Nouvelle découverte pour le cancer du foie.

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The study was conducted at the Biomolecule Synthesis and Research Laboratory attached to UNESP's Chemistry Institute in Araraquara and at the Genomic Research Laboratory attached to UNESP's Bioscience, Letters and Exact Sciences Institute in São José do Rio Preto. The former is led by Cilli and the latter by Professor Paula Rahal, who is supervising the doctoral research of Mariana Nogueira Batista, who is co-first author of the article with Sanches.



The study was supported by São Paulo Research Foundation -- FAPESP via several research projects and described in an article published in Scientific Reports.

"What we did was combine existing molecules by means of synthesis in the laboratory to produce new compounds with biological potential. This method is known as bioconjugation. Using bioconjugation, we synthesized six compounds and tested them on HCV genotypes 2a and 3a. The result was a compound with significant therapeutic potential," Paulo Ricardo da Silva Sanches, a chemist and one of the two main authors of the study, told.

HCV displays considerable genomic variability, with at least six main genotypes, each of which has subtypes. Genotypes 2a and 3a are the most common HCV subtypes in circulation. The compound capable of destroying them is called GA-Hecate and was synthesized from gallic acid and the lytic peptide Hecate.

"We discovered that the compound acts on HCV in almost all stages of its reproductive cycle, which is unusual for antivirals. They generally have specific isolated targets, such as capsid proteins, membrane receptors or specific proteins such as NS3, inhibiting specific processes such as viral cell entry, the synthesis of genetic material and proteins, or the assembly and release of new viral particles. GA-Hecate, in contrast, showed broad activity encompassing several stages of the cycle," Sanches explained.

"The compound also displayed activity in lipid droplets, small lipid organelles in cells that are used by HCV during its replication and assembly and that protect the virus from attack by enzymes. GA-Hecate breaks these lipid droplets down and leaves the virus's replicative complex exposed to the action of cellular enzymes."

The researchers tested GA-Hecate both on the complete virus and on its "subgenome replicons," which contain all the elements required by the virus for replication of its genetic material in cells but are incapable of synthesizing the proteins responsible for infection. The compound was effective in all tests.

Another positive property of the compound is that it is highly selective, meaning it attacks the virus rather than the host cells. As such, it has the potential to be used as a drug for the treatment of the disease.

"Although the compound didn't display significant action on erythrocytes -- red blood cells -- the molecule has to undergo changes in its structure to reduce its toxicity still further," Sanches said. "This is what we're working on now, so that our research can move on from the in vitro stage to the in vivo stage."

According to Professor Eduardo Maffud Cilli, who supervised Sanches's PhD research at UNESP's Chemistry Institute in Araraquara, "the average time it takes to plan and develop therapeutic peptides is ten years. A study with this estimate has just come out. So far, approximately two years have been spent on developing the GA-Hecate molecule. Considering the statistical average, another eight years will be needed until the drug can come to market."

Cilli participated in the study and is also a coauthor of the article published in Scientific Reports. "The great news is that this molecule doesn't act just on HCV. It can also act on bacteria, fungi and cancer cells," he said. "In addition, we're going to test the efficacy of GA-Hecate against Zika and yellow fever, since their replicative cycles are very similar to HCV's."

In the case of cancer, the molecule interacts with and destroys the membranes of affected cells. GA-Hecate's selectivity here is because cells modified by cancer have a larger quantity of surface negative charges than healthy cells, while the peptide is positively charged, so that its action is due to electrostatic attraction. In the case of the virus, the molecule's mechanism of action is more complex, as shown in the illustration.

The study was conducted at the Biomolecule Synthesis and Research Laboratory attached to UNESP's Chemistry Institute in Araraquara and at the Genomic Research Laboratory attached to UNESP's Bioscience, Letters and Exact Sciences Institute in São José do Rio Preto. The former is led by Cilli and the latter by Professor Paula Rahal, who is supervising the doctoral research of Mariana Nogueira Batista, who is co-first author of the article with Sanches.



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Un nouveau composé qui inhibe la réplication du virus de l'hépatite C (VHC) à plusieurs étapes de son cycle de vie - et est également capable d'agir sur les bactéries, les champignons et les cellules cancéreuses - a été synthétisé par des chercheurs de l'Université de São Paulo (UNESP) au Brésil.

L’étude a été financée par plusieurs projets de recherche par la Fondation de recherches de São Paulo - FAPESP et décrite dans un article publié dans Scientific Reports .

"Ce que nous avons fait est de combiner des molécules existantes par synthèse en laboratoire pour produire de nouveaux composés à potentiel biologique. Cette méthode est connue sous le nom de bioconjugaison. À l'aide de la bioconjugaison, nous avons synthétisé six composés et les avons testés sur les génotypes 2a et 3a du VHC. un composé avec un potentiel thérapeutique significatif ", a déclaré Paulo Ricardo da Silva Sanches, un chimiste et l'un des deux principaux auteurs de l'étude.

Le VHC présente une variabilité génomique considérable, avec au moins six génotypes principaux, chacun possédant des sous-types. Les génotypes 2a et 3a sont les sous-types de VHC les plus courants en circulation. Le composé capable de les détruire s'appelle GA-Hecate et a été synthétisé à partir d'acide gallique et du peptide lytique Hecate.

"Nous avons découvert que le composé agit sur le VHC à presque tous les stades de son cycle de reproduction, ce qui est inhabituel pour les antiviraux. Ils ont généralement des cibles spécifiques isolées, telles que des protéines de capside, des récepteurs membranaires ou des protéines spécifiques telles que NS3, inhibant des processus spécifiques tels que l'entrée de cellules virales, la synthèse de matériel génétique et de protéines, ou l'assemblage et la libération de nouvelles particules virales. GA-Hécate, en revanche, a montré une activité étendue englobant plusieurs étapes du cycle ", a expliqué Sanches.

"Le composé a également montré une activité dans les gouttelettes lipidiques, de petites organites lipidiques dans les cellules qui sont utilisées par le VHC pendant sa réplication et son assemblage et qui protègent le virus de l'attaque par des enzymes. à l'action des enzymes cellulaires ".

Les chercheurs ont testé GA-Hecate à la fois sur le virus complet et sur ses "réplicons de sous-génomes", qui contiennent tous les éléments requis par le virus pour la réplication de son matériel génétique dans les cellules, mais sont incapables de synthétiser les protéines responsables de l'infection. Le composé était efficace dans tous les tests.

Une autre propriété positive du composé est qu’il est hautement sélectif, c’est-à-dire qu’il attaque le virus plutôt que les cellules hôtes. En tant que tel, il pourrait être utilisé comme médicament pour le traitement de la maladie.

"Bien que le composé n'ait pas montré d'effet significatif sur les érythrocytes - les globules rouges - la molécule doit subir des modifications dans sa structure pour réduire encore sa toxicité", a déclaré Sanches. "C’est ce sur quoi nous travaillons actuellement, afin que nos recherches puissent passer du stade in vitro au stade in vivo."

Selon le professeur Eduardo Maffud Cilli, qui a dirigé la recherche doctorale de Sanches à l'Institut de chimie de l'UNESP à Araraquara, "le temps moyen nécessaire pour planifier et développer des peptides thérapeutiques est de dix ans. Une étude avec cette estimation vient de paraître. développement de la molécule GA-Hecate a duré plusieurs années. Compte tenu de la moyenne statistique, il faudra encore huit ans pour que le médicament puisse être commercialisé. "

Cilli a participé à l’étude et est également coauteur de l’article publié dans Scientific Reports . "La bonne nouvelle est que cette molécule n'agit pas uniquement sur le VHC. Elle peut également agir sur les bactéries, les champignons et les cellules cancéreuses", a-t-il déclaré. "En outre, nous allons tester l'efficacité de GA-Hecate contre le Zika et la fièvre jaune, car leurs cycles de réplication sont très similaires à ceux du VHC."

Dans le cas du cancer, la molécule interagit avec les membranes des cellules touchées et les détruit. La sélectivité de GA-Hecate est due au fait que les cellules modifiées par le cancer ont une plus grande quantité de charges négatives en surface que les cellules saines, alors que le peptide est chargé positivement, de sorte que son action est due à une attraction électrostatique. Dans le cas du virus, le mécanisme d'action de la molécule est plus complexe, comme le montre l'illustration.

L'étude a été menée au laboratoire de synthèse et de recherche sur les biomolécules rattaché à l'institut de chimie de l'UNESP à Araraquara et au laboratoire de recherche en génomique rattaché à l'institut de bioscience, lettres et sciences exactes de l'UNESP à São José do Rio Preto. Le premier est dirigé par Cilli et le second par le professeur Paula Rahal, qui supervise la recherche doctorale de Mariana Nogueira Batista, co-première auteur de l'article avec Sanches.

A research team led by scientists from the Cancer Institute of Singapore (CSI Singapore) at the National University of Singapore (NUS) has developed a novel peptide drug called FFW that could potentially stop the development of hepatocellular carcinoma (HCC) or primary liver cancer. This landmark discovery opens door for more effective treatment of liver cancer with less side effects.

The international team comprises researchers from Brigham and Women's Hospital at Harvard Medical School, the Department of Biological Sciences under the NUS Faculty of Science, as well as the Agency for Science, Technology and Research.

