Le récepteur PPAR.

4 septembre 2012


[Effects of PPAR-gamma on the proliferation and glycolysis metabolism of prostate cancer cells].

Zhonghua Nan Ke Xue. 2012 Aug;18(8):692-6

Authors: Zeng XJ, Bi XC, Dai QS, Han ZD, Zhong WD

Abstract
OBJECTIVE: To investigate the effects of the expression of the PPAR-gamma gene on the proliferation and glycolysis metabolism of prostate cancer cells.

Objectif : investiger les effets de l'expression du gène PPAR-gamma sur la prolifération et la glycolise dans les cellules cancéreuses de la

METHODS: Using RNAi, we constructed lowly--expressed shRNA-PPARgamma adenoviruses and transfected them to PC3 prostate cancer cells, with blank vectors as controls. Then we detected the proliferation and apoptosis of the cells, glycolysis metabolism related genes and lactate accumulation by CCK-8 kit, and compared the results between the two groups.

Méthode : utiliser un ARN interférent nous avons construit des adénovirus exprimant un ARN qui se lie avec PPAr gamma pour le rendre silencieux et nous les avons transférer sur les cellules de la PC3, avec des vecteurs de contrôle non affectés. Alors nous avons détecté la prolifération et l'appotose des cellules, le métabolisme de la glycolise des gènes reliés et l'accumulation de lactate par CCK-kit et nous avons comparé les résultats entre les deux groupes.

RESULTS: Compared with the control group, the PPAR-gamma gene expression was obviously inhibited by RNAi in the PC3 cells, and its protein expression was reduced to (26.00 +/- 4.06)%. The proliferation inhibition rate was (39.5 +/- 4.92)% on the 2nd day, and the apoptosis rate was as high as (21.03 +/- 3.08)%. The glycolysis metabolism related gene products (Myc and Glut-1) were significantly decreased, and the lactate concentration was reduced to 69.71% of that of the controls on the 4th day. There were statistically significant differences in the above findings as compared with the control group (P < 0.01).

Résultats: comparé avec le groupe de contrôle, l'expression du gène PPAR-gamma a été inhibé par le ARN interférent dans les cellules PC3 cancéreuses et l'expression de leurs protéines a été réduites de 26 +/- 4,96%
Le taux de la réduction de la prolifération a été de 39,5 +/- 4.92% au deuxième jour et le taus d'apoptose a été aussi haut que 21,3 +/- 3,08% La glycolise du métabolisme des gènes reliés (Myc et GLut1) a été réduiteet la concentration de lactate a été réduite à 69,71% du groupe de contrôle au quatrièeme jour. Les différences sont donc significatives.

CONCLUSION: PPAR-gamma gene knockdown is expected to be a new way to treat prostate cancer.

[b]conclusion: L'élimination du gène PPAR-gamma est considéré comme un futur moyen de traiter le cancer de la

Thus, researchers theorized that any molecule that binds to and activates PPAR gamma would, in turn, improve B cell secretion of antibodies. Researchers tested both natural and synthetic PPAR gamma ligands and discovered that the synthetic molecules used to create anti-diabetic drugs such as Actos and Avandia stimulated human and mouse B cells to better produce antibodies.

Les chercheurs ont avancé comme théorie que n'importe quelle molécule qui se lie et active PPAR gamma augmenterait la secrétion d'Anticorps par les cellules B. Les chercheurs ont testé des ligants naturels et synthétiques et ont découvert que les molécules synthétiques utilisé pour créer des médicaments anti-biotique tel que Actos et Avandia ont stimulé les cellules B humaines et celles des souris pour produire des anticorps.

(7 avril 2010) - les cellules cancéreuses se développent si vite qu'elles s'écartent parfois de leur approvisionnement en sang, ce qui les laissent à court d'oxygène. Les cellules produisent alors de l'énergie d'une manière qui a besoin moins d'oxygène, mais de plus de sucre.

Des chercheurs ont conçu un médicament expérimental qui étouffent l'approvisionnement en sucre, ce qui provoque l'autodestruction des cellules.

L'agent, appelé OSU-CG12, est un exemple d'une nouvelle classe de médicaments anticancéreux appelés agents mimétiques de restriction d'énergie. Il est décrit dans un article publié récemment dans le Journal of Biological Chemistry.

«La restriction de l'énergie peut proposer une stratégie nouvelle et puissante pour traiter le cancer, car elle vise un mécanisme de survie utilisés par de nombreux types de cancer», dit le chercheur principal Ching-Chen Shih, professeur de chimie médicinale, de la médecine interne et de l'urologie.

