Cibler le récepteur d'androgène pour le cancer du sein. ▶️ Le médicament ERX-11

Researchers at UT Health San Antonio and two partner institutions are developing a new, first-in-class agent that has stopped the growth of estrogen receptor-positive (ER-positive) breast cancer in its tracks. The new agent is a molecule called ERX-11 that has blocked the growth of recurring breast cancer tumors.

Ratna Vadlamudi, Ph.D., is principal investigator of a study describing the new findings, published Aug. 8 in the journal eLife. He is professor of obstetrics and gynecology in the Joe R. & Teresa Lozano Long School of Medicine and is a member of the Cancer Development & Progression Program (CDP) at the UT Health Cancer Center.

"Most breast cancers in women require estrogen or progesterone -- the two female hormones -- to grow. To treat hormone-dependent cancers, you must either block the hormone or block the receptor that receives the hormone to prevent the development of the cancer. However, in many patients, tumors become resistant to the current therapy and tumors recur. Our team at UT Health discovered a new molecule that blocks the estrogen receptor signaling that occurs in resistant tumors and tested a drug based on the molecule in preclinical studies in the lab," Dr. Vadlamudi said.

"Developing this drug is important because it targets a unique site on the estrogen receptor and blocks its interactions with critical proteins that contribute to breast cancer progression. This drug will be useful in treating breast cancers that are sensitive to current therapies and that are resistant to therapy," he said.

Researchers at UT Dallas led by Jung-Mo Ahn, Ph.D., were involved in synthesizing the drug that blocked the interaction, and scientists at UT Southwestern led by Ganesh Raj, M.D., Ph.D., are involved in mechanistic studies and in studies involving primary human breast tumors.

"Implanting mice with the human breast cancer cells usually causes them to develop the breast tumors, but when we gave the mice ERX-11 as an oral medication, the cancer growth was dramatically reduced," Dr. Vadlamudi said. The studies in mice showed no toxic effects, indicating the drug based on the ERX-11 molecule would be a good candidate for human trials.

"The next steps are to synthesize the drug under the FDA's drug development guidelines and conduct formal toxicity studies to ensure the drug can be safely tolerated," Dr. Vadlamudi said. "Additional work needs to be done before we can move forward with Phase I clinical trials. We expect human trials to begin soon."

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Les chercheurs de UT Health San Antonio et deux institutions partenaires développent un nouvel agent de première classe qui a empêché la croissance du cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes (ER-positif). Le nouvel agent est une molécule appelée ERX-11 qui a bloqué la croissance des tumeurs récurrentes du cancer du sein.

Ratna Vadlamudi, Ph.D., est chercheur principal d'une étude décrivant les nouvelles découvertes, publié le 8 août dans la revue eLife. Il est professeur d'obstétrique et de gynécologie à la Joe R. & Teresa Lozano Long School of Medicine et est membre du Programme de développement et de progression du cancer (CDP) au UT Health Cancer Center.

"La plupart des cancers du sein chez les femmes nécessitent des œstrogènes ou de la progestérone - les deux hormones féminines - pour croitre. Pour traiter les cancers dépendants des hormones, vous devez bloquer l'hormone ou bloquer le récepteur qui reçoit l'hormone pour prévenir le développement du cancer. Cependant, chez de nombreux patients, les tumeurs deviennent résistantes à la thérapie actuelle et les tumeurs se reproduisent. Notre équipe de UT Health a découvert une nouvelle molécule qui bloque la signalisation des récepteurs d'œstrogènes qui se produit dans des tumeurs résistantes et a testé un médicament basé sur la molécule dans des études précliniques dans le laboratoire ", a déclaré le Dr Vadlamudi.

«Le développement de ce médicament est important car il vise un site unique sur le récepteur des œstrogènes et bloque ses interactions avec les protéines critiques qui contribuent à la progression du cancer du sein. Ce médicament sera utile dans le traitement des cancers du sein qui sont sensibles aux traitements actuels et qui sont résistants à thérapie ", at-il dit.

