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 Activer les gènes responsables de multiples enzymes perdues.

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MessageSujet: Re: Activer les gènes responsables de multiples enzymes perdues.   Ven 11 Mai 2018 - 18:29

Kidney cancer, one of the ten most prevalent malignancies in the world, has increased in incidence over the last decade, likely due to rising obesity rates. The most common subtype of this cancer is "clear cell" renal cell carcinoma (ccRCC), which exhibits multiple metabolic abnormalities, such as highly elevated stored sugar and fat deposition.

By integrating data on the function of essential metabolic enzymes with genetic, protein, and metabolic abnormalities associated with ccRCC, researchers at the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania determined that enzymes important in multiple pathways are universally depleted in ccRCC tumors. They published their findings this week in Cell Metabolism.

"Kidney cancer develops from an extremely complex set of cellular malfunctions," said senior author Celeste Simon, PhD, the scientific director of the Abramson Family Cancer Research Institute and a professor of Cell and Developmental Biology. "That's why we approached studying its cause from many perspectives."

Using human tissue provided by the National Cancer Institute's Cooperative Human Tissue Network and Penn Medicine physicians Naomi Haas, MD, an associate professor of Hematology/Oncology, and Priti Lal, MD, an associate professor of Pathology and Laboratory Medicine, the team found that the expression of certain enzymes is strongly repressed in ccRCC tumors. For example, reduced activity of one enzyme, arginase, promotes ccRCC tumor growth through at least two distinct biochemical pathways. One is by conserving a critical molecular cofactor and the second is by avoiding toxic accumulation of organic compounds. The enzymes whose activities are depressed are involved in the breakdown of urea, a byproduct of protein being used in the human body. In addition, loss of these enzymes results in decreased ability of the immune system to eradicate these tumors.

"Pharmacological approaches to restore the expression of urea cycle enzymes would greatly expand treatment options for ccRCC patients, whose current therapies only benefit a small subset," Simon said.

In the future, the researchers aim to test such epigenetic drugs as HDAC and DNA methylase inhibitors to turn on genes for multiple lost enzymes in renal cancer. The study was completed by researchers at both Penn Medicine and Children's Hospital of Philadelphia who specialize in studying metabolic abnormalities in children.

Coauthors are Joshua D. Ochocki, Sanika Khare, Markus Hess, Daniel Ackerman, Bo Qiu, Jennie I. Daisak, Andrew J. Worth, Nan Lin, Pearl Lee, Hong Xie, Bo Li Bradley Rubbenhorst, Tobi G. Maguire, Katherine L. Nathanson, James C. Alwine, Ian A. Blair, Itzhak Nissim, and Brian Keith.

This work was supported in part by the National Institutes of Health (CA192758, CA101871, CA104838) and the Howard Hughes Medical Institute.


Le cancer du rein, l'un des dix cancers les plus répandus dans le monde, a augmenté dû à l'augmentation des taux d'obésité. Le sous-type le plus courant de ce type de cancer est « cellules claires » carcinome à cellules rénales (ccRCC), qui présente de multiples anomalies métaboliques, tels que le sucre stocké très élevée et le dépôt de graisse.

En intégrant des données sur la fonction des enzymes métaboliques essentielles avec des anomalies génétiques, des protéines et métaboliques associés à ccRCC, les chercheurs de l'École de médecine Perelman à l'Université de Pennsylvanie ont déterminé que des enzymes importantes dans plusieurs voies sont universellement appauvris dans les tumeurs ccRCC. Ils ont publié leurs résultats cette semaine dans Cell Metabolism.

« Le cancer du rein se développe à partir d'un ensemble extrêmement complexe de Dysfonctionnements cellulaires », a déclaré l'auteur principal Celeste Simon, Ph.D., directeur scientifique de l'Institut de recherche famille Abramson Cancer et professeur de biologie cellulaire et du développement. "C'est pourquoi nous avons abordé sa cause de plusieurs points de vue."

En utilisant le tissu humain fourni par le réseau de tissus humains Coopérative de l'Institut national du cancer et Penn médecine médecins Naomi Haas, MD, a constaté que l'expression de certaines enzymes est fortement réprimée dans les tumeurs CCRCC. Par exemple, l'activité réduite d'une enzyme, l'arginase, favorise la croissance de la tumeur cRCC par au moins deux voies biochimiques distinctes. L'une est en conservant un cofacteur moléculaire critique et la seconde en évitant l'accumulation toxique de composés organiques. Les enzymes dont les activités sont impliquées dans la dégradation de l'urée, un sous-produit de la protéine étant utilisé dans le corps humain. En outre, la perte de ces enzymes entraîne une diminution de la capacité du système immunitaire à éradiquer ces tumeurs.

"Simon a dit:" Les approches pharmacologiques pour restaurer l'expression des enzymes du cycle de l'urée élargir considérablement les options de traitement pour les patients CCRCC.

À l'avenir, les chercheurs tenteront de tester des médicaments épigénétiques tels que les HDAC et les inhibiteurs de l'ADN-méthylase afin d'activer les gènes responsables de multiples enzymes perdues dans le cancer du rein. L'étude a été complétée par des chercheurs de l'Université de Philadelphie qui se spécialisent dans l'étude des anomalies métaboliques chez les enfants.

Les co-auteurs sont Joshua D. Ochocki, Sanika Khare, Markus Hess, Daniel Ackerman, Bo Qiu, Jennie I. Daisak, Andrew J. Worth, Nan Lin Pearl Lee, Hong Xie, Li Bo Bradley Rubbenhorst, Tobi G. Maguire, Katherine L Nathanson, James C. Alwine, Ian A. Blair, Itzhak Nissim et Brian Keith.

Ce travail a été soutenu en partie par les Instituts nationaux de la santé (CA192758, CA101871, CA104838) et l'Institut médical Howard Hughes.
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MessageSujet: Re: Activer les gènes responsables de multiples enzymes perdues.   Lun 2 Mai 2016 - 18:39

The research group of Prof. Antonio M. Echavarren at ICIQ has designed and synthetized a series of analogues of (-)-Englerin A that are highly selective and effective in the growth-inhibition of renal cancer cells.

The molecule (-)-Englerin A was isolated in 2009 from the bark of the east African plant Phyllanthus engleri by scientists at the US National Cancer Institute, and has received a lot of attention because of its ability to kill kidney cancer cells selectively. Kidney cancer is often treated surgically and responds poorly to existing drugs, which can have serious side effects. So, new drugs based on (-)-englerin A could help improve outcomes for patients. Several total syntheses have been reported to date and two distinct mechanisms for Englerin A's anticancer activity have been proposed.

In 2010 the research group of Prof. Echavarren achieved the total synthesis of (-)-Englerin A starting from inexpensive geraniol and using as the key transformation a gold-catalyzed cycloaddition invented by his group. The synthesis was efficient and easily scalable and, what is more important, the intermediate obtained after the gold-catalyzed cycloaddition opened the way for the synthesis of new and useful derivatives.

Taking the previous total synthesis of the natural product as starting point, Echavarren's group has synthetized a set of analogues with great structural diversity. An important point to note is that the original synthesis has been scaled-up to the multigram scale. "We have developed potent anticancer compounds inspired on the structure of englerin as a final result of curiosity-driven research in gold chemistry" -says Prof. Echavarren.

The biological study of the first series revealed that the derivatives with a double bond between C4 and C5 were more active against renal cancer and worthy of further exploration. Then, a second library of compounds maintaining the unsaturation between C4 and C5 was prepared. The study of the new series of compounds revealed and interesting selectivity profile and very good growth inhibition potency in some of the renal cancer cell lines. The structure-activity relationship findings of this study open promising ways in the fight against renal cancer and are being used in the design of more potent and bioavailable drug candidates against other cancer types.

The program initiated by basic research in the new field of gold catalysis led to the total synthesis of a biologically relevant molecule, opening the doorway to a practical solution for the synthesis of structurally simplified analogues, which were developed in the CSOL (Catalyst Selection and Optimization Laboratory) unit at ICIQ. This Technology Development Unit is oriented the valorization of research results developed at ICIQ in order to bridge the gap between research results and their application in industry. The biological studies have been carried out in the US National Cancer Institute (National Institute of Health, USA) by Prof. Beutler and collaborators.


Le groupe de recherche du Professeur Antonio M. Echavarren à ICIQ a conçu et synthétisé une série d'analogues de la Englerin A qui sont hautement sélectifs et efficaces dans l'inhibition de croissance des cellules cancéreuses rénales.

La molécule Englerin A a été isolé en 2009 à partir de l'écorce de la plante Phyllanthus engleri de l'Afrique de l'Est par des scientifiques de l'Institut national du cancer des États-Unis, et a reçu beaucoup d'attention en raison de sa capacité à tuer les cellules cancéreuses du rein sélectivement. Le cancer du rein est souvent traitée chirurgicalement et répond mal aux médicaments existants, qui peuvent avoir des effets secondaires graves. Ainsi, de nouveaux médicaments à base de l'englerin A pourrait contribuer à améliorer les résultats pour les patients. Plusieurs synthèses totales ont été signalés à ce jour et deux mécanismes distincts pour l'activité de Englerin A anticancéreux ont été proposés.

En 2010, le groupe du Prof. Echavarren de recherche a réalisé la synthèse totale d'Englerin A partir de géraniol bon marché et en utilisant comme transformation clé une cycloaddition d'or catalysée inventé par son groupe. La synthèse a été efficace et facilement évolutive et, ce qui est plus important, l'intermédiaire obtenu après la cycloaddition d'or catalysée a ouvert la voie pour la synthèse de dérivés nouveaux et utiles.

Prenant la synthèse totale précédente du produit naturel comme point de départ, le groupe Echavarren a synthétisé une série d'analogues avec une grande diversité structurelle. Un point important à noter est que la synthèse originale a été réduite, jusqu'à l'échelle de multigrammes. «Nous avons développé des composés anticancéreux puissants inspirés de la structure de englerin comme résultat final de la recherche axée sur la curiosité dans la chimie de l'or" -dit Prof. Echavarren.

L'étude biologique de la première série a révélé que les dérivés avec une double liaison entre C4 et C5 étaient plus actifs contre le cancer du et digne d'une exploration plus poussée. Ensuite, une deuxième bibliothèque de composés en maintenant la insaturations entre C4 et C5 a été préparé. L'étude de la nouvelle série de composés révélés et le profil de sélectivité intéressante et une très bonne activité d'inhibition de la croissance dans certaines des lignées cellulaires de cancer du rein. Les résultats de la relation structure-activité de cette étude ouvrent des voies prometteuses dans la lutte contre le cancer du rein et sont utilisés dans la conception de médicaments candidats les plus puissants et biodisponibles contre d'autres types de cancer.

Le programme initié par la recherche fondamentale dans le nouveau domaine de la catalyse de l'or a conduit à la synthèse totale d'une molécule biologiquement pertinente, ouvrant la porte à une solution pratique pour la synthèse d'analogues structurellement simplifiées qui ont été élaborées dans le CSOL (Catalyst Sélection et optimisation Laboratoire) unité à ICIQ. Cette unité de développement technologique est orienté à la valorisation des résultats de recherche développé à ICIQ afin de combler l'écart entre les résultats de la recherche et leur application dans l'industrie. Les études biologiques ont été réalisées dans le National Cancer Institute des États-Unis (National Institute of Health, USA) par le professeur Beutler et collaborateurs.

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MessageSujet: Re: Activer les gènes responsