont aussi en cours pour combattre d’autres types de cancers. Ce traitement représente un grand espoir pour des personnes qui n’en avaient plus, et pourrait devenir une percée dans la lutte contre le cancer.

While Zika virus causes devastating damage to the brains of developing fetuses, it one day may be an effective treatment for glioblastoma, a deadly form of brain cancer. New research from Washington University School of Medicine in St. Louis and the University of California San Diego School of Medicine shows that the virus kills brain cancer stem cells, the kind of cells most resistant to standard treatments.

The findings suggest that the lethal power of the virus -- known for infecting and killing cells in the brains of fetuses, causing babies to be born with tiny, misshapen heads -- could be directed at malignant cells in the brain. Doing so potentially could improve people's chances against a brain cancer -- glioblastoma -- that is most often fatal within a year of diagnosis.

"We showed that Zika virus can kill the kind of glioblastoma cells that tend to be resistant to current treatments and lead to death," said Michael S. Diamond, MD, PhD, the Herbert S. Gasser Professor of Medicine at Washington University School of Medicine and the study's co-senior author.

The findings are published Sept. 5 in The Journal of Experimental Medicine.

Each year in the United States, about 12,000 people are diagnosed with glioblastoma, the most common form of brain cancer. Among them is U.S. Sen. John McCain, who announced his diagnosis in July.

The standard treatment is aggressive -- surgery, followed by chemotherapy and radiation -- yet most tumors recur within six months. A small population of cells, known as glioblastoma stem cells, often survives the onslaught and continues to divide, producing new tumor cells to replace the ones killed by the cancer drugs.

In their neurological origins and near-limitless ability to create new cells, glioblastoma stem cells reminded postdoctoral researcher Zhe Zhu, PhD, of neuroprogenitor cells, which generate cells for the growing brain. Zika virus specifically targets and kills neuroprogenitor cells.

In collaboration with co-senior authors Diamond and Milan G. Chheda, MD, of Washington University School of Medicine, and Jeremy N. Rich, MD, of UC San Diego, Zhu tested whether the virus could kill stem cells in glioblastomas removed from patients at diagnosis. They infected tumors with one of two strains of Zika virus. Both strains spread through the tumors, infecting and killing the cancer stem cells while largely avoiding other tumor cells.

The findings suggest that Zika infection and chemotherapy-radiation treatment have complementary effects. The standard treatment kills the bulk of the tumor cells but often leaves the stem cells intact to regenerate the tumor. Zika virus attacks the stem cells but bypasses the greater part of the tumor.

"We see Zika one day being used in combination with current therapies to eradicate the whole tumor," said Chheda, an assistant professor of medicine and of neurology.

To find out whether the virus could help treat cancer in a living animal, the researchers injected either Zika virus or saltwater (a placebo) directly into the brain tumors of 18 and 15 mice, respectively. Tumors were significantly smaller in the Zika-treated mice two weeks after injection, and those mice survived significantly longer than the ones given saltwater.

If Zika were used in people, it would have to be injected into the brain, most likely during surgery to remove the primary tumor. If introduced through another part of the body, the person's immune system would sweep it away before it could reach the brain.

The idea of injecting a virus notorious for causing brain damage into people's brains seems alarming, but Zika may be safer for use in adults because its primary targets -- neuroprogenitor cells -- are rare in the adult brain. The fetal brain, on the other hand, is loaded with such cells, which is part of the reason why Zika infection before birth produces widespread and severe brain damage, while natural infection in adulthood causes mild symptoms.

The researchers conducted additional studies of the virus using brain tissue from epilepsy patients and showed that the virus does not infect noncancerous brain cells.

As an additional safety feature, the researchers introduced two mutations that weakened the virus's ability to combat the cell's defenses against infection, reasoning that the mutated virus still would be able to grow in tumor cells -- which have a poor antiviral defense system -- but would be eliminated quickly in healthy cells with a robust antiviral response.

When they tested the mutant viral strain and the original parental strain in glioblastoma stem cells, they found that the original strain was more potent, but that the mutant strain also succeeded in killing the cancerous cells.

"We're going to introduce additional mutations to sensitize the virus even more to the innate immune response and prevent the infection from spreading," said Diamond, who also is a professor of molecular microbiology, and of pathology and immunology. "Once we add a few more changes, I think it's going to be impossible for the virus to overcome them and cause disease."

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Bien que le virus Zika cause des dommages dévastateurs au cerveau des foetus en développement, un jour peut être il sera un traitement efficace pour le glioblastome, une forme mortelle de cancer du cerveau. Une nouvelle recherche de la Faculté de médecine de l'Université de Washington à St. Louis et de l'École de médecine de San Diego de l'Université de Californie montre que le virus tue les cellules souches du cancer du cerveau, le type de cellules les plus résistantes aux traitements standard.

Les résultats suggèrent que le pouvoir létal du virus - connu pour infecter et tuer des cellules dans le cerveau des fœtus, provoquant la naissance de bébés avec des têtes minuscules - pourrait être dirigé vers des cellules malignes dans le cerveau. Cela pourrait potentiellement améliorer les chances des gens contre un cancer du cerveau - le glioblastome - qui est le plus souvent fatal dans l'année qui suit le diagnostic.

"Nous avons montré que le virus Zika peut tuer le genre de cellules de glioblastome qui tendent à être résistantes aux traitements actuels et à la mort", a déclaré Michael S. Diamond, MD, Ph.D., le Professeur de médecine d'Herbert S. Gasser à l'École de l'Université de Washington Médecine et auteur co-senior de l'étude.

Les résultats sont publiés le 5 septembre dans The Journal of Experimental Medicine.

Chaque année aux États-Unis, environ 12 000 personnes sont diagnostiquées avec du glioblastome, la forme la plus commune de cancer du cerveau. Parmi eux, le sénateur américain John McCain, qui a annoncé son diagnostic en juillet.

Le traitement standard est agressif: la chirurgie, suivie d'une chimiothérapie et d'un rayonnement, mais la plupart des tumeurs se reproduisent dans les six mois. Une petite population de cellules, connue sous le nom de cellules souches du glioblastome, survit souvent à l'assaut et continue de se diviser, produisant de nouvelles cellules tumorales pour remplacer celles qui ont été tuées par les médicaments contre le cancer.

Dans leurs origines neurologiques et leur capacité presque sans limites à créer de nouvelles cellules, les cellules souches du glioblastome ont rappelé au chercheur postdoctoral Zhe Zhu, PhD, des cellules neuroprogenitores, qui génèrent des cellules pour le cerveau en croissance. Le virus Zika vise spécifiquement et tue les cellules neuroprogenitores.

En collaboration avec les auteurs co-senior Diamond et Milan G. Chheda, MD, de l'École de médecine de l'Université de Washington, et Jeremy N. Rich, MD, de l'UC San Diego, Zhu a testé si le virus pouvait tuer les cellules souches dans les glioblastomes enlevés des patients au moment du diagnostic. Ils ont infecté les tumeurs avec l'une des deux souches du virus Zika. Les deux souches se répandent à travers les tumeurs, infectent et tuent les cellules souches cancéreuses tout en évitant largement d'autres cellules tumorales.

Les résultats suggèrent que l'infection à Zika et le traitement par radiothérapie de chimiothérapie ont des effets complémentaires. Le traitement standard tue la majeure partie des cellules tumorales mais laisse souvent les cellules souches intactes pour régénérer la tumeur. Le virus Zika attaque les cellules souches mais contourne la plus grande partie de la tumeur.

"Nous voyons Zika un jour être utilisé en combinaison avec les thérapies actuelles pour éradiquer toute la tumeur", a déclaré Chheda, un professeur adjoint de médecine et de neurologie.

Pour savoir si le virus pourrait aider à traiter le cancer chez un animal vivant, les chercheurs ont injecté soit du virus Zika soit de l'eau de mer (un placebo) directement dans les tumeurs cérébrales de 18 et 15 souris, respectivement. Les tumeurs étaient significativement plus petites chez les souris traitées par Zika deux semaines après l'injection, et ces souris ont survécu beaucoup plus longtemps que celles qui ont reçu de l'eau de mer.

Si Zika était utilisé chez les personnes, il faudrait l'injecter dans le cerveau, très probablement pendant une intervention chirurgicale pour éliminer la tumeur primaire. Si elle était introduite dans une autre partie du corps, le système immunitaire de la personne la balayerait avant qu'elle ne puisse atteindre le cerveau.

L'idée d'injecter un virus connu pour causer des lésions cérébrales dans le cerveau des gens semble alarmante, mais Zika peut être plus sûr pour être utilisé chez les adultes car ses cibles primaires - les cellules neuroprogénitrices - sont rares dans le cerveau adulte. Le cerveau fœtal, d'autre part, est chargé de telles cellules, ce qui fait partie de la raison pour laquelle l'infection Zika avant la naissance produit des dommages cérébrales répandus et sévères, alors que l'infection naturelle à l'âge adulte provoque des symptômes modérés.

Les chercheurs ont mené des études supplémentaires sur le virus à l'aide de tissus cérébrales provenant de patients atteints d'épilepsie et ont montré que le virus n'infecte pas les cellules cérébrales non cancéreuses.

En tant que caractéristique de sécurité supplémentaire, les chercheurs ont introduit deux mutations qui ont affaibli la capacité du virus à lutter contre les défenses de la cellule contre l'infection, estimant que le virus muté pourrait encore croître dans les cellules tumorales - qui ont un système de défense antiviral insuffisant - mais serait éliminé rapidement dans des cellules saines avec une réponse antivirale robuste.

Lorsqu'ils ont testé la souche virale mutante et la souche parentale originelle dans les cellules souches du glioblastome, ils ont constaté que la souche originale était plus puissante, mais que la souche mutante réussissait également à tuer les cellules cancéreuses.

"Nous allons introduire des mutations supplémentaires pour sensibiliser le virus encore plus à la réponse immunitaire innée et éviter que l'infection ne se propage", a déclaré Diamond, qui est également professeur de microbiologie moléculaire et de pathologie et d'immunologie. "Une fois que nous aurons fait un peu plus de changements, le virus ne sera pas capable de les vaincre et de causer la maladie.

Virtually all cancer treatments used today also damage normal cells, causing the toxic side effects associated with cancer treatment. A cooperative research team led by researchers at Dartmouth's Norris Cotton Cancer Center devised a strategy to target cancer cells while sparing normal cells. This strategy capitalizes on the fact that processes that allow a cell to form a tumor, such as loss or mutation of the tumor suppressor NF1, also expose vulnerabilities in the tumor cell that are absent in normal cells. These vulnerabilities are known as the "Achilles heel" of cancer cells. Although much is known about the mutations that cause a cell to become malignant, little is known about the vulnerabilities of cells with these mutations. The team has published new findings on this Achilles heel found in cells that have been rewired by NF1 loss.

Mutation of the tumor suppressor, NF1 or loss of the NF1 protein is a possible cause of aggressive neurological cancers including glioblastoma (GBM) and has also been observed in lung adenocarcinoma and ovarian cancer among other sporadic cancers. Led by Norris Cotton Cancer Center's Yolanda Sanchez, PhD, a multi-institutional research team has developed and conducted a novel synthetic lethality screen to discover molecules that target genetically modified yeast lacking NF1. Yeast is uniquely amenable to high throughput drug screening because the pathways are conserved. The team was therefore able to screen thousands of drug-like compounds for ones that would kill the NF1-deficient cells while sparing the wild-type (normal) cells, and sorted out the lead compounds that were successful in doing so. One of the lead candidates that was observed to be lethal with this particular mutation is called Y100. Y100 treatment disrupted growth of tumor cells and induced the formation of superoxides that caused the death of NF1-deficient cancer cells.

The team's findings, "Exploiting mitochondrial and metabolic homeostasis as a vulnerability in NF1 deficient cells" has recently been published in Oncotarget. "In this paper we describe the mechanisms by which one of our top leads, Y100, targets NF1-deficient cells," explains Sanchez. "Mutations that drive cells to become malignant, including loss of the tumor suppressor NF1, rewire cells' metabolism, which makes them uniquely sensitive to a process called oxidative stress. Our data so far suggest that Y100 can exploit this vulnerability in cells that lack the NF1 tumor suppressor." The team hypothesizes that the use of Y100 and molecules with related mechanisms of action represent a feasible therapeutic strategy for targeting NF1 deficient cells.

Based on the success to date, the team is optimistically looking ahead to trials. "Our long-term objective is to work with our board of scientific and clinical advisors to design Phase 0/1 trials with agents that are efficacious at shrinking the tumors in 'avatar' models," said Sanchez. "In order to test the efficacy of Y100 against GBM tumors in whole organisms we first need to examine the toxicity of Y100. To test the efficacy of Y100 we will use 'avatars,' which are mice carrying identical copies of patients' GBM tumors. When we identify the cellular target of Y100, then we can find additional inhibitors or drugs to test in the avatar models." Ongoing research will be carried out in collaboration with P. Jack Hoopes, DVM, and the Neuro-Oncology team at Norris Cotton Cancer Center (NCCC). The team is also working to find the cellular target of this small molecule in collaboration with the Scott Gerber, PhD, Laboratory at NCCC. Research utilized the Genomics and Molecular Biology and DartLab Flow Cytometry Shared Resources at Dartmouth.

Although the work published here is early in the drug discovery process, the multidisciplinary team expects that by following up on these discoveries they will identify new targets and therapeutic leads for the treatment of aggressive nervous system cancers driven by NF1 loss, including GBM.