Les chercheurs de UT Dallas, dirigé par Jung-Mo Ahn, Ph.D., ont participé à la synthèse du médicament qui a bloqué l'interaction, et des scientifiques de l'UT Southwestern dirigé par Ganesh Raj, MD, Ph.D., participent à des études mécanistes et dans des études impliquant des tumeurs primaires du sein humain.

"L'implantation de souris avec des cellules cancéreuses chez les humains provoque généralement leur développement de tumeurs mammaires, mais lorsque nous avons donné à la souris ERX-11 comme médicament oral, la croissance du cancer a été considérablement réduite", a déclaré le Dr Vadlamudi. Les études chez la souris n'ont montré aucun effet toxique, indiquant que le médicament basé sur la molécule ERX-11 serait un bon candidat pour les essais humains.

"Les prochaines étapes sont de synthétiser le médicament selon les directives de développement de médicaments de la FDA et de mener des études formelles de toxicité pour s'assurer que le médicament peut être toléré en toute sécurité", a déclaré le Dr Vadlamudi. "Des travaux supplémentaires doivent être faits avant que nous puissions aller de l'avant avec les essais cliniques de phase I. Nous nous attendons à ce que les essais sur l'homme débuteront bientôt".

Three studies presented by University of Colorado Cancer Center researchers at the San Antonio Breast Cancer Symposium 2014 demonstrate the effects of blocking androgen receptors in breast cancer. One shows that, counterintuitively, blocking the action of androgen receptors reduces the growth of estrogen-positive (ER+) breast cancers. The second study found that even triple-negative breast cancers (TNBCs), which are without known hormone drivers and carry the poorest prognosis, are dependent on androgen receptor activation. And the third study finds that targeting androgen receptors along with known cancer drivers HER2 or mTOR has a synergistic effect in which more cancer cells are killed by the combination than the sum of the cells killed by both drugs, combined.

"We're on the cusp of a major revolution in the way we treat breast cancer. We've known for years that prostate cancer is driven by androgens and now it's increasingly clear that androgens and androgen receptors can influence many breast cancers as well. AR is actually even more prevalent in breast cancer than estrogen or progesterone receptors. Targeting androgen receptors in breast cancer gives us an new way to attack the disease," says Jennifer Richer, PhD, investigator at the CU Cancer Center and head of the Richer Laboratory that produced the results.

"Drugs like tamoxifen that target estrogen-positive breast cancer are pretty effective, but resistance and recurrence are still big problems," says Nicholas D'Amato, postdoc in the Richer lab and first author of one of the studies. Previous work showed that presence of the androgen receptor on breast cancer cells is a major predictor of resistance to tamoxifen, a drug that blocks the effects of the hormone estrogen. D'Amato's work shows why: when androgen receptors are activated, they move to the cell's nucleus where they can regulate the cell's actions. It seems that this "nuclear localization" of androgen is required for breast cancers to grow in response to estrogen. D'Amato showed that drugs like enzalutamide that block the nuclear localization of androgen also prevent the binding of estrogen, and decrease the growth and proliferation of breast cancer cells that depend on estrogen.

Triple negative breast cancers account for about 15 percent of breast cancer diagnosed. Because triple negative breast cancer has no known hormonal driver, it hasn't been able to be treated by drugs that block the cancer's access to the hormones it needs. However, while triple negative breast cancer may not depend on known drivers like estrogen, progesterone or the gene HER2, work by Valerie Barton, Cancer Biology graduate student in the Richer Lab, shows that many subtypes of triple negative breast cancer are dependent on the androgen receptor. Specifically, her paper presented this week shows that androgen receptors regulate the production of the protein amphiregulin, which previous work has pinpointed as a driver of cancer.

"When you use drugs like enzalutamide to block the action of androgen receptors, you decrease the production of amphiregulin and therefore kill triple negative breast cancer cells," Barton says.

Finally, work by postdoc Michael Gordon in the Richer Lab shows explores the use of anti-androgen-receptor drugs in combination with other drugs in cancers driven by the gene HER2 and the signaling pathway mTOR. When Gordon added the drug trastuzumab, which targets HER2, along with the drug enzalutamide, which targets the androgen receptor, to breast cancer cells dependent on HER2, more cells were killed than the sum of the cells killed by both drugs, individually. The same was true when enzalutamide was added to the drug evorolimus, which targets the mTOR signaling pathway.

