Combinaison de thérapies.

Scientists from the Florida campus of The Scripps Research Institute (TSRI) have developed a new drug delivery method that produces strong results in treating cancers in animal models, including some hard-to-treat solid and liquid tumors.

The study, led by TSRI Associate Professor Christoph Rader, was published March 16, 2017, online ahead of print in the journal Cell Chemical Biology.

The new method involves a class of pharmaceuticals known as antibody-drug conjugates (ADCs), which include some of the most promising next-generation antibody therapeutics for cancer. ADCs can deliver a cytotoxic payload in a way that is remarkably tumor-selective. So far, three ADCs have been approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA), but neither attaches the drug to a defined site on the antibody.

"We've been working on this technology for some time," Rader said. "It's based on the rarely used natural amino acid selenocysteine, which we insert into our antibodies. We refer to these engineered antibodies as selenomabs."

Antibodies are large immune system proteins that recognize unique molecular markers on tumor cells called antigens. On their own, Rader noted, antibodies are usually not potent enough to eradicate cancer. However, their high specificity for antigens makes them ideal vehicles for drug delivery straight to tumor cells.

"We now show for the first time that selenomab-drug conjugates, which are ADCs that utilize the unique reactivity of selenocysteine for drug attachment, are highly precise, stable and potent compositions and promise broad utility for cancer therapy."

Along with its potency, Rader noted, the ADC's stability is critical to its effectiveness. The researchers found that their new ADCs showed excellent stability in human blood in vitro and in circulating blood in animal models. Moreover, the new ADCs were highly effective against HER2 breast cancer, a particularly difficult cancer to treat, and against CD138 multiple myeloma. Importantly, the ADCs did not harm healthy cells and tissues.

"The selenomab-drug conjugate significantly inhibited the growth of an aggressive breast cancer," said TSRI Research Associate Xiuling Li, first author of the study. "Four of the five mice tested were tumor-free at the end of the experiment, a full six weeks after their last treatment."

The researchers plan to investigate similar ADCs going forward. Rader, along with TSRI Professor Ben Shen, was recently awarded $3.3 million from the National Cancer Institute of the National Institutes of Health to test highly cytotoxic natural products discovered in the Shen lab using selenomabs as drug delivery vehicles.

---

Des scientifiques du campus de l'Institut de recherche Scripps de la Floride (TSRI) ont mis au point une nouvelle méthode de délivrance de médicaments qui produit de forts résultats dans le traitement des cancers chez les animaux, y compris certaines tumeurs solides et liquides difficiles à traiter.

L'étude, menée par TSRI professeur associé Christoph Rader, a été publié le 16 Mars 2017, en ligne avant l'impression dans la revue Cell Chemical Biology.

La nouvelle méthode implique une classe de produits pharmaceutiques connus sous le nom de conjugués anticorps-médicament (ADC), qui comprennent certains des thérapies d'anticorps de prochaine génération les plus prometteurs pour le cancer. Les ADC peuvent délivrer une charge utile cytotoxique d'une manière remarquablement tumorale. Jusqu'à présent, trois ADC ont été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA), mais sans l'attache à un site défini sur l'anticorps.

"Nous travaillons sur cette technologie depuis un certain temps", a déclaré Rader. «Il est basé sur la sélénocystéine d'acide aminé naturel rarement utilisée, que nous insérons dans nos anticorps. Nous nous référons à ces anticorps modifiés comme des sélénomabs.

Les anticorps sont de grandes protéines du système immunitaire qui reconnaissent des marqueurs moléculaires uniques sur les cellules tumorales appelées antigènes. Les anticorps ne sont généralement pas assez puissants pour éradiquer le cancer. Cependant, leur spécificité élevée pour les antigènes en fait des véhicules idéaux pour l'administration de médicament directement aux cellules tumorales.

"Nous montrons maintenant pour la première fois que les conjugués sélénomab-médicament, qui sont des ADC qui utilisent la réactivité unique de la sélénocystéine pour l'attachement du médicament, sont des compositions très précises, stables et puissantes et promettent une large utilité pour la thérapie du cancer".

Avec sa puissance, a souligné Rader, la stabilité de l'ADC est essentielle à son efficacité. Les chercheurs ont constaté que leurs nouveaux ADCs ont montré une excellente stabilité dans le sang humain in vitro et dans le sang circulant dans des modèles animaux. En outre, les nouveaux ADC étaient très efficaces contre le cancer du sein HER2, un cancer particulièrement difficile à traiter, et contre le myélome multiple CD138. Il est important de noter que les ADC n'ont pas nuisible aux cellules et aux tissus sains.

"Le conjugué sélénomab-médicament a significativement inhibé la croissance d'un cancer du sein agressif", a déclaré l'associé de recherche TSRI Xiuling Li, premier auteur de l'étude. «Quatre des cinq souris testées étaient exemptes de tumeur à la fin de l'expérience, soit six semaines après leur dernier traitement.

Les chercheurs envisagent d'enquêter sur des CDA semblables à l'avenir. Rader et le Professeur Ben Shen de TSRI ont récemment reçu 3,3 millions de dollars du National Cancer Institute des National Institutes of Health pour tester des produits naturels hautement cytotoxiques découverts dans le laboratoire de Shen en utilisant des sélénomabs comme véhicules d'administration de médicaments.

Many types of cancer become drug resistant, making them difficult to treat. Researchers with University of California San Diego School of Medicine and Moores Cancer Center have identified a strategy to selectively sensitize certain cancer cells to radiation therapy that may improve tumor control and reduce treatment-related side effects.

In a paper published October 4 in Nature Communications, researchers report that in mouse models tumors testing positive for a protein called human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) were sensitized to a combination of radiation therapy and an antibody drug conjugate (ADC) called ado-trastuzumab emtansine (T-DM1). ADC is a new technology that chemically links an antibody to a targeted cell receptor to deliver a drug to specific cells -- in this case a very potent chemotherapy to HER2 positive tumors -- while sparing normal tissue.

"A biomarker-driven, tumor-targeted radiosensitization approach to treating cancer is a potentially significant advancement from current chemotherapy and radiation therapy," said Sunil J. Advani, MD, associate professor in the Department of Radiation Medicine and Applied Sciences and the paper's senior author. "Non-targeted, highly toxic chemotherapies continue to remain the most effective treatments for patients treated concurrently with chemotherapy and radiation, but these treatments have significant toxicity and we need alternatives that are molecularly guided based on mutations found in specific patients. Our approach is to use antibodies to restrict delivery of powerful drugs to cancer cells that sensitize tumors to radiation therapy."

The study shows promise in HER2 cancers, which occur in a percentage of lung, esophageal, gastric and bladder cancers.

T-DM1 is already approved for use in metastatic HER2 positive breast cancer treatment. Researchers repurposed the existing drug to sensitize cancer cells to radiation therapy among patients who simultaneously receive chemotherapy and radiation therapy at the beginning of the treatment process, instead of waiting until the cancer spreads or becomes resistant to treatment.

Intensifying a dose of non-targeted chemotherapies increases normal tissue toxicities, often precluding further radiation therapy or chemotherapy escalation. Using targeted ADC with radiation therapy would reduce toxicity, reduce the risk of tumor resistance and attacks both known tumors as well as cancer cells that may have metastasized, while sparing normal tissue.

"Our hope is that the results can transition to clinical studies quickly to help patients with advanced cancers that are difficult to treat with standard therapies," said Stephen R. Adams, PhD, project scientist in the Department of Pharmacology and first author on the paper.

---

De nombreux types de cancer deviennent résistants aux médicaments, ce qui les rend difficiles à traiter. Les chercheurs de l'Université de Californie à San Diego School of Medicine et Moores Cancer Center ont identifié une stratégie pour sensibiliser sélectivement certaines cellules cancéreuses à la radiothérapie qui peuvent améliorer le contrôle de la tumeur et réduire les effets secondaires liés au traitement.

Dans un article publié le 4 Octobre dans Nature Communications, les chercheurs rapportent que dans les modèles de tumeurs de souris qui testent positif pour une protéine appelée récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2), celles-ci ont été sensibilisés à une combinaison de radiothérapie et d'un conjugué anticorps/médicament (ADC) appelé ado-trastuzumab emtasine (T-DM1). L'ADC est une nouvelle technologie qui relie chimiquement un anticorps à un récepteur cellulaire ciblée pour délivrer un médicament à des cellules spécifiques - dans ce cas, une chimiothérapie très puissante pour les tumeurs HER2 positifs - tout en épargnant les tissus normaux.

"Une approche de radiosensibilisation de la tumeur ciblée axée sur les biomarqueurs pour traiter le cancer est une avancée potentiellement importante de la chimiothérapie actuelle et de la radiothérapie», a déclaré Sunil J. Advani, MD, professeur agrégé au Département de médecine des rayonnements et des sciences appliquées et l'auteur de l'article. "Non-ciblées, les chimiothérapies sont hautement toxiques mais continuent de rester les traitements les plus efficaces pour les patients traités en même temps avec la chimiothérapie et la radiothérapie, mais ces traitements ont une toxicité importante et nous avons besoin des solutions de rechange qui sont moléculairement guidés et basés sur des mutations retrouvées chez des patients spécifiques. Notre approche consiste à utiliser des anticorps pour restreindre la distribution des médicaments puissants pour les cellules cancéreuses qui sensibilisent les tumeurs à la radiothérapie ».