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Pratiquement tous les traitements contre le cancer utilisés aujourd'hui endommagent également les cellules normales, causant les effets secondaires toxiques associés au traitement du cancer. Une équipe de recherche coopérative dirigée par des chercheurs du Centre de cancer du coton Norris de Dartmouth a conçu une stratégie visant à cibler les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules normales. Cette stratégie capitalise sur le fait que les processus qui permettent à une cellule de former une tumeur, comme la perte ou la mutation du suppresseur de tumeur NF1, exposent également les vulnérabilités dans la cellule tumorale qui sont absentes dans les cellules normales. Ces vulnérabilités sont connues sous le nom de "talon d'Achille" des cellules cancéreuses. Bien que l'on sache beaucoup sur les mutations qui causent une mauvaise infection de la cellule, on sait peu de choses sur les vulnérabilités des cellules avec ces mutations. L'équipe a publié de nouvelles découvertes sur ce talon d'Achille trouvé dans les cellules qui ont été modifiées par la perte de NF1.

La mutation du suppresseur de tumeur, NF1 ou la perte de la protéine NF1 est une cause possible de cancers neurologiques agressifs, y compris le glioblastome (GBM) et a également été observée dans l'adénocarcinome pulmonaire et le cancer de l' parmi d'autres cancers sporadiques. Dirigé par Yolanda Sanchez de Norris Cotton Cancer Center, une équipe de recherche multi-institutionnelle a développé et réalisé un nouvel écran de létalité synthétique pour découvrir des molécules ciblant les levures génétiquement modifiées dépourvues de NF1. La levure est exclusivement accessible au dépistage des médicaments à haut débit parce que les voies sont conservées. L'équipe a donc été en mesure d'afficher des milliers de composés similaires à des médicaments pour ceux qui tueraient les cellules déficients en NF1 tout en épargnant les cellules de type sauvage (normales) et réglaient les composés conducteurs qui réussissaient à le faire. L'un des candidats principaux qui a été observé comme létal avec cette mutation particulière s'appelle Y100. Le traitement Y100 a perturbé la croissance des cellules tumorales et a induit la formation de superoxydes qui ont provoqué la mort de cellules cancéreuses déficitaires en NF1.

Les découvertes de l'équipe ont récemment été publiés dans Oncotarget sous le titre : «Exploiter l'homéostasie mitochondriale et métabolique en tant que vulnérabilité dans les cellules déficitaires en NF1» . "Dans cet article, nous décrivons les mécanismes par lesquels l'un de nos meilleurs prospects, Y100, cible les cellules déficients en NF1", explique Sanchez. "Les mutations qui poussent les cellules à devenir malignes, y compris la perte du suppresseur de tumeur NF1, renferment le métabolisme des cellules, ce qui les rend particulièrement sensibles à un processus appelé stress oxydatif. Nos données suggèrent jusqu'à maintenant que Y100 peut exploiter cette vulnérabilité dans les cellules qui manquent de Suppresseur de tumeur NF1 ". L'équipe émet l'hypothèse que l'utilisation d'Y100 et de molécules avec des mécanismes d'action connexes représente une stratégie thérapeutique réalisable pour cibler des cellules déficitaires en NF1.

Sur la base du succès atteint, l'équipe cherche avec optimisme les essais. «Notre objectif à long terme est de travailler avec notre conseil d'administration de conseillers scientifiques et cliniques pour concevoir des essais de phase 0/1 avec des agents efficaces pour réduire les tumeurs dans les modèles« avatar », a déclaré Sanchez. "Afin de tester l'efficacité de Y100 contre les tumeurs GBM dans des organismes entiers, nous devons d'abord examiner la toxicité de Y100. Pour tester l'efficacité de Y100, nous utiliserons des« avatars », qui sont des souris portant des copies identiques des tumeurs GBM des patients. Lorsque nous identifions la cible cellulaire de Y100, nous pouvons trouver des inhibiteurs ou des médicaments supplémentaires à tester dans les modèles d'avatar. " Les recherches en cours seront menées en collaboration avec P. Jack Hoopes, DVM et l'équipe de Neuro-Oncologie du Centre de cancer du coton Norris (NCCC). L'équipe travaille également à trouver la cible cellulaire de cette petite molécule en collaboration avec Scott Gerber, PhD, Laboratory chez NCCC. La recherche a utilisé les ressources partagées en génomique et en biologie moléculaire et en cytométrie de flux DartLab à Dartmouth.

Bien que le travail publié ici soit au début du processus de découverte de médicaments, l'équipe multidisciplinaire s'attend à ce que, en suivant ces découvertes, ils identifient de nouvelles cibles et des pistes thérapeutiques pour le traitement des cancers agressifs du système nerveux entraînés par la perte NF1, y compris le GBM.

La combinaison de deux immunothérapies permet d’enrayer le glioblastome, un cancer du cerveau incurable et mortel, affirment des chercheurs d’Ottawa dans la dernière édition de la revue Nature Communications. Le succès qu’ils ont obtenu chez des souris atteintes de ce cancer a déjà convaincu plusieurs compagnies pharmaceutiques de commencer dès cette année des essais cliniques qui viseront à vérifier l’innocuité et l’efficacité de cette nouvelle option thérapeutique chez l’humain.


« Alors que la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie n’ont pas connu de nouveaux développements depuis longtemps, l’immunothérapie a le vent en poupe et commence à entrer en clinique », affirme un des coauteurs de l’article, Éric Lacasse, qui est chercheur à l’Institut de recherche du Centre hospitalier pour enfants de l’est de l’Ontario, à Ottawa. « Certains cancers sont toutefois plus immunogéniques que d’autres. Ils ont plus tendance à répondre aux attaques du système immunitaire que d’autres et, par conséquent, l’immunothérapie s’avère plus efficace sur ces types de cancer. » Ce sont surtout les cancers contenant un grand nombre de mutations qui sont le plus facilement repérés par le système immunitaire et considérés comme étrangers au corps. C’est notamment le cas du mélanome qui résulte d’une exposition prolongée aux rayons ultraviolets, lesquels induisent des mutations dans les cellules de la peau, et du cancer du poumon chez les fumeurs, qui découle d’une exposition aux composés cancérigènes du tabac.


Éric Lacasse et ses collègues de l’Université d’Ottawa se sont attaqués au glioblastome, le cancer du cerveau le plus courant, mais qui est fatal autant chez les adultes que chez les enfants. Ce cancer, dont est atteint le chanteur canadien Gord Downie, du groupe de rock The Tragically Hip, est toutefois peu immunogénique. « Nous espérons maintenant qu’en combinant plusieurs approches immunothérapiques différentes, on réussira à vaincre aussi les cancers qui ne répondent pas très bien à l’immunothérapie, comme le glioblastome », indique M. Lacasse.


Les chercheurs d’Ottawa ont donc choisi d’administrer deux classes d’agents immunothérapiques à des souris atteintes de glioblastome. Ils ont opté, d’une part, pour des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (IPCI), qui sont des anticorps qui neutralisent le système de défense des cellules cancéreuses, et accroissent du coup la force de frappe du système immunitaire. « Lorsque les cellules cancéreuses se sentent ciblées, elles tentent d’échapper au système immunitaire en exprimant à leur surface des protéines normales qui font croire au système immunitaire qu’elles sont des cellules normales qu’il ne doit pas attaquer. Or, les anticorps IPCI viennent neutraliser ces protéines afin que le système immunitaire ne les voie plus et qu’il reconnaisse qu’il s’agit bel et bien de cellules cancéreuses qu’il doit tuer », explique le biochimiste Éric Lacasse.


À ces IPCI, les chercheurs ont ajouté des substances mimétiques de SMAC (Second Mitochondrial Activator of Caspases), qui sont de petites molécules qui contrecarrent l’activité des protéines inhibitrices de l’apoptose qui sont présentes dans les cellules cancéreuses et qui leur permettent d’échapper à cette mort cellulaire programmée. « Ces molécules expérimentales favorisent l’apoptose des cellules cancéreuses et stimulent le système immunitaire », résume le chercheur.


Lorsqu’ils ont administré une substance mimétique de SMAC en combinaison avec un IPCI à des souris auxquelles ils avaient greffé un glioblastome dans le cerveau, de 60 % à 80 % des souris ont guéri de leur cancer. L’administration de trois agents, dont deux IPCI et un mimétique de SMAC, a entraîné la guérison de toutes les souris. « Même s’il est probable que nous n’obtiendrons pas des effets aussi spectaculaires chez l’humain, on peut espérer que cette combinaison sera efficace », affirme M. Lacasse, avant d’ajouter que la combinaison s’est également avérée passablement efficace pour éliminer le cancer des glandes mammaires et le myélome multiple chez la souris.


Les chercheurs ont également remarqué que la triple immunothérapie induisait une immunité à long terme contre le cancer chez les souris qui, ainsi, n’étaient plus victimes de récidives. « On espère que le même effet à long terme se produira chez l’humain, mais sachant que le cancer est constamment en train d’évoluer pour échapper au système immunitaire, ce ne sera peut-être pas toujours le cas », fait remarquer M. Lacasse.


Études cliniques

Quelques compagnies pharmaceutiques envisagent de commencer en 2017 des essais cliniques qui viseront à vérifier l’innocuité dans un premier temps et l’efficacité dans un second temps de la combinaison de ces deux immunothérapies chez des patients atteints d’un cancer du poumon ou d’un mélanome. « Étant donné que ces deux cancers répondent assez bien aux IPCI, on veut savoir si l’ajout des mimétiques de SMAC améliorera la réponse. Si c’est le cas, ces résultats encourageront les cliniciens à expérimenter la même combinaison dans des cancers plus difficiles, comme le glioblastome ou le neuroblastome chez l’enfant, qui ne répondent pas très bien aux thérapies présentement », dit-il.

« La voie de l’avenir est de combiner plusieurs immunothérapies différentes afin d’obtenir une réponse immunitaire la plus forte possible », insiste le chercheur.


Désavantages


Les immunothérapies sont toutefois très dispendieuses présentement, car elles font appel à du matériel biologique, comme des anticorps qui sont fabriqués par des cellules. « Mais à mesure qu’on les intégrera dans notre arsenal thérapeutique, les prix diminueront », affirme M. Lacasse.

Les immunothérapies ont bien sûr des effets secondaires, mais ceux-ci sont très bien connus car cela fait plusieurs années que ces médicaments sont utilisés en clinique aux États-Unis, et depuis peu au Canada. Chez 5 à 15 % des patients, les IPCI induisent une auto-immunité. « Le système immunitaire s’attaque au cancer, mais aussi à des organes normaux. Mais comme les cliniciens connaissent très bien les organes qui sont susceptibles d’être atteints, ils sont aux aguets et, dès que ces effets secondaires commencent à se manifester, ils administrent des médicaments pour les contrôler », précise le biochimiste, avant d’ajouter que les effets secondaires des mimétiques de SMAC sont quant à eux « minimes et peu néfastes ».

« L’immunothérapie a l’avantage de ne pas endommager l’ADN comme le font la chimiothérapie et la radiothérapie, et cet avantage est particulièrement important pour les enfants qui, autrement, souffriront toute leur vie de ces dommages à l’ADN », fait valoir le chercheur.

In a rapid-fire series of breakthroughs in just under a year, researchers at the University of North Carolina at Chapel Hill have made another stunning advance in the development of an effective treatment for glioblastoma, a common and aggressive brain cancer. The work, published in the Feb. 1 issue of Science Translational Medicine, describes how human stem cells, made from human skin cells, can hunt down and kill human brain cancer, a critical and monumental step toward clinical trials -- and real treatment.

Last year, the UNC-Chapel Hill team, led by Shawn Hingtgen, an assistant professor in the Eshelman School of Pharmacy and member of the Lineberger Comprehensive Care Center, used the technology to convert mouse skin cells to stem cells that could home in on and kill human brain cancer, increasing time of survival 160 to 220 percent, depending on the tumor type. Now, they not only show that the technique works with human cells but also works quickly enough to help patients, whose median survival is less than 18 months and chance of surviving beyond two years is 30 percent.

"Speed is essential," Hingtgen said. "It used to take weeks to convert human skin cells to stem cells. But brain cancer patients don't have weeks and months to wait for us to generate these therapies. The new process we developed to create these stem cells is fast enough and simple enough to be used to treat a patient."

Surgery, radiation and chemotherapy are the standard of care for glioblastoma, and that hasn't changed in three decades. In months, the tumor comes back in almost every single patient, invariably sending tiny tendrils out into the surrounding brain tissue. Drugs can't reach them, and surgeons can't see them, so it's almost impossible to remove all of the cancer, explained Ryan Miller, a coauthor of the study and neuropathologist at UNC Hospitals and associate professor at the UNC School of Medicine.

"We desperately need something better," said Hingtgen.

The key to Hingtgen's treatment is "skin flipping," a technology for creating neural stem cells from skin cells that won a Nobel Prize in 2012. The first step is to harvest fibroblasts -- skin cells responsible for producing collagen and connective tissue -- from the patient and reprogram those cells to become what are called induced neural stem cells, which have an innate ability to home in on cancer cells in the brain.

But by themselves, stem cells can only find a tumor and bump up against it -- not kill it -- so the team had to engineer stem cells that could carry therapeutic agents that the cells can launch at the tumor to kill it.

Hingtgen's stem cells can carry a protein that activates an inert substance called a prodrug that is given to the patient. The cells can then generate a small halo of drug that is located just around the stem cell, rather than it being circulated throughout the patient's body, reducing unwanted side effects.

"We're one to two years away from clinical trials, but for the first time, we showed that our strategy for treating glioblastoma works with human stem cells and human cancers," said Hingtgen. "This is a big step toward a real treatment -- and making a real difference."