"Evorolimus has side effects that can limit its use," Gordon says. "Our hope is that if we can increase its effectiveness by adding enzalutamide, we could reduce the dose of both drugs."

Gordon explains that evorolimus has been shown to increase the expression of androgen receptors, perhaps as mechanism by which breast cancer can acquire resistance to the drug. By blocking androgen receptors along with mTOR signaling, Gordon hopes to block the primary pathway driving mTOR-dependent cancer and also its "escape route."

"Our work and others show that in, many subtypes of breast cancer, targeting androgen receptors can be a powerful therapy, sometimes alone and sometimes as a way to increase the effectiveness of existing drugs," Richer says.

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Trois études présentées par des chercheurs de l'Université du Colorado Cancer Center à San Antonio démontrent les effets de blocage des récepteurs des androgènes dans le cancer du . On montre que, contre-intuitivement, bloquant l'action de récepteurs d'androgènes réduit la croissance des cancers estrogène-positif (ER +) mammaires. La deuxième étude a révélé que même les cancers du sein triple négatif (TNBCs), qui sont sans "driver" d'hormones connus portent un pronostic plus sombres, dépendent de l'activation du récepteur des androgènes. Et la troisième étude montre que le ciblage des récepteurs aux androgènes avec les conducteurs d'un cancer HER2 connus ou mTOR a un effet synergique dans lequel plusieurs cellules cancéreuses sont tuées par la combinaison de la somme des cellules tuées par les deux médicaments, combinés.

«Nous sommes sur le point d'une révolution majeure dans la façon dont nous traitons le cancer du sein. Nous savons depuis des années que le cancer de la prostate est entraîné par les androgènes et maintenant c'est plus clair que les androgènes et les récepteurs des androgènes peuvent influencer de nombreux cancers du ainsi. Le récepteur androgène (AR) est en fait encore plus fréquent dans le cancer du sein que les oestrogènes ou de progestérone. Cibler les récepteurs aux androgènes dans le cancer du sein nous donne une nouvelle façon d'attaquer la maladie ", dit Jennifer Richer, Ph.D., chercheur au cancer Center CU et chef du Laboratoire Richer qui a produit les résultats.

"Les médicaments comme le tamoxifène qui ciblent le cancer du sein positif à l'oestrogène sont assez efficaces, mais la résistance et la récurrence sont encore de gros problèmes», dit Nicholas D'Amato, postdoc dans le laboratoire Richer et premier auteur de l'une des études. Des travaux antérieurs ont montré que la présence de récepteurs aux androgènes sur les cellules du cancer du sein est un indicateur important de la résistance au tamoxifène, un médicament qui bloque les effets de l'œstrogène. Le travail de D'Amato montre pourquoi: quand les récepteurs androgènes sont activés, ils se déplacent vers le noyau de la cellule où ils peuvent réglementer les actions de la cellule. Il semble que cette "localisation nucléaire" de l'androgène est nécessaire pour que le cancer du sein se développe en réponse à l'oestrogène. D'Amato a montré que des médicaments comme l'enzalutamide qui bloquent la localisation nucléaire de l'androgène empêchent également la liaison de l'œstrogène, et diminuent la croissance et la prolifération des cellules du cancer du sein dépendantes de l'oestrogène.

Les cancers du sein triple négatif représentent environ 15 pour cent des cancers du sein diagnostiqué. Parce que le cancer du sein triple négatif n'a pas de pilote hormonal connu, il n'a pas pu être traitée par des médicaments qui bloquent l'accès du cancer aux hormones dont il a besoin. Cependant, alors que le cancer du sein triple négatif peut ne pas dépendre de pilotes connus comme l'oestrogène, la progestérone ou HER2 génique, le travail de Valerie Barton montre que de nombreux sous-types de cancer du sein triple négatif dépendent de l'androgène récepteur. Plus précisément, son document présenté cette semaine montre que les récepteurs androgènes régulent la production de l'amphiréguline de protéines, qui fonctionnent comme un pilote de cancer.

"Lorsque vous utilisez des médicaments comme l'enzalutamide pour bloquer l'action des récepteurs aux androgènes, vous diminuez la production de amphiréguline et donc vous tuez les cellules triples négatifs du cancer du sein», dit Barton.

Enfin, le travail de Michael Gordon parmi les plus riches travaux en laboratoire explore l'utilisation de médicaments anti-récepteurs d'androgènes en combinaison avec d'autres médicaments dans les cancers entraînés par le gène HER2 et de la voie de signalisation mTOR. Lorsque Gordon ajouté le trastuzumab médicament qui cible HER2, avec l' enzalutamide, qui cible le récepteur androgène, de cellules du cancer du sein dépendant de HER2, plusieurs cellules ont été tuées plus que la somme des cellules tuées par les deux médicaments donnés individuellement. La même chose était vrai quand enzalutamide a été ajouté à l'evorolimus, qui cible la voie de signalisation de mTOR.

"Evorolimus a des effets secondaires qui peuvent limiter son utilisation», dit Gordon. "Notre espoir est que si nous pouvons augmenter son efficacité en ajoutant enzalutamide, nous pourrions réduire la dose des deux médicaments."

Gordon explique qu'il a été établi qu'evorolimus augmente l'expression des récepteurs aux androgènes, et que c'est peut-être le mécanisme par lequel le cancer du sein peut acquérir une résistance au médicament. En bloquant les récepteurs des androgènes avec la signalisation de mTOR, Gordon espère bloquer la voie principale du cancer de dépendant de mTOR et aussi son "échappatoire."

«Notre travail et d'autres montrent que, dans, de nombreux sous-types de cancer du sein, cibler les récepteurs des androgènes peut être une thérapie puissante, parfois seul et parfois comme un moyen d'accroître l'efficacité des médicaments existants," dit Richer.

Dec. 13, 2012 — Scientists at Dana-Farber Cancer Institute have discovered a molecular switch that enables advanced prostate cancers to spread without stimulation by male hormones, which normally are needed to spur the cancer's growth. They say the finding could lead to a new treatment for prostate cancers that are no longer controlled by hormone-blocking drugs.

Les scientifiques ont découvert une molécule qui sert d'interrupteur qui permet l'avance du cancer de la qui métastase alors ailleurs dans le corps sans la stimulation des hormones qui sont normalment requises pour la croissance du cancer. Ils disent que ces découvertes pourraient conduire à de nouveaux tratements pour les cancers de la prostate qui ne sont plus controlés par l'hormono-thérapie.

The researchers report in the Dec. 14 issue of Science that the molecular switch occurs in a protein, EZH2, which is increased in these tumors, termed castration-resistant prostate cancers (CRPC).

Les chercheurs rapportent que le changement se produit dans une protéine nommée EZH2 qui est augmentée dans ces tumeurs résistantes à la castration (CRPC).

EZH2 is part of a protein complex that normally shuts off the expression of genes. But in CRPC cells, "It isn't working the way people had thought," said Myles Brown, MD, co-senior author of the report. Instead, EZH2 switches into a different mode, activating cell-growth genes -even in the absence of androgen hormones -- that spur the dangerous growth and spread of these cancers.

EZH2 fait partie d'un complexe de protéines qui normalement ferme l'expression des gènes . Mais dans le cas du cancer de la prostate ne répondant plus à l'hormono-thérapie, cela ne marche pas comme les gens pensaient. EZH2 opte pour un autre mode en activant les gènes de croissance de cellules même en l'absence d'hormone androgène et cela fait que le cancer croit et se répand dangereusement.

As a result, the researchers suggest that drugs designed to stifle this unexpected function of EZH2 might be effective as a new treatment strategy for CRPC tumors.

Les chercheurs pensent donc que les médicaments fait pour minimiser cette fonction inattendue de EZH2 pourraient être efficace comme nouveau traitement pour les cancer de la prostate résistants.

Brown's co-senior author is X. Shirley Liu, PhD; together they lead Dana-Farber's Center for Functional Cancer Epigenetics.

Most prostate tumors are fueled by male hormones, or androgens, which interact with a molecule called the androgen receptor in cancer cells. When the receptor receives androgen signals, it transmits orders to the cell's nucleus to divide and grow. Surgical castration or administering drugs that halt androgen production can control cancers that have spread outside the prostate gland.

La pluspart des cancers de la prostate sont nourris par les hormones androgènes qui interagissent avec une molécule appelée récepteur d'androgène sur les cellules cancéreuses.

However, these cancers often escape their need for androgens after a few years of treatment and become resistant. Brown said the tumor cells reprogram the androgen receptors so that they activate cell-growth genes despite the absence of hormone stimulation.

EZH2 is known as an "epigenetic regulator," meaning that it regulates the activity of genes without changing their DNA structure. Previously it was found that EZH2 levels are dramatically increased in late-stage castration resistant prostate cancer, Brown said, but researchers thought the protein was acting primarily to turn off gene activity -- which is its normal role.

EZH2 est connu comme un régulateur épigénétique ce qui veut dire qu.il régule l'activité des gènes sans changer la structure de l'adn.

Drugs aimed at blocking EZH2 activity are being tested in other cancers, where they are designed to block the protein's gene-suppressing role. However, they carry a risk of harmful side effects as a result. "But we found that isn't the important function of EZH2 in CRPC," Brown explained. "In these cancers, EZH2 works with the androgen receptor to turn on genes involved with cell growth." As a result, he proposes that inhibitors of EZH2 that avoid targeting its gene-repressor function might be a safe and effective strategy for use in castration-resistant prostate cancers.

Further, said Brown, the EZH2 protein itself is activated by a molecular signaling pathway known as PI3K, or PI3 kinase. Several PI3K inhibitors are in clinical trials at present, and Brown said that a combination of drugs to inhibit both that pathway and the EZH2 protein might be yet another way to attack the resistant prostate cancers.

La protéine EZH2 est elle-même activée par un chemin moléculaire connu sous le nom de PI3K. Plusieurs inhibiteurs de PI3K sont en essais présentement. Une combinaison d'inhibiteurs de PI3k et d'inhibiteurs de EZH2 pourrait être un autre moyen d'attaquer le cancer résistant de la prostate.

(July 20, 2010) — Prostate cancer advances when tumors become resistant to hormone therapy, which is the standard treatment for patients, and begin producing their own androgens.

Le cancer de la prostate avance lorsque les tumeurs deviennent résistantes à la thérapie hormonale qui est le traitement standard pour les patients et commence à produire ses propres hormones.

Researchers at UT Southwestern Medical Center have found that blocking one of the enzymatic steps that allow the tumor to produce androgens could be the key in halting a tumor's growth.

Les chercheurs ont découvert que bloquer une des étapes enzymatiques qui permet à l atumeur de produire des androgènes pourrait être la clé pour arrêter la croissance de la tumeur.

The findings, appearing online and in the August issue of Endocrinology, suggest that this step might one day provide a new avenue of therapy for patients with end-stage prostate cancer. Health care experts estimate that more than 2 million men in the U.S. have prostate cancer, with more than 27,000 deaths related to the disease in 2009.

Les découvertes apparaissent en ligne dans un numéro d'Endocrinology. et suggère que cette étape pourrait un jour fournir une nouvelle avenue pour un ethérapie pour les patients avec un cancer de la en phase terminale.

"We were able to block the androgen response, which is a central pathway for tumor progression," said Dr. Nima Sharifi, assistant professor of internal medicine and the study's senior author.

'Nous sommes capables de bloquer la réponse androgène ce qui est le chemin centrale pour la progression de la tumeur dit Nima Sharifi.

End-stage prostate tumors typically are treated with hormones that suppress the levels of the androgens, or male hormones like testosterone, that cause prostate cancer cells to grow. Eventually, however, the tumors become resistant to this therapy and resume their growth.
Using prostate cancer cell lines, Dr. Sharifi and his colleagues found that the hormone dehydroepiandrosterone (DHEA) is converted by the tumors into androgens. By blocking the enzyme 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3βHSD), which is responsible for the first enzymatic step that is required to convert DHEA to androgens, researchers were able to shut down the tumors' lifeline.