L'étude se montre prometteuse dans les cancers HER2, qui se produisent dans un pourcentage de cancers du , de l'œsophage, de l'estomac et de la .

T-DM1 est déjà approuvé pour une utilisation dans le traitement métastatique du cancer du sein HER2 positif. Les chercheurs ont réorientés le médicament existant pour sensibiliser les cellules cancéreuses à la radiothérapie chez des patients qui reçoivent simultanément la chimiothérapie et la radiothérapie, ils l'ont mis au début du processus de traitement, au lieu d'attendre jusqu'à ce que le cancer se propage ou ne devienne résistant au traitement.

L'intensification d'une dose de chimiothérapies non ciblées augmente la toxicité des tissus normaux, ce qui empêche souvent la poursuite du traitement de radiothérapie ou l'escalade de la chimio. L'utilisation de ADC ciblée avec la radiothérapie permettrait de réduire la toxicité, de réduire le risque de résistance et d'attaquer les tumeurs connues ainsi que les cellules cancéreuses qui peuvent avoir métastasées, tout en épargnant les tissus normaux.

"Notre espoir est que les résultats peuvent passer à des études cliniques rapidement pour aider les patients atteints de cancers avancés qui sont difficiles à traiter avec les thérapies standards», a déclaré Stephen R. Adams, Ph.D., scientifique de projet dans le département de pharmacologie et premier auteur de l'article.

Nov. 5, 2013 — Results from a recent preclinical study have shown that a new drug combination therapy being developed at Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center effectively killed colon, liver, lung, kidney, breast and brain cancer cells while having little effect on noncancerous cells. The results lay the foundation for researchers to plan a future phase 1 clinical trial to test the safety of the therapy in a small group of patients.


"It is still too premature to estimate when a clinical trial will open to further test this drug combination therapy, but we are now in the planning phase and encouraged by the results of these laboratory experiments," says Andrew Poklepovic, M.D., oncologist and member of the Developmental Therapeutics research program at VCU Massey Cancer Center and assistant professor in the Division of Hematology, Oncology and Palliative Care at VCU School of Medicine. "We are also encouraged by the fact that the drugs used in this therapy are either already approved by the FDA to treat certain cancers or are currently being investigated in other clinical trials."

Featured in the journal Molecular Pharmacology, the study led by Paul Dent, Ph.D., demonstrated that the drugs sorafenib and regorafenib synergize with a class of drugs known as PI3K/AKT inhibitors to kill a variety of cancers. Sorafenib and regorafenib work by blocking the production of enzymes called kinases, which are vital to the growth and survival of cancer cells. Sorafenib is currently approved by the FDA to treat kidney and liver cancers, and regorafenib is currently approved for the treatment of colorectal cancer. However, sorafenib and regorafenib do not directly affect PI3K and AKT kinases, which are also very active in promoting cancer cell survival. The addition of a PI3K/AKT inhibitor to the combination of sorafenib and regorafenib dramatically increased cell death and was even effective against cells with certain mutations that make one or the other drug less effective.

"We know that there are certain cellular processes that are frequently dysregulated in cancers and important to cell proliferation and survival, but if you shut down one, then cells can often compensate by relying on another," says Dent, Universal Corporation Distinguished Professor for Cancer Cell Signaling and member of the Developmental Therapeutics research program at VCU Massey Cancer Center as well as vice chair of the Department of Neurosurgery at VCU School of Medicine. "We are blocking several of these survival pathways, and the cancer cells are literally digesting themselves in an effort to stay alive."

Results of the study showed that the combination therapy killed the cells by physically interacting with molecules to block the survival pathways and induce a toxic effect known as autophagy. Autophagy is a protective process where cells metabolize themselves when starved of the resources needed to survive.


---


5 novembre 2013 - Les résultats d'une étude préclinique récentes ont montré qu'une nouvelle combinaison de médicaments en cours de développement a effectivement tué des cellules du cancer du , du , du , du , du et du tout en ayant peu d'effet sur cellules non cancéreuses. Les résultats jetent les bases pour planifier un futur essai clinique de phase 1 pour tester l'innocuité de la thérapie dans un petit groupe de patients.