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Les chercheurs de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ont réalisé une autre avancée remarquable dans le développement d'un traitement efficace contre le glioblastome, un cancer du cerveau courant et agressif. Le travail, publié dans le numéro de février 1 de Science Translational Medicine, décrit comment les cellules souches humaines, fabriqués à partir de cellules de la peau humaine, peuvent chasser et tuer le cancer du cerveau humain, une étape critique et monumentale vers les essais cliniques.

L'an dernier, l'équipe d'UNC-Chapel Hill, dirigée par Shawn Hingtgen, professeur adjoint à l'École de pharmacie Eshelman et membre du Lineberger Comprehensive Care Centre, a utilisé la technologie pour convertir les cellules de la peau de souris en cellules souches pour tuer le cancer du cerveau humain, augmentant le temps de survie de 160 à 220 pour cent, selon le type de tumeur. Maintenant, ils montrent non seulement que la technique fonctionne avec des cellules humaines, mais fonctionne aussi assez rapidement pour aider les patients dont la survie médiane est inférieure à 18 mois et la chance de survivre au-delà de deux ans est de 30 pour cent.

"La vitesse est essentielle", a déclaré Hingtgen. "Il a fallu des semaines pour convertir les cellules de la peau humaine en cellules souches.Mais les patients atteints de cancer du cerveau n'ont pas des semaines et des mois à attendre que nous générions ces thérapies. Le nouveau processus que nous avons développé pour créer ces cellules souches est assez rapide et simple Assez pour être utilisé pour traiter un patient. "

La chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie sont la norme de soins pour le glioblastome, et cela n'a pas changé depuis trois décennies. En quelques mois, la tumeur revient dans presque tous les patients, invariablement en envoyant de minuscules vrilles dans le tissu cérébral environnant. Les médicaments ne peuvent pas les atteindre, et les chirurgiens ne peuvent pas les voir, il est donc presque impossible de supprimer tout le cancer, a expliqué Ryan Miller, co-auteur de l'étude et neuropathologue à UNC Hospitals et professeur agrégé à l'UNC School of Medicine.

"Nous avons désespérément besoin de quelque chose de mieux", a déclaré Hingtgen.

La clé du traitement de Hingtgen est la «skin flipping», une technologie pour la création de cellules souches neurales de cellules de la peau qui a remporté un prix Nobel en 2012. La première étape consiste à récolter des fibroblastes - cellules de la peau responsables de la production de collagène et de tissu conjonctif- du patient et de reprogrammer ces cellules pour qu'elles deviennent ce que l'on appelle les cellules souches neuronales induites, qui ont une capacité innée à focusser sur les cellules cancéreuses dans le cerveau.

Mais par elles-mêmes, les cellules souches ne peuvent que trouver une tumeur et se heurter contre elle - et ne pas la tuer - de sorte que l'équipe a dû ingénier des cellules souches qui pourraient transporter des agents thérapeutiques que les cellules peuvent lancer à la tumeur pour le tuer.

Les cellules souches de Hingtgen peuvent transporter une protéine qui active une substance inerte appelée prodrogue qui est administrée au patient. Les cellules peuvent alors générer un petit halo de médicament qui est situé juste autour de la cellule souche, plutôt que de la faire circuler dans tout le corps du patient, réduisant ainsi les effets secondaires indésirables.

«Nous sommes à un ou deux ans des essais cliniques, mais pour la première fois, nous avons montré que notre stratégie pour le traitement du glioblastome fonctionne avec les cellules souches humaines et les cancers humains», a déclaré Hingtgen. "C'est un grand pas vers un traitement réel - et faire une vraie différence."

The National Foundation for Cancer Research (NFCR) today congratulated Dr. Web Cavenee and Dr. Paul B. Fisher on their discovery of a new pharmacological agent to treat glioblastoma multiforme (GBM), the deadliest brain cancer, which they have been developing together with NFCR support.

This new pharmacological agent could -- with additional chemistry -- lead to a new drug to prevent radiation-induced invasion of GBM cells. The researchers have tested their pharmacological agent in combination with radiation with profound survival benefits in pre-clinical models.

Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., Director of the Virginia Commonwealth University's (VCU) Institute of Molecular Medicine (VIMM), focuses on cancer genetics and Web Cavenee Ph.D., Director of the Ludwig Institute for Cancer Research at the University of California at San Diego focuses on GBM. An exciting breakthrough for the treatment of GBM, this is about collaboration between two scientists on opposite coasts and shows how NFCR research may lead to tangible therapies for multiple cancers.

NFCR has been funding Dr. Fisher's research since 2008, and Dr. Cavenee's research starting in 2002. "NFCR scientists are making headway in the fight against one of the most aggressive form of cancer, GBM, by working together on vital pre-clinical models," said Franklin C. Salisbury, Jr., NFCR CEO. "For years, discoveries from NFCR-funded research have led to better treatments today -- and this latest discovery by two incredibly talented scientists gives us proof there will be improved therapies for GBM and multiple cancers in the foreseeable future."

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La Fondation nationale pour la recherche sur le cancer (NFCR) a félicité aujourd'hui le Dr Web Cavenee et le Dr Paul B. Fisher pour la découverte d'un nouvel agent pharmacologique pour traiter le glioblastome multiforme (GBM), le cancer du cerveau le plus mortel, Soutien NFCR.

Ce nouvel agent pharmacologique pourrait - avec une chimie supplémentaire - conduire à un nouveau médicament pour prévenir l'invasion induite par le rayonnement des cellules GBM. Les chercheurs ont testé leur agent pharmacologique en combinaison avec un rayonnement avec des avantages de survie dans les modèles pré-cliniques.

Paul B. Fisher, Ph.D., directeur de l'Institut de Médecine Moléculaire de l'Université Virginia Commonwealth (VCU), se concentre sur la génétique du cancer et Web Cavenee Ph.D., directeur de l'Institut Ludwig pour Cancer Research à l'Université de Californie à San Diego se concentre sur le GBM. Une percée passionnante pour le traitement de GBM, il s'agit de la collaboration entre deux scientifiques qui montre comment la recherche NFCR peut conduire à des traitements tangibles pour les cancers multiples.

NFCR a financé la recherche du Dr Fisher depuis 2008 et la recherche du Dr Cavenee à partir de 2002. «Les scientifiques de NFCR font des progrès dans la lutte contre l'un des types de cancer les plus agressifs, GBM, en travaillant ensemble sur des modèles précliniques essentiels , A déclaré Franklin C. Salisbury, Jr., PDG de la NFCR. "Depuis des années, les découvertes de la recherche financée par NFCR ont conduit à de meilleurs traitements aujourd'hui - et cette dernière découverte par deux scientifiques incroyablement talentueux nous donne la preuve qu'il y aura des thérapies améliorées pour GBM et de multiples cancers dans un avenir prévisible.

Physicians and researchers at Houston Methodist Hospital have designed a new drug to treat patients with GBM, the most aggressive, incurable brain cancer.

"Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive brain cancer with no cure. Chemotherapy resistance has limited the use of temozolamide, a drug used to prolong the life of these patients," said Martyn Sharpe, Ph.D., associate research professor of neurosurgery at Houston Methodist Hospital and a senior investigator on the study. "In an animal model of human brain cancer, combining the smart drug with chemotherapy prolonged life by over six fold."

In research findings presented at the Society for Neuro-Oncology annual conference, a team of researchers led by scientist Sharpe and neurosurgeon David S. Baskin, M.D. director of the Kenneth R. Peak Brain and Pituitary Tumor Center at Houston Methodist Hospital invented a targeted way to overcome chemotherapy drug resistance and destroy the deadliest brain tumors while sparing surrounding brain tissue.

Results from the study showed that the smart drug is nontoxic in normal cells but transformed in GBM cells into a compound that blocks chemotherapy resistance, allowing for the destruction of aggressive brain cancer cells.

GBM and other brain cancers express high levels of a protein termed Monoamine oxidase B or MAOB, which converts the inactive drug into a compound that prevents chemotherapy resistance.

These results support further testing of PAM-OBG as a potential drug candidate for the treatment of patients with GBM or other cancers with high MAOB protein levels.

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Les médecins et les chercheurs de l'Hôpital méthodiste de Houston ont conçu un nouveau médicament pour traiter les patients atteints de GBM, le cancer du cerveau le plus agressif.

La résistance à la chimiothérapie a limité l'utilisation de temozolamide, un médicament utilisé pour prolonger la vie de ces patients", a déclaré Martyn Sharpe, Ph.D., Neurochirurgie à Houston Methodist Hospital et un investigateur principal sur l'étude. "Dans un modèle animal de cancer du cerveau humain, combinant le médicament intelligent avec la chimiothérapie prolongée la vie de plus de six fois."

Dans le cadre des résultats de la recherche présentée lors de la conférence annuelle de la Society for Neuro-Oncology, une équipe de chercheurs dirigée par le scientifique Sharpe et le neurochirurgien David S. Baskin, directeur du Kenneth R. Peak Brain and Pituitary Tumor Center à Houston Methodist Hospital, Pour surmonter la résistance aux médicaments de chimiothérapie et détruire les tumeurs cérébrales les plus mortelles tout en épargnant les tissus cérébraux environnants.

Les résultats de l'étude ont montré que le médicament intelligent est non toxique dans les cellules normales, mais transformé dans les cellules GBM dans un composé qui bloque la résistance à la chimiothérapie, ce qui permet la destruction des cellules cancéreuses du cerveau agressives.

Le GBM et d'autres cancers du cerveau expriment des niveaux élevés d'une protéine appelée monoamine oxydase B ou MAOB, qui convertit le médicament inactif en un composé qui empêche la résistance à la chimiothérapie.

Ces résultats appuient la poursuite des tests de PAM-OBG en tant que médicament candidat potentiel pour le traitement de patients atteints de GBM ou d'autres cancers avec des niveaux élevés de protéines MAOB.

A phase I study by Timothy F. Cloughesy, MD, Director of the Neuro-Oncology Program at the UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, and colleagues published in Science Translational Medicine investigated the effectiveness of vocimagene amiretrorepvec (Toca 511), an experimental nonlytic, retroviral replicating vector that delivers cytosine deaminase to cancer cells, and an investigational extended-release version of 5-fluorocytosine (Toca FC) in patients with recurrent glioblastoma. They found that the treatment increased overall survival to 13.6 months vs 7.1 months for an external control.

According to the investigators, standard treatments for recurrent glioblastoma are associated with an overall survival of 7.1 to 9.8 months. For some study participants, survival was extended to more than 2 years. The therapy was associated with few side effects as well as a molecular signature that may correlate with treatment-related survival.

Based on these study results, a phase II/III international clinical trial (Toca5) in recurrent glioblastoma and anaplastic astrocytoma is underway.

Study Methodology

Between 2012 and 2015, 43 patients, the majority diagnosed with glioblastoma (82.2%), were treated first with vocimagene amiretrorepvec and then extended-release 5-fluorocytosine. The median age of the patients was 56 years, with first (51.1%), second (22.3%), or more than two (26.6%) recurrences and a Karnofsky performance status of 70 to 80 (24.5%) or 90 to 100 (75.5%). All patients had previously received radiotherapy and chemotherapy with temozolomide. The majority of the recurrent high-grade gliomas were located in the cerebral hemispheres, including the frontal, temporal, parietal, or occipital lobes.

Study Findings

In the efficacy evaluable population, overall survival for patients with recurrent high-grade glioblastoma (n = 43) was 13.6 months (95% confidence interval [CI] = 10.8–20.0) and for patients with high-grade glioblastoma at first or second recurrence was 14.4 months (95% CI = 11.3–32.3). Overall survival was 11.6 months (95% CI = 9.2–14.6) for glioblastoma patients and 13.6 months (95% CI = 11.1–20.0) for glioblastoma patients at first or second recurrence.

In the efficacy evaluable population, landmark survival data included overall survival at 6 months (87.9%), 9 months (72.4%), 12 months (52.5%), and 24 months (29.1%). In an analysis comparing the higher-dose cohorts with the lower-dose cohorts, there was a trend for dose response in survival (hazard ratio

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= 0.56; 95% CI = 0.26–1.20), with median survival of 14.4 months (95% CI =10.8 to not reached) for the higher doses vs the lower doses, with a median survival of 11.8 months (95% CI = 6.7–16.8).

Progression-free survival was 3.2 months (95% CI = 3.0–3.4), progression-free survival at 6 months was 16.3%, and evidence of potential pseudoprogression in resected tumors after vocimagene amiretrorepvec and extended-release 5-fluorocytosine treatment was observed.

Potential Applications in Other Cancers

“For the first time, this clinical data shows that this treatment, used in combination with an antifungal drug, kills cancer cells and appears to activate the immune system against them while sparing healthy cells,” said lead author of the study Dr. Cloughesy, in a statement. “This approach also has potential in additional types of the disease, such as metastatic colorectal and breast cancers.”

Dr. Cloughesy is a consultant for Tocagen, the trial sponsor and manufacturer of vocimagene amiretrorepvec and extended-release 5-fluorocytosine. ■

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Une étude de phase I par Timothy F. Cloughesy, MD, directeur du programme de neuro-oncologie au Cancer Center UCLA Jonsson Comprehensive, et ses collègues ont publié dans Science Translational Medicine ont étudié l'efficacité des vocimagene amiretrorepvec (Toca 511), un dispositif expérimental non lytique, rétroviral avec vecteur de réplication qui fournit de la cytosine désaminase à des cellules cancéreuses, et une version à libération prolongée expérimental de 5-fluorocytosine (Toca FC) chez les patients atteints de glioblastome récurrent. Ils ont constaté que le traitement a augmenté la survie globale à 13,6 mois vs 7,1 mois pour un contrôle externe.

Selon les enquêteurs, les traitements standard pour glioblastome récurrent sont associés à une survie globale de 7,1 à 9,8 mois. Pour certains participants à l'étude, la survie a été étendue à plus de 2 ans. La thérapie a été associée à plusieurs effets secondaires, ainsi qu'une signature moléculaire qui peut mettre en corrélation avec la survie liée au traitement.

Sur la base de ces résultats de l'étude, un essai de phase II / III internationale clinique (Toca5) dans le glioblastome récurrent et astrocytome anaplasique est en cours.

Méthodologie de l'étude

Entre 2012 et 2015, 43 patients, la majorité diagnostiqué avec glioblastome (82,2%), ont été traités d'abord avec vocimagene amiretrorepvec puis avec la libération prolongée 5-fluorocytosine. L'âge médian des patients était de 56 ans, avec une première (51,1%), ou une deuxième récidive (22,3%), ou plus de deux (26,6%) récurrences et un statut de performance Karnofsky de 70 à 80 (24,5%) ou de 90 à 100 ( 75,5%). Tous les patients avaient déjà reçu la radiothérapie et la chimiothérapie par le témozolomide. La majorité des gliomes récurrentes de haute qualité ont été localisés dans les hémisphères cérébraux, y compris le frontal, temporal, pariétal, ou lobes occipitaux.

Conclusions de l'étude

Dans la population évaluable pour l'efficacité, la survie globale des patients atteints de glioblastome récurrent de haut grade (n = 43) était de 13,6 mois (95% intervalle de confiance [IC] = 10,8 à 20,0) et pour les patients atteints d'un glioblastome de haut grade de première ou deuxième récidive c'était de 14,4 mois (IC à 95% = 11,3 à 32,3). La survie globale était de 11,6 mois (IC à 95% = 9,2 à 14,6) pour les patients atteints de glioblastome et 13,6 mois (IC à 95% = 11,1 à 20,0) pour les patients atteints de glioblastome de première ou deuxième récidive.

Dans la population évaluable d'efficacité, les données de survie repère survie globale à 6 mois (87,9%), 9 mois (72,4%), 12 mois (52,5%) et 24 mois (29,1%). Dans une analyse comparant les cohortes à dose plus élevée avec les cohortes à faible dose, il y avait une tendance à la dose-réponse de la survie (rapport risque

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= 0,56; IC à 95% = 0,26 à 1,20), avec une survie médiane de 14,4 mois ( IC à 95% = 10,8 à ne pas atteint) pour les doses plus élevées contre les doses plus faibles, avec une médiane de survie de 11,8 mois (IC à 95% = 6,7 à 16,8).

sans progression de survie était de 3,2 mois (IC à 95% = 3,0-3,4), survie sans progression à 6 mois était de 16,3%, et la preuve de pseudoprogression potentiel dans les tumeurs réséquées après vocimagene amiretrorepvec et à libération prolongée de traitement 5-fluorocytosine a été observée.

Applications potentielles dans d'autres cancers

"Pour la première fois, ces données cliniques montrent que ce traitement, utilisé en combinaison avec un médicament antifongique, tue les cellules cancéreuses et semble activer le système immunitaire contre elles, tout en épargnant les cellules saines", a déclaré le principal auteur de l'étude Dr Cloughesy, dans un rapport. "Cette approche a également un potentiel dans d'autres types de la maladie, tels que les cancers du et du métastatique."

Le dr. Cloughesy est consultant pour Tocagen, le promoteur de l'essai et le fabricant de vocimagene amiretrorepvec et la libération prolongée 5-fluorocytosine. ■


 
voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t1713-la-famille-de-proteines-akt

Two companion papers from Massachusetts General Hospital (MGH) research teams suggest that targeting multiple angiogenesis pathways simultaneously could help overcome the resistance to anti-angiogenic treatment inevitably developed by the devastating brain tumor glioblastoma. Appearing in PNAS Early Edition, the reports describe how two different methods of inhibiting both vascular endothelial growth factor (VEGF) and angiopoietin-2 (Ang-2) in animal models not only normalized tumor blood vessels to a greater extent than anti-VEGF therapy alone but also shifted the action of tumor-infiltrating immune cells from a pro-tumor to an anti-tumor state.

"These papers offer a potential solution for glioblastoma's escape from anti-VEGF therapy, which is mediated by activating alternative growth factor pathways," says Rakesh K. Jain, PhD, director of the Steele Laboratory of Tumor Biology in the MGH Radiation Oncology Department and co-corresponding author of both papers. "In our back-to-back papers we not only provide proof-of-principle data that dual treatment strategies can slow glioblastoma growth and improve survival but also reveal the underlying mechanisms for these benefits."

The most common malignant tumor arising in the brain, glioblastoma is characterized by a highly abnormal, leaky and inefficient blood supply, caused by the overexpression of angiogenic factors like VEGF. These vascular abnormalities lead to swelling around the tumor and poor blood perfusion within the tumor, causing it to become more aggressive and resistant to chemotherapy and radiation treatment. While anti-VEGF treatment has become part of standard postsurgical treatment for glioblastoma, its beneficial effects are temporary and do not extend patient survival.

Previous studies from members of these MGH teams revealed that glioblastoma patients receiving anti-VEGF treatment also had a transient drop in blood levels of Ang-2. Levels of that factor rebounded as tumor progression resumed, suggesting that Ang-2 activity may contribute to resistance to anti-VEGF treatment. The researchers also found that, similar to VEGF, Ang-2 is expressed by all types of glioblastomas. To capture the diversity of different glioblastoma types, the investigators designed two methods of testing whether inhibiting both pathways could overcome treatment resistance.

One approach combined the use of the experimental oral anti-VEGF drug cediranib with an Ang-2-neutralizing antibody in two mouse models of glioblastoma and found that dual therapy improved blood vessel normalization and extended survival compared with cediranib treatment alone. Dual therapy also attracted tumor-associated macrophages (TAMs) to the tumors and increased the proportion of the anti-tumor form of those immune cells. Importantly, blocking the migration of TAMs to tumors reduced the benefits of dual therapy.

The second study used an antibody that targets both VEGF and Ang-2 and showed that dual treatment improved the architecture of tumor vessels in a mouse model with abnormal vessels. TAMs were reprogrammed to an anti-tumor state in both this tumor model and in another model not characterized by abnormal vasculature, indicating that vascular normalization was not the only mechanism of benefit. In fact, dual therapy promoted anti-tumor immunity by shifting the population of TAMs towards an anti-tumor form, consistent with the first study but regardless of whether or not surrounding blood vessels were abnormal.

"Our studies indicate that dual targeting of VEGF and Ang-2 could overcome some of the shortcomings of currently available glioblastoma therapies," says Jain, who is the Andrew Werk Cook Professor of Tumor Biology at Harvard Medical School. "Clinically accessible agents are currently available for this dual targeting strategy, and our finding that dual therapy can also improve anti-tumor immune responses, irrespective of its effect on blood vessels, is particularly timely given the rapid development of new immunotherapies. These results open new avenues of research on novel combinations to obtain more durable results against this devastating disease."


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Deux documents d'accompagnement des équipes de recherche du  Massachusetts General Hospital (MGH)  suggèrent que le ciblage de multiples voies de l'angiogenèse simultanément pourrait aider à surmonter la résistance au traitement anti-angiogénique inévitablement développé par le dévastateur glioblastome.
Apparaissant dans l'édition de PNAS, les rapports décrivent comment deux méthodes différentes d'inhibition à la fois facteur de croissance vasculaire endothéliale (VEGF) et angiopoïétine-2 (Ang-2) dans des modèles animaux ont non seulement normalisés les vaisseaux sanguins de la tumeur dans une plus large mesure que la thérapie anti-VEGF seule, mais aussi décalé l'action des cellules immunitaires infiltrant la tumeur à partir d'un pro-tumorale à un état anti-tumorale.

"Ces documents offrent une solution potentielle au glioblastome qui échappe à la thérapie anti-VEGF, qui est médiée par l'activation des voies de facteurs de croissance alternatives», dit Rakesh K. Jain, PhD, directeur du Laboratoire Steele de biologie de la tumeur dans le rayonnement Département d'oncologie de l'HGM et auteur de deux articles co-correspondant.

"Dans les articles qui s'interpèlent l'un l'autre, nous fournissons non seulement la preuve de principe données que les stratégies de traitement double peuvent ralentir la croissance du glioblastome et améliorer la survie, mais aussi révéler les mécanismes sous-jacents de ces avantages."

La tumeur maligne la plus fréquente survenant dans le cerveau, le glioblastome se caractérise par un approvisionnement en sang très anormale, qui fuit et est inefficace, causée par la surexpression de facteurs angiogéniques tels que le VEGF. Ces anomalies vasculaires entraînent un gonflement autour de la tumeur et une mauvaise irrigation sanguine au sein de la tumeur, l'amenant à devenir plus agressif et résistant à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Bien que le traitement anti-VEGF est devenu partie intégrante du traitement post-opératoire standard pour le glioblastome, ses effets bénéfiques sont temporaires et ne couvrent pas la survie des patients.

Des études antérieures des membres de ces équipes MGH a révélé que les patients atteints de glioblastome recevant un traitement anti-VEGF ont également eu une baisse transitoire du taux de Ang-2 dans le sang. Les niveaux de ce facteur a rebondi dès que la progression de la tumeur a repris, ce qui suggère que l'activité de Ang-2 peut contribuer à la résistance à un traitement anti-VEGF.
Les chercheurs ont également constaté que, comme VEGF, Ang-2 est exprimé par tous les types de glioblastomes. Pour saisir la diversité des types de glioblastome différents, les chercheurs ont conçu deux méthodes de tester si l'inhibition de deux voies pourrait surmonter la résistance au traitement.

Une approche combinée à l'utilisation du médicament expérimental anti-VEGF cediranib par voie orale avec l'anticorps neutralisant Ang-2- dans deux modèles de souris de glioblastome a constaté que la double thérapie améliore la normalisation du vaisseau sanguin et prolonge la survie par rapport au traitement de cediranib seul. La double de thérapie attire également les macrophages associés aux tumeurs (TAMs) aux tumeurs et une augmentation de la proportion de la forme anti-tumeur de ces cellules immunitaires. Fait important, le blocage de la migration des TAMs aux tumeurs réduit les avantages de la double thérapie.

La seconde étude a utilisé un anticorps qui cible à la fois de VEGF et Ang-2 et a montré que le double traitement améliore l'architecture des vaisseaux tumoraux dans un modèle de souris avec des vaisseaux anormaux. Les TAMs ont été reprogrammée à un état anti-tumorale à la fois ce modèle de tumeur et dans un autre modèle qui ne se caractérise pas par la vascularisation anormale, ce qui indique que la normalisation vasculaire n'a pas été le seul mécanisme de prestation.
En fait, une double thérapie a promu l'immunité anti-tumorale en déplaçant la population de TAMs vers une forme anti-tumorale, conformément à la première étude peu importe si les vaissaux étaient anormaux ou pas.

"Nos études indiquent que le double ciblage du VEGF et Ang-2 pourrait surmonter certaines des lacunes des thérapies actuellement disponibles pour le glioblastome», dit Jain "Des agents cliniquement accessibles sont actuellement disponibles pour cette double stratégie de ciblage, et notre constatation est que la double thérapie peut également améliorer les réponses immunitaires anti-tumorales, indépendamment de son effet sur les vaisseaux sanguins, et est particulièrement opportune compte tenu de l'évolution rapide des nouvelles immunothérapies. Ces résultats ouvre de nouvelles pistes de recherche sur de nouvelles combinaisons pour obtenir des résultats plus durables contre cette maladie dévastatrice ".

voir aussi :
https://espoirs.forumactif.com/t2994-ang2-et-autres-inhibiteurs-de-cdk
et https://espoirs.forumactif.com/t1540-differents-sucres-en-rapport-avec-le-cancer#9791

The human brain has a remarkable defense system that filters bacteria and chemicals. For brain tumor patients, the barrier works almost too well by blocking most chemotherapy drugs.

Now, a team led by a University of Florida Health researcher has found that a laser system already used to kill brain tumors has another benefit: It opens a temporary "window" in the blood-brain barrier that enables crucial chemotherapy drugs to pass into the brain for up to six weeks. The findings are published today (Feb. 24) in the journal PLOS ONE.

The discovery raises the possibility that a host of chemotherapy drugs once rendered ineffective by the blood-brain barrier could now be used against glioblastoma, said David D. Tran, M.D., Ph.D., chief of neuro-oncology in the UF College of Medicine's department of neurosurgery and co-lead author of the study.

Glioblastoma is the most common and deadliest malignant brain tumor in adults. There is no effective long-term treatment and patients usually live for 12 to15 months after diagnosis, according to the National Cancer Institute.

"The hope is that we can help patients live longer. We know that there are several drugs out there that should work on brain tumors," Tran said.

The research was carried out at the Washington University School of Medicine in St. Louis, where Tran collaborated with a group that included neurological surgery professor Eric C. Leuthardt, M.D., and Joshua S. Shimony, M.D., Ph.D., an associate professor of radiology.

The findings show for the first time that the blood-brain barrier can be temporarily disrupted at tumor sites, Tran said. That provides a precise location and a longer "window of opportunity" for chemotherapy drugs to enter the tumor and take effect, he said.

Researchers discovered that the blood-brain barrier opens soon after a procedure known as MRI-guided laser ablation. Using a probe no larger than a pencil, physicians use the laser to heat and kill tumors. Tran's group found there was a beneficial side effect: The laser beam creates the perfect temperature around the tumor -- just warm enough to disrupt the blood-brain barrier but not so hot that neurons die.

In a pilot trial, 14 brain tumor patients underwent laser ablation and were treated with doxorubicin, a chemotherapy drug that is normally blocked by the blood-brain barrier. Preliminary data suggest there could be a survival benefit to giving chemotherapy during the four- to six-week opening in the blood-brain barrier, Tran said.

