Facteurs de croissance.

Cancer cells need life-essential molecules to proliferate. These so-called growth factors are activated by ectodomain shedding of precursor proteins on the outside of the plasma membrane, mainly carried out by three human cleavage enzymes. A pharmaceutical blocking of these enzymes could hinder cancer from growing but would also inhibit other life-essential processes. Now, researchers from German Leibniz Institute for Age Research (FLI) and Harvard University, US, showed that the factor-precursor-producing cells themselves determine if and when cleavage may occur. This is decided by intracellular signaling. Interfering with defined signaling in cells producing cancer growth factors could be developed into a new way of cancer treatment.

As cancer cells proliferate in an unlimited way, they need to be supplied with oxygen and nutrients. For their growth and the formation of blood vessels, so-called growth factors are required. These hormone-like proteins are activated by the shedding of transmembrane precursor proteins that have to be cleaved on the outside of the plasma membrane by specialized enzymes. In the human body, mainly three "cleavage enzymes" are responsible for ectodomain shedding of hundreds of growth factors. Hindering one of these enzymes from cleaving would certainly suppress the production of growth factors related to tumorigenesis, but would have severe side-effects: a lot of life-essential molecules would also be inhibited. Since ectodomain cleavage is highly important for homeostasis of the organism, it needs to be tightly regulated with respect to both its overall abundance and time course.

Now, in a collaborative project, researchers from German Leibniz Institute for Age Research (FLI) in Jena and Harvard University in Cambridge, US, showed that obviously the precursor proteins themselves dictate if and when the "scissor"-enzymes may cut. Signal processing in the intracellular domain of the precursor-protein-producing cells is responsible for modifications that likely induce a relative positional change of the dimerization partners and, in the end, allow cleavage. This is individually different for each precursor protein. The collaborators from Jena and Cambridge already found many details of the mechanism to explain how the intracellular domain modification communicates with the ectodomain of the substrate to allow for cleavage to occur, e.g. releasing growth factors linked to breast cancer (Epidermal Growth Factor family) and Neuregulin which is important for neuro-regeneration, as well as cleavage of a protein relevant for metastasizing of cancer cells. The latest publication in the Journal of Biological Chemistry now was nominated as one of the best 50 out of this year's 6,000 publications.

"Our research results offer a new way of suppressing growth factors related to cancer cell proliferation," Prof. Dr. Peter Herrlich, former scientific director and now associated researcher at FLI, explains. Instead of blocking the cleavage enzymes and condoning side-effects, the intracellular signal processing for single precursor proteins may be inhibited in order to specifically knock out the growth factors required by individual cancer types.

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Les cellules cancéreuses ont besoin des molécules essentielles à la vie pour proliférer. Ces facteurs dits de croissance sont activés par des protéines d'un domaine situé à l'extérieur de la membrane plasmatique, principalement amenées par trois enzymes de clivage de l'homme. Un blocage pharmaceutique de ces enzymes pourrait entraver le développemnet du cancer, mais il inhiberait également d'autres processus vitaux essentiels. Maintenant, les chercheurs de l'Institut allemand pour la recherche Leibniz (FLI) et de l'Université Harvard, aux États-Unis, ont montré que ces cellules producteurs de facteurs précurseurs peuvent elles-mêmes déterminer si et quand le clivage peut se produire. Cette décision est prise par la signalisation intracellulaire. Interférer avec la signalisation défini dans les cellules produisant des facteurs de croissance de cancer pourrait être développé comme un nouveau mode de traitement du cancer.

Comme les cellules cancéreuses prolifèrent de manière illimitée, elles ont besoin d'être alimenté en oxygène et en nutriments. Pour leur croissance et la formation de vaisseaux sanguins, les facteurs dits de croissance sont nécessaires. Ces protéines semblables aux hormones sont activés par l'effusion de protéines transmembranaire qui doivent être clivées à l'extérieur de la membrane de plasma par des enzymes spécialisées. Dans le corps humain, il y a principalement trois enzymes de clivage qui sont responsables de l'excrétion de centaines de molécules dites de facteurs de croissance. Entraver une de ces enzymes de clivage pourrait certainement supprimer la production de facteurs de croissance liés à la tumorigenèse, mais aurait des effets secondaires graves: un grand nombre de molécules essentielles à la vie serait également inhibées. Parce que le clivage de l'ectodomaine est très importante pour l'homéostasie de l'organisme, cela doit être strictement réglementé en ce qui concerne à la fois son cours général sur l'abondance et sur l'heure.