«Il est encore trop tôt pour estimer quand un essai clinique ouvrira pour continuer à tester cette thérapie de combinaison de médicaments , mais nous sommes maintenant dans la phase de planification et nous sommes encouragés par les résultats de ces expériences de laboratoire », explique Andrew Poklepovic MD. " Nous sommes également encouragés par le fait que les médicaments utilisés dans cette thérapie sont soit déjà approuvés par la FDA pour traiter certains cancers ou sont actuellement à l'étude dans d'autres essais cliniques. "

L'étude menée par Paul Dent , Ph.D. , a démontré que les médicaments sorafenib et regorafenib entre en synergie avec une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la voie PI3K/Akt pour tuer une variété de cancers. Le sorafenib et regorafenib agissent en bloquant la production d'enzymes appelées kinases, qui sont essentielles à la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Le sorafenib est actuellement approuvé par la FDA pour traiter les cancers des reins et du foie, et regorafenib est actuellement approuvé pour le traitement du cancer colorectal. Toutefois, le sorafenib et regorafenib n'affectent pas directement PI3K et Akt, des kinases qui sont également très actif dans la promotion de la survie des cellules cancéreuses. L' addition d'un inhibiteur PI3K/AKT à la combinaison de sorafenib et regorafenib a augmenté de façon spectaculaire la mort cellulaire et a même été efficace contre les cellules atteintes de certaines mutations qui rendent l'un ou l' autre des médicaments moins efficace .

«Nous savons qu'il ya certains processus cellulaires qui sont fréquemment dérégulés dans les cancers et qui sont importants dans la prolifération cellulaire et la survie, mais si vous en arrêtez un, les cellules peuvent souvent compenser en s'appuyant sur un autre », dit Dent, professeur émérite sur la Signalisation cellulaire du cancer. «Nous bloquons plusieurs de ces voies de survie , et les cellules cancéreuses se digérent littéralement elles-mêmes dans un effort pour rester en vie. "

Les résultats de l' étude ont montré que la thérapie de combinaison a tué les cellules en interagissant physiquement avec des molécules pour bloquer les voies de survie et induire un effet toxique connu comme l'autophagie. L'autophagie est un processus de protection où les cellules se métabolisent lorsque affamées et privées des ressources nécessaires pour survivre.

«Beaucoup de groupes tentent l'approche d'inhiber deux voies de signalisation de survie , mais notre approche va plus loin en bloquant beaucoup plus de ces voies », dit Dent . "Nos résultats pourraient bénéficier de nombreux patients atteints de cancer basé sur la vaste gamme d'effets observés dans plusieurs types de cancer."

Un nouveau traitement retarderait la progression du cancer


Des chercheurs affirment avoir découvert une combinaison de médicaments qui permettrait de repousser la résistance des patients aux traitements contre le cancer.

Avec cette combinaison de médicaments visant spécialement la progression du mélanome avancé, les scientifiques ont remarqué un délai supplémentaire, d'environ quatre mois, avant que les patients deviennent résistants à leur thérapie, rapporte nlm.nih.gov.

Le mélanome est le plus sérieux des cancers de la . Dans la moitié des cas, la croissance de la tumeur est causée par la mutation génétique qui garde une protéine (BARF) activée en permanence.

Les médicaments administrés à ces patients sont en mesure d'inverser le processus de la tumeur dans 90 % des cas, mais le problème se situe dans le fait que ceux-ci développent rapidement une résistance au traitement. Le cancer reprend donc quelques mois plus tard.

À la suite de plusieurs études qui corroboraient ces théories, les chercheurs du Massachusetts General Hospital Cancer Center ont tenté de rendre tangibles ces théories, et auraient réussi.
Selon ce que l'on constate, la plupart des patients ayant reçu cette combinaison de médicaments auraient allongé leur capacité de traitement de quatre autres mois, sans résistance.

Mélanome métastatique : les nouveaux traitements arrivent.
jeudi 27 mai 2010

Deux nouveaux traitements devraient bientôt changer la façon dont on traite le mélanome métastatique et améliorer le pronostic des patients.

C’est le maître-mot de la cancérologie : le traitement individualisé. Déjà dans les cancers du sein et du poumon on sait, en fonction de certains marqueurs quel produit donner de préférence à un autre.

La même chose se dessine dans le mélanome, ce cancer de la peau qui touche environ 7000 à 8000 personnes chaque année en France.

Avec le mélanome, tout se joue en quelques fractions de millimètres. Tant que la tumeur reste localisée dans l’épiderme, elle est dite in situ et, étant donné l’absence de vaisseaux sanguins dans cet épiderme, les cellules cancéreuses ne peuvent pas disséminer et créer des métastases.