While it was a small number of study subjects, Tran said the results are sufficient to show that laser ablation creates the crucial opening in the blood-brain barrier. The initial findings are part of a larger, ongoing clinical trial involving 40 patients.

Opening the blood-brain barrier also raises the possibility that immunological techniques can be used more effectively against brain tumors. A leaky barrier allows the tumor to be recognized more readily by the immune system and provides immune cells better access to the tumor. Early results suggest laser ablation could enable the body's immune system to attack the tumor. However, cancer cells sometimes find ways to dodge the body's immune system. Combining laser ablation technology with a drug known as a PD-1 inhibitor that prevents tumor cells from evading the immune system could greatly enhance immunotherapy, Tran said.

Researchers at UF and Washington University expect final results from the clinical trial involving doxorubicin within a year. Another clinical trial that combines the ablation technology with a PD-1 inhibitor should be completed in two years. Other clinical trials are being developed to improve brain delivery of newer generations of chemotherapy drugs that have more precise targets, fewer side effects, and that do not cross the blood-brain barrier. The idea for the laser ablation study was devised by Tran and Leuthardt. Shimony's work included using an advanced imaging method to analyze the leakiness of the blood-brain barrier surrounding a tumor after laser ablation.

Tran said he is particularly encouraged by the promise of future treatment options after finding a way to open the blood-brain barrier temporarily.

"This gives us a very significant window of time to give chemotherapy," Tran said. "We will be able to test a lot of drugs for effectiveness."

Funding for the research was provided by the National Institutes of Health, the Barnes-Jewish Hospital Foundation and the Alvin J. Siteman Cancer Center in St. Louis.


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Le cerveau humain a un système de défense remarquable qui filtre les bactéries et les produits chimiques. Pour les patients atteints de tumeurs cérébrales, la barrière fonctionne presque trop bien en bloquant la plupart des médicaments de chimiothérapie.

Maintenant, une équipe dirigée par l'Université de chercheur Florida Health a constaté qu'un système laser déjà utilisé pour tuer les tumeurs du cerveau a un autre avantage: Elle ouvre une «fenêtre» temporaire de la barrière hémato-encéphalique qui permet aux médicaments de chimiothérapie cruciaux de passer dans le cerveau pour jusqu'à six semaines. Les résultats sont publiés aujourd'hui (24 février) dans la revue PLoS ONE.

La découverte soulève la possibilité que toute une série de médicaments de chimiothérapie, une fois rendu inefficace par la barrière hémato-encéphalique puisse maintenant être utilisés contre le glioblastome, a déclaré David D. Tran, MD, Ph.D., chef de la neuro-oncologie au Collège UF département de médecine de la neurochirurgie et de co-auteur principal de l'étude.

Le glioblastome est la tumeur la plus courante et la plus mortelle du cerveau maligne chez les adultes.

"L'espoir est que nous puissions aider les patients à vivre plus longtemps. Nous savons qu'il ya plusieurs médicaments qui devraient fonctionner sur les tumeurs du cerveau", a déclaré Tran.

La recherche a été effectuée à la Washington University School of Medicine à St. Louis, où Tran a collaboré avec un groupe qui comprenait le professeur de chirurgie neurologique Eric C. Leuthardt, MD, et Joshua S. Shimony, MD, Ph.D., associé professeur de radiologie.

Les résultats montrent pour la première fois que la barrière hémato-encéphalique peut être perturbée temporairement sur les sites tumoraux, dit Tran. Cela fournit un emplacement précis et une «fenêtre d'opportunité» pour faire entrer plus les médicaments de chimiothérapie dans la tumeur et pour qu'ils fassent effet, dit-il.

Les chercheurs ont découvert que la barrière sang-cerveau s'ouvre aussitôt après une procédure connue comme l'ablation au laser guidée par IRM. En utilisant une sonde pas plus grand qu'un crayon, les médecins utilisent le laser pour chauffer et tuer les tumeurs. Le groupe de Tran a constaté qu'il y avait un effet secondaire bénéfique: Le faisceau laser crée la température idéale autour de la tumeur - juste assez chaud pour perturber la barrière hémato-encéphalique, mais pas si chaud que les neurones meurent.

Dans un essai pilote, 14 patients atteints de tumeurs cérébrales ont subi une ablation au laser et ont été traités avec de la doxorubicine, un médicament de chimiothérapie qui est normalement bloqué par la barrière sang-cerveau. Les données préliminaires suggèrent qu'il pourrait y avoir un avantage de survie à donner une chimiothérapie au cours de la semaine quatre à six après l'ouverture dans la barrière hémato-encéphalique, dit Tran.

Alors qu'il y avait un petit nombre de sujets d'étude, Tran a déclaré que les résultats sont suffisants pour montrer que l'ablation laser crée l'ouverture crucial dans la barrière hémato-encéphalique. Les premiers résultats font partie d'un plus grand, essai clinique en cours portant sur 40 patients.

L'ouverture de la barrière sang-cerveau augmente également la possibilité que des techniques immunologiques puissent être utilisés de manière plus efficace contre les tumeurs cérébrales. Une barrière non étanche permet à la tumeur d'être reconnue plus facilement par le système immunitaire et les cellules du système immunitaire fournissamt un meilleur accès à la tumeur. Les résultats préliminaires suggèrent que l'ablation au laser pourrait permettre au système immunitaire du corps d'attaquer la tumeur. Cependant, les cellules cancéreuses ont parfois des façons d'esquiver le système immunitaire du corps. La combinaison de la technologie d'ablation laser avec un médicament connu comme un inhibiteur de PD-1 qui empêche les cellules tumorales d'échapper au système immunitaire pourrait grandement améliorer l'immunothérapie, selon Tran .

Des chercheurs de l'Université UF et de Washington attendent les résultats définitifs de l'essai clinique portant sur la doxorubicine dans un an. Un autre essai clinique qui combine la technologie d'ablation avec un inhibiteur de PD-1 devrait être achevée en deux ans. D'autres essais cliniques sont en cours d'élaboration pour améliorer la prestation du cerveau des nouvelles générations de médicaments de chimiothérapie qui ont des objectifs plus précis, moins d'effets secondaires, mais qui ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique.

L'idée de l'étude d'ablation au laser a été conçu par Tran et Leuthardt. Le travail de Shimony inclus une méthode d'imagerie de pointe pour analyser la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique entourant une tumeur après l'ablation au laser.

Tran a dit qu'il est particulièrement encouragée par la promesse de futures options de traitement après avoir trouvé un moyen d'ouvrir la barrière hémato-encéphalique temporairement.

«Cela nous donne une fenêtre très importante du temps pour donner la chimiothérapie", a déclaré Tran. «Nous serons en mesure de tester un grand nombre de médicaments pour l'efficacité."
Le financement de la recherche a été fourni par les National Institutes of Health, la Fondation Barnes-Jewish Hospital et le Centre du cancer Alvin J. Siteman à St. Louis.

In a first for medical science, University of North Carolina at Chapel Hill pharmacy researchers turn skin cells into cancer-hunting stem cells that destroy brain tumors known as glioblastoma -- a discovery that can offer, for the first time in more than 30 years, a new and more effective treatment for the disease.

The technique, reported in Nature Communications, builds upon the newest version of the Nobel Prize-winning technology from 2007, which allowed researchers to turn skin cells into embryonic-like stem cells. Researchers hailed the possibilities for use in regenerative medicine and drug screening. Now, researchers have found a new use: killing brain cancer.

"Patients desperately need a better standard of care," said Shawn Hingtgen, Ph.D., an assistant professor in the UNC Eshelman School of Pharmacy and member of the Lineberger Comprehensive Care Center, who led the study.

The survival rate beyond two years for a patient with a glioblastoma is 30 percent because it is so difficult to treat. Even if a surgeon removes most of the tumor, it's nearly impossible to get the invasive, cancerous tendrils that spread deeper into the brain and inevitably the remnants grow back. Most patients die within a year and a half of their diagnosis.

Hingtgen and his team want to improve those statistics by developing a new personalized treatment for glioblastoma that starts with a patient's own skin cells, with the goal of getting rid of the cancerous tendrils, effectively killing the glioblastoma.

In their work, Hingtgen and his team reprogram skin cells known as fibroblasts -- which produce collagen and connective tissue -- to become induced neural stem cells. Working with mice, Hingtgen's team showed that these neural stem cells have an innate ability to move throughout the brain and home in on and kill any remaining cancer cells. The team also showed that these stem cells could be engineered to produce a tumor-killing protein, adding another blow to the cancer.

Depending on the type of tumor, the Hingtgen's team increased survival time of the mice 160 to 220 percent. Next steps will focus on human stem cells and testing more effective anti-cancer drugs that can be loaded into the tumor-seeking neural stem cells.

"Our work represents the newest evolution of the stem-cell technology that won the Nobel Prize in 2012," Hingtgen said. "We wanted to find out if these induced neural stem cells would home in on cancer cells and whether they could be used to deliver a therapeutic agent. This is the first time this direct reprogramming technology has been used to treat cancer."

Hingtgen's team is also currently improving the staying power of stem cells within the surgical cavity. They discovered that the stem cells needed a physical matrix to support and organize them, so they will hang around long enough to seek out the cancerous tendrils. "Without a structure like that, the stem cells wander off too quickly to do any good," said Hingtgen, who reported this result in a separate journal called Biomaterials.

In that study, Hingtgen and his team added his stem cells to an FDA-approved fibrin sealant commonly used as surgical glue. The physical matrix it creates tripled the retention of stem cells in the surgical cavity, providing further support for the applicability and strength of the technique.

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Pour une première pour la science médicale, Des chercheurs en pharmacie de l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill ont transformé des cellules de la peau en cellules souches chasseuses de cancer qui détruisent les tumeurs cérébrales connues sous le nom de glioblastome - une découverte qui peut offrir, pour la première fois depuis plus de 30 ans, un traitement nouveau et plus efficace pour la maladie.

La technique, rapporté dans Nature Communications, se fonde sur la nouvelle version de la technologie lauréate du prix Nobel de 2007, ce qui a permis aux chercheurs de transformer des cellules de peau en cellules souches genre embryonnaires. Les chercheurs ont salué les possibilités d'utilisation des médicaments en médecine régénérative et pour le dépistage. Maintenant, les chercheurs en ont trouvé une nouvelle utilisation: tuer le cancer du cerveau.

«Les patients ont désespérément besoin d'un meilleur niveau de soins», a déclaré Shawn Hingtgen, Ph.D., professeur adjoint à l'École Eshelman UNC de pharmacie et membre du Care Center Lineberger Comprehensive, qui a dirigé l'étude.

Hingtgen et son équipe veulent améliorer les statistiques en développant un nouveau traitement personnalisé pour le glioblastome qui commence avec les propres cellules de la peau d'un patient, dans le but de se débarrasser des vrilles cancéreuses, et de tuer efficacement le glioblastome.

Dans leur travail, Hingtgen et son équipe reprogramment des cellules de la peau appelées fibroblastes - qui produisent le collagène et le tissu conjonctif - pour devenir des cellules souches neuronales. Travaillant avec des souris, l'équipe de Hingtgen a montré que ces cellules souches neurales ont une capacité innée à se déplacer dans tout le cerveau et de se nicher dans toutes les cellules cancéreuses restantes pour les tuer. L'équipe a également montré que ces cellules souches pourraient être modifiées pour produire une protéine en tuant la tumeur, ce qui ajoute un autre coup au cancer.

En fonction du type de tumeur, l'équipe de l'Hingtgen a augmenté le temps de survie des souris 160 et 220 pour cent. Les prochaines étapes porteront sur les cellules souches humaines et sur tester des médicaments anti-cancéreux plus efficaces contre les tumeurs qui peuvent être chargés dans les cellules souches neurales.

«Notre travail représente la dernière évolution de la technologie des cellules souches qui a remporté le prix Nobel en 2012", a déclaré Hingtgen. «Nous voulions savoir si ces cellules souches neuronales induites iraient se nicher dans les cellules cancéreuses et si elles pourraient être utilisées pour délivrer un agent thérapeutique. Ceci est la première fois que cette technologie de reprogrammation directe a été utilisé pour traiter le cancer."

L'équipe de Hingtgen améliore également actuellement le pouvoir des cellules souches de rester dans la cavité chirurgicale. Ils ont découvert que les cellules souches ont besoin d'une matrice physique pour être soutenues et les organiser, donc elles vont traîner assez longtemps pour chercher les vrilles cancéreuses. "Sans une telle structure, les cellules souches s'égarent trop rapidement pour faire du bien», a déclaré Hingtgen, qui a rapporté ce résultat dans un journal distinct appelé Biomaterials.

Dans cette étude, Hingtgen et son équipe a ajouté ses cellules souches à une colle de fibrine approuvé par la FDA couramment utilisés comme colle chirurgicale. La matrice physique, il triple le temps de maintien des cellules souches dans la cavité opératoire, en fournissant un soutien supplémentaire pour l'application et la force de la technique.

A new two-drug combination, currently in early clinical trials, might help people diagnosed with glioblastoma to fight the disease. In a presentation of early clinical trial data to the 20th Annual Scientific Meeting of the Society for Neuro-Oncology, physician scientists from the University of New Mexico Comprehensive Cancer Center reported that a large number of study participants responded well to the drug combination.

Olivier Rixe, MD, PhD, Associate Center Director for Clinical Research at the UNM Comprehensive Cancer Center, serves as a National Principal Investigator for these clinical trials. He is working closely with a team of physicians at the UNM Cancer Center to conduct these trials: M. Omar Chohan, MD, a neurosurgeon who specializes in surgery for tumors of the brain and spinal cord; Gregory Gan, MD, PhD, a radiation oncologist who is an expert in the radiation therapy of brain tumors; and Yanis Boumber, MD, PhD, a newly recruited medical oncologist to the UNM Cancer Center who is an expert in cancers of the lung, brain and spinal cord, and early phase clinical trials.

The clinical trials test the combination of temozolomide and indoximod. Temozolomide kills cancer cells by damaging their DNA, but cancer cells can become resistant to it. Indoximod is a new immunotherapy drug made by NewLink Genetics, Inc. It disrupts a cellular process that cancer cells use to hide from the immune system and allows the immune system to recognize and attack the cancer. Half to 90 percent of glioblastoma cells use this cellular process so indoximod helps a patient's own immune system to find and attack their tumors.

Rixe and his colleagues presented their promising results at the Society for Neuro-Oncology Annual Scientific Meeting. They reported that four out of the 12 people in the phase 1b clinical trial responded strongly to the drug combination; their cancers did not grow for six months or more. All 12 people in that trial had already become resistant to standard therapies. They also reported that 40 people have joined the phase 2 trial so far; they are planning for 132 people to eventually join. Of these 40, nine have been on the drug combination for six months or more and seven of these nine are responding to the treatment so far.

"This is one of the first clinical trials testing an immune checkpoint inhibitor in glioblastoma," says Rixe. "It shows that indoximod is the first such therapy to produce an objective response in glioblastoma, an important milestone in the treatment of this serious condition."


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Une nouvelle combinaison de deux médicaments, actuellement en essais cliniques précoces, pourrait aider les personnes atteintes de glioblastome pour combattre la maladie. Dans une présentation des données des essais cliniques précoces à la 20e réunion scientifique annuelle de la Society for Neuro-oncologie, les médecins chercheurs de l'Université du Nouveau-Mexique Comprehensive Cancer Center ont rapporté qu'un grand nombre de participants à l'étude a bien répondu à la combinaison de médicaments.

Olivier Rixe, MD, sert de chercheur principal national pour ces essais cliniques. Il travaille en étroite collaboration avec une équipe de médecins de l'UNM Cancer Center pour mener ces essais: M. Omar Chohan, MD, un neurochirurgien qui se spécialise dans la chirurgie pour les tumeurs du cerveau et la moelle épinière; Gregory Gan, MD, PhD, un radio-oncologue qui est un expert dans la radiothérapie des tumeurs cérébrales; et Yanis Boumber, MD, PhD, un oncologue médical nouvellement recruté à l'UNM Cancer Center qui est un expert dans les cancers du poumon, du cerveau et la moelle épinière, et les essais cliniques de phase précoce.

Les essais cliniques pour tester la combinaison de témozolomide et indoximod. Témozolomide tue les cellules cancéreuses en endommageant l'ADN, mais les cellules cancéreuses peuvent devenir résistantes. Indoximod est un nouveau médicament d'immunothérapie faite par NewLink Genetics, Inc. Il perturbe un processus cellulaire que les cellules cancéreuses utilisent pour se cacher du système immunitaire et permet au système immunitaire de reconnaître et d'attaquer le cancer. La moitié de 90 pour cent des cellules de glioblastome utilise ce processus cellulaire alors indoximod aide le système immunitaire d'un patient à trouver et à attaquer leurs tumeurs.

Rixe et ses collègues ont présenté leurs résultats prometteurs à la réunion annuelle de la Société des neuro-oncologie. Ils ont indiqué que quatre des 12 personnes dans la phase 1b essai clinique a répondu fortement à la combinaison de médicaments; leurs cancers ne croît pas pendant six mois ou plus. Toutes les 12 personnes dans ce test étaient déjà devenues résistantes aux traitements standards. Ils ont également signalé que 40 personnes ont rejoint l'essai de phase 2 pour l'instant; ils envisagent que 132 personnes se joingnent par la suite. Parmi ceux-ci 40, neuf ont été mis sur la combinaison de médicaments pendant six mois ou plus et sept de ces neuf répondent au traitement à ce jour.

"Ceci est l'un des premiers essais cliniques d'essai un inhibiteur immunitaire de point de contrôle dans le glioblastome," dit Rixe. «Cela montre que indoximod est le premier traitement à produire une réponse objective dans le glioblastome, une étape importante dans le traitement de cette maladie grave."

Scientists from the Virginia Tech Carilion Research Institute and clinicians from Carilion Clinic have discovered how to sensitize drug-resistant human glioblastoma cells to chemotherapy.

They published their results in Cancer Research, the scientific journal of the American Association of Cancer Research.

Glioblastoma accounts for almost half of all brain cancers. Fewer than one in 20 patients survive five years after their diagnosis, and treatment involves surgical removal of the cancerous tissue, followed by chemotherapy.

The treatment, although aggressive, typically improves a patient's survival rate from 12 months to only 14 and a half months. The cancer was recently in the news as the cause of death for Beau Biden, the son of U.S. Vice President Joe Biden.

"The grim fact that an increase of only two and a half months represents a significant improvement in survival for glioblastoma patients highlights the urgent need for better treatments," said Zhi Sheng, an assistant professor at the Virginia Tech Carilion Research Institute and co-corresponding author of the paper.

Patients with gliobastoma often develop a resistance to the principal chemotherapy agent, temozolomide. Known as TMZ, the drug targets quickly replicating cancer cells and lethally damages their DNA, causing the cancer cells to destroy themselves.

"It's an effective treatment, until it's not," said Robert Gourdie, director of the Virginia Tech Carilion Research Institute's Center for Heart and Regenerative Medicine Research and co-corresponding author on this study. "Glioblastoma cells quickly become resistant, and the treatment stops working. We've known for years that this happens, and only now are we beginning to understand why."

The scientists found that, compared to healthy brain cells, human glioblastoma cells have six to 14 times the amount of a protein called connexin 43.

"The higher the connexin 43 levels, the quicker the cancer cells become resistant to TMZ," said Gourdie, who is also a professor at the Virginia Tech-Wake Forest School of Biomedical Engineering and Sciences.

Gourdie first encountered connexin 43 while doing heart research. Connexin 43 facilitates cell signaling, but signaling can become overactive in cells damaged by trauma or disease.

Gourdie and his research team developed a peptide called aCT1 (pronounced act one) to inhibit connexin 43-caused overactivity. The result was damaged tissue healed more quickly, with lower amounts of inflammation and scarring.

The researchers formed a company, FirstString Research Inc., to further develop the peptide as a treatment for chronic, slow-healing wounds, such as diabetic foot ulcers and venous leg ulcers. The peptide has since progressed through two clinical trials, and none of the 300 people treated with aCT1 suffered an adverse reaction.

"Connexin 43 is prevented from opening more communication channels in the damaged cell, allowing the wound to heal more quickly," Gourdie said.

The scientists wondered whether the same inhibition of connexin 43 would allow cancer cells that had grown resistant to TMZ to recover their sensitivity to the drug. So the researchers administered a combination treatment of aCT1 and TMZ to human glioblastoma cells surgically obtained by neurosurgeon Gary Simonds and his team at Carilion Clinic.

"In every instance, the cells began to respond to TMZ again," said Sheng, who is also an assistant professor of biomedical sciences and pathobiology at the Virginia-Maryland College of Veterinary Medicine. "The combination of aCT1 and TMZ caused a striking recovery in sensitivity to the treatment."

Not only were the tumor cells resensitized to the combined TMZ treatment, but so were the individual cancerous stem cells. Glioblastoma stem cells are particularly dangerous for patients, because they migrate in the brain and hide from the surgeon's scalpel.

The mechanism by which aCT1 and TMZ induce sensitization remains a mystery, though.

"Our laboratory teams and collaborative partners at Carilion Clinic are continuing to study exactly how the combination treatment works," said Gourdie. "We suspect the signaling pathways are altered, and we hope our continued research will elucidate the mechanism."

Alonzo Ross, a professor emeritus in the Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology at the University of Massachusetts Medical School, said he is enthusiastic about the work and its potential for clinical translation. Ross, who conducts glioblastoma research, was not involved in this study.

"TMZ enhances survival but does not cure glioblastoma," Ross said. "These researchers have taken the logical approach of combining TMZ with a second drug to improve its potency. Although there's still much work to do before this method can be applied in the clinic, I have high expectations that this work will eventually help glioblastoma patients."

The researchers believe their work could apply to other tumor types, as well. TMZ is often used as a chemotherapy agent for several other cancers, including breast and lung cancers, which can spread in the brain and become resistant to the drug.

"Administering aCT1 with TMZ could provide a powerful new therapy for glioblastoma and other cancers," Sheng said. "A National Institutes of Health-supported, basic science study of how cells talk to each other led to a potential treatment for the deadliest brain cancer, and it might aid in treating several other cancers. That's science."

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Des scientifiques de l'Institut de recherche Tech Carilion Virginie et des cliniciens de Carilion Clinic ont découvert comment sensibiliser les cellules de glioblastome humain résistantes aux médicaments de chimiothérapie.

Ils ont publié leurs résultats dans Cancer Research, la revue scientifique de l'Association américaine de recherche sur le cancer.

Les patients atteints de gliobastoma développent souvent une résistance à l'agent de chimiothérapie principale, le témozolomide. Connu comme TMZ, le médicament cible les cellules cancéreuses qui se répliquent rapidement et qui endommagent mortellement leur ADN, provoquant la destruction des cellules cancéreuses.

"C'est est un traitement efficace, jusqu'à ce qu'il ne le soit plus", a déclaré Robert Gourdie, directeur du Centre de la Virginia Tech Carilion Institut de recherche pour le coeur et de la recherche en médecine régénératrice et co-auteur correspondant de cette étude. "Les Cellules de glioblastome deviennent rapidement résistantes, et le traitement arrête de fonctionner. Nous savons depuis des années que ce qui se passe, et c'est seulement maintenant que nous commençons à comprendre pourquoi."

Les scientifiques ont constaté que, comparativement aux cellules saines du cerveau, les cellules de glioblastome humain ont six à 14 fois la quantité d'une protéine appelée connexine 43.

"Plus les niveaux de la connexine 43 montent, le plus rapidement les cellules cancéreuses deviennent résistantes aux TMZ", a déclaré Gourdie, qui est également professeur à l'Tech-réveil École de génie biomédical et des sciences de la Virginie Forest.

Gourdie a d'abord rencontré la connexine 43 tout en faisant de la recherche cardiovasculaire. La connexine 43 facilite la signalisation cellulaire, mais la signalisation peut devenir hyperactive dans les cellules endommagées par un traumatisme ou d'une maladie.

Gourdie et son équipe de recherche a développé un peptide appelé ACT1 pour inhiber l'hyperactivité causée par la connexine 43. Le résultat a été que le tissu endommagé guéri plus rapidement, avec des quantités plus faibles d'inflammation et des cicatrices.

Les chercheurs ont formé une compagnie, FirstString Research Inc., pour développer davantage le peptide en tant que traitement pour des blessures chronique qui guérissent lentement, telles que les ulcères du pied diabétique et des ulcères de jambe veineux. Le peptide a depuis progressé grâce à deux essais cliniques, et aucune des 300 personnes traitées avec act1 n'a subi une réaction indésirable.

"La connexine 43 est empêchée d'ouvrir plus de canaux de communication dans la cellule endommagée, permettant à la plaie de guérir plus rapidement", a déclaré Gourdie.

Les scientifiques se sont demandé si la même inhibition de la connexine 43 permettrait aux cellules cancéreuses qui étaient devenues résistantes à TMZ de récupérer leur sensibilité au médicament. Ainsi, les chercheurs ont administré un traitement combiné de RET1 et de TMZ aux cellules de glioblastome humain chirurgicalement obtenus par le neurochirurgien Gary Simonds et son équipe à Carilion Clinic.

"Dans tous les cas, les cellules ont commencé à répondre à TMZ à nouveau", a déclaré Sheng, qui est également professeur adjoint de sciences biomédicales et pathobiologie au Collège Virginie-Maryland de la médecine vétérinaire. "La combinaison de RET1 et TMZ a provoqué une reprise frappante dans la sensibilité au traitement."

Non seulement le traitement combiné resensibilisent les cellules tumorales pour le traitement, mais les cellules souches cancéreuses individuelles. Les cellules souches de glioblastome sont particulièrement dangereuses pour les patients, car elles migrent dans le cerveau et se cachent du scalpel du chirurgien.

Le mécanisme par lequel RET1 et TMZ induire une sensibilisation reste un mystère, cependant.

"Nos équipes de laboratoire et les partenaires de collaboration au Carilion Clinique se suivent pour étudier exactement comment le traitement de combinaison fonctionne", a déclaré Gourdie. "Nous soupçonnons que les voies de signalisation sont modifiées, et nous espérons que notre recherche continuera à élucider le mécanisme."

Alonzo Ross, professeur émérite au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire à l'Université du Massachusetts Medical School, a dit qu'il est enthousiaste au sujet du travail et de son potentiel pour la traduction clinique. Ross, qui mène des recherches sur le glioblastome, n'a pas participé à cette étude.

"TMZ améliore la survie, mais ne guérit pas glioblastome», a déclaré Ross. "Ces chercheurs ont pris l'approche logique de combiner TMZ avec un deuxième médicament pour améliorer sa puissance. Bien qu'il y ait encore beaucoup de travail à faire avant que cette méthode puisse être appliquée à la clinique, j'ai de grandes attentes que ce travail finira par aider les patients atteints de glioblastome. "

Les chercheurs pensent que leur travail pourrait appliquer à d'autres types de tumeurs, ainsi. TMZ est souvent utilisé comme un agent de chimiothérapie pour plusieurs autres types de cancer, y compris les cancers du et du , qui peuvent se propager dans le et devenir résistants au médicament.

«L'administration de act1 avec TMZ pourrait fournir un nouveau traitement puissant pour le glioblastome et d'autres cancers», a déclaré Sheng. "A National Institutes of Health soutenue, l'étude de la science fondamentale de la façon dont les cellules parlent aux autres cellules conduit à un traitement potentiel pour le plus meurtrier des cancers du cerveau, et il pourrait aider dans le traitement de plusieurs autres cancers. Voilà la science."

Glioblastoma multiforme, a cancer of the brain also known as "octopus tumors" because of the manner in which the cancer cells extend their tendrils into surrounding tissue, is virtually inoperable, resistant to therapies, and always fatal, usually within 15 months of onset. Each year, glioblastoma multiforme (GBM) kills approximately 15,000 people in the United States. One of the major obstacles to treatment is the blood brain barrier, the network of blood vessels that allows essential nutrients to enter the brain but blocks the passage of other substances. What is desperately needed is a means of effectively transporting therapeutic drugs through this barrier. A nanoscience expert at Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) may have the solution.

Ting Xu, a polymer scientist with Berkeley Lab's Materials Sciences Division who specializes in self-assembling bio/nano hybrid materials, has developed a new family of nanocarriers formed from the self-assembly of amphiphilic peptides and polymers. Called "3HM" for coiled-coil 3-helix micelles, these new nanocarriers meet all the size and stability requirements for effectively delivering a therapeutic drug to GBM tumors. Amphiphiles are chemical compounds that feature both hydrophilic (water-loving) and lipophilic (fat-loving) properties. Micelles are spherical aggregates of amphiphiles.

In a recent collaboration between Xu, Katherine Ferrara at the University of California (UC) Davis, and John Forsayeth and Krystof Bankiewicz of UC San Francisco, 3HM nanocarriers were tested on GBM tumors in rats. Using the radioactive form of copper (copper-64) in combination with positron emission tomography (PET) and magnetic resonance imaging (MRI), the collaboration demonstrated that 3HM can cross the blood brain barrier and accumulate inside GBM tumors at nearly double the concentration rate of current FDA-approved nanocarriers.

"Our 3HM nanocarriers show very good attributes for the treatment of brain cancers in terms of long circulation, deep tumor penetration and low accumulation in off-target organs such as the liver and spleen," says Xu, who also holds a joint appointment with the UC Berkeley's Departments of Materials Sciences and Engineering, and Chemistry. "The fact that 3HM is able to cross the blood brain barrier of GBM-bearing rats and selectively accumulate within tumor tissue, opens the possibility of treating GBM via intravenous drug administration rather than invasive measures. While there is still a lot to learn about why 3HM is able to do what it does, so far all the results have been very positive."

Glial cells provide physical and chemical support for neurons. Approximately 90-percent of all the cells in the brain are glial cells which, unlike neurons, undergo a cycle of birth, differentiation, and mitosis. Undergoing this cycle makes glial cells vulnerable to becoming cancerous. When they do, as the name "multiforme" suggests, they can take on different shapes, which often makes detection difficult until the tumors are dangerously large. The multiple shapes of a cancerous glial cell also make it difficult to identify and locate all of the cell's tendrils. Removal or destruction of the main tumor mass while leaving these tendrils intact is ineffective therapy: like the mythical Hydra, the tendrils will sprout new tumors.

Although there are FDA approved therapeutic drugs for the treatment of GBM, these treatments have had little impact on patient survival rate because the blood brain barrier has limited the accumulation of therapeutics within the brain. Typically, GBM therapeutics are ferried across the blood brain barrier in special liposomes that are approximately 110 nanometers in size. The 3HM nanocarriers developed by Xu and her group are only about 20 nanometers in size. Their smaller size and unique hierarchical structure afforded the 3HM nanocarriers much greater access to rat GBM tumors than 110-nanometer liposomes in the tests carried out by Xu and her colleagues.

"3HM is a product of basic research at the interface of materials science and biology," Xu says. "When I first started at Berkeley, I explored hybrid nanomaterials based on proteins, peptides and polymers as a new family of biomaterials. During the process of understanding the hierarchical assembly of amphiphilic peptide-polymer conjugates, my group and I noticed some unusual behavior of these micelles, especially their unusual kinetic stability in the 20 nanometer size range. We looked into critical needs for nanocarriers with these attributes and identified the treatment of GBM cancer as a potential application."

Copper-64 was used to label both 3HM and liposome nanocarriers for systematic PET and MRI studies to find out how a nanocarrier's size might affect the pharmacokinetics and biodistribution in rats with GBM tumors. The results not only confirmed the effectiveness of 3HM as GBM delivery vessels, they also suggest that PET and MRI imaging of nanoparticle distribution and tumor kinetics can be used to improve the future design of nanoparticles for GBM treatment.

"I thought our 3HM hybrid materials could bring new therapeutic opportunities for GBM but I did not expect it to happen so quickly," says Xu, who has been awarded a patent for the 3HM technology.


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Chaque année, le glioblastome multiforme (GBM) tue environ 15.000 personnes aux Etats-Unis. L'un des principaux obstacles au traitement est la barrière hémato-encéphalique, le réseau de vaisseaux sanguins qui permet aux nutriments essentiels d'entrer dans le cerveau, mais bloque le passage des autres substances. Ce qui est désespérément nécessaire est un moyen de transport efficace des médicaments thérapeutiques à travers cette barrière. Un expert en nanosciences au Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) peut avoir la solution.

Xu Ting, un scientifique de polymère avec la Division des Sciences des Matériaux de Berkeley Lab qui se spécialise dans les matériaux hybrides bio / nano d'auto-assemblage, a développé une nouvelle famille de nanotransporteurs formés à partir de l'auto-assemblage des peptides et des polymères amphiphiles. Appelé "3HM" pour bispiralés micelles à 3-hélice, ces nouveaux nanotransporteurs répondent à toutes les exigences taille et la stabilité pour livrer efficacement un médicament thérapeutique pour les tumeurs GBM. Les Amphiphiles sont des composés chimiques qui comportent deux propriétés hydrophiles et lipophiles (aimant l'eau et la graisse). Les micelles sont des agrégats sphériques de amphiphiles.

Dans une récente collaboration entre Xu, Katherine Ferrara à l'Université de Californie (UC) Davis et John Forsayeth et Krystof Bankiewicz de l'UC San Francisco, des nanosupports 3HM ont été testés sur des tumeurs GBM chez les rats. L'utilisation de la forme radioactive de cuivre (cuivre-64) en combinaison avec la tomographie par émission de positons (TEP) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM), la collaboration a démontré que 3HM peut traverser la barrière hémato-encéphalique et accumuler à l'intérieur des tumeurs GBM à près du double du taux de concentration de nanotransporteurs actuels approuvés par la FDA.

"Nos nanosupports 3HM montrent de très bons attributs pour le traitement des cancers du cerveau en termes de circulation longue, la pénétration de la tumeur profonde et la faible accumulation dans les organes hors-cibles tels que le foie et la rate», dit Xu, qui détient également une nomination conjointe à l'université Berkeley pour les sciences des matériaux et le génie, et pourla chimie. "Le fait que 3HM est capable de traverser la barrière hémato-encéphalique des rats porteurs de GBM et de s'accumuler sélectivement dans le tissu tumoral, ouvre la possibilité de traiter le GBM par administration de médicaments par voie intraveineuse plutôt que des mesures invasives. Bien qu'il reste encore beaucoup à apprendre sur les raisons 3HM est capable de faire ce qu'il fait, jusqu'à présent, tous les résultats ont été très positifs ".

Les cellules gliales fournissent un soutien physique et chimique pour les neurones. Environ 90 pour cent de toutes les cellules dans le cerveau sont des cellules gliales qui, contrairement aux neurones, subissent un cycle de la naissance à la différenciation à la mitose. Subissant ce cycle les cellules gliales sont vulnérables à devenir cancéreuses. Quand elles le font, comme son nom "multiforme" l'indique, elles peuvent prendre différentes formes, ce qui rend souvent difficile la détection jusqu'à ce que les tumeurs soient dangereusement grandes. Les multiples formes d'une cellule gliale cancéreuse rendent également difficile d'identifier et de localiser tous les vrilles de la cellule. Enlèvement ou la destruction de la masse de la tumeur principale, tout en laissant ces vrilles intacte est une thérapie inefficace: comme l'Hydre mythique, les vrilles font germer de nouvelles tumeurs.

Bien qu'il existe des médicaments thérapeutiques approuvés par la FDA pour le traitement du glioblastome, ces traitements ont eu peu d'effet sur le taux de survie des patients en raison de la barrière hémato-encéphalique a limité l'accumulation d'agents thérapeutiques dans le cerveau. Typiquement, la thérapeutique GBM est transportée à travers la barrière hémato-encéphalique dans des liposomes qui sont spécifiques d'environ 110 nanomètres. Les nanosupports 3HM développés par Xu et son groupe ne sont que d'environ 20 nanomètres. Leur petite taille et la structure hiérarchique unique qu'offre les nanosupports 3HM ont beaucoup plus d'accès aux tumeurs des rats des GBM que les liposomes de 110 nanomètres dans les tests effectués par Xu et ses collègues.

"3HM est un produit de la recherche fondamentale à l'interface de la science des matériaux et de la biologie», dit Xu. "Quand je commencé à Berkeley, je exploré nanomatériaux hybrides à base de protéines, des peptides et des polymères comme une nouvelle famille de biomatériaux. Pendant le processus de compréhension de l'ensemble hiérarchique de conjugués peptide-polymère amphiphile, mon groupe et moi avons remarqué un comportement inhabituel de ces micelles, en particulier leur stabilité cinétique inhabituelle dans la gamme de taille de 20 nanomètres. Nous avons examiné les besoins critiques pour des nanosupports avec ces attributs et identifiés le traitement du cancer GBM comme un potentiel d'application ".

Le Cuivre-64 a été utilisé pour marquer à la fois 3HM et les nanosupports de liposomes pour les études systématiques de PET et de IRM pour savoir comment la taille d'un nanocarrier pourrait affecter la pharmacocinétique et la biodistribution chez des rats atteints de tumeurs GBM. Les résultats ont non seulement confirmé l'efficacité de 3HM mais celle des véhicules de livraison pour le GBM, ils suggèrent également que l'imagerie TEP et de l'IRM de distribution des nanoparticules et de la cynétique des tumeurs peut être utilisé pour améliorer la conception future des nanoparticules pour le traitement GBM.

«Je pensais que nos matériaux hybrides 3HM pourraient apporter de nouvelles opportunités thérapeutiques pour GBM mais je ne pensais pas que cela se produise aussi rapidement», dit Xu, qui a obtenu un brevet pour la technologie 3HM.

Tumors can leverage glucose and another nutrient, acetate, to resist targeted therapies directed at specific cellular molecules, according to Ludwig Cancer Research scientists studying glioblastoma, a deadly brain cancer.

The findings, published in the July 13 Proceedings of the National Academy of Sciences, demonstrate that nutrients can strongly affect the signaling molecules that drive tumors. "This study shows that metabolic and nutritional factors might be quite important in cancer development and treatment," says Ludwig San Diego member Paul Mischel, the lead author of the study, and Professor of Pathology at the University of California, San Diego.

The study also highlights one way that tumors can evade targeted drugs such as erlotinib and gefitinib, inhibitors of a mutant form of the cellular molecule EGFR (epidermal growth factor receptor) that drives the growth of many glioblastomas and other tumor types.

Cancer researchers have known for years that tumors have unusual metabolisms -- their rapid use of glucose is used as a diagnostic tool for tumors in PET scans. But only recently have scientists begun to flesh out the details of this metabolic shift. Mischel and other researchers have previously shown that this shift can occur through the activation of a central cellular signal, mTORC2 (mTOR complex 2). mTORC2 is involved in switching cancer cells to a hyperactive metabolic state, for instance prompting the increased influx of glucose and acetate into cancer cells. Glucose and acetate provide fuel and cellular building blocks to perpetuate the rapid growth of tumors.

In the new study, Mischel and his colleagues, including Ludwig postdoctoral fellow Kenta Masui, now an independent researcher in Japan, and Web Cavenee of Ludwig Cancer Research, found that glucose and acetate in turn regulate mTORC2, propelling tumor growth and fending off targeted drugs. "This is a two way street," explains Mischel. "Signaling molecules like mTORC2 can change metabolism, and metabolites can change mTORC2."

The findings first emerged from experiments in glioblastoma cells cultivated in a petri dish. In one experiment, the researchers treated the cells with either glucose or acetate and found that at least one of these nutrients was required in order to turn on mTORC2 in response. The researchers also tested glioblastoma cells with a mutant form of EGFR that turns on mTORC2 and propels tumor growth. In the absence of glucose and acetate, EGFR inhibitors can switch off mTORC2 signaling. But when the researchers added glucose and acetate, the drugs did not work -- mTORC2 stayed on and the cells thrived. The researchers delved further, showing how acetate and glucose activate mTORC2 through a molecule formed from these metabolites, acetyl-coA, which is critical for activating a key component of mTORC2.

Together, the experiments show that glucose or acetate can activate mTORC2 through the production of acetyl-coA, enabling tumors to resist targeted therapies such as EGFR inhibitors. Activated mTORC2 in turn propels tumor growth by regulating metabolism and other cellular processes. The researchers provide evidence that a similar mechanism operates in cells taken directly from glioblastoma patients and in human glioblastoma cells implanted into mice.

The findings provide a window into the treatment of glioblastoma, which leaves most newly diagnosed patients with less than two years to live. To reduce deadly brain swelling, many glioblastoma patients require treatment with steroids, which are known to raise blood glucose levels. The new study suggests that the drugs, which may be necessary to control brain swelling, could also have the paradoxical effect of propelling tumor growth through activation of mTORC2. Findings in the study also suggest that developing drugs to effectively target mTORC2 may be one avenue to shutting down glioblastoma and possibly other types of tumors.

