Sur la piste d'un vaccin contre le cancer

Artificial structures of tumour antigens, so-called mimotopes, applied in vaccinations of cancer patients can trigger a long-term immune response. For the vaccine, however, a carrier is required that triggers an immune response itself. A team of researchers from the Messerli Research Institute at the University of Veterinary Medicine Vienna, and the Medical University of Vienna showed in laboratory tests that virus-like particles of harmless adeno-associated viruses (AAV) are particularly suitable as carriers. The scientists were able to produce mimotopes for the growth factor HER2, a tumour antigen of about 30 percent of breast tumours, without chemical after-treatment at these AAV carrier particles and use them directly as a specific vaccine. In the future, this vaccine could serve as a prophylaxis for high-risk patients or breast cancer patients that have already received a therapy. Due to close similarities of the growth factor in humans and dogs, also a treatment of canine breast tumours seems possible. The results were published in the journals OncoImmunology and Oncology Letters.

The immune system reacts to exogenous proteins of bacteria and viruses, so-called antigens, by producing antibodies. Also characteristics of tumour cells such as a protein which is too abundant in the cell envelope are called antigens. But as they are endogenous substances, the immune system tolerates them. Targeted vaccinations can end this tolerance and trigger an immune response against the tumour cells. Artificial imitations of the surface structure of specific tumour proteins -- mimotopes -- are particularly suitable for immunotherapies. They stimulate the immune system to produce antibodies against the tumour antigens, too.

Particles from Adeno associated viruses improve the production of vaccines

Mimotopes are selected for each type of cancer from a broad range of different structure imitations -- a so-called library. "If we use antibodies against tumour antigens, we can exactly select the right mimotope from the library," explained Erika Jensen-Jarolim, principal investigator of the study from the Messerli Research Institute at Vetmeduni Vienna. However, the selected imitations alone are not a full vaccine. They have to be additionally bonded to a carrier that triggers an immune response itself as an adjuvant.

Mimotopes have been chemically bonded to a carrier so far. But this proved disadvantageous because the structure of the mimotope can change retrospectively, leading to reduced effectiveness of the vaccine. Therefore, Jensen-Jarolim and her team used parts of adenoviruses, so-called adeno-associated viral particles (AAV particles) as carriers. These particles do not cause a disease but a strong immune response. Mimotope libraries can be developed together with the particles. Thus, no chemical after-treatment is necessary and the structure is retained. "After specifically selecting mimotopes with antibodies, we get a full vaccine ready to use," said Jensen-Jarolim.

Mimotope against antigen of breast cancer successfully tested

Together with a partner from the industry, the research team successfully tested a vaccine from a new AAV mimotope library for a tumour antigen of breast cancer, the growth factor HER2. Being a signal protein in the cell membrane of tumour cells, HER2 stimulates malign growth and survival. In 30 percent of human breast tumours, this growth factor is much more abundant in the membrane than in healthy cells.

The effectiveness of the vaccine was proved in animal tests. Mice vaccinated with the mimotope were significantly protected against growing tumours with the HER2 tumour antigen. The control group without the vaccination developed breast tumours.

Mimotope as a prophylactic vaccination against breast cancer

Unlike active immunotherapy with mimotopes, a passive immunotherapy with specific anti-tumour antigens has been clinically used for quite some time. In this therapy, the immune system does not react -- it remains passive. Therefore, antibodies have to be administered repeatedly. The vaccination with mimotopes, however, induces long-term immune protection through the production of endogenous antibodies against HER2.

"For this reason, a vaccination with mimotopes might also serve as a prophylaxis for high-risk patients," said Jensen-Jarolim. "Similar to other vaccinations, the immune system remembers the administered structures. When a protein is more abundant on the cell surface of tumour cells, the immune system has already been sensitised and will react." Such a vaccination could protect high-risk patients prophylactically and provide further protection of breast cancer patients who already received a therapy.

Prospective vaccination also suitable for dogs

This method does not only work for humans. The HER2 mimotopes produced for humans are also suitable for dogs. Jensen-Jarolim and her team found out in a test that 90 percent of the structures of the relevant growth factor in dogs correspond. The growth factor plays a similar role in human and canine breast cancer. "The HER2 mimotopes we found, together with the Adeno-associated viruses as a substance carrier, could be applied in human and veterinary medicine. Both medical fields could benefit from the tests," explained Jensen-Jarolim.