HCC is a fast-growing cancer of the liver, and patients typically survive 11 months after diagnosis. HCC accounts for over 90 per cent of all liver cancers and poses a major public health problem in the Asia Pacific region. The main first-line treatment for HCC is the drug Sorafenib, which has adverse side effects and prolongs survival for only three months. The lack of effective treatment alternatives, coupled with late discovery, has led to HCC becoming the second leading cause of cancer deaths worldwide.

SALL4 -- a protein related to tumour growth -- has been widely studied as a prognosis marker and drug target for HCC and other cancers such as lung cancer and leukemia. It is usually present in the growing fetus but is inactive in adult tissue. In some types of cancer, such as HCC, SALL4 is reactivated, leading to the growth of tumours. However, SALL4 has previously been classified as an 'undruggable target'.

Novel peptide with robust anti-tumour properties

Drug molecules which act on protein interactions like SALL4-NuRD often require the target proteins to have a small 'pocket' in their 3D structure where the drug molecule can reside and take effect.

"In our earlier research, we found out that the SALL4 protein works with another protein, NuRD, to form a partnership that is crucial for the development of cancers such as HCC. Instead of looking for 'pockets' on SALL4, our research team designed a bio-molecule to block the interaction between SALL4 and NuRD. In our lab experiments, blocking this interaction has led to tumour cell death and reduced movement of tumour cells," explained Professor Daniel Tenen, Director of CSI Singapore.

He added, "This exciting discovery has important implications for treatment of HCC. Our work could also be beneficial to a broad range of solid cancers and leukaemic malignancies with elevated SALL4."

The research team also discovered that FFW, when used in combination with Sorafenib, could reduce the growth of Sorafenib-resistant HCC.

While most targeted therapies are small-molecule drugs, a well-designed peptide drug -- such as FFW -- tends to possess higher selectivity over large binding surfaces with a safer toxicity profile compared with small molecules.

Dr Liu Bee Hui, Research Fellow at CSI Singapore, said, "Based on the information we gained from structural and global gene expression, we are continuing our work on this peptide and other peptides with similar structures, with the aim of eventually being able to make them into clinical grade drugs for the benefit of patients."

New approach in cancer therapeutics

The targeting of the SALL4-NuRD interaction as a cancer-cell-specific target represents an exciting avenue for development of therapeutic options.

"An ideal cancer target should be cancer-specific and non-toxic to normal tissues. To this end, we are collaborating to find a missing link that can cure cancer and restore normal cell function," explained Associate Professor Li Chai from Brigham and Women's Hospital at Harvard Medical School.

The research team utilised a creative and innovative integrated approach, combined with structural analysis techniques, to act on protein interactions like SALL4-NuRD. The collaborative effort led to the design of the peptide FFW, which is a small chain of amino acids that can interfere with SALL4-NuRD interactions. FFW could effectively block the huge protein-protein interaction surface and does not require a 'pocket' to take effect.

"In our latest work, the research team has also demonstrated an effective strategy to accurately target oncogenes previously considered undruggable. Moving forward, we hope to investigate how the targeting of these protein interactions might pan out in other cancer types," Prof Tenen said.



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Une équipe de recherche dirigée par des scientifiques de l'Institut du cancer de Singapour (CSI Singapour) à l'Université nationale de Singapour (NUS) a développé un nouveau médicament appelé FFW qui pourrait potentiellement arrêter le développement du carcinome hépatocellulaire (HCC) ou du cancer primitif du foie. Cette découverte historique ouvre la porte à un traitement plus efficace du cancer du foie avec moins d'effets secondaires.

L'équipe internationale comprend des chercheurs du Brigham and Women's Hospital de la Harvard Medical School, du Département des sciences biologiques de la Faculté des sciences NUS, ainsi que de l'Agence pour la science, la technologie et la recherche.

Le CHC est un cancer du foie à croissance rapide et les patients survivent généralement 11 mois après le diagnostic. Le CHC représente plus de 90% de tous les cancers du foie et pose un problème majeur de santé publique dans la région Asie-Pacifique. Le principal traitement de première intention du CHC est le sorafenib, qui a des effets secondaires néfastes et prolonge la survie de seulement trois mois. L'absence de traitements alternatifs efficaces, associée à une découverte tardive, a conduit le CHC à devenir la deuxième cause de décès par cancer dans le monde.

SALL4 - une protéine liée à la croissance tumorale - a été largement étudiée en tant que marqueur de pronostic et cible de médicament pour le CHC et d'autres cancers tels que le cancer du poumon et la leucémie. Il est généralement présent dans le fœtus en croissance, mais il est inactif dans les tissus adultes. Dans certains types de cancer, tels que le CHC, SALL4 est réactivé, conduisant à la croissance des tumeurs. Cependant, SALL4 a déjà été classée comme une «cible infranchissable».

Nouveau peptide avec des propriétés anti-tumorales robustes

Les molécules médicamenteuses qui agissent sur les interactions protéiques comme SALL4-NuRD exigent souvent que les protéines cibles aient une petite «poche» dans leur structure 3D où la molécule de médicament peut résider et prendre effet.

"Dans notre recherche antérieure, nous avons découvert que la protéine SALL4 travaille avec une autre protéine, NuRD, pour former un partenariat crucial pour le développement de cancers tels que le HCC." Au lieu de chercher des "poches" sur SALL4, notre équipe de recherche a conçu Dans notre laboratoire, le blocage de cette interaction a conduit à la mort des cellules tumorales et à la réduction du mouvement des cellules tumorales », explique le professeur Daniel Tenen, directeur de CSI Singapore.

Il a ajouté: "Cette découverte passionnante a des implications importantes pour le traitement du CHC.Notre travail pourrait également être bénéfique pour un large éventail de cancers solides et de tumeurs malignes leucémiques avec SALL4 élevé."

L'équipe de recherche a également découvert que les VCT, lorsqu'ils sont utilisés en association avec le sorafénib, pourraient réduire la croissance du CHC résistant au sorafenib.

Alors que la plupart des thérapies ciblées sont des médicaments à petites molécules, un médicament peptidique bien conçu - tel que FFW - a tendance à posséder une plus grande sélectivité sur les grandes surfaces de liaison avec un profil de toxicité plus sûr comparé aux petites molécules.

Dr Liu Bee Hui, chercheur au CSI Singapour, a déclaré: "Sur la base des informations que nous avons obtenues de l'expression structurelle et globale des gènes, nous poursuivons notre travail sur ce peptide et d'autres peptides avec des structures similaires, dans le but de pouvoir les transformer en médicaments de qualité clinique pour le bénéfice des patients. "

Nouvelle approche en cancérothérapie

Le ciblage de l'interaction SALL4-NuRD en tant que cible spécifique aux cellules cancéreuses représente une avenue intéressante pour le développement d'options thérapeutiques.

«Une cible de cancer idéale devrait être spécifique au cancer et non toxique pour les tissus normaux, et nous collaborons pour trouver un chaînon manquant qui puisse guérir le cancer et rétablir la fonction cellulaire normale», a expliqué le professeur Li Chai de Brigham and Women's Hôpital à la Harvard Medical School.

L'équipe de recherche a utilisé une approche intégrée créative et innovante, combinée à des techniques d'analyse structurelle, pour agir sur les interactions protéiques comme SALL4-NuRD. L'effort de collaboration a conduit à la conception du peptide FFW, qui est une petite chaîne d'acides aminés qui peut interférer avec les interactions SALL4-NuRD. FFW pourrait bloquer efficacement l'énorme surface d'interaction protéine-protéine et ne nécessite pas de «poche» pour prendre effet.

"Dans notre dernier travail, l'équipe de recherche a également démontré une stratégie efficace pour cibler avec précision les oncogènes auparavant considérés comme indubitables.Dans l'avenir, nous espérons étudier comment le ciblage de ces interactions protéiques pourrait se développer dans d'autres types de cancer", a déclaré le professeur Tenen.

Indiana University researchers have made an important step forward in the design of drugs that fight the hepatitis B virus, which can cause liver failure and liver cancer.

It's estimated that 2 billion people worldwide have had a hepatitis B virus infection in their lifetime, with about 250 million -- including 2 million Americans -- living with chronic infection. Although a vaccine exists, there is no cure.

The study, published Jan. 29 in the journal eLife, explains how the structure of the hepatitis B virus changes when bound to an experimental drug. Members of this new class of antiviral drug are now in clinical trials.

"Our discovery suggests that this same drug could attack hepatitis B virus on multiple fronts -- both preventing replication and killing new copies of the virus," said senior author Adam Zlotnick, a professor in the IU Bloomington College of Arts and Sciences' Department of Molecular and Cellular Biochemistry. "If we're smart, we can take advantage of the multiple ways this drug can work at the same time."

The research was led by Christopher Schlicksup, a graduate student in the department.

A virus reproduces by hijacking a host's cellular machinery to produce more of the virus. The majority of viruses protect their genetic material -- DNA or RNA -- inside a protein shell called a "capsid."

For the past 20 years, Zlotnick's lab has conducted research to stop viral infections by studying the physics of viruses, focusing on how capsids are formed.

"The reaction is a bit like throwing a deck of cards in the air to build the Taj Mahal -- a highly complex structure seemingly emerging from chaos," Zlotnick said. His work helped discover a class of molecules called core protein allosteric modulators, or CpAMs, that disrupt capsid protein assembly.