Maintenant, dans un projet de collaboration, des chercheurs ont montré que, de toute évidence, les protéines précurseurs elles-mêmes dictent si et quand les -enzymes "ciseaux" peuvent couper. Le traitement du signal dans le domaine intracellulaire des cellules précurseur produisent des protéines qui sont responsable des modifications qui induisent probablement un changement de position relative aux partenaires de dimérisation et, à la fin, permettent le clivage. Ceci est différent individuellement pour chaque protéine précurseur. Les chercheurs ont déjà trouvé de nombreux détails du mécanisme pour expliquer comment la modification de domaine intracellulaire communique avec l'ectodomaine du substrat pour permettre au clivage de se produire, par exemple, la libération des facteurs de croissance liés au cancer du sein (Epidermal Growth Factor familiale) et Neuregulin qui est important pour la neuro-régénération, ainsi que le clivage d'une protéine pertinente pour les métastases de cellules cancéreuses. La dernière publication dans le Journal of Biological Chemistry maintenant a été nommé comme l'un des 50 meilleurs de 6000 publications de cette année.

"Nos résultats de recherche offrent une nouvelle façon de supprimer les facteurs de croissance liés à la prolifération des cellules cancéreuses,"selon le Prof. Dr. Peter Herrlich. Au lieu de bloquer les enzymes de clivage et de tolérer les effets secondaires, le traitement du signal intracellulaire de protéines précurseurs simples peut être inhibée en vue de frapper spécifiquement les facteurs de croissance requis par différents types de cancer.

Cooperation between cancer cells makes current therapies ineffective but also suggests new treatment

Researchers at the University of East Anglia have made an important step in understanding why many cancers are difficult to treat and come back following treatment.

They have shown that cancer cells cooperate with each other in the production of growth factors, diffusible molecules produced by the cancer cells that are essential for tumour progression.

The findings, published today in the journal PNAS, help to explain why therapies that target growth factors are prone to the evolution of resistance and why relapses happen after treatment.

It is hoped that the findings will lead to a new type of treatment involving genetically modified cancer cells being reinserted into a tumour.

Lead researcher Dr Marco Archetti, from UEA's School of Biological Sciences said: "The cancerous cells that make up a tumour often show different profiles -- for example in their shape and appearance, in the genes they express, or their potential to spread to other parts of the body. This is called tumour heterogeneity, and these differences make cancer diagnosis and treatment difficult.

"It is not clear why heterogeneity exists, but understanding its origin and dynamics is essential for treating cancer."

The research team studied pancreatic cancer cells in the lab and used mathematical models to show why heterogeneity persists within a tumour.

"We have shown that cancer cells cooperate with each other. A tumour is a group of cells that have an advantage against normal cells, due to the fact that cancer cells produce their own molecules that stimulate growth -- known as growth factors. We have shown that cancer cells that do not produce growth factors can 'free-ride' on the growth factors produced by other cooperative cancer cells. The two types -- co-operators and free-riders -- can form a heterogeneous tumour under certain circumstances.

"Cancer is an evolutionary process of selection among cells on the timescale of an individual's lifetime, and when a drug modifies the amount of available growth factors it also make the tumour evolve. A heterogeneous tumour can easily adapt to changing amounts of growth factors, which is why current therapies against cancer are unstable and why relapses happen post treatment."

As well as studying pancreatic cancer cells, researchers repeated their experiments with other cancer types. They are currently screening a large number of cancer types and growth factors.

Dr Archetti's team is now working towards a new kind of cell therapy. They plan to genetically modify cancer cells by removing the genes which control the production of growth factors. They will then reinsert these modified cells into the tumour.

Laboratory experiments show that, under the right conditions, these modified cells spread like a tumour within the tumour, driving the original, cooperative cells to extinction -- instead of leading to heterogeneity. This would cause the tumour to collapse because of a lack of growth factors.

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La coopération entre les cellules cancéreuses rend les thérapies actuelles inefficaces, mais suggère également un nouveau traitement

Des chercheurs de l'Université d'East Anglia ont fait un pas important dans la compréhension pourquoi de nombreux cancers sont difficiles à traiter et de reviennent après le traitement.

Ils ont montré que les cellules cancéreuses coopèrent entre elles dans la production de facteurs de croissance, des molécules diffusibles produites par les cellules cancéreuses qui sont essentiels pour la progression tumorale.

Les résultats, publiés aujourd'hui dans la revue PNAS, aident à expliquer pourquoi les thérapies qui ciblent les facteurs de croissance sont sujettes à l'évolution de la résistance et pourquoi les rechutes surviennent après le traitement.

Il est à espérer que les résultats mèneront à un nouveau type de traitement impliquant des cellules cancéreuses génétiquement modifiés étant réinséré dans une tumeur.