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Des structures artificielles d'antigènes de tumeurs, que l'on appelle des mimotopes, appliquées en vaccination de patients cancéreux peuvent déclencher une réponse immunitaire à long terme. Pour le vaccin, cependant, un support est requis qui déclenche une réponse immunitaire elle-même. Une équipe de chercheurs de l'Institut de recherche Messerli à l'Université de médecine vétérinaire de Vienne, et l'Université médicale de Vienne a montré dans les tests de laboratoire que les particules de type viral de virus adéno-associés inoffensifs (AAV) sont particulièrement appropriés en tant que supports. Les scientifiques ont réussi à produire des mimotopes pour le facteur de croissance HER2, un antigène tumoral d'environ 30 pour cent des tumeurs du , sans post-traitement chimique de ces particules porteuses d'AAV et de les utiliser directement comme un vaccin spécifique. À l'avenir, ce vaccin pourrait servir de prophylaxie pour les patients à haut risque ou les patients atteints de cancer du sein qui ont déjà reçu une thérapie. En raison des similitudes du facteur de croissance chez les humains et les chiens, un autre traitement de tumeurs mammaires canines semble aussi possible. Les résultats ont été publiés dans les revues OncoImmunology et Oncologie Lettres.

Le système immunitaire réagit aux protéines exogènes des bactéries et des virus, appelés antigènes, en produisant des anticorps. En outre les caractéristiques des cellules tumorales telles qu'une protéine qui est trop abondante dans l'enveloppe cellulaire sont appelées antigènes. Mais comme ce sont des substances endogènes, le système immunitaire les tolère. Les vaccinations ciblées peuvent mettre fin à cette tolérance et de déclencher une réponse immunitaire contre les cellules tumorales. Les imitations artificielles de la structure de surface des protéines spécifiques de tumeurs, les mimotopes, sont particulièrement appropriés pour des immunothérapies. Elles stimulent le système immunitaire pour produire des anticorps contre les antigènes de tumeur, aussi.

Les particules de virus adéno-associé améliorent la production de vaccins

Les mimotopes sont sélectionnés pour chaque type de cancer à partir d'un large éventail de différentes imitations de structure - une bibliothèque pour chaque cancer autrement dit. «Si nous utilisons des anticorps contre des antigènes tumoraux, nous pouvons exactement choisir la bonne mimotope dans la bibliothèque», a expliqué Erika Jensen-Jarolim, investigateur principal de l'étude de l'Institut de recherche Messerli à Vetmeduni Vienne. Cependant, les seules imitations sélectionnées ne font pas un vaccin complet. Ils doivent être en outre lié à un support qui déclenche une réponse immunitaire elle-même comme un adjuvant.

Les mimotopes ont été chimiquement lié à un support jusqu'à présent. Mais cela a été prouvé désavantageuse parce que la structure des mimotope peut changer a posteriori, ce qui conduit à une réduction de l'efficacité du vaccin. Par conséquent, Jensen-Jarolim et son équipe ont utilisé des parties de adenovirus, les dites particules virales adéno-associés (AAV) de particules en tant que supports. Ces particules ne provoquent pas une maladie mais une forte réponse immunitaire. Les bibliothèques mimotopes peuvent être développés avec les particules. Ainsi, aucun post-traitement chimique est nécessaire et  la structure est conservée. "Après avoir sélectionné spécifiquement mimotopes avec des anticorps, nous obtenons un vaccin complet prêt à l'emploi», a déclaré Jensen-Jarolim.

Le mimotope contre l'antigène du cancer du testés avec succès

En collaboration avec un partenaire de l'industrie, l'équipe de recherche a testé avec succès un vaccin à partir d'une nouvelle bibliothèque AAV de mimotope pour un antigène tumoral du cancer du sein, le facteur de croissance HER2. Étant une protéine dans la membrane cellulaire des cellules tumorales, HER2 stimule la croissance maligne et sa survie. Dans 30 pour cent des tumeurs mammaires humaines, ce facteur de croissance est beaucoup plus abondant dans la membrane que dans les cellules saines.

L'efficacité du vaccin a été démontrée dans des essais sur des animaux. Les souris vaccinées avec le mimotope ont été significativement protégées contre des tumeurs croissantes avec l'antigène tumoral HER-2. Le groupe de contrôle sans vaccination a développé des tumeurs mammaires.

Mimotope comme la vaccination prophylactique contre le cancer du sein

Contrairement à l'immunothérapie active avec mimotopes, une immunothérapie passive avec des antigènes spécifiques anti-tumorales a été cliniquement utilisé pendant un certain temps. Dans cette thérapie, le système immunitaire ne réagit pas - il reste passif. Par conséquent, les anticorps doivent être administrés de façon répétée. La vaccination avec mimotopes, cependant, induit une protection immunitaire à long terme grâce à la production d'anticorps endogènes contre HER2.

"Pour cette raison, une vaccination avec mimotopes pourrait également servir de prophylaxie pour les patients à haut risque», a déclaré Jensen-Jarolim. "Comme pour d'autres vaccins, le système immunitaire se souvient des structures administrées. Quand une protéine est plus abondant sur la surface cellulaire des cellules tumorales, le système immunitaire a déjà été sensibilisé et réagira». Une telle vaccination pourrait protéger les patients à haut risque prophylactique et assurer une meilleure protection des patientes atteintes de cancer du sein qui ont déjà bénéficié d'une thérapie.

La vaccination prospective également adapté pour les chiens

Cette méthode ne fonctionne pas seulement pour les humains. Les mimotopes HER2 produites pour les humains sont également appropriés pour les chiens. Jensen-Jarolim et son équipe ont découvert dans un test que 90 pour cent des structures du facteur de croissance pertinentes chez les chiens correspondent. Le facteur de croissance joue un rôle similaire dans le cancer humain et canin du . "Les mimotopes HER2 que nous avons trouvé, avec les virus adéno-associés en tant que support de substance, pourraient être appliquées en médecine humaine et vétérinaire. Les deux domaines médicaux pourraient bénéficier de tests», explique Jensen-Jarolim.


prophylactique
Définitions Web

Une prophylaxie désigne le processus actif ou passif ayant pour but de prévenir l'apparition, la propagation ou l'aggravation d'une maladie. Le terme fait aussi bien référence à des procédés médicamenteux qu'à des campagnes de prévention ou à des « bonnes pratiques » adaptées. ..

Scientists have developed a new vaccine that involves injecting cells that have been modified so that they can stimulate both an innate immune response and the more specific adaptive response, which allows the body to keep memories and attack new tumor cells as they form.

Though a variety of immunotherapy-based strategies are being used against cancer, they are often hindered by the inability of the immune response to enter the immunosuppressive tumor microenvironment and to effectively mount a response to cancer cells. Now, scientists from the RIKEN Center for Integrative Medical Sciences have developed a new vaccine that involves injecting cells that have been modified so that they can stimulate both an innate immune response and the more specific adaptive response, which allows the body to keep memories and attack new tumor cells as they form. In the study published in Cancer Research, they found that the vaccine made it possible for killer CD8+T-cells--important players in the immune response against cancer--to enter the tumor microenvironment and target cancerous cells.

According to Shin-ichiro Fujii, leader of the Laboratory for Immunotherapy, who led the study, "Cancer cells have different sensitivities to the innate or adaptive response, so it important to target both in order to eradicate it. We have developed a special type of modified cell, called aAVC, which we found can do this."

The aAVC cells are not taken from the subject's own body but are foreign cells. The cells are modified by adding a natural killer t-cell ligand, which permits them to stimulate natural killer T-cells, along with an antigen associated with a cancer. The group found that when these cells are activated, they in turn promote the maturation of dendritic cells, which act as coordinators of the innate and acquired response. Dendritic cells are key because they allow the activation of immune memory, where the body remembers and responds to a threat even years later.

To find whether it worked in actual bodies, they conducted experiments in mice with a virulent form of melanoma that also expresses a model antigen called OVA. Tests in mice showed, moreover, that aggressive tumors could be shrunken by vaccinating the animals with aAVC cells that were programmed to display OVA antigen. Following the treatment, the tumors in the treated animals were smaller and necrotic in the interior--a sign that the tumor was being attacked by the killer CD8+T-cells.

Fujii continues, "We were interesting in finding a mechanism, and were able to understand that the aAVC treatment led to the development of blood vessels in the tumors that expressed a pair of important adhesion molecules, ICAM-1 and VCAM-1, that are not normally expressed in tumors. This allowed the killer CD8+T cells to penetrate into the tumor."

They also found that in animals that had undergone the treatment, cancer cells injected even a year later were eliminated. "This indicates," says Fujii, "that we have successfully created an immune memory that remembers the tumor and attacks it even later."