Mais si le mélanome est épais de ne serait-ce que 2, 5 mm, cela suffit à ce qu’il se trouve en partie dans le derme et là tout devient possible, même le pire.

Rappelons tout de même que 80 % des mélanomes sont guéris par la seule ablation chirurgicale et que sur les 20 % restants on peut espérer une réponse thérapeutique dans un nombre de cas non négligeable.

Mais il est certain que le mélanome métastatique n’est pas la plus facile des pathologies à prendre en charge.
Pourtant un souffle certain d’optimisme parcourt les services de dermatologie et de cancérologie à mesure que se terminent certains essais cliniques. De nouvelles molécules approchent, en effet, de la mise sur le marché.

Dès la semaine prochaine, lors de la conférence de cancérologie de Chicago, ASCO 10, seront présentés les résultats de la phase 3 de l’Ipilimumab. Ce nom bizarre cache un produit appartenant à la famille des anticorps monoclonaux entièrement humains.
Il est dit anti-CTLA4.

Schématiquement, il va lever une certaine forme de blocage de notre système de défense en permettant aux lymphocytes T d’aller attaquer les masses tumorales.

Cette levée d’inhibition se fait à un certain prix, notamment des risques de développer des maladies auto-immunes.

Bien que secrets encore, les résultats sont considérés comme très prometteurs par les spécialistes qui voient en cette immunothérapie un progrès très important. Un autre anticorps du même type, le Tremelimumab, pourrait aussi avoir un effet plus restreint mais important quand même dans le traitement du mélanome métastatique.

Une autre famille de molécules connait une actualité ces derniers temps. On les appelle les inhibiteurs de B-RAF.

Dans la moitié des mélanomes, les cellules cancéreuses sont affectées d’une mutation d’un gène, B-RAF kinase, qui va entrainer une cascade de réactions néfastes.

Plusieurs médicaments anti-BRAF existent déjà mais une molécule, R7204, est déjà à un stade avancé d’études.

Le problème c’est qu’après un certain temps, l’efficacité s’épuise et les médecins aimeraient pouvoir combiner plusieurs thérapies ciblées. Ils pensent même à combiner ces molécules visant une mutation génique avec les anticorps monoclonaux évoqués plus haut afin d’additionner les effets.

Nous en saurons plus dans les prochains jours donc et vous le lirez sur ce blog.

En attendant, il faut savoir vivre avec le soleil et s’en protéger intelligemment.
Il faut aussi savoir reconnaitre un grain de beauté suspect et savoir consulter à temps.

Researchers in the melanoma and skin cancer program at UPCI combined two biotherapies -- treatments that stimulate the immune system to fight cancer -- and found the results promising in terms of anti-tumor effects and tolerable in terms of toxicity. High-dose interferon alfa-2b, a standard treatment for metastatic skin cancer, and tremelimumab, an antibody thought to instigate the body's immune system to attack tumors, were combined for the first time in this phase 2 clinical trial.

Les chercheurs ont combinés 2 thérapies pour le cancer de la :peau:et le mélanome, les traitements qui stimulent le système immunitaire pour combattre le cancer et ont trouvé les résultats prometteurs en termes d'effets anti-tumeurs et de tolérance à la toxicité. De grandes doses d'interféron alfa2b, un traitement standard pour le cancer de la :peau:et le tremelimumab, un anticorps dont on pense qu'il initie le système immunitaire pour attaquer les tumeurs furent combiné pour un essai de phase 2 clinique.

"With each new study, we learn something important about melanoma," said John M. Kirkwood, M.D., leader of the program and professor and vice chairman for clinical research in the Department of Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine. "With this study, we learned that adding tremelimumab to traditional treatment is not only safe, but an effective way to induce an anti-tumor response, which is very exciting."

"Nous avons appris avec cette étude qu'ajouter le tremelimumab au traitement aditionnel est sécuritaire et efficace pour induire une réponse anti-tumorale e c'est très excitant."

For this study, 16 patients diagnosed with stage 4 melanoma, all of whom received and had not benefited from at least one round of previous therapy, were given the combination treatment. The overall response rate was 19 percent, and the study has since moved into the second stage, where it will enroll 21 additional patients.

L'étude est rendu au stage II ou 21 patients de plus on été admis.

Melanoma is a rare form of skin cancer, but it causes the majority of skin cancer-related deaths. Each year, approximately 160,000 new cases are diagnosed worldwide, and currently surgery is the only effective cure. For patients with inoperable disease, like those enrolled in this study, discovering a safe and effective treatment is vital.