En utilisant des lignes de cellules canécrueses, le docteur Shafiri et ses collègues ont trouvé que l'hormone DHEA est converti par les tumeurs en androgène. en bloquant l'enzyme 3ßhsd qui est responsable pour le premier pas enzymatique qui est requis pour convertir la DHEA en androgène, les chercheurs furent capable d'arrêter les tumeurs.

"Enzymes in general can make great drug targets, so this process conceivably could be targeted for the development of new treatments for end-stage prostate cancer, which has limited therapeutic options right now," said Dr. Sharifi, an investigator in UT Southwestern's Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center. "The goal would be to develop a drug that targets that enzyme to be used for the advanced, incurable stage."

Les enzymes en général peuvent faire de bonnes cibles pour les médicaments, aussi ce processus serait convenable pour servir de cible à de nouveaux médicaments pour le cancer de la prostate en phase terminale.

No standard treatments currently target this enzyme, but there is proven clinical evidence that this pathway is central to driving tumor progression.

Il y a des évidences cliniques que ce chemin cellulaire sert à la progression du cancer mais il n'y a pas de médicaments présentement qui cible cette enzyme.

(July 6, 2010) — In its early stages, prostate cancer requires androgens (hormones that promote the development and maintenance of male sex characteristics) for growth, and current first-line therapies target the receptor for these hormones to slow cancer's development and spread.

Dans le stage précoce, le cancer de la prostate a besoin d'hormones mâles qui promeuvent le développement du cancer pour sa croissance et les thérapies actuelles ralentissent lle développement du cancer en ciblant les récepteurs mâles.

However, advanced prostate cancers are often androgen-independent, meaning that androgen-blocking therapies are ineffective.

toutefois le cancer devient indépendanst des androgènes ce qui signifie que les thérapies pour bloquer les androgènes sont ineffficaces.

Scientists aren't sure how this shift occurs as prostate cancer advances. One idea is that prostate cancer cells acquire the ability to make their own androgen. Another says that the androgen receptor that is known to stimulate tumor growth can still be active even when the hormone is not present. Most likely, both are important.

Les scientifiques ne sont pas sûrs comment le proscessus d'indépendance arrive. une idée émise serait que les cellules cancéreuses de la prostate acquient leur propres capacité à faire leurs androgènes. Une autre possibilité serait que les récepteurs androgènes sont encore actifs lorsque l'hormone n'est plus là. Les deux sont importantes vraisemblablement.

A recent study by UNC researchers, published in the Journal of Biological Chemistry, provides evidence for the second theory, demonstrating that expression of one of a group of genes found only in humans and non-human primates can promote androgen receptor activity in concert with other proteins called coregulators.

Une récente étude fournit des preuves de la seconde hypothèse en démontrant que l'expression d'un groupe de gènes trouvé seulement chez l'humain et le primate peut promouvoir l'activité des androgènes en concert avec d'autres protéines appelé co-régulateurs.

One of a group of MAGE genes, so named because they were originally identified in melanoma, called MAGE-11 interacts with another protein, called p300, to provide the cancer cells with a way to enhance androgen receptor signaling and promote tumor growth, even when patients are undergoing androgen deprivation therapy.

Un des groupe du gène MAGE appelé MAGE11 interagit avec une autre protéine appelé p300 pour fournir à la cellule cancéreuse un nouveau moyen de promoouvoir la croissance de la tumeur.


According to team leader Elizabeth M. Wilson, PhD, professor of pediatrics and biochemistry and biophysics at UNC-Chapel Hill, "We found that a small portion of the androgen receptor interacts with the MAGE-11 molecule which serves as a bridge to p300, a strong histone modifying enzyme that increases androgen receptor activity. This is exciting because it shows how the cancer cells have developed a way to boost androgen receptor activity, even in the absence or at low levels of the hormone that binds the androgen receptor."

Nous avons trouvé comment une petite partie des récepteurs d'androgène interagissent avec le MAGE-11 une molécule qui sert comme un pont vers p300, un histone fort qui modifei l'enzyme qui accroit l'Activité du récepteur d'androgène.

Wilson, who is also a UNC Lineberger member, goes on to explain that understanding this mechanism opens the door to additional targets for new therapies and broader clinical applications of new drugs.