Looking to the future, Fujii says, "Our therapy with aAVC is promising because typical immunotherapies have to be tailor-made with the patient's own cells. In our case we use foreign cells, so they can be made with a stable quality. Because we found that our treatment can lead to the maturation of dendritic cells, immunotherapy can move to local treatment to more systemic treatment based on immune memory."

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Les scientifiques ont mis au point un nouveau vaccin qui implique des cellules injectables qui ont été modifiés de sorte qu'ils puissent stimuler à la fois une réponse immunitaire innée et la réponse adaptative plus spécifique, ce qui permet au corps de garder des souvenirs pour attaquer les cellules tumorales nouvelles à mesure qu'elles se forment.

Bien qu'une variété de stratégies basées sur l'immunothérapie, sont utilisés contre le cancer, ils sont souvent freinés par l'incapacité de la réponse immunitaire à entrer dans le microenvironnement  immunosuppressif tumoral et de monter une réponse efficace aux cellules cancéreuses. Maintenant, les scientifiques du Centre RIKEN ont mis au point un nouveau vaccin qui consiste à injecter des cellules qui ont été modifiés de sorte qu'elles puissent stimuler à la fois une réponse immunitaire innée et la réponse adaptative plus spécifique, ce qui permet au corps de garder des souvenirs et des attaques les cellules tumorales nouvelles qu'ils forment. Dans l'étude publiée dans Cancer Research, ils ont constaté que le vaccin a permis aux tueurs de cellules T CD8 + ,des acteurs importants dans la réponse immunitaire contre le cancer,  d'entrer dans le microenvironnement de la tumeur et de cibler les cellules cancéreuses.

Selon Shin-ichiro Fujii, chef du Laboratoire de Immunothérapie, qui a dirigé l'étude, "Les cellules cancéreuses ont des sensibilités différentes à la réponse innée ou adaptative, il est donc important de cibler les deux à la fois pour les éradiquer. Nous avons développé un type spécial de cellule modifiée, appelée AAVC, qui selon ce que nous avons trouvé, peut le faire ".

Les cellules AAVC ne sont pas prises à partir du propre corps du sujet, mais sont des cellules étrangères. Les cellules sont modifiées par l'ajout d'un ligand de cellules tueuses T naturelles, ce qui leur permet de stimuler les cellules T tueuses naturelles, avec un antigène associé à un cancer. Le groupe a constaté que, lorsque ces cellules sont activées, à leur tour, elles favorisent la maturation des cellules dendritiques, qui agissent en tant que coordinateurs de la réponse innée et acquise. Les cellules dendritiques jouent un rôle clé, car elles permettent l'activation de la mémoire immunitaire, où le corps se souvient et répond à une menace voire des années plus tard.

Pour trouver si elle a travaillé dans des organismes réels, ils ont mené des expériences sur des souris avec une forme virulente du mélanome qui exprime aussi un antigène modèle appelé OVA. Les tests chez la souris ont montré, en outre, que des tumeurs agressives pourraient être ratatinées en vaccinant les animaux avec des cellules AAVC qui ont été programmés pour afficher l'antigène OVA. Après le traitement, les tumeurs chez les animaux traités étaient plus petites et nécrotique à l'intérieur - un signe que la tumeur a été attaqué par des cellules tueuses CD8 + T.

Fujii poursuit: «Nous avons voulu trouver un mécanisme, et nous avons été capable de comprendre que le traitement AAVC conduisait au développement des vaisseaux sanguins dans les tumeurs qui expriment une paire de molécules d'adhésion importantes, ICAM-1 et VCAM-1, qui ne sont pas normalement exprimées dans les tumeurs. Ceci a permis aux cellules tueuses  CD8 + T de pénétrer dans la tumeur ".

Ils ont également constaté que chez les animaux ayant subi le traitement, les cellules cancéreuses injectées même un an plus tard, ont été éliminés. "Cela indique," dit Fujii, "que nous avons réussi à créer une mémoire immunitaire qui se souvient de la tumeur et l'attaque même plus tard."

Pour l'avenir, Fujii dit: «Notre thérapie avec AAVC est prometteuse car les immunothérapies typiques doivent être faits sur mesure avec les propres cellules du patient. Dans notre cas, nous utilisons des cellules étrangères, de sorte qu'ils peuvent être fabriqués avec une qualité stable. Parce que nous a révélé que notre traitement peut conduire à la maturation des cellules dendritiques, l'immunothérapie peut se changer d'un traitement local à un traitement plus systématique en fonction de la mémoire immunitaire ».