CpAM molecules attack viruses by causing their shells to assemble incorrectly, interrupting the life cycle of the virus. Previously, CpAMs were seen as only able to disrupt a virus during formation of the capsid, after which its DNA was protected inside a hard casing.

This new study finds the molecule can break apart this shell even after it has already assembled.

To make their discovery, IU scientists bound the CpAM to a chemical called TAMRA -- a crimson-colored dye used in some red lipstick -- to make it fluorescent and easier to detect in experiments. Using cryo-electron microscopy, they found the small CpAM molecule could make the large, soccer ball-shaped virus capsid bend and distort.

"The big implication is viral capsids aren't as impenetrable as previously thought," Zlotnick said. "The other implication, which may be even more important, is that if this type of interference works against hepatitis B virus, it might also work against other viruses.

"About half of known virus families have soccer ball-like capsids; examples include polio and herpes," he added. "This study may lead to better treatments against them since the mechanisms behind capsid disruption could lead to drugs against any of them."

Zlotnick also is the co-founder of Assembly Biosciences, a NASDAQ-listed company, which has CpAMs in clinical trials. Although the molecule used in this study isn't one of the molecules under clinical trial, Zlotnick said the mechanism sheds light on the behavior of the experimental drugs. Next, Zlotnick hopes to conduct similar studies on the CpAMs under clinical trial.

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Les chercheurs de l'Université de l'Indiana ont fait un grand pas en avant dans la conception de médicaments qui combattent le virus de l'hépatite B, qui peut causer une insuffisance hépatique et un cancer du foie.

On estime que 2 milliards de personnes dans le monde ont été infectées par le virus de l'hépatite B au cours de leur vie, avec environ 250 millions - dont 2 millions d'Américains - vivant avec une infection chronique. Bien qu'un vaccin existe, il n'y a pas de remède.

L'étude, publiée le 29 janvier dans la revue eLife, explique comment la structure du virus de l'hépatite B change lorsqu'il est lié à un médicament expérimental. Les membres de cette nouvelle classe de médicaments antiviraux sont maintenant en essais cliniques.

"Notre découverte suggère que ce même médicament pourrait attaquer le virus de l'hépatite B sur plusieurs fronts - à la fois empêcher la réplication et tuer de nouvelles copies du virus", a déclaré l'auteur principal Adam Zlotnick, professeur au Département des Arts et Sciences de Bloomington. Biochimie moléculaire et cellulaire. "Si nous sommes intelligents, nous pouvons tirer parti des multiples façons dont ce médicament peut fonctionner en même temps."

La recherche a été menée par Christopher Schlicksup, un étudiant diplômé du département.

Un virus se reproduit en détournant la machinerie cellulaire d'un hôte pour produire plus de virus. La majorité des virus protègent leur matériel génétique - ADN ou ARN - à l'intérieur d'une coquille protéique appelée «capside».

Au cours des 20 dernières années, le laboratoire de Zlotnick a mené des recherches pour arrêter les infections virales en étudiant la physique des virus, en se concentrant sur la formation des capsides.

"La réaction est un peu comme jeter un paquet de cartes en l'air pour construire le Taj Mahal - une structure très complexe qui semble sortir du chaos", a déclaré Zlotnick. Son travail a permis de découvrir une classe de molécules appelées modulateurs allostériques des protéines de base, ou CpAM, qui perturbent l'assemblage des protéines de la capside.

Les molécules CpAM attaquent les virus en provoquant l'assemblage incorrect de leurs coquilles, interrompant ainsi le cycle de vie du virus. Auparavant, les CpAM étaient considérés comme seulement capables de perturber un virus pendant la formation de la capside, après quoi son ADN était protégé à l'intérieur d'une enveloppe dure.

Cette nouvelle étude montre que la molécule peut casser cette coquille même après qu'elle a déjà été assemblée.

Pour faire leur découverte, les scientifiques de l'UI ont lié le CpAM à un produit chimique appelé TAMRA - un colorant de couleur cramoisi utilisé dans certains rouges à lèvres - pour le rendre fluorescent et plus facile à détecter dans les expériences. En utilisant la microscopie cryo-électronique, ils ont trouvé que la petite molécule CpAM pouvait faire plier et déformer la grosse capside du virus en forme de ballon de football.

"La grande implication est que les capsides virales ne sont pas aussi impénétrables qu'on le pensait auparavant", a déclaré Zlotnick. "L'autre implication, qui peut être encore plus importante, est que si ce type d'interférence fonctionne contre le virus de l'hépatite B, il pourrait aussi travailler contre d'autres virus.

"Environ la moitié des familles de virus connus ont des capsides de type ballon de football, par exemple la poliomyélite et l'herpès", a-t-il ajouté. "Cette étude peut conduire à de meilleurs traitements contre eux, car les mécanismes derrière la perturbation de la capside pourraient conduire à des médicaments contre l'un d'entre eux."

Zlotnick est également le co-fondateur de Assembly Biosciences, une société cotée au NASDAQ, qui a des CpAM dans les essais cliniques. Bien que la molécule utilisée dans cette étude ne soit pas l'une des molécules en cours d'essai clinique, Zlotnick a déclaré que le mécanisme met en lumière le comportement des médicaments expérimentaux. Ensuite, Zlotnick espère mener des études similaires sur les CpAM en cours d'essai clinique.

Researchers at the RIKEN Global Research Cluster in Japan have discovered a way to prevent the spread of cancer in the liver. Published in the journal Cell Chemical Biology, the study details how treatment with a modified fucose sugar can disrupt a biological pathway, which in turn blocks hepatoma -- cancer cells in the liver -- from invading healthy liver cells.

Many important biological functions depend on a process called glycosylation, which is the attachment of sugars to other molecules such as proteins, lipids, or other sugars. When the sugar fucose (Fuc) is attached to a chain of sugars called glycans, they are said to be a fucosylated.

Fucosylated glycans are critical in several cellular processes that affect development and immunity," says first author Yasuhiko Kizuka. "At the same time, defective fucosylation can lead to life threatening diseases." One such disease is liver cancer, in which hepatoma are known to have excessive levels of fucosylated glycans. The RIKEN team reasoned that treatment targeting fucosylation in these cells might be effective in treating the cancer.

Biological pathways are chains of events in which a series of molecules interact with each other step by step, usually with the help of enzymes. In this case, several events transform glucose into a compound called GDP-fucose. An enzyme then detaches fucose from GDP and joins it to a glycan. One way to inhibit this type of biological signaling process is to introduce molecular analogs -- molecules that are similar to those needed in the chain of interactions.

The team at RIKEN used this strategy and compared the effects of two fucose analogs on fucosylation. Using several different types cells, they found that one of them, 6-Alk-Fuc, virtually abolished all cellular fucosylation. The next step was to determine how fucosylation was blocked. Experiments showed that the analog did not prevent the transfer of fucose from GDP-fucose to glycans, indicating that fucosylation itself was not affected.

The team reasoned that the effect must occur earlier in the chain of events. Additional experiments showed that 6-Alk-Fuc blocked GDP-mannose from becoming GDP-fucose. As Kizuka explains, "the analog competed with GDP-mannose for attention from the enzyme FX, which prevented fucose from being made from GDP-fucose, making it impossible for downstream fucosylation to occur."

With this knowledge in hand, they were able to test whether the 6-Alk-Fuc has the potential to treat liver cancer. Using several cell lines of hematoma that had excessive levels of fucosylated glycans, they found that the analog was able prevent healthy extracellular matrix from being invaded by the hepatoma, and was able to suppress migration of some hepatoma cell lines. However, while it suppressed invasion, the treatment did not suppress hepatoma proliferation, meaning that the number of cancer cells continued to increase, even though they could not harm the healthy cells.

Kizuka says that the invasion-suppressive property of this fucose analog make it a potentially promising treatment for suppressing cancer metastasis in Fuc-high cancers such as those found in the liver.


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Des chercheurs du RIKEN Global Research Cluster au Japon ont découvert un moyen de prévenir la propagation du cancer dans le foie. Publié dans la revue Cell Chemical Biology, l'étude montre comment le traitement avec un sucre fucose modifié peut perturber une voie biologique, qui à son tour bloque les cellules de l'hépatome - cancer du foie - d'envahir les cellules hépatiques saines.

De nombreuses fonctions biologiques importantes dépendent d'un processus appelé glycosylation, qui est l'attachement de sucres à d'autres molécules telles que des protéines, des lipides ou d'autres sucres. Lorsque le sucre fucose (Fuc) est attaché à une chaîne de sucres appelés glycanes, on dit qu'ils sont fucosylés.

Le glycogène fucosylé est essentiel dans plusieurs processus cellulaires qui affectent le développement et l'immunité ", explique le premier auteur Yasuhiko Kizuka." En même temps, la fucosylation défectueuse peut conduire à des maladies potentiellement mortelles. "Une telle maladie est le cancer du foie, dans lequel les hépatomes sont connus ont des niveaux excessifs de glycanes fucosylés.L'équipe RIKEN a estimé que le traitement ciblant la fucosylation dans ces cellules pourrait être efficace dans le traitement du cancer.

Les voies biologiques sont des chaînes d'événements dans lesquels une série de molécules interagissent les unes avec les autres étape par étape, généralement à l'aide d'enzymes. Dans ce cas, plusieurs événements transforment le glucose en un composé appelé GDP-fucose. Une enzyme détache alors le fucose du PIB et le relie à un glycane. Une façon d'inhiber ce type de processus de signalisation biologique est d'introduire des analogues moléculaires - des molécules similaires à celles qui sont nécessaires dans la chaîne d'interactions.

