Taxanes + inhibiteurs de p38

Greater knowledge of the mechanisms that contribute to the survival of tumour cells is key to vanquishing them. The study published today in the journal Cancer Cell, headed by Angel R. Nebreda, ICREA researcher at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona), reveals a new protective mechanism for tumour cells in breast cancer and identifies novel therapeutic targets to treat this condition. The study has been funded by competitive Advanced and Proof of Concept grants from the European Research Council (ERC).

The results demonstrate that the p38alpha (p38 from now on) protein protects tumour cells by turning on a DNA repair mechanism. In this regard, p38 safeguards tumour cells against the excessive accumulation of DNA errors, or mutations. "Tumour cells inherently tend to accumulate DNA damage but in some this accumulation is greater, and we have observed that these cells are more dependent on p38 activity," explains Nebreda.

Breast cancer is the most lethal tumour in women, causing 521,000 deaths worldwide each year, 6,213 of these in Spain (sources: World Health Organization (2012) and SEOM (2017)). Breast cancer can be classified into three types: estrogen receptor-positive (ER), HER 2-positive or triple negative. The experiments were performed in a mouse model characterised by the development of triple negative breast tumours. This kind of tumour accounts for 15 % of breast cancer cases, and the only treatment to date consists of generic chemotherapy. In contrast, targeted treatments are available for the two other types. These discoveries could pave the way to improving treatment options for triple negative breast tumours.

Blocking p38 to optimise chemotherapy

The researchers used p38 inhibitors to block the action of this protein in tumour cells. These inhibitors have already been used in clinical assays involving patients, but for other diseases. In this study, p38 inhibitors were combined with classical chemotherapeutic drugs called taxanes, such as paclitaxel and docetaxel. As expected, the cells treated with combined therapy showed greater accumulation of genomic instability, that is to say, they carried more DNA damage and a greater number of chromosome variations. Consequently, many of these cells died and the tumour mass shrank considerably.

The scientists used nine tumours from patients, which were grown in mice. In seven of these tumours, including ER and triple negative, the p38 inhibitor strengthened, accelerated or prolonged the antitumour effect of the taxanes.

"Taxanes prevent cell division by damaging chromosomes and causing chromosome instability. As suspected, given that p38 hinders this action, if we switch off the function of this protein in cells, they lose their protection and taxanes can be more effective," explains Begoña Cánovas, "la Caixa" PhD student and first author or the study together with Ana Igea, postdoctoral fellow and current IRB Barcelona Alumnus at the University of Vigo.

Selected patients

The researchers also believe that they have found a possible explanation as to why two of the tumours analysed did not respond to the treatment, thus allowing differentiation between patients who may benefit from those who will not. They observed that the effectiveness of the treatment was dependent on the degree of chromosomal instability of the tumour cells. The greater the instability, the more effective the treatment.

"From the point of view of applications, it is one of the most interesting findings of this study as there are straightforward methods to measure chromosomal instability in tumours. But our findings have to be confirmed in a greater number of tumours from patients," says Nebreda.

"We hope that these studies are done, either in collaboration with our group or in other labs, and, if the results are confirmed, that the pharmaceutical industry takes the lead in performing the trials to test the efficiency of the combined treatment in patients," he adds.

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Une meilleure connaissance des mécanismes qui contribuent à la survie des cellules tumorales est la clé pour les vaincre. L'étude publiée aujourd'hui dans la revue Cancer Cell, dirigée par Angel R. Nebreda, chercheur de l'ICREA à l'Institut de Recherche en Biomédecine (IRB Barcelone), révèle un nouveau mécanisme de protection des cellules tumorales dans le cancer du et identifie de nouvelles cibles thérapeutiques pour cette condition. L'étude a été financée par des subventions compétitives avancées et des preuves de concept du Conseil européen de la recherche (CER).

Les résultats démontrent que la protéine p38alpha (p38 à partir de maintenant) protège les cellules tumorales en activant un mécanisme de réparation de l'ADN. A cet égard, p38 protège les cellules tumorales contre l'accumulation excessive d'erreurs d'ADN, ou de mutations. "Les cellules tumorales tendent naturellement à accumuler des dommages à l'ADN, mais dans certains cas, cette accumulation est plus grande, et nous avons observé que ces cellules sont plus dépendantes de l'activité de p38", explique Nebreda.

Le cancer du est la tumeur la plus létale chez les femmes, causant 521 000 décès dans le monde chaque année, dont 6 213 en Espagne (sources: Organisation mondiale de la santé (2012) et SEOM (2017)). Le cancer du sein peut être classé en trois types: œstrogène récepteur-positif (ER), HER 2-positif ou triple négatif. Les expériences ont été réalisées dans un modèle de souris caractérisé par le développement de tumeurs mammaires triple négatives. Ce type de tumeur représente 15% des cas de cancer du sein et le seul traitement à ce jour consiste en une chimiothérapie générique. En revanche, des traitements ciblés sont disponibles pour les deux autres types. Ces découvertes pourraient ouvrir la voie à l'amélioration des options de traitement pour les tumeurs mammaires triple négatif.

Blocage de p38 pour optimiser la chimiothérapie

Les chercheurs ont utilisé des inhibiteurs de la p38 pour bloquer l'action de cette protéine dans les cellules tumorales. Ces inhibiteurs ont déjà été utilisés dans des essais cliniques impliquant des patients, mais pour d'autres maladies. Dans cette étude, les inhibiteurs de la p38 ont été combinés avec des médicaments chimiothérapeutiques classiques appelés taxanes, tels que le paclitaxel et le docétaxel. Comme prévu, les cellules traitées avec la thérapie combinée ont montré une plus grande accumulation d'instabilité génomique, c'est-à-dire qu'elles portaient plus de dommages à l'ADN et un plus grand nombre de variations chromosomiques. En conséquence, beaucoup de ces cellules sont mortes et la masse tumorale a considérablement diminué.