Ça ouvre la voie à de nouveaux médicaments

"The MAGE-11 molecule is a promising target for shutting down androgen receptor activity that promotes the growth of cancer cells," she adds.
Other team members include Emily Askew, a recent PhD graduate of the Toxicology Curriculum at UNC, Suxia Bai, PhD, a former post-doctoral fellow in the Wilson laboratory, and Amanda Blackwelder, a research specialist.

The research was supported by grants from the U.S. Department of Defense, the National Institutes of Health and the U.S. Public Health Service.

(Apr. 1, 2010) — Van Andel Research Institute (VARI) scientists have determined how two proteins required for the initiation and development of prostate cancer interact at the molecular level, which could lead to improved treatments for the disease.

Les scientifiques ont identifié comment 2 protéines requises pour l'initiation et le développement du cancer de la prostate interagissent au niveau moléculaire ce qui pourrait conduire à améliorer les traitements pour cette maladie.

One of the proteins, androgen receptor, is already an important drug target for prostate cancer. The other, steroid receptor coactivator-3 (SRC3), was originally identified for its role in the development of breast cancer. SCR3 has also been characterized as a key factor in the development of prostate cancer, but, until now, the exact relationship between androgen receptor and SCR3 has been unclear.

Une des protéines, le récepteur androgène, est déja une importante cible pour le cancer de la . L'autre, le récepteur stéroîde coactivateur (SRC-3) avait déja été identifié pour son rôle dans le développement du cancer du et a aussi été identifié comme facteur clé dans le développement du cancer de la mais maintenant sa relation exacte avec le récepteur androgène a été éclairci.

Understanding the relationship between these two proteins, and targeting this interaction, could lead to new, more effective treatments for prostate cancer, the most common form of cancer in men, with more than 192,000 new cases and more than 27,000 deaths reported in the United States in 2009, according to the National Cancer Institute.

Comprendre cette interaction et la cibler pourrait mener à de nouveuax traitements plus efficaces contre le cancer de la

"Anti-androgen therapies become less effective over time," said VARI Distinguished Scientific Investigator H. Eric Xu, Ph.D., whose laboratory published the findings recently in the Journal of Biological Chemistry. "To develop the next generation of prostate cancer treatments, we need to find ways to disrupt the interaction between androgen receptor and the molecules it depends on to work, such as SRC3."

Pour développer la nouvelle génération de traitements nous avons besoin de trouver le moyen d'interrompre l'interaction entre le récepteur androgène et le les molécules dont il dépend comme SRC-3.

Androgen receptor activity is required for the initiation and development of prostate cancer. When activated by hormones, androgen receptor binds to DNA in the cell nucleus and regulates gene expression with the help of molecules called coactivators, including SRC3. As a result, genes create more or less of specific proteins in the cell, which can affect cell behavior. Although androgen receptor needs coactivators such as SRC3 to have an effect, little has been known about precisely how androgen receptor interacts with its coactivators.

Le récepteur androgène est requis pour initier le développement du cancer de la . Quand il est activé par les hormones, le récepteur androgène se lie avec l'Adn dans le noyeau de la cellule et régule l'expression des gènes avec l'aide de co-activateuirs comme SRC-3. Comme résultats les gènes créé plus ou moins de protéines spécifiques dans la cellule ce qui affecte le comportement de la celllule.


VARI researchers used peptide profiling and other techniques of molecular biology to discover that SRC3 is a preferred coactivator for androgen receptor. They went on to determine the crystal structures that reveal how androgen receptor and SRC3 interact at the molecular level. This detailed information could be used to develop new, more effective treatments that disrupt interaction between the two proteins.

Les chercheurs ont découvert que SCR-3 est le co-activateur préféré et ont déterminé sa structure pour aller vers un traitement efficace pour séparere les deux molécules.

Le récepteur des androgènes est un facteur clé dans la progression du cancer de la , son inhibition par "ARN interférence" a expérimentalement confirmé l'intérêt de l'inhibition du récepteur des androgènes, même si celui-ci est devenu autonome par mutation (échappement au traitement classique anti-androgène par castration chimique). Récemment, de nouveaux médicaments ont montré leur efficacité pour inhiber le récepteur des androgènes, même si celui ci est autonome. Ces médicaments, sont plus maniables et aussi efficace que l'utilisation "d'ARN interférence" en thérapeutique humaine.