L'équipe de RIKEN a utilisé cette stratégie et a comparé les effets de deux analogues de fucose sur la fucosylation. En utilisant plusieurs cellules de types différents, ils ont trouvé que l'un d'entre eux, 6-Alk-Fuc, a pratiquement aboli toute la fucosylation cellulaire. La prochaine étape était de déterminer comment la fucosylation était bloquée. Des expériences ont montré que l'analogue n'empêchait pas le transfert de fucose du GDP-fucose aux glycanes, indiquant que la fucosylation elle-même n'était pas affectée.

L'équipe a estimé que l'effet devait se produire plus tôt dans la chaîne des événements. Des expériences supplémentaires ont montré que le 6-Alk-Fuc bloquait le GDP-mannose de devenir GDP-fucose. Comme l'explique Kizuka, «l'analogue est en compétition avec GDP-mannose pour attirer l'attention de l'enzyme FX, ce qui empêche la production de fucose à partir de GDP-fucose, ce qui rend impossible la fucosylation en aval».

Avec ces connaissances en main, ils ont pu tester si le 6-Alk-Fuc a le potentiel de traiter le cancer du foie. En utilisant plusieurs lignées cellulaires d'hématomes présentant des niveaux excessifs de glycanes fucosylés, ils ont trouvé que l'analogue était capable d'empêcher la matrice extracellulaire saine d'être envahie par l'hépatome et était capable de supprimer la migration de certaines lignées cellulaires d'hépatome. Cependant, alors qu'il supprime l'invasion, le traitement n'a pas supprimé la prolifération des hépatomes, ce qui signifie que le nombre de cellules cancéreuses a continué d'augmenter, même si elles ne pouvaient pas nuire aux cellules saines.

Kizuka dit que la propriété suppressive de l'invasion de cet analogue de fucose en fait un traitement potentiellement prometteur pour supprimer les métastases cancéreuses dans les cancers avec des taux élevés de FUC tels que ceux trouvés dans le foie.

A new study of a molecule that regulates liver-cell metabolism and suppresses liver-cancer development shows that the molecule interacts with thousands of genes in liver cells, and that when levels of the molecule go down, which often happens during liver-cancer development, the activity of certain cancer-promoting genes goes up.

Une nouvelle étude d'une molécule qui régule le métabolisme de la cellule du foie et supprime le développement du cancer du foie montre que la molécule interagit avec des milliers de gènes dans les cellules du foie et que, lorsque les niveaux de cette molécule descendent, ce qui se produit souvent au cours du développement du cancer du foie, l'activité de certains gènes favorisant le cancer augmente.

The findings could one day help doctors better predict survival in liver cancer patients and help determine whether the molecule -- called microRNA-122 (miR-122) -- should be developed as an anticancer drug.

The study, reported in the journal Molecular Cell, was led by researchers at The Ohio State University Comprehensive Cancer Center -- Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC -- James) and at Rockefeller University's Howard Hughes Medical Institute.

The researchers sought to biochemically (rather than computationally) define all miR-122 target sites in the liver and hepatocellular carcinoma (HCC), the most common form of liver cancer, and to learn which target genes were critical for liver cancer development or progression. miR-122 is found almost exclusively in liver cells, where its role includes regulating cholesterol and lipid metabolism.

The researchers identified more than 11,000 miR-122 binding sites in a mouse model. They further found that:

miR-122 targets nearly 4,800 genes in humans;
Of these targets, 965 are shared with mice;
Of the shared targets, a majority are more highly expressed in HCC tumor tissue from patients;
Loss of miR-122 in HCC results in the over-expression of certain cancer-related genes.

Increased levels of three conserved target genes, BCL9, SLC52A2 and STX6 in tumor tissues could predict poor survival of human HCC patients.

"Our goal is to understand how miR-122 regulates liver metabolism and suppresses cancer development, and to identify common targets in humans and mice that may be involved in HCC development," says co-principal investigator and OSUCCC -- James researcher Kalpana Ghoshal, PhD, associate professor of pathology. "That knowledge is critical for determining whether this molecule should be developed as a possible therapeutic agent for liver cancer."

The findings significantly extend the number of miR-122 binding sites identified by earlier studies because the methods used by the investigators identified sites that other techniques miss, Ghoshal adds. (Note: one gene can have multiple microRNA target sites.)

For this study, Ghoshal and her colleagues used a mouse model that lacked miR-122, along with normal mice; liver cancer tissues and normal liver tissues from nine HCC patients; and data from 373 HCC patients in The Cancer Genome Atlas Liver Hepatocellular Carcinoma dataset.

Other key findings include:

While miR-122 is highly conserved (it's present in liver cells from fish to humans), a large proportion of miR-122 targets were species specific;
The findings revealed binding sites that earlier studies missed; the consequences of miR-122 binding to the additional sites need to be determined;
Human HCC has a core set of conserved miR-122 binding sites.

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Les résultats pourraient un jour aider les médecins à mieux prédire la survie chez les patients atteints de cancer du foie et aider à déterminer si la molécule - appelée microRNA-122 (miR-122) - devrait être développée comme un médicament anticancéreux.

L'étude, rapportée dans la revue Molecular Cell, a été dirigée par des chercheurs du Centre complet de lutte contre le cancer de l'Université d'Ohio - Arthur G. James Cancer Hospital et Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC-James) et Howard Hughes Medical de l'Université Rockefeller Institut.

Les chercheurs ont cherché à définir biochimiquement (plutôt que de calculer) tous les sites cibles de miR-122 dans le foie et le carcinome hépatocellulaire (HCC), la forme la plus commune de cancer du foie, et d'apprendre quels gènes cibles étaient essentiels pour le développement ou la progression du cancer du foie. Le miR-122 se trouve presque exclusivement dans les cellules du foie, où son rôle inclut la régulation du cholestérol et du métabolisme lipidique.

Les chercheurs ont identifié plus de 11 000 sites de liaison miR-122 dans un modèle de souris. Ils ont également constaté que:

-Le mi-122 cible près de 4 800 gènes chez l'homme;
-Parmi ces cibles, 965 sont partagés avec des souris;
-Parmi les cibles partagées, une majorité est plus fortement exprimée dans le tissu tumoral du HCC des patients;
-La perte de miR-122 dans le HCC entraîne la surexpression de certains gènes liés au cancer.

Les niveaux accrus de trois gènes cibles conservés, BCL9, SLC52A2 et STX6 dans les tissus tumoraux pourraient prédire une faible survie des patients HCC humains.

«Notre objectif est de comprendre comment le miR-122 réglemente le métabolisme du foie et supprime le développement du cancer et identifie des cibles communes chez les humains et les souris susceptibles d'être impliquées dans le développement du HCC», a déclaré l'investigateur principal et le chercheur de l'OSUCCC Kalpana Ghoshal, Ph.D., professeur agrégé de pathologie. "Cette connaissance est essentielle pour déterminer si cette molécule devrait être développée comme un agent thérapeutique possible pour le cancer du foie".

Les résultats augmentent considérablement le nombre de sites de liaison de miR-122 identifiés par des études antérieures, car les méthodes utilisées par les chercheurs ont identifié des sites que d'autres techniques manquent, ajoute Ghoshal. (Note: un gène peut avoir plusieurs sites cibles microRNA).

Pour cette étude, Ghoshal et ses collègues ont utilisé un modèle de souris qui manquait de miR-122, avec des souris normales; des tissus de cancer du foie et tissus normaux du foie à partir de neuf patients HCC; Et des données de 373 patients HCC dans l'ensemble de données sur le carcinome hépatocellulaire du foie du génome du cancer.

D'autres résultats clés incluent:

-Alors que le miR-122 est fortement conservé (il est présent dans les cellules du foie du poisson aux humains), une grande proportion des cibles de miR-122 étaient spécifiques aux espèces;
-Les résultats ont révélé des sites de liaison que des études antérieures manquaient; Les conséquences de la fixation de miR-122 sur les sites supplémentaires doivent être déterminées;
-Le HCC humain possède un ensemble de sites de liaison miR-122 conservés.

Spermidine -- a compound found in foods like aged cheese, mushrooms, soy products, legumes, corn and whole grains -- seems to prevent (at least in animal models) liver fibrosis and hepatocellular carcinoma, which is the most common type of liver cancer. There is also some evidence that it may prolong lifespan, according to a study published recently in the journal Cancer Research.

Researchers gave animal models an oral supplement of spermidine and found that they lived longer and were less likely than untreated individuals to have liver fibrosis and cancerous liver tumors, even when predisposed for those conditions.

"It's a dramatic increase in lifespan of animal models, as much as 25 percent," said Leyuan Liu, PhD, assistant professor at the Texas A&M Institute of Biosciences and Technology's Center for Translational Cancer Research. "In human terms, that would mean that instead of living to about 81 years old, the average American could live to be over 100."

The trouble is that people would need to begin ingesting spermidine from the time they begin eating solid food to get this kind of significant improvement in their lifespans; those animal models treated later only saw a 10 percent increase in longevity. Still, it may be the most sustainable option scientists have found yet. "Only three interventions -- severely cutting the number of calories consumed, restricting the amount of methionine (a type of amino acid found in meat and other proteins) in the diet and using the drug rapamycin -- have been shown to truly prolong the lifespans of vertebrates, but eating less and not eating meat will not be welcomed by general population, while rapamycin has shown to suppress the human immune system," Liu said. "Therefore, spermidine may be a better approach."