Toxoplasma gondii (T. gondii) is a single-celled parasite that is happiest in a cat's intestines, but it can live in any warm blooded animal. Found worldwide, T. gondii affects about one-third of the world's population, 60 million of which are Americans. Most people have no symptoms, but some experience a flu-like illness. Those with suppressed immune systems, however, can develop a serious infection if they are unable to fend off T. gondii.

An Anti-Cancer Agent in Nature?

A healthy immune system responds vigorously to T. gondii in a manner that parallels how the immune system attacks a tumor.

"We know biologically this parasite has figured out how to stimulate the exact immune responses you want to fight cancer," said David J. Bzik, PhD, professor of Microbiology and Immunology, Geisel School of Medicine at Dartmouth.

In response to T. gondii, the body produces natural killer cells and cytotoxic T cells. These cell types wage war against cancer cells. Cancer can shut down the body's defensive mechanisms, but introducing T. gondii into a tumor environment can jump start the immune system.

"The biology of this organism is inherently different from other microbe-based immunotherapeutic strategies that typically just tickle immune cells from the outside," said Barbara Fox, senior research associate of Microbiology and Immunology. "By gaining preferential access to the inside of powerful innate immune cell types, our mutated strain of T. gondii reprograms the natural power of the immune system to clear tumor cells and cancer."

Engineering T. gondii as a Cancer Vaccine

Since it isn't safe to inject a cancer patient with live replicating strains of T. gondii, Bzik and Fox created "cps," an immunotherapeutic vaccine. Based on the parasite's biochemical pathways, they delete a Toxoplasma gene needed to make a building block of its genome and create a mutant parasite that can be grown in the laboratory but is unable to reproduce in animals or people. Cps is both nonreplicating and safe. Even when the host is immune deficient, cps still retains that unique biology that stimulates the ideal vaccine responses.

"Aggressive cancers too often seem like fast moving train wrecks. Cps is the microscopic, but super strong, hero that catches the wayward trains, halts their progression, and shrinks them until they disappear," said Bzik.

Laboratory Success in Melanoma and Ovarian Cancers

Published laboratory studies from the Geisel School of Medicine at Dartmouth labs have tested the cps vaccine in extremely aggressive lethal mouse models of melanoma or ovarian cancer and found unprecedented high rates of cancer survival.

"Cps stimulates amazingly effective immunotherapy against cancers, superior to anything seen before," said Bzik. "The ability of cps to communicate in different and unique ways with the cancer and special cells of the immune system breaks the control that cancer has leveraged over the immune system."

A Promising Future for a Personalized Cancer Vaccine

This new weapon against cancer could even be tailored to the individual patient. "In translating cps therapy to the clinic, we imagine cps will be introduced into cells isolated from the patient. Then Trojan Horse cells harboring cps will be given back to the patient as an immunotherapeutic cancer vaccine to generate the ideal immune responses necessary to eradicate their cancer cells and to also provide life-long immunity against any future recurrence of that cancer," said Bzik.

Fox and Bzik say a lot more study is needed before cps leaves the laboratory. They are trying to understand how and why it works so well by examining its molecular targets and mechanisms.

"Cancer immunotherapy using cps holds incredible promise for creating beneficial new cancer treatments and cancer vaccines," said Bzik.

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Toxoplasma gondii (T. gondii) est un parasite unicellulaire qui est le plus heureux dans les intestins d'un chat, mais il peut vivre dans n'importe quel animal à sang chaud. Trouvé dans le monde entier, T. gondii affecte environ un tiers de la population mondiale, dont 60 millions sont des Américains. La plupart des gens n'ont pas de symptômes, mais une certaine expérience d'une maladie semblable à la grippe. Celles dont le système immunitaire est affaibli, cependant, peuvent développer une infection grave si elles sont incapables de repousser T. gondii.

Un agent anti-cancer dans la nature?

Un système immunitaire sain réagit vigoureusement à T. gondii d'une manière qui est parallèle à la façon dont le système immunitaire attaque la tumeur.

«Nous savons que biologiquement parlant ce parasite a compris comment stimuler les réponses immunitaires exactes contre le cancer", a déclaré David J. Bzik.