«Notre étude prouve que ce nouvel agent tue les cellules cancéreuses grâce à une restriction énergétique. Ceci est important car cela montre qu'il est possible de concevoir des médicaments qui font une restriction énergétique, et c'est passionnant parce que ces agents mimétiques de restriction peuvent également être utiles pour d'autres maladies , y compris les syndromes métaboliques, le diabète, les maladies cardiovasculaires et l'obésité ", ajoute Chen.

Les agents mimétiques de restriction d'énergie peuvent causer des changements dans les cellules cancéreuses semblables à celles qui se produisent dans les cellules cancéreuses privées de leur principale source d'énergie, le glucose.

Pour concevoir le nouvel agent, Chen et ses collaborateurs a commencé avec un médicament appelé ciglitazone, qui avait été développée pour traiter le diabète de type II, mais a également montré une activité anticancéreuse dans les expériences de laboratoire.

Ce médicament original produit ses effets anti-diabétiques en activant une protéine appelée PPAR-gamma et un certain nombre de gènes. Le même mécanisme a été jugé responsable des effets anticancéreux du médicament. Chen et ses collègues ont montré, toutefois, que les effets anti-cancéreux étaient dus à un mécanisme différent, l'un impliquant une restriction énergétique.

Afin de renforcer cette activité, qu'ils ont modifié la structure de la molécule ciglitazone, produisant OSU-CG12. ils ont utlisé des cellules de cancer de la prostate et de cancer du sein et ils ont montré que le nouvel agent a été 10 fois meilleur à tuer les cellules cancéreuses que ciglitazone et un second agent, le resvératrol en médicament, un produit naturel présent dans le raisin et le vin rouge qui a une activité anticancéreuse faibles et travaille aussi à travers une restriction énergétique.

En outre, ils ont montré que le nouvel agent arrête le glucose de pénétrer dans les cellules cancéreuses et inhibe la capacité des cellules à métaboliser le sucre.

En état de jeune de carburant, les cellules cancéreuses commencent à se consommer entre elles, un processus appelé autophagie et qui est accompagné par des événements biochimiques qui conduisent à la mort des cellules par un processus naturel appelé apoptose.

Chen et ses collègues continuent de modifier OSU-CG12 pour améliorer son efficacité.

Researchers at Mayo Clinic have found that the experimental drug they are testing to treat a deadly form of thyroid cancer turns on a powerful tumor suppressor capable of halting cell growth. Few other cancer drugs have this property, they say.

Des chercheurs ont trouvé qu'un médicament expérimental qu'ils sont en train de tester pour une forme mortelle du cancer de la thyroïde a fait fonctionné un suppresseur de tumeur capable d'arrêter la croissance des cellules cancéreuses. Peu de médicaments contre le cancer ont cette propriété.


In the Feb. 15 issue of Cancer Research (available online Jan. 20), they report that RS5444, being tested in a Phase 1/2 clinical trial to treat anaplastic thyroid cancer, might be useful for treating other cancers. The agent is also known as CS-7017.

Ils rapportent que le RS5444 qui a été testé en phase 1 et 2 d'essais cliniques sur des humains avec le cancer de la thyroïde pourrait être utile pour traiter d'autres cancers. L'agent est aussi connu comme le CS-7017.

From previous research, the investigators knew that RS5444 binds to a protein known as PPAR-gamma, a transcriptional factor that increases the expression of many genes. They had found that human anaplastic thyroid tumor cells treated with RS5444 expressed a protein known as p21, which inhibited cell replication and tumor growth. But they did not understand how. They have now discovered that the agent actually forces PPAR-gamma to turn on the RhoB tumor suppressor gene, which in turn induces p21 expression.

Les chercheurs savaient à cause de recherches antérieurs que le RS5444 se lie à une protéine connue sous le nom de PPAR-gamma, un facteur transcriptionnel qui augmente l'expression de beaucoup de gènes. Ils ont découvert que les cellules cancéreuses de la thyroïde traités avec le RS5444 exprimaient une protéine, la p21, laquelle inhibe la réplication des cellules et la croissance de la tumeur. Cependant ils ne comprennaient pas encore comment cela se faisait. Maintenant ils ont découvert que l'agent force PPAR-gamma à se changer en un gène suppresseur de tumeur RhoB, ce qui induit l'expression de p21

"This is very unusual," says the study's lead investigator, John Copland, Ph.D., a cancer biologist at the Mayo Clinic campus at Jacksonville. "Drugs typically target genes and proteins that are over-expressed and turn them off. We found that RS5444 turns on a valuable tumor suppressor gene. We rarely find a drug that can take a suppressed gene and cause it to be re-expressed."

"Ce qui est très inhabituel dit le chef de l'étude. Les médicaments rendent habituellement certains gènes silencieux. Nous avons découvert que le RS5444 fait fonctionner un gène suppresseur de tumeur. C'est rare de trouver un gène supprimé et de causer sa ré-expression."

This finding suggests that other cancers in which RhoB is deactivated might respond to RS5444 or to similar drugs, says co-author Robert Smallridge, M.D., who treats thyroid cancer patients at Mayo Clinic in Jacksonville.

Cette découverte suggère que d'autres cancers dans lequel le RhoB est désactivé pourait répondre au RS5444 ou à des médicaments similaires.

"This study provides a hint that this class of drugs could have a significant effect on cancer biology because of its action on this tumor suppressor gene," says Dr. Smallridge.

According to Dr. Copland, "RS5444 and other so-called PPAR-gamma drugs, which were originally created to treat diabetes because they help regulate glucose metabolism, are in development or being tested as cancer therapies. Taken orally, RS5444 requires 1,000-fold less dosage than current Food and Drug Administration-approved drugs in this class of compounds to inhibit tumor growth."

The researchers have been seeking to identify and characterize the molecular mechanisms underlying the cause and progression of human anaplastic thyroid carcinoma. Their goal is to develop effective molecular targeted therapies.

This cancer is extremely rare — fewer than 600 cases are diagnosed in the U.S. annually — but may be better known of late because it may have been the type of thyroid cancer that led to the death of William Rehnquist, chief justice of the United States. "It is also one of the most aggressive and deadliest known cancers, since it doesn't respond to any known treatment," says Dr. Smallridge. "The rate of survival hasn't changed in 25 years. Eighty-five percent of patients die within a year of diagnosis."

In previous work, the investigators identified a combination of drugs that reduced tumor size in animal models, strongly implicating that this regimen might benefit patients with the cancer. RS5444, developed by Daiichi Sankyo, Co., Ltd., in Japan, was one agent tested in combination with chemotherapy. Sankyo researchers discovered RS5444 in a screen for antitumor activity and then sought help from Mayo Clinic Cancer Center to further study its properties. Their encouraging findings in preclinical studies led to the launch of a multicenter Phase 1/2 clinical trial, testing use of RS5444 and paclitaxel chemotherapy in patients with the cancer. The study, led by Dr. Smallridge, is being conducted at Mayo Clinic campuses in Jacksonville and Rochester, Minn. and at eight other sites nationally.

Les chercheurs croient qu'ils ont découverts par chance un nouveau moyen de combattre le cancer colorectal et potentiellement les cancers de l'oesophage, du foie et de la peau. Des travaux préliminaires montrent qu'un groupe de molécules appelés "peroxisome proliferator-activated recepteur gamma" inhibiteurs PPAR gamma peuvent avoir un effet innatendu combat médicament contre le cancer selon une recherche publié dans le Journal international de la recherche sur le cancer. De plus, les recherches montrent que ces inhibiteurs agissent avec les mêmes mécanismes que le Taxol mais avec des diféfrences majeures.

Des études récentes ont mis en évidence qu'un récepteur nucléaire, nommé PPAR. jouait un rôle important dans la prolifération des cellules cancéreuses. Activé par un ligand spécifique, le complexe ligand/récepteur bloque cette multiplication incontrôlée. Par ailleurs, d'autres études de l'équipe ont montré que la capacité de PPAR. à stopper la prolifération des cellules cancéreuse était stimulée par une autre famille de molécule : les inhibiteurs d'histone déacétylase.

Ces deux constats laissent suggérer que PPAR. puisse devenir une cible thérapeutique intéressante. Les chercheurs ont donc testé, chez la souris, un traitement novateur combinant ces deux molécules : un agoniste de PPAR. (c'est à dire une molécule mimant l'action du ligand spécifique) et un inhibiteur d'histone déacétylase.

Et les résultats obtenus sont probants. Non seulement cette association médicamenteuse bloque la progression de la tumeur sur des cancers localisés, mais elle stoppe également le mécanisme d'invasion de la tumeur lors de cancer métastasés. La réalisation d'essais clinique chez l'homme est d'ores et déjà à l'étude. L'utilisation de cette association de médicaments déjà connus dans le traitement du diabète et de l'épilepsie, devrait permettre aux chercheurs de s'affranchir de longues étapes inhérentes à tout essai clinique.


...Des essais cliniques sont aujourd'hui à l'étude par Stéphane Culine au Centre régional de lutte contre le cancer de Montpellier.