Long-term spermidine ingestion might be possible for humans if it can be eventually made into a supplement and shown to be safe. Liu is optimistic that this might be the case. "Spermidine is a product naturally found in food, so we hope it would have minimal side effects," he said. "The next steps would be human clinical trials to determine safety and efficacy."

Spermidine is a type of compound called a polyamine and was first isolated from semen, which explains its name. It likely works to prevent cancer by enhancing MAP1S-activated autophagy, or the cells' self-eating behavior: The benefits of spermidine disappear when MAP1S isn't available. This builds off Liu's earlier work, which indicated that autophagy -- or the lack thereof -- plays a role in cancer and premature aging. Damaged cells due to defective autophagy can go on to replicate and become tumors or cause other problems. Spermidine can prevent this process. There is also some evidence that it might improve cardiovascular health.

Even if people didn't begin taking spermidine until later in life, they still might be able to get these liver and heart benefits. The animal models exposed to spermidine showed reductions in both liver lesions and intensity of liver fibrosis, a condition that often leads to liver cancer. Liu has a novel idea about how to incorporate the compound, similar to how folic acid has been added to most grain products to prevent neural tube defects. "Just think: if we added spermidine to every bottle of beer, it might balance out the alcohol and help protect the liver," he said.

Still, Liu urges caution, as these results are preliminary and only -- as of now -- in animal models. "It's still early," he said, "but perhaps one day this approach will provide a novel strategy to prolong lifespans, prevent or reverse liver fibrosis and prevent, delay or cure hepatocellular carcinoma in humans."

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La spermidine - un composé trouvé dans les aliments comme le fromage vieilli, les champignons, les produits de soja, les légumineuses, le maïs et les grains entiers - semble prévenir (au moins dans les modèles animaux) la fibrose hépatique et le carcinome hépatocellulaire, qui est le type le plus fréquent de cancer du foie . Il existe également des preuves que cela peut prolonger la durée de vie, selon une étude publiée récemment dans la revue Cancer Research.

Les chercheurs ont donné aux modèles animaux un complément oral de la spermidine et ont constaté qu'ils vivaient plus longtemps et étaient moins susceptibles que les personnes non traitées d'avoir une fibrose hépatique et des tumeurs cancéreuses du foie, même lorsqu'elles étaient prédisposées à ces conditions.

"C'est une augmentation spectaculaire de la durée de vie des modèles animaux, jusqu'à 25 pour cent", a déclaré Leyuan Liu, Ph.D., professeur adjoint au Texas A & M Institute of Biosciences and Technology's Center for Translational Cancer Research. "En termes humains, cela signifie que, au lieu de vivre à environ 81 ans, l'Américain moyen pourrait vivre plus de 100 ans".

Le problème est que les gens devraient commencer à ingérer de la spermidine dès qu'ils commencent à manger des aliments solides pour obtenir ce genre d'amélioration significative dans leur durée de vie; Les modèles animaux traités plus tard n'ont qu'une augmentation de 10% de la longévité. Pourtant, c'est peut-être l'option la plus durable que les scientifiques ont trouvé. "Seules trois interventions - réduire considérablement le nombre de calories consommées, restreindre la quantité de méthionine (un type d'acide aminé trouvé dans la viande et d'autres protéines) dans l'alimentation et l'utilisation du médicament rapamycine - ont montré que cela prolonge vraiment la durée de vie Des vertébrés, mais manger moins et ne pas manger de viande ne sera pas bien accueilli par la population en général, alors que la rapamycine a montré une suppression du système immunitaire humain ", a déclaré Liu. "Par conséquent, la spermidine est peut être une meilleure approche".

L'ingestion de spermidine à long terme pourrait être possible pour les humains si elle peut éventuellement être transformée en un supplément et se révéler sûre. Liu est optimiste que ce pourrait être le cas. "La spermidine est un produit naturellement trouvé dans les aliments, alors nous espérons qu'il aurait des effets secondaires minimaux", a-t-il déclaré. "Les prochaines étapes seraient les essais cliniques humains pour déterminer l'innocuité et l'efficacité".

La spermidine est un type de composé appelé polyamine et a d'abord été isolé du sperme, ce qui explique son nom. Il est probable que cela fonctionne pour prévenir le cancer en améliorant l'autophagie activée par MAP1S ou le comportement auto-alimentaire des cellules: les avantages de la spermidine disparaissent lorsque MAP1S n'est pas disponible. Cela est un ajout au travail antérieur de Liu, qui a indiqué que l'autophagie - ou son absence - joue un rôle dans le cancer et le vieillissement prématuré. Les cellules endommagées en raison d'une autophagie défectueuse peuvent se reproduire et devenir des tumeurs ou causer d'autres problèmes. La spermidine peut prévenir ce processus. Il existe également des preuves que cela pourrait améliorer la santé cardiovasculaire.

Même si les gens ne commencent à prendre de la spermidine que plus tard dans la vie, ils pourraient encore obtenir ces avantages pour le foie et le cœur. Les modèles animaux exposés à la spermidine ont montré une réduction des lésions hépatiques et de l'intensité de la fibrose hépatique, une affection qui entraîne souvent un cancer du foie. Liu a une nouvelle idée sur la façon d'incorporer le composé, semblable à la façon dont l'acide folique a été ajouté à la plupart des produits céréaliers pour prévenir les défauts du tube neural. "Il suffit de penser: si nous ajoutons de la spermidine à chaque bouteille de bière, cela pourrait compenser l'alcool et aider à protéger le foie", a-t-il déclaré.

Pourtant, Liu demande de la prudence, car ces résultats sont préliminaires et seulement - pour maintenant - dans les modèles animaux. "Il est encore tôt", at-il dit, "mais peut-être un jour cette approche fournira une nouvelle stratégie pour prolonger la durée de vie, prévenir ou inverser la fibrose hépatique et prévenir, retarder ou guérir le carcinome hépatocellulaire chez les humains".

Researchers have found the "bad seeds" of liver cancer and believe they could one day reprogram them to remain responsive to cancer treatment, a new study has found.

The key to disrupting chemo-resistant stem cells that become liver tumors from multiplying is to target the stem cell marker NANOG, said Keigo Machida, senior author and associate professor of molecular microbiology and immunology at the Keck School of Medicine of USC.

NANOG is scarce in early-stage cancer but abounds in Stage III liver cancer. It promotes the cancer's spread by rewiring metabolism in the mitochondria -- a cell's energy factory.

"We identified the Achilles heel in cancer therapy," Machida said. "There are bad seeds in cancer. Even though we treat patients with chemotherapy, those bad seeds survive and force relapse. That's why we would like to target the bad seeds in cancer to eradicate recurrence problems and metastasis, which is when the cancer spreads to other parts of the body."

The study will be published in the Jan. 12 issue of the journal Cell Metabolism.

Eliminating resistance

The study included patient-derived stem cells and hundreds of mice with liver tumors. Researchers believe it is the first scientific article to identify the carcinogenic pathway of stem cell marker NANOG and to posit NANOG as a target that will eliminate patient resistance to Sorafenib, the most common chemotherapy used on liver cancer patients.

Liver cancer is on the rise. An estimated 24,550 people died of the disease in 2015, according to the National Cancer Institute. Only 17.2 percent of people diagnosed with liver cancer survive for five years or more.

A new cancer treatment target

To learn how NANOG reprograms stem cells that foster tumor growth, researchers examined proteins, messenger RNA and cell metabolism in the liver, said Vasu Punj, a co-author and lead bioinformatician at the USC Epigenome Center.

"Mitochondria-metabolism targeted therapy in cancer is being increasingly recognized as a promising area for future development of new, personalized treatment strategies," said Punj, an associate professor of research medicine at Keck Medicine of USC. "If you reduce the cellular response to mitochondrial oxidative phosphorylation-fatty acid oxidation molecules, NANOG will not be able to promote cancer progression. This will enable researchers to develop novel therapeutic strategies for that cancer."

What NANOG does

NANOG controls the expression of genes that form "mitochondrial metabolic pathways" -- energy sources -- for stem cells that turn into tumors. It reprograms cells: Instead of using glucose as gasoline, they are ordered to use fatty acid.

"If we shut down this alternative pathway, the liver cancer will become sensitized to chemotherapy again," Machida said. "In the future, we might be able to give liver cancer patients a shot that will infuse NANOG-targeted therapy into the blood stream. Wherever blood circulates, we will be able to deliver new instructions to the bad seeds of cancer."


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Les chercheurs ont trouvé les «mauvaises graines» de cancer du foie et de croient qu'ils pourraient un jour les reprogrammer à rester sensibles au traitement du cancer, selon une nouvelle étude.

La clé pour interrompre les cellules souches chimio-résistantes qui deviennent des tumeurs du foie et se multiplient est de cibler le NANOG, marqueur de cellules souches, a déclaré Keigo Machida, auteur principal et professeur agrégé de microbiologie moléculaire et d'immunologie à la Keck School of Medicine de l'USC.