En réponse à T. gondii, le corps produit des cellules tueuses naturelles et les cellules T cytotoxiques. Ces types de cellules guerre contre les cellules cancéreuses. Le cancer peut arrêter des mécanismes de défense de l'organisme, mais en introduisant T. gondii dans un environnement de la tumeur ça peut relancer le système immunitaire.

«La biologie de cet organisme est intrinsèquement différent des autres stratégies d'immunothérapie à base de microbes qui généralement ne font juste que chatouiller les cellules immunitaires de l'extérieur", a déclaré Barbara Fox, associé de recherche principal de microbiologie et d'immunologie. "En acquérant un accès préférentiel à l'intérieur de puissants types immunitaires innées de cellules, notre souche mutée de T. gondii reprogramme la puissance naturelle du système immunitaire pour effacer les cellules tumorales et le cancer."

Ingénierie T. gondii comme un vaccin contre le cancer

Comme il n'est pas sécuritaire d'injecter un patient atteint de cancer avec des souches vivantes de réplication de T. gondii, Bzik et Fox ont créé "cps", un vaccin immunothérapeutique. Basé sur des voies biochimiques du parasite, ils ont supprimé un gène Toxoplasma nécessaire pour faire un bloc de construction de son génome pour de créer un parasite mutant qui peut être cultivée en laboratoire, mais qui est incapable de se reproduire dans des animaux ou des personnes. Cps est à la fois nonreplicant et sûr. Même lorsque l'hôte est immunitairement déficient, le cps conserve que la biologie unique qui stimule la réponse au vaccin idéal.

"Les cancers agressifs semblent trop souvent comme des épaves de train en mouvement rapide. Cps est microscopique, mais super fort, il est comme le héros qui attire les trains capricieux, arrête leur progression, et les rétrécit jusqu'à ce qu'ils disparaissent", a déclaré Bzik.

Succès de laboratoire dans le mélanome et les cancers de l'ovaire

Les études de laboratoire publiées de l'École de médecine de Geisel laboratoires Dartmouth ont testé le vaccin cps dans des modèles de souris avec des cancer extrêmement agressives et mortels de mélanome ou cancer de l'ovaire et on a trouvé des taux élevés sans précédent de survie au cancer.

"Le Cps stimule une immunothérapie étonnamment efficace contre les cancers, supérieures à tout ce qui a pu être vu avant", a déclaré Bzik. «La capacité de cps de communiquer de façon différente et unique avec le cancer et des cellules spéciales du système immunitaire rompt le contrôle que le cancer a mis à profit sur le système immunitaire."

Un avenir prometteur pour un vaccin contre le cancer personnalisé

Cette nouvelle arme contre le cancer pourrait même être adaptée à chaque patient. «En traduisant la thérapie cps à la clinique, nous imaginons cps seront introduits dans des cellules d'isolés du patient. Ensuite ces cellules cheval de Troie hébergeant cps seront redonnées au patient comme un vaccin contre le cancer immunothérapeutique pour générer les réponses immunitaires idéales nécessaires pour éradiquer les cellules cancéreuses et de fournir également l'immunité de longue durée contre une future réapparition de ce cancer », a déclaré Bzik.

Fox et Bzik disent beaucoup plus d'études sont nécessaires avant que cps quitte le laboratoire. Ils essaient de comprendre comment et pourquoi cela fonctionne si bien en examinant ses objectifs et les mécanismes moléculaires.

"L'immunothérapie du cancer en utilisant cps détient d'incroyables promesses de création de nouveaux traitements contre le cancer bénéfiques et vaccins contre le cancer", a déclaré Bzik.

Une équipe de scientifiques ont élaboré un vaccin qui pourrait permettre à plus long terme de guérir les cancers, grâce notamment à une « bibliothèque d’ADN » prélevé directement sur les organes affectés par des tumeurs.

Les scientifiques ont mis au point une technique -en se servant d’une bibliothèque d’ADN prélevé sur des organes sur lesquels des tumeurs peuvent se former et affecter la réponse immunitaire du corps- pour créer un vaccin contre le cancer.

Dans une étude publiée dans le journal Nature Medicine dimanche, des chercheurs de Grande-Bretagne et des Etats-Unis ont déclaré que lors de premiers tests réalisés sur des souris ayant un cancer de la , leur vaccin expérimental avait pu réduire les tumeurs, suggérant qu’il pourrait être développé à l’avenir en traitement pour les patients atteints d’un cancer.