Les scientifiques ont utilisé neuf tumeurs de patients, qui ont été cultivés chez la souris. Dans sept de ces tumeurs, y compris ER et triple négatif, l'inhibiteur de p38 a renforcé, accéléré ou prolongé l'effet antitumoral des taxanes.

«Les taxanes empêchent la division cellulaire en endommageant les chromosomes et en provoquant l'instabilité des chromosomes. Comme suspecté, puisque p38 empêche cette action, si nous désactivons la fonction de cette protéine dans les cellules, ils perdent leur protection et les taxanes peuvent être plus efficaces» explique Begoña Cánovas , doctorant "la Caixa" et premier auteur ou l'étude avec Ana Igea, boursière postdoctorale et actuelle Alumnus de l'IRB Barcelone à l'Université de Vigo.

Patients sélectionnés

Les chercheurs croient également qu'ils ont trouvé une explication possible pour expliquer pourquoi deux des tumeurs analysées n'ont pas répondu au traitement, permettant ainsi la différenciation entre les patients qui peuvent bénéficier de ceux qui ne le feront pas. Ils ont observé que l'efficacité du traitement dépendait du degré d'instabilité chromosomique des cellules tumorales. Plus l'instabilité est grande, plus le traitement est efficace.

"Du point de vue des applications, c'est l'un des résultats les plus intéressants de cette étude, car il existe des méthodes simples pour mesurer l'instabilité chromosomique dans les tumeurs, mais nos résultats doivent être confirmés dans un plus grand nombre de tumeurs chez les patients". Nebreda.

"Nous espérons que ces études sont réalisées, soit en collaboration avec notre groupe ou dans d'autres laboratoires, et, si les résultats sont confirmés, que l'industrie pharmaceutique prend les devants dans la réalisation des essais pour tester l'efficacité du traitement combiné chez les patients, " ajoute-t-il.

Mise à jour, l'article date du 15 décembre 2015

Biodegradable polypeptide-based nanogels have been developed from amphiphilic block copolymers, poly(ethylene glycol)-b-poly(l-glutamic acid)-b-poly(l-phenylalanine), which effectively co-incorporate cisplatin and paclitaxel, the clinically used drug combination for the treatment of advanced ovarian cancer. In order to target both drugs selectively to the tumor cells, we explored the benefits of ligand-mediated drug delivery by targeting folate receptors, which are overexpressed in most ovarian cancers. Drug-loaded nanogels were surface-functionalized with folic acid (FA) with the help of a PEG spacer without affecting the ligand binding affinity and maintaining the stability of the carrier system. FA-decorated nanogels significantly suppressed the growth of intraperitoneal ovarian tumor xenografts outperforming their nontargeted counterparts without extending their cytotoxicity to the normal tissues. We also confirmed that synchronized co-delivery of the platinum-taxane drug combination via single carrier to the same targeted cells is more advantageous than a combination of targeted single drug formulations administered at the same drug ratio. Lastly, we demonstrated that the same platform can also be used for localized chemotherapy. Our data indicate that intraperitoneal administration can be more effective in the context of targeted combination therapy. Our findings suggest that multifunctional nanogels are promising drug delivery carriers for improvement of current treatment for ovarian cancer.

Copyright 2015 Elsevier B.V. All rights reserved.

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Des nanogels à base de polypeptide-biodégradables ont été développés à partir de copolymères séquencés amphiphiles (!?), (le poly (éthylène glycol) -b-poly (acide L-glutamique) -b-poly (L-phénylalanine)???) , qui ont effectivement co-intégrer le cisplatine et le paclitaxel, et utilisé cliniquement la combinaison de médicaments pour le traitement du cancer de l' avancé.

Afin de cibler sélectivement les deux médicaments à des cellules tumorales, nous avons exploré les avantages de l'administration d'un médicament à médiation par un ligand ciblant les récepteurs de folate, qui sont surexprimés dans les cancers de l'ovaire plus. Les nanogels chargées de médicament ont été fonctionnalisées en surface avec de l'acide folique (FA) à l'aide d'un espaceur PEG sans affecter la liaison de ligand et le maintien de l'affinité de la stabilité du système de support.

Les nanogels avec FA ont supprimées significativement la croissance de xénogreffes de tumeur de l'ovaire par voie intrapéritonéale surpassant leurs homologues non cibles sans étendre leur cytotoxicité pour les tissus normaux. Nous avons également confirmé que la co-livraison synchronisée de la combinaison de médicaments platine-taxane par transporteur unique aux mêmes cellules ciblées est plus avantageux qu'une combinaison de formulations de médicaments simples ciblées administrés pour même rapport de médicaments.

Enfin, nous avons démontré que la même plate-forme peut également être utilisé pour la chimiothérapie localisée. Nos données indiquent que l'administration intraperitoneale peut être plus efficace dans le contexte de la thérapie de combinaison ciblée. Nos résultats suggèrent que les nanogels multifonctionnels sont des transporteurs de livraison de médicaments prometteurs pour l'amélioration du traitement actuel du cancer de l'ovaire.

Se basant sur les multiples traitements qu'il a donné, le docteur Ioannidis et son équipe ont trouvé que la combinaison de platinum et de taxane administré dans le péritoine pouvait réduire le risque de mort de 55%.