"We think this may be a general mechanism in cancer," adds Mischel, who is planning to investigate the role of glucose and acetate in other types of tumors.

The researchers are also beginning to think about how to modify diet in mice to affect the production of these and other metabolites. Mischel notes that the study does not point to the value of any particular diet for counteracting cancer. "How do you turn these findings into something you do for patients? It is going to take diligent and careful work to determine how lifestyle changes, including diet, can alter tumor cell metabolism. We are actively studying this process and hope that this information can be used to develop more effective prevention and treatment strategies for cancer patients."

From a broader perspective, Mischel is intrigued by long-standing arguments among scientists about how much of cancer can be ascribed to environment and how much is random and uncontrollable. The new study suggests that there may be more interplay between genes involved in cancer and the environment than previously thought.


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Les tumeurs peuvent tirer parti de glucose et un autre nutriment, l'acétate, pour résister à des thérapies ciblées destinées à des molécules cellulaires spécifiques, selon les scientifiques qui étudient le glioblastome, un cancer du cerveau mortelle.

Les résultats, publiés dans le Juillet 13 procédures de la National Academy of Sciences, montrent que les nutriments peuvent affecter fortement les molécules de signalisation qui conduisent les tumeurs. "Cette étude montre que des facteurs métaboliques et nutritionnels peuvent être très importants dans le développement et le traitement du cancer», explique Ludwig membre San Diego Paul Mischel, l'auteur principal de l'étude et professeur de pathologie à l'Université de Californie, San Diego.

L'étude met également en évidence d'une manière que les tumeurs peuvent se soustraire à des médicaments tels que l'erlotinib et le gefitinib, des inhibiteurs d'une forme mutante de EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique), une molécule cellulaire cible qui stimule la croissance de beaucoup de glioblastomes et d'autres types de tumeurs.

Les chercheurs savent depuis des années que les tumeurs ont des métabolismes inhabituels - leur utilisation rapide de glucose est utilisée comme un outil de diagnostic pour les tumeurs. Mais que récemment que les scientifiques ont commencé à étoffer les détails de ce changement métabolique. Mischel et d'autres chercheurs ont déjà montré que ce changement peut se produire par l'activation d'un signal cellulaire central, mTORC2 (complexe mTOR 2). mTORC2 est impliqué dans le changement des cellules cancéreuses à un état métabolique hyperactif, par exemple invitant l'afflux accru de glucose et de l'acétate dans les cellules cancéreuses. Glucose et d'acétate fournissent le carburant et les blocs de construction cellulaires pour perpétuer la croissance rapide des tumeurs.

Dans la nouvelle étude, Mischel et ses collègues, y compris Ludwig stagiaire postdoctoral Kenta Masui, maintenant un chercheur indépendant au Japon, et Web Cavenee de recherche sur le cancer Ludwig, ont trouvé que le glucose et l'acétate sont chacun à son tour réguler par mTORC2, propulsant la croissance tumorale et repousser médicaments ciblés . "Ceci est une rue à double sens", explique Mischel. "Les molécules de signalisation comme mTORC2 peuvent changer le métabolisme, et les métabolites peuvent changer mTORC2."

Les résultats sont d'abord apparus à partir d'expériences dans les cellules de glioblastome cultivées dans une boîte de Pétri. Dans une expérience, les chercheurs ont traité les cellules avec soit avec du glucose ou de l'acétate et ont constaté qu'au moins un de ces nutriments a été nécessaire afin d'allumer mTORC2 en réponse. Les chercheurs ont également testé les cellules de glioblastome avec une forme mutante d'EGFR qui allume mTORC2 et propulse la croissance tumorale. En l'absence de glucose et de l'acétate, des inhibiteurs de l'EGFR peuvent désactiver la signalisation mTORC2. Mais lorsque les chercheurs ont ajouté du glucose et de l'acétate, les médicaments ne fonctionnent pas - mTORC2 reste sur les cellules et prospéré. Les chercheurs ont creusé plus loin, montrant comment l'acétate et du glucose active mTORC2 au travers une molécule formée de ces métabolites, l'acétyl-CoA, qui est essentiel pour l'activation d'un élément clé de mTORC2.

Ensemble, les expériences montrent que le glucose ou l'acétate peuvent activer mTORC2 grâce à la production d'acétyl-CoA, ce qui permet de résister à des tumeurs tels que les thérapies ciblées inhibiteurs d'EGFR. Le mTORC2 activé à son tour propulse la croissance tumorale par la régulation du métabolisme et d'autres processus cellulaires. Les chercheurs fournissent des preuves qu'un mécanisme similaire fonctionne dans les cellules prises directement à partir de patients atteints de glioblastome et dans des cellules de glioblastome humain implantées dans des souris.

Les résultats fournissent une fenêtre sur le traitement du glioblastome, qui laisse la plupart des patients nouvellement diagnostiqués avec moins de deux ans à vivre. Pour réduire l'enflure du cerveau mortelle, de nombreux patients de glioblastome nécessitent un traitement avec des stéroïdes, qui sont connus pour augmenter les niveaux de glucose dans le sang. La nouvelle étude suggère que les médicaments, qui peuvent être nécessaires pour contrôler l'enflure du cerveau, pourraient également avoir l'effet paradoxal de propulser la croissance de la tumeur grâce à l'activation de mTORC2. Les conclusions de l'étude suggèrent également que le développement de médicaments pour cibler efficacement mTORC2 peut être une voie à l'arrêt glioblastome et éventuellement d'autres types de tumeurs.

"Nous pensons que cela peut être un mécanisme général dans le cancer», ajoute Mischel, qui se prépare à étudier le rôle de glucose et d'acétate dans d'autres types de tumeurs.

Les chercheurs commencent également à réfléchir sur la façon de modifier le régime alimentaire chez la souris pour affecter la production de ces métabolites ou de d'autres métabolites. Mischel note que l'étude ne pointe pas à la valeur de tout régime alimentaire particulier pour lutter contre le cancer. "Comment voulez-vous tourner ces conclusions en quelque chose que vous faites pour les patients? Cela va prendre le travail diligent et attentif à déterminer comment les changements de mode de vie, y compris l'alimentation, peut modifier le métabolisme des cellules tumorales. Nous étudions activement ce processus et espérons que cette information peut être utilisé pour élaborer des stratégies de prévention et de traitement plus efficaces pour les patients atteints de cancer. "

Dans une perspective plus large, Mischel est intrigué par les arguments de longue date entre les scientifiques au sujet de combien de cancer peuvent être attribués à l'environnement et combien c'est aléatoire et incontrôlable. La nouvelle étude suggère qu'il peut y avoir plus d'interaction entre les gènes impliqués dans le cancer et l'environnement qu'on ne le pensait.

Therapies that specifically target mutations in a person's cancer have been much-heralded in recent years, yet cancer cells often find a way around them. To address this, researchers at University of California, San Diego School of Medicine and Moores Cancer Center identified a promising combinatorial approach to treating glioblastomas, the most common form of primary brain cancer.

The study, published May 5 by Oncotarget, demonstrates that a mouse model of glioblastoma and human glioblastoma tissue removed from patients and cultured in the lab can be effectively treated by combining three classes of anti-cancer drugs: a drug that targets a cancer mutation in the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) gene, a drug that increases stress in cancer cells and a drug that damages cancer cell DNA.

"Developing therapies against glioblastoma is like a chess game. For each therapy administered, or move, by the physician, the cancer makes a counter-move," said senior author Clark Chen, MD, PhD, associate professor of neurosurgery and vice-chair of Research and Academic Development at UC San Diego.

In up to 50 percent of glioblastomas, mutations in the EGFR gene render cancer cells insensitive to growth regulation by environmental cues, allowing them to grow uncontrollably. Yet highly specific EGFR inhibitors are not particularly effective against glioblastomas with EGFR mutations.

"When glioblastoma cells are treated with EGFR inhibitors, they turn on another receptor to bypass the need for EGFR," said Chen. "Any hope of an effective treatment requires a combination of moves strategically designed for a checkmate."

To develop such a strategy, Chen and his group turned to PLK1, a protein that regulates stress levels within glioblastoma cells and is essential for their survival. Chen and his group found that glioblastoma cells that developed resistance to EGFR inhibitors remain universally dependent on this protein.

In mouse models of glioblastoma and in explants of human glioblastoma, singular treatment with an EGFR inhibitor, a PLK1 inhibitor or the current standard of care drug (a DNA-damaging agent), each temporarily halted glioblastoma growth. But, like the human disease, the tumor eventually grew back. However, no detectable tumor recurrence was observed when a combination of all three classes of drugs was administered. The treated mice tolerated this combination regimen without showing significant side-effects.

"It is often assumed that if we find the cancer-causing mutation and inhibit the function of that mutation, we will be able to cure cancer," said study co-author Bob S. Carter, MD, PhD, chief of neurosurgery at UC San Diego. "Our study demonstrates that the reality is far more complex. Our results provide a blueprint for how to leverage fundamental biologic concepts to tackle this challenging complexity."

The three drugs administered to mice in this study were: BI2536, a PLK1 inhibitor; Gefitnib, an EGFR inhibitor; and TMZ, the standard-of-care chemotherapy for glioblastoma. The study authors note that while the safety or side effects of treating human patients will all three drugs is unknown, all are individually well-tolerated in humans. The clinical safety profiles of Gefitinib and TMZ are well-established for glioblastoma patients and PLK1 inhibitors have so far been well-tolerated in clinical trials (one has advanced to Phase III clinical trials for acute myeloid leukemia).


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Les thérapies qui ciblent spécifiquement les mutations dans le cancer d'une personne ont été tant annoncée au cours des dernières années, mais les cellules cancéreuses souvent trouver un moyen de les contourner. Pour résoudre ce problème, des chercheurs de l'Université de Californie, San Diego School of Medicine et Moores Cancer Center ont identifié une approche combinatoire prometteuse pour le traitement des glioblastomes, la forme la plus courante de cancer du cerveau primaire.

L'étude, publiée le 5 mai par Oncotarget, démontre qu'un modèle murin de glioblastome et les tissus de glioblastome humain retiré de patients et cultivées en laboratoire peuvent être traités efficacement par la combinaison de trois classes de médicaments anti-cancer: un médicament qui cible une mutation du cancer dans le gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), un médicament qui augmente le stress dans les cellules cancéreuses et d'un médicament que l'ADN des cellules de cancer des dommages.

"Concevoir des thérapies contre le glioblastome est comme un jeu d'échecs. Pour chaque traitement administré, ou déplacer, par le médecin, le cancer fait un contre-mouvement", a déclaré l'auteur principal Clark Chen, MD, PhD, professeur agrégé de neurochirurgie et vice-président de la recherche et développement universitaire à l'UC San Diego.

Dans jusqu'à 50 pour cent des glioblastomes, des mutations dans le gène de l'EGFR rendre les cellules insensibles à la régulation de la croissance d'un cancer par des signaux environnementaux, leur permettant de se développer de façon incontrôlée. Or, les inhibiteurs de l'EGFR hautement spécifiques ne sont pas particulièrement efficaces contre les glioblastomes avec des mutations de l'EGFR.

"Lorsque les cellules de glioblastome sont traités avec des inhibiteurs de l'EGFR, ils se tournent sur un autre récepteur pour contourner la nécessité pour l'EGFR," a dit Chen. "Tout espoir d'un traitement efficace exige une combinaison de mouvements stratégiquement conçus pour un échec et mat."

Pour élaborer une telle stratégie, Chen et son groupe se sont tournés vers PLK1, une protéine qui régule les niveaux de stress dans les cellules de glioblastome et est essentielle pour leur survie. Chen et son groupe ont constaté que les cellules de glioblastome qui ont développé une résistance aux inhibiteurs EGFR restent universellement dépendant de cette protéine.

Dans des modèles murins de glioblastome et dans des explants de glioblastome humain, le traitement singulier avec un inhibiteur de l'EGFR, un inhibiteur de PLK1 ou la norme actuelle de médicaments de soins (un agent endommageant l'ADN), ont arrêté temporairement la croissance du glioblastome. Mais, comme la maladie humaine, la tumeur finit par revenir. Toutefois, aucune récidive tumorale détectable n'a été observée quand une combinaison des trois classes de médicaments a été administré. La souris traitées a toléré cette combinaison régime sans montrer des effets secondaires importants.

"Il est souvent admis que si nous trouvons la mutation causant le cancer et inhibons la fonction de cette mutation, nous serons en mesure de guérir le cancer», a déclaré le co-auteur Bob S. Carter, MD, PhD, chef de neurochirurgie à l'UC San Diego. «Notre étude démontre que la réalité est beaucoup plus complexe. Nos résultats fournissent un modèle pour la façon de tirer parti de concepts biologiques fondamentaux pour aborder cette complexité difficile."

Les trois médicaments administrés à des souris dans cette étude étaient: BI2536, un inhibiteur de la PLK1; Gefitnib, un inhibiteur de l'EGFR; et TMZ, la chimiothérapie standard de soins pour le glioblastome. Les auteurs de l'étude notent que si les effets du traitement de patients humains avec les trois médicaments sont iconnus quant à la sécurité et aux effets secondaires, tous sont individuellement bien toléré chez l'homme. Les profils d'innocuité cliniques de gefitinib et de TMZ sont bien établies pour les patients atteints de glioblastome et les inhibiteurs PLK1 ont jusqu'ici été bien toléré dans les essais cliniques (un a avancé à la phase III des essais cliniques pour la leucémie myéloïde aiguë).