« Utiliser le système immunitaire pour traiter le cancer est quelque chose de très excitant actuellement » a déclaré Alan Melcher de l’Université de Leeds, qui a co-rédigé l’étude. « Ce que nous avons fait, c’est développer une nouvelle approche qui s’appuie sur des bases prometteuses ».

Il a ajouté que la méthode pouvait potentiellement être utilisée contre d’autres formes de cancer tels que le cancer de la ou du , mais a ajouté que la recherche en était à sa première étape et il pourrait falloir plusieurs années avant qu’un vaccin ne puisse être développé pour réaliser des tests sur les êtres humains.

Les traitements d’immunothérapie –les médicaments qui aident le système immunitaire à lutter contre la maladie –sont une forme relativement nouvelle de traitement potentiel contre le cancer.

Un médicament d’immunothérapie –appelé ipilimumab ou Yervoy, produit par Bristol-Myers Squibb, a été approuvé par l’Administration américaine pour l’Alimentation et les Médicaments (FDA) en Mars dernier comme étant le premier médicament pouvant aider les patients atteints d’un mélanome avancé à vivre plus longtemps.


En avril dernier, la FDA a approuvé un vaccin thérapeutique conçu pour stimuler le système immunitaire afin qu’il attaque les cancers de la .

A la différence des vaccins traditionnels, les vaccins thérapeutiques ne sont pas conçus pour prévenir les maladies mais pour les traiter. Ils contiennent des gènes qui stimulent le système immunitaire afin de produire des protéines appelées antigènes, qui activent le système immunitaire pour tuer les cellules cancéreuses.

Plusieurs fabricants de médicaments tentent de développer des vaccins contre le cancer mais la tâche s’avère difficile parce que chaque tumeur a des protéines spécifiques et l’identification des bons antigènes s’avère difficile. Beaucoup s’inquiètent aussi du fait que si davantage de gènes sont utilisés pour augmenter les chances de produire des antigènes réusis, cela pourrait provoquer une réponse immunitaire qui soit trop puissante pour le corps.

En travaillant avec des scientifiques de la Clinique Mayo à Rochester dans le Minnesota, l’équipe d’Alan Melcher a fabriqué le vaccin à partir d’un virus qu’ils ont modifié génétiquement pour qu’il contienne une « bibliothèque » d’ADN comprenant de multiples fragments de gènes –et ainsi de nombreux antigènes possibles.

Ils ont découvert que cette approche ne provoquait pas chez le système immunitaire une suractivité. A la place, la grande gamme d’ADN permet au vaccin de cibler la tumeur par le biais de nombreux chemins.

Surtout, la bibliothèque d’ADN provient du même organe que la tumeur, d’après ce qu’explique Alan Melcher. Cela signifie que le système immunitaire « choisit lui-même » les antigènes contre le cancer pour y répondre et ne réagit pas contre des parties saines du corps.

« Le plus grand défi dans l’immunologie est de développer des antigènes qui peuvent cibler la tumeur sans provoquer de dégâts ailleurs » a-t-il indiqué. « En utilisant de l’ADN provenant de la même partie du corps que la tumeur… nous pourrions être capables de résoudre ce problème ».

Alan Melcher a déclaré que son équipe prévoyait désormais d’aller plus loin et de préparer un vaccin expérimental pour le tester chez les êtres humains d’ici quelques années.

Jun. 11, 2008) — Researchers from the Tubingen University, Department of Dermatology, uncovered an entirely new understanding on how the immune system may control tumor development. Until now it is strongly believed that the immune system controls growth of tumors by killing tumor cells.

Des chercheurs ont découvert une nouvelle manièer de comprendre comment le système immunitaire controle le développement des tumeurs. jusqu'à maintenant on croyait fermement que le système immunitaire controlait le développement de la tumeur en la tuant.

The Tubingen researchers, members of the Comprehensive Cancer Center, now show that immune responses can prevent tumor growth without killing tumor cells.

Maintenant ces chercheurs expliquent que le système immunitaier peut prévenir la croissance de la tumeur sans la tuer.

They used a model of endogenously growing tumors that develop, like many human tumors, because of a defect in normal cell death. The researchers show that the immune system can prevent tumor growth without destroying tumor cells. They show that early treatment of developing tumors arrests tumor development at very early stages through a strictly cytokine mediated mechanism. One of the important players that prevents the outgrowth of malignant tumors is interferon.