Le chercheur principal, le Dr Marco Archetti, de l'école de sciences biologiques de l'UEA a déclaré: "Les cellules cancéreuses qui forment une tumeur montrent souvent des profils différents - par exemple dans leur forme et l'apparence, dans les gènes qu'ils expriment, ou de leur potentiel pour se propager à d'autres parties du corps. Cela s'appelle l'hétérogénéité tumorale, et ces différences rendent le diagnostic et le traitement du cancer difficile.

"Il ne est pas clair pourquoi l'hétérogénéité existe, mais la compréhension de son origine et la dynamique est essentiel pour le traitement du cancer."

L'équipe de recherche a étudié les cellules cancéreuses pancréatiques en laboratoire et utilisé des modèles mathématiques pour montrer pourquoi l'hétérogénéité persiste dans une tumeur.

"Nous avons montré que les cellules cancéreuses coopèrent entre elles. Une tumeur est un groupe de cellules qui ont un avantage sur les cellules normales, en raison du fait que les cellules cancéreuses produisent leurs propres molécules qui stimulent la croissance. -. Connues sous le nom de facteurs de croissance Nous avons montré que les cellules cancéreuses qui ne produisent pas de facteurs de croissance peuvent utiliser  les facteurs de croissance produits par d'autres cellules cancéreuses de coopération les deux types -. co-operateurs et resquilleurs - peuvent former une tumeur hétérogène dans certaines circonstances.

«Le cancer est un processus évolutif de la sélection entre les cellules sur l'échelle de temps de la vie d'un individu, et quand un médicament modifie la quantité de facteurs de croissance disponibles, il fait également évoluer la tumeur. Une tumeur hétérogène peut facilement s'adapter à l'évolution des quantités de facteurs de croissance, c'est pourquoi les thérapies actuelles contre le cancer sont instables et pourquoi les rechutes surviennent après le traitement ".

Après l'étude des cellules du cancer du pancréas, chercheurs ont répété leurs expériences avec d'autres types de cancer. Ils sont actuellement en criblage d'un grand nombre de types de cancer et de facteurs de croissance.

L'équipe du Dr Archetti travaille maintenant vers un nouveau type de thérapie cellulaire. Ils ont l'intention de modifier génétiquement les cellules cancéreuses en supprimant les gènes qui contrôlent la production de facteurs de croissance. Ils pourront ensuite réinsérer ces cellules modifiées dans la tumeur.

Des expériences en laboratoire montrent que, dans de bonnes conditions, ces cellules modifiées se répandent comme une tumeur dans la tumeur, entraînant les cellules, d'origine et les coopératives à l'extinction - au lieu de conduire à l'hétérogénéité. Cela risque de provoquer l'effondrement de la tumeur en raison d'un manque de facteurs de croissance.

NEW YORK (Reuters Health) - The expression of vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) is associated with the risk of cancer progression after radical prostatectomy, French researchers report in the May 7th issue of BJU International.

L'expression du facteur de croissance A est associé avec un risque plus grand de progression du cancer après prostatectomie.

Dr. Michael Peyromaure of Cochin Hospital, Paris and colleagues note that VEGF-A induces mitogenesis of the endothelial cells of blood vessels, and is involved in many variants of tumors, including prostate cancer.

Le docteur Michael Peyromaure de l'hopital Cochin à Paris note que le VEGF-A induit la mitigenèse des cellules endothéliales des vaissaux sanguins et il est impliqué dans une variété de tumeurs incluant le cancer de la prostate.

To examine whether VEGF-A levels might thus be of prognostic value, the researchers studied radical prostatectomy specimens from 40 men operated on for clinically localized prostate cancer.

Of these patients, 17 subsequently had cancer progression and bone metastases, while in the remaining 23, there were no such findings.

The researchers found that VEGF-A expression was significantly lower in patients who were recurrence-free. Elevated VEGF-A was associated with a significant risk of progression (odds ratio, 1.38). Other factors, such as prostate specific antigen levels before prostatectomy, Gleason score and pathological stage, were not.

Dr. Peyromaure told Reuters Health that anti-VEGF targeted therapy now is "the standard for treatment of metastatic kidney cancer. In patients with prostate cancer, its effectiveness remains to be determined."

Dr. Peyromaure and his colleagues are currently conducting studies in localized and advanced prostate cancer patients, and he concluded that "If the prognostic impact of VEGF is demonstrated in localized prostate cancer, anti-VEGF therapy may be investigated as neoadjuvant or adjuvant treatment combined with radical prostatectomy or radiation therapy."

"Si l'impact du VEGF est démontré, une thérapie Anti-Vegf pourrait être essayé comme traitement adjuvant ou néoadjuvant avec la prostatectomie radicale ou une thérapie de radiation