Le NANOG est rare dans le cancer à un stade précoce, mais abonde en Phase III de cancer du foie. Il favorise la propagation du cancer par recâblage métabolisme dans les mitochondries - l'usine énergétique de la cellule.

"Nous avons identifié le talon d'Achille dans la thérapie du cancer", a déclaré Machida. "Il y a de mauvaises graines dans le cancer. Même si nous traitons les patients avec la chimiothérapie, ces mauvaises graines survivent et la forcent la rechute. Voilà pourquoi nous aimerions cibler les mauvaises graines dans le cancer pour éradiquer les problèmes de récidive et de métastases, ce qui est quand le cancer se propage à d'autres parties du corps ".

L'étude sera publiée dans le numéro de Janvier 12 de la revue Cell Metabolism.

L'élimination de la résistance

L'étude comprenait des cellules et des centaines de souris présentant des tumeurs hépatiques souches provenant de patients. Les chercheurs estiment qu'il est le premier article scientifique pour identifier la voie carcinogène du marqueur de cellules souches NANOG et de poser NANOG comme une cible qui permettra d'éliminer la résistance du patient au sorafenib, la chimiothérapie la plus couramment utilisée sur les patients atteints de cancer du .

Le cancer du foie est à la hausse. On estime que 24.550 personnes sont mortes de la maladie en 2015, selon l'Institut national du cancer.

Une nouvelle cible de traitement du cancer

Pour savoir comment NANOG reprogramme les cellules souches à la croissance tumorale, les chercheurs ont examiné les protéines, l'ARN messager et le métabolisme cellulaire dans le foie, a déclaré Vasu Punj, un co-auteur et bioinformaticien à l'USC Épigénome Center.

"La thérapie qui cible Le métabolisme des  mitochondries dans le cancer est de plus en plus reconnue comme un domaine prometteur pour le développement futur de nouvelles stratégies de traitement personnalisés,», a déclaré Punj, professeur agrégé de médecine Keck de recherche à Medicine de l'USC. "Si vous réduisez la réponse cellulaire à la phosphorisation oxydative mitochondriale des molécules d'acides gras, NANOG ne sera pas en mesure de promouvoir la progression du cancer. Cela permettra aux chercheurs de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ce cancer."

Que fait NANOG

NANOG contrôle l'expression de gènes qui forment des «voies métaboliques mitochondriales" - sources d'énergie - pour les cellules souches se transforment en tumeurs, il reprogramme les cellules: Au lieu d'utiliser le glucose comme l'essence, ils sont condamnés à utiliser de l'acide gras.

"Si nous fermons cette voie alternative, le cancer du foie va devenir sensibilisés à la chimiothérapie à nouveau", a déclaré Machida. "Dans l'avenir, nous pourrions être en mesure de donner aux patients atteints de cancer du foie une piqure qui va infuser la thérapie et cibler NANOG dans le flux sanguin. Partout où circule le sang, nous serons en mesure de livrer de nouvelles instructions pour les mauvaises graines de cancer."

voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t2177-inhibiteurs-de-lhr-1

UT Southwestern Medical Center chemists have successfully used synthetic nanoparticles to deliver tumor-suppressing therapies to diseased livers with cancer, an important hurdle scientists have been struggling to conquer.

Late-stage liver cancer is a major challenge for therapeutic intervention. Drugs that show promise in healthy functioning livers can cause devastating toxicity in cirrhotic livers with cancer, the researchers explained.

UT Southwestern scientists crafted synthetic "dendrimer" nanoparticles that are able to provide the tumor-suppressing effect without further damaging the liver or neighboring tissue. The findings appear in the journal, Proceedings of the National Academy of Sciences.

"We have synthesized highly effective dendrimer carriers that can deliver drugs to tumor cells without adverse side effects, even when the cancerous liver is consumed by the disease," said Dr. Daniel Siegwart, Assistant Professor of Biochemistry and with the Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center. "We found that efficacy required a combination of a small RNA drug that can suppress cancer growth and the carrier, thereby solving a critical issue in treating aggressive liver cancer and providing a guide for future drug development."

Primary liver cancer, a chronic consequence of liver disease, is a leading cause of cancer death and a major global health problem. Each year in the United States, about 20,000 men and 8,000 women get liver cancer, and the 5-year survival rate is only 17 percent, according to the Centers for Disease Control and Prevention. The percentage of Americans who get liver cancer has been rising slowly for several decades, with higher rates in Asians and in Hispanic and African-American men.

Critical to understanding this problem, and developing the new therapy, was a close collaboration between Dr. Siegwart and Dr. Hao Zhu, Assistant Professor at the Children's Medical Center Research Institute at UT Southwestern, and a practicing oncologist.

"Early-stage disease can be cured with surgery, but there are few options for cirrhotic patients with advanced liver cancers," said Dr. Zhu, also Assistant Professor of Internal Medicine and Pediatrics at UT Southwestern.

The recent failure of five phase III human clinical trials of small-molecule drugs to treat hepatocellular carcinoma -- the most common form of liver cancer -- prompted the authors to develop non-toxic carriers and explore "miRNA" therapies as a promising alternative. MicroRNAs (miRNAs) are short nucleic acids that can function as natural tumor suppressors, but require delivery strategies to transport these large, anionic drugs into cells. To date, no existing carrier has been able to provide effective delivery to late-stage liver cancer without amplified toxicity, which negates the desired effect.

To address this problem, UTSW scientists chemically synthesized more than 1,500 different types of nanoparticles, which allowed discovery of lead compounds that could function in the heavily compromised cancerous liver. Synthetic, human-made nanoscale compounds called dendrimers provided an opportunity to screen different combinations of chemical groups, physical properties, and molecular size, Dr. Siegwart said. This approach led to the identification of dendrimers to deliver miRNA to late-stage liver tumors with low liver toxicity.

The study, conducted in genetic mouse models with a highly aggressive form of liver cancer, demonstrated that the miRNA nanoparticles inhibited tumor growth and dramatically extended survival.


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Des chimistes du UT Southwestern Medical Center ont utilisé avec succès des nanoparticules synthétiques pour fournir des thérapies pour supprimer des tumeurs de foies malades atteints de cancer, un important obstacle que les scientifiques ont eu du mal à surmonter.

Le cancer du à un stade avancé est un défi majeur pour l'intervention thérapeutique. Les médicaments qui semblent prometteurs dans les foies sains et fonctionnels peuvent provoquer une toxicité dévastatrice dans les foies cirrhotiques atteints de cancer.

Les scientifiques ont fabriqué des nanoparticules "dendrimères" synthétiques qui sont en mesure de fournir l'effet suppresseur de tumeur sans endommager davantage le foie ou les tissus voisins. Les résultats apparaissent dans le journal, Actes de l'Académie nationale des sciences.

"Nous avons synthétisé des transporteurs dendrimères très efficaces qui peuvent fournir des médicaments aux cellules tumorales sans effets secondaires indésirables, même lorsque le foie cancéreux est atteint par la maladie," a déclaré le Dr Daniel Siegwart, professeur adjoint de biochimie et à la Harold C. Simmons complète Cancer Center. "Nous avons constaté que l'efficacité requiert une combinaison d'un médicament avec de petits ARNs qui peut supprimer la croissance du cancer et un transporteur, résolvant ainsi un problème critique dans le traitement du cancer du foie agressif et fournissant un guide pour le futur développement de médicaments."

Le cancer primitif du foie, une conséquence chronique de la maladie du foie, est une des principales causes de décès par cancer et un problème de santé mondial majeur. Chaque année aux États-Unis, environ 20.000 hommes et 8000 femmes ont le cancer du foie, et le taux de survie à 5 ans. Le pourcentage d'américains qui apprennent qu'ils ont le cancer du foie a augmenté lentement pendant plusieurs décennies, avec des taux plus élevés chez les Asiatiques et chez les hommes hispaniques et afro-américains.

L'essentiel à la compréhension de ce problème, et pour le développement de la nouvelle thérapie, est une étroite collaboration entre le Dr Siegwart et le Dr Hao Zhu, professeur adjoint à l'Institut de recherche Medical Center de l'enfance à l'UT Southwestern, et un oncologue pratiquant.

«La maladie au stade précoce peut être guérie par la chirurgie, mais il y a peu d'options pour les patients cirrhotiques atteints de cancers du foie avancé," a déclaré le Dr Zhu, également professeur adjoint de médecine interne et de pédiatrie à l'UT Southwestern.

L'échec récent de cinq phase III des essais cliniques humains de médicaments à petites molécules pour le traitement du carcinome hépatocellulaire - la forme la plus commune de cancer du - a incité les auteurs à développer des transporteurs non-toxiques et d'explorer les miARNs comme thérapie alternative prometteuse. Les microARN (miARN) sont des acides nucléiques courts qui peuvent fonctionner comme des suppresseurs de tumeurs naturelles, mais nécessitent des stratégies de distribution pour le transport de ces grands médicaments anioniques dans les cellules. À ce jour, aucun transporteur existant a été en mesure de fournir une prestation efficace au cancer du foie à un stade avancé sans toxicité amplifié, ce qui annule l'effet désiré.