L'un des joueurs important pour arrêter le développement est l'interféron.

The researchers show further a second important aspect: Immune responses can both - either induce tumor dormancy or, unexpectedly, tumor growth. In the absence of either interferon or tumor necrosis factor the immune response converts the from a protective into a tumor promoting immune response.

Les chercheurs montrent aussi un aspect important : le système immunitaire peut ou faire entre la tumeur en état de coma ou faire croitre la tumeur. En l'Absence d'interféron ou d'un aure agent de nécrose de la tumeur, la réponse immunitaire se convertit en promoteur de la tumeur.

In conclusion, the paper (published in Cancer Cell, 10.6.2008) gives a great hope and new aspects for the development of new tumor vaccines. They show that tumor immune responses can induce tumor dormancy, which means that the immune response arrests tumors at early stages.

En conclusion, l'Article publié dans Cancer Cell donne un grand espoir pour le développement de vaccins.

Yet, these immune responses have to occur early in tumor development and have to provide the correct pattern of cytokines. In the case of an inappropriate cyto-kine pattern, i.e. missing interferon or missing tumor necrosis factor, the same response may dramatically enhance tumor growth.

Les chercheurs à l'université de Stanford ont commencé à jeter de la lumière sur la raison qui empêche le système immunitaire de stopper de tels cancers comme le cancer de la le mélanome et ont suggérer que ces découvertes pourraient paver la voie à de meilleurs traitements pour cette maladie.


Dans la petite étude, les scientifiques ont trouvé que les cellules du système immunitaire pour une majorité de gens ne répondaient pas proprement à la molécule appelé interféron qui normalement active le système immunitaire. Sans la capacité de répondre à l'interféron, les cellules sont bien sûr moins capables de se défendre du cancer.

Ces résultats expliquent une décennie de recherches qui montre que les gens avec le cancer ont souvent des systèmes immunitaires déficients. Jusqu'à maintenant, les chercheurs pouvaient dire que le système immunitaire ne fonctionnait pas correctement mais ils ne pouvaient pas dire quels gènes ou quels chemins cellulaires étaient impliqués. Le fait de trouver cette interruption dans la réponse à l'interféron pourrait aider à développer un vaccin pour traiter les cancers. " Nous pensons que c'est un chemin majeur par lequel la malfonction du système immunitaire arrive chez les gens." dit Peter Lee.







The group started by separating out the four major types of immune cells from people with melanoma and from healthy people. These cells were B cells, two types of T cells and NK, or natural killer, cells. Then, postdoctoral scholar Rebecca Critchley-Thorne, PhD, lead author of the paper, looked in the immune cells of healthy people vs. those with melanoma to see if they had the same levels of activation of roughly 20,000 genes.
She found that the B cells and both types of T cells in people with melanoma showed activity levels that differed from healthy people in only 25 of those genes. Seventeen of those 25 were normally turned on in response to interferon.
"Interferon normally acts as a critical signal in activating immune cells," said Critchley-Thorne. Without the ability to respond to interferon, those cells might detect the cancer but won't activate properly.
This type of experiment only shows that certain genes are turned on at different levels in people with melanoma. It doesn't prove that the cells behave differently than the immune cells of normal people. To verify that the interferon signaling was defective in people with melanoma, Critchley-Thorne isolated those cells and exposed them to interferon.
As predicted, immune cells from people with melanoma also failed to respond normally to the immune activation signal. However, she found that if she left the cells in the presence of a high dose of interferon for much longer than would normally be required, those cells did begin responding.
Lee said the finding explains why a common melanoma treatment, in which some doctors have treated patients with prolonged exposure to interferon, sometimes helps. "Doctors knew it worked in some people but didn't know why," Lee said. This data suggests that treatment works by overcoming the immune system's inability to react properly to interferon.
If Lee's suspicion turns out to be true, doctors may be able to screen melanoma patients for interferon response and provide prolonged interferon treatment for only those patients whose immune cells have defects in that pathway. That means patients who wouldn't benefit from the treatment could avoid suffering through interferon's flu-like side effects.
The work was funded by the National Institutes of Health. Other Stanford researchers who contributed to the work include postdoctoral scholars Ning Yan, PhD, and Serban Nacu, PhD; and Susan Holmes, PhD, professor of statistics.