Auteur
Olivier Cussenotcontent.label.creation_date
17 Mars 2010

Un article publié dans le Journal of Clinical Oncology en Juillet 2008 sur un essai clinique de phase I sur le cancer de la prostate.

Ces études indiquent que le cancer de prostate résistant à castration (CRPC) reste lié aux récepteurs d'androgène ligand-dépendant (AR). Pour l'évaluer, un essai sur l'acétate d'abiratéronee - un puissant, sélectif, l'inhibiteur de petite molécule de cytochrome P (CYP) 17, une enzyme clé dans la synthèse d'androgène - a été poursuivi.

Patients et Méthodes : Ces études ont concernées 21 hommes qui n'avait pas reçu de chimiothérapie ayant un cancer de prostate qui était résistant aux thérapies hormonales. Ces patients ont été traités avec une dose quotidienne d'acétate d'abiratéronee en cinq dosages (250 à 2000 mg) dans des cohortes de trois patients.

Résultats: l'acétate d'Abiraterone a été bien toléré. Les effets secondaires attendus - à savoir l'hypertension, hypokaliémie et l'oedème de membre plus bas - ont été avec succès gérés grâce à un antagoniste de récepteur minéralocorticoïde. L'activité d'antitumeur a été observée à toutes les doses; pourtant, à cause d'un plateau dans l'effet de pharmacodynamic, 1000 mg ont été choisis pour l'expansion de cohorte (n=9). L'administration d'acétate d'Abiraterone a été associée à l'augmentation d'hormone adrenocorticotropique et de stéroïdes en amont de CYP17 et avec la suppression des taux sériques de testostérone, stéroïdes androgènes en aval, l'œstradiol pour tous les patients. La baisse de l'antigène spécifique de prostate (PSA) 30%, 50% et 90% ont été observés chez 14 (66%), 12 (57%) et 6 patients (de 29%), respectivement et ont duré entre 69 à 578 jours. La régression radiologique, la normalisation de la lactate déshydrogénase (LDH) et de symptômes améliorés avec une réduction de l'utilisation analgésique ont été documentée.

Conclusion : le blocus de CYP17 par l'acétate abiraterone est sûr et a l'activité d'antitumeur significative dans CRPC. Ces données confirment que CRPC reste communément dépendant sur AR ligand-activé faisant des signes.

Pour plus d'informations (en anglais): http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/JCO.2007.15.9749v1

Une compagnie américaine, Rosetta, lutte contre le cancer mais les procédés semblent si compliqués (voir site internet...) que je renonce à essayer de les comprendre pour l'instant.

Cancer : Le Cancer peut être provoqué par des mutations dans les gènes principaux qui perturbent des procédés cellulaires normaux de commande. Nous développons des méthodes pour couper l'ADN aux emplacements spécifiques dans le génome, et nous viserons les emplacements qui sont impliqués dans le cancer. Après que ces emplacements soient coupés, ils devraient être réparés par la cellule en utilisant une seconde mutation de gène et la cellule ne devrait plus être cancéreuse.

Cancer de :Prostate: : Le récepteur d'androgène (AR) lie la testostérone et est responsable du développement masculin normal. Quand l'AR devient hypersensible à la testostérone, le cancer de prostate survient. Le traitement courant pour le cancer de prostate, appelé la "thérapie d'hormone", implique d'abaisser la quantité de testostérone disponible (parfois par castration). Beaucoup de tumeurs malignes sont résistantes à cette thérapie, cependant, ainsi nous appliquons notre méthodologie de conception de protéine pour trouver différents moyens d'empêcher l'AR et donc de traiter le cancer de prostate. Spécifiquement, nous essayons de concevoir les protéines qui neutraliseront l'AR même en présence de la testostérone. Nous faisons ceci en concevant les protéines qui empêcheront l'AR d'écrire le noyau de la cellule, et en les empêchant également de lier l'ADN et d'activer les gènes tumeur-spécifiques même si elle entre dans le noyau.  


http://boinc.bakerlab.org/rosetta/