Pour résoudre ce problème, les scientifiques UTSW ont synthétisés chimiquement plus de 1500 types de nanoparticules, ce qui a permis la découverte de composés qui pourraient fonctionner dans différents foies cancéreux fortement compromis. Synthétique, les composés nanométriques faits par l'homme appelées dendrimères ont fourni l'occasion de dépister différentes combinaisons de groupes chimiques, les propriétés physiques, et la taille moléculaire, le Dr Siegwart a dit que cette approche a conduit à l'identification de dendrimères pour livrer les miARNs aux tumeurs du foie à un stade avancé avec une faible toxicité pour le foie.

L'étude, menée dans les modèles génétiques de souris avec une forme très agressive de cancer du foie, a démontré que les nanoparticules miRNA inhibent la croissance tumorale et étendent la survie considérablement.

Findings were recently presented at The International Liver CongressTM 2015 on a novel therapeutic candidate for a genomically defined subset of hepatocellular carcinoma (HCC) patients with an aberrant fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4) pathway. BLU-554, a small molecule inhibitor of FGFR4, has been identified as a potential treatment option for up to 30% of HCC patients. In preclinical studies, the investigational drug was shown to be potent and 'exquisitely selective' for FGFR4 compared to other kinases targeting the FGFR family.

Overexpression of fibroblast growth factor 19 (FGF19), the ligand for FGFR4, can promote liver tumour formation (as observed in genetically-engineered mice), a process that can be blocked by knocking out the FGFR4 gene. This suggests that FGFR4 inhibition might be an effective treatment strategy in HCC patients whose tumours have an active FGF19/FGFR4 signalling axis.

The study authors found that BLU-554 had significant anti-tumour activity in liver cancer models that are dependent on FGFR4 signalling pathway and was well tolerated at the highest dose level.

Klaus Hoeflich, PhD, Director of Biology at Blueprint Medicines, explains: "HCC is a disease with a high unmet need and no approved genomically targeted therapies. These findings support the investigation of BLU-554 in clinical studies of patients with hepatocellular carcinoma driven by aberrant FGFR4 signalling. By identifying patients most likely to respond to therapy based on the molecular profile of their cancer, we hope to make a meaningful difference for HCC patients."

With limited treatment options available to patients with HCC, these findings provide a new avenue of hope; Phase I clinical trials with BLU-554 are planned to start in mid-2015.

"Most people are diagnosed with hepatocellular carcinoma once the cancer is at an advanced stage and the outlook is poor. Median survival from time of diagnosis is about six months. Finding new disease drivers and treatment options for patients with hepatocellular carcinoma is critical to make strides against this devastating disease" said Dr Laurent Castera, Vice-Secretary, European Association for the Study of the Liver.

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Les résultats ont été présentés récemment à The Liver international Congress 2015 sur un candidat thérapeutique pour un sous-ensemble génomiquement défini de patients avec un carcinome hépatocellulaire (CHC) avec FGFR4 comme voie du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes aberrante. Le BLU-554, un inhibiteur à petite molécule de FGFR4, a été identifiée comme une option de traitement potentiel pour un maximum de 30% des patients HCC. Dans les études précliniques, le médicament expérimental a été désigné comme étant puissant et «extraordinairement sélectif» pour FGFR4 par rapport à d'autres kinases ciblant la famille FGFR.

La sur-expression du facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF19), le ligand pour FGFR4, peut favoriser la formation d'une tumeur du foie (comme observé chez les souris génétiquement modifiée), un processus qui peut être bloqué par le KO (knock down) du gène FGFR4. Ceci suggère que l'inhibition de FGFR4 pourrait être une stratégie de traitement efficace chez les patients dont les tumeurs HCC ont un axe actif FGF19 / signalisation FGFR4.

Les auteurs de l'étude ont constaté que BLU-554 avait une activité anti-tumorale significative dans les modèles de cancer du qui dépendent de la voie de signalisation de FGFR4 et a été bien toléré à la dose la plus élevée.

Klaus Hoeflich, PhD, Directeur de biologie de médicaments de Blueprint, explique: "HCC est une maladie avec une forte demande non satisfaite et aucune thérapie génomiquement ciblée approuvée. Ces résultats soutiennent l'enquête de BLU-554 dans les études cliniques de patients atteints de carcinome hépatocellulaire entraînés par signalisation FGFR4 aberrante. En identifiant les patients les plus susceptibles de répondre à la thérapie basée sur le profil moléculaire de leur cancer, nous espérons faire une différence significative pour les patients HCC ".

Avec des options de traitement limitées disponibles pour les patients atteints de CHC, ces résultats fournissent une nouvelle voie d'espoir; la Phase I des essais cliniques avec BLU-554 est prévu pour démarrer à la mi-2015.

"La plupart des gens sont diagnostiqués d'un carcinome hépatocellulaire une fois que le cancer est à un stade avancé et les perspectives sont médiocres. La survie médiane de temps du diagnostic est d'environ six mois. Trouver les nouveaux conducteurs de la maladie et les options de traitement pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire est essentiel pour faire des progrès contre cette maladie dévastatrice », a déclaré le Dr Laurent Castera, Vice-Secrétaire, Association européenne pour l'étude du foie.

La jeune société Ecrins Therapeutics vient de lancer, fin décembre, une levée de fonds de 500 000 euros sur Crowd Avenue, la plate-forme de crowdfunding dédiée aux start-up de Rhône-Alpes et développée en partenariat entre la CCI de Lyon et WiSEED. Cette entreprise de biotechnologie grenobloise, née en 2010, développe un candidat-médicament innovant pour le traitement du cancer.

Ce candidat-médicament (ET-D5) représente un réel espoir pour le traitement de certains cancers graves car il possède une double activité : antiproliférative, et anti-vasculaire. Il prive simultanément les tumeurs d’oxygène et de nutriments, provoquant ainsi la mort des cellules malignes. ET-D5 possède une cible thérapeutique originale : il est le premier inhibiteur de PP1 (sa protéine-cible moléculaire) à entrer en essai clinique pour le traitement du cancer. Cette nouvelle molécule qui a fait l'objet d'une publication scientifique en avril 2014 dans le "Journal de la Recherche sur le Cancer » (JCR), pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques contres certains cancers agressifs, et notamment.

Autre avantage de cette molécule : elle est administrable par voie orale, un plus de taille pour le confort des malades. Ces 500 000 euros permettront d'achever les dernières étapes du développement préclinique et de commencer ensuite le premier essai clinique chez l’homme au centre Léon Bérard de Lyon.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Le CHU de Grenoble expérimente un nouveau traitement contre le cancer du foie

C'est une innovation médicale dans la thérapie du cancer du et le CHU de Grenoble est l'un des premiers établissements en France à la mettre en oeuvre. L'électroporation utilise du courant électrique pour détruire les cellules cancéreuses. Elle est en cours d'évaluation clinique.


Reportage. L'opération se déroule sous anesthésie générale avec un scanner. La phase cruciale, c'est la mise en place des aiguilles dans le foie, en se guidant avec un écran. Trois aiguilles qui sont aussi des électrodes. Ce générateur très perfectionné produit un courant électrique : il va élargir les pores de la membrane des cellules cancéreuses.

Ce nouveau traitement s'appelle "l'électroporation". C'est une alternative aux autres traitements des cancers précoces : ponction chirurgicale ou thérapie thermique par radio fréquence ou micro-ondes. Il est indiqué notamment pour des lésions proches des vaisseaux sanguins ou des voies biliaires.

L'électroporation est une première au CHU de Grenoble. Elle n'est encore pratiquée en France que par quelques établissements. Une évaluation clinique est en cours pour confirmer ses avantages, et préciser la taille des tumeurs qui peuvent être traitées.

Aussi vous pouvez consulter cet article sur un dérivé de la vitamine B3 :

https://espoirs.forumactif.com/t3562-alimentation-contre-le-cancer-du-foie#34112

D'autres recherches sont nécessaires car ils en sont encore à expérimenter sur des souris mais ça donne un petit peu d'espoir je trouve.

One of the most aggressive and common forms of liver cancer is hepatocellular carcinoma. A team of researchers from the Institute of Cancer Research at the MedUni Vienna has now identified the crucial key factor involved in the development and progression of this malignant type of tumour: the AXL receptor supports cancer-promoting processes and slows down cancer-inhibiting factors. This finding could make a targeted therapeutic approach possible in future.

In the Western world, metabolic diseases and infections with hepatitis C are the most common causes of hepatocellular carcinoma (HCC). The team led by Wolfgang Mikulits, Head of the Tumour Progression and Metastasis Research Group at the MedUni Vienna's Institute of Cancer Research (ICR) and member of the Comprehensive Cancer Center (CCC) Vienna, investigated the role of the AXL receptor tyrosine kinase in the context of liver cancer as part of a study. Says Mikulits: "Until now, the function of AXL had been barely investigated at all, which is astonishing since this receptor is shown to have been activated in more than 50 per cent of all HCC patients."

AXL changes signalling pathways The researchers were able to demonstrate that the expres​sion(presence) and activation of AXL lead to a diversion of signalling pathways, enabling the migration and metastasis of liver cancer cells. As a result, AXL, after binding a 14-3-3 adapter protein, is able to influence the extremely important transforming growth factor (TGF) beta signalling pathway in such a way that it only causes the invasion and metastasis of HCC cells. In contrast to this, AXL inhibits the anti-oncogenic function of TGF-beta. AXL is therefore the crucial key factor in the aggressive development of hepatocellular carcinoma. The analyses of patient samples confirm the experimental data, according to which the high expression of AXL and the activation of TGF-beta is related to a greatly reduced life expectancy for HCC patients.

New therapeutic approach The discovery that this central switching centre for tumour development promotes it instead of inhibiting it opens up new possibilities for the effective treatment of HCC. By using a highly specific AXL inhibitor, the progression of the cancer could be prevented in a large number of patients. At the University Department of Internal Medicine I at the MedUni Vienna and the Vienna General Hospital, Director Christoph Zielinski has set the course for the first clinical testing phase on HCC patients.

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Une des formes les plus agressives et les communes de cancer du foie est le carcinome hépatocellulaire. Une équipe de chercheurs de l'Institut de recherche sur le cancer à la MedUni à Vienne a maintenant identifié le facteur clé essentiel impliqué dans le développement et la progression de ce type malin de la tumeur: le récepteur AXL soutient les processus favorisant le cancer et ralentit facteurs inhibiteur de cancer. Cette découverte pourrait acélérer une approche thérapeutique ciblée possible à l'avenir pour ce cancer.

Dans le monde occidental, les maladies métaboliques et les infections par l'hépatite C sont les causes les plus courantes de carcinome hépatocellulaire (CHC). L'équipe dirigée par Wolfgang Mikulits a étudié le rôle de la AXL récepteur tyrosine kinase dans la contexte du cancer du foie dans le cadre d'une étude. Mikulits dit: «Jusqu'à présent, la fonction de AXL avait été à peine étudié, ce qui est étonnant car ce récepteur est démontré être activé dans plus de 50 pour cent de tous les patients HCC."

AXL change les voies de signalisation. Les chercheurs ont pu démontrer que l'activation de AXL conduit à un détournement des voies de signalisation, permettant la migration et la métastase des cellules cancéreuses du . En conséquence, AXL, après la liaison d'une protéine de l'adaptateur 14-3-3, est capable d'influencer le facteur extrêmement important de croissance transformant (TGF), voie de signalisation bêta, de telle sorte qu'il ne provoque pas l'invasion et la métastase des cellules de HCC. Contrairement à cela, AXL inhibe la fonction anti-oncogène de TGF-bêta. AXL est donc le facteur clé essentiel dans le développement agressif de carcinome hépatocellulaire. Les analyses des échantillons de patients confirment les données expérimentales, selon laquelle la forte expression de AXL et l'activation de TGF-beta est liée à une espérance de vie fortement réduite pour les patients HCC.

Nouvelle approche thérapeutique

La découverte que cette station centrale pour le développement de la tumeur favorise son développement au lieu de l'inhiber ouvre de nouvelles possibilités pour le traitement efficace de HCC. Avec l'utilisation d'un inhibiteur hautement spécifique de AXL, la progression du cancer pourrait être évité dans un grand nombre de patients. Christoph Zielinski a fixé le cours de la première phase d'essais cliniques sur des patients HCC.

Une équipe de chercheurs de la Faculté de médecine de la Chinese University of Hong Kong (CUHK) a récemment révélé une grande avancée dans le traitement des cancers primitifs du . Intitulé TEA (Transarterial Ethanol Ablation), ce traitement est plus efficace que le traitement conventionnel de Transarterial chemoembolization (TACE) pour tuer les cellules cancéreuses, avec 70 % de chances de détruire complètement la tumeur.

Le cancer primitif du foie (carcinome hépatocellulaire, HCC) est la 4ème cause de décès par cancer dans le monde, avec 700.000 nouveaux cas recensés dans le monde chaque année, dont 8 200 nouveaux cas en France.

Les thérapies transartérielles sont les traitements les plus communs des cancers primitifs "non resecables" et se révèlent efficaces pour prolonger la survie des malades. Elles consistent en l'administration de deux produits : une molécule de chimiothérapie qui va attaquer les cellules cancéreuses et un agent d'embolisation qui va boucher l'artère qui alimente la tumeur en oxygène et en nutriment ; la barrière ainsi formée par les emboles permet d'éviter que le médicament de chimiothérapie ne circule dans l'ensemble de l'organisme.

Une étude en double-aveugle réalisée entre 2007 et 2012 a montré que cette nouvelle technique permettait d'atteindre un taux de survie à un an de 81,3 % (contre 66,7 % par la méthode classique). A deux ans, ce taux de survie atteignait 71,9 %, contre 56,7 % par la méthode classique…

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Researchers headed by Erwin Wagner, the Director of the BBVA Foundation-CNIO Cancer Cell Biology Programme at the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), have deciphered how a stress-inducible gene regulator, AP-1, controls the survival of liver tumor-initiating cells. These results, published in the online edition of Nature Cell Biology, could provide new preventive strategies and identify potentially targetable molecules to prevent liver cancer.

Des chercheurs ont déchiffré comment un gène régulateur inductible par le stress, AP-1, contrôle la survie de cellules initiatrices de tumeurs hépatiques. Ces résultats pourraient fournir de nouvelles stratégies et identifier de nouvelles molécules comme cibles pour prévenir le cancer du

Hepatocellular carcinoma (HCC) causes more than 500,000 deaths per year worldwide. While patients with chronic hepatitis virus B and C infections or liver cirrhosis are high-risk populations for HCC, measures aiming at preventing HCC development in these patients are limited. In addition, the long-term prognosis after surgical resection of HCC remains poor, due to the high rate of de novo recurrence and the lack of effective preventive therapy.

The critical step for developing effective preventive therapies, but also diagnostic markers and preventive strategies is to identify targetable molecules and pathways responsible for cancer initiation.

L'étape cruciale pour le développement des thérapies préventives efficaces, mais aussi des marqueurs diagnostiques et des stratégies de prévention consiste à identifier des molécules susceptibles d'être ciblés et des voies responsables de l'initiation du cancer.

Using genetic mouse models specific for liver cancer initiation, researchers have discovered how the stress-inducible AP-1 gene regulator modulates liver tumor cell death in early stages of liver cancer. Mechanistically, AP-1 controls the expression of the epigenetic modulator SIRT6. Subsequently, SIRT6 represses Survivin, which is involved in programmed cell death.

En utilisant des modèles génétiques de souris spécifiques pour l'initiation du cancer du foie, les chercheurs ont découvert comment le stress inductible par le régulateur de gène AP-1 module la mort des cellules hépatiques des tumeurs à un stade précoce de cancer du foie. De façon mécanique, AP-1 régule l'expression du modulateur épigénétique SIRT6. Par la suite, SIRT6 réprime la survivine, qui est impliqué dans la mort cellulaire programmée.

Importantly, altering these proteins in mice even transiently during the initiation stage markedly impaired liver cancer development in mice.

De façon importante, altérer ces protéines chez les souris pendant le stage d'initiation, arrête le développement du cancer du foie chez les souris.

The relevance of these findings was tested in more than 150 human tissue samples collected in patients from Asia and Europe. A clear correlation between these proteins and liver cancer initiation, but not in advanced HCCs, was observed.

These results connect liver cancer initiation with epigenetics and cell death, and give new insights into why patients with metabolic diseases where SIRT6 is important, are at risk of developing of liver cancer.

Ces résultats connectent le cancer du avec l'épigénétique et la mort cellulaire et fournit de nouvelles données sur le pourquoi les patients avec des maladies métaboliques ou SIRT6 est important sont à risque de développer un cancer du foie.

"Our study provides not only novel implications for the development of preventive therapies for high risk cirrhotic or post-resection patients, but also a new paradigm how one can molecularly dissect cancer initiation using mouse models in combination with the appropriate human samples," states Latifa Bakiri, author of the study.

The study was initiated in Erwin Wagner´s group at the IMP in Vienna and subsequently carried out at the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO) and at the State Key Laboratory of Cell Biology, in Shanghai China led by Lijian Hui.

The study also involves the participation of clinical researchers at Fudan University in Shanghai and the Medical University of Graz, Austria.

Une équipe de chercheurs de l'institut des maladies infectieuses de l'hôpital militaire 302, dirigée par le professeur WANG Fusheng, vient de faire d'importantes découvertes sur les mécanismes du cancer du foie, ouvrant la voie à de nouvelles formes de traitements.

Ils ont montré que l'augmentation de la quantité de cellules régulatrices T (groupe de cellules lymphocytaires T impliquées dans le contrôle des réactions auto-immune) chez les patients atteints de cancer du foie pouvait influencer négativement les cellules CD8+T (cellule T cytotoxique activée par association avec une protéine CD8) qui jouent un rôle important dans la réponse immunitaire dans les cancers.

Les scientifiques ont mis en évidence que le nombre de cellules régulatrices T chez 123 patients atteints de carcinome hépatocellulaire (ou CHC, cancer primitif du foie généralement consécutif à une cirrhose ou une hépatite) était de 2 à 10 fois plus élevé que chez 47 patients sains et 1,5 fois plus élevé que chez 21 patients souffrants de cirrhose. Leurs travaux ont également révélés que ce nombre augmente au fur et à mesure de l'évolution du cancer et qu'il affectait la survie des patients d'après une analyse statistique. Des analyses cliniques complémentaires ont confirmé que l'augmentation de la concentration en cellules régulatrices T entravait l'action des cellules CD8+T contre la prolifération des cellules malignes.

Cette observation, qui a fait l'objet d'une publication dans la revue scientifique "Gastroenterology", pourrait amener à l'utilisation des cellules régulatrices T comme un indicateur clinique de l'état d'avancement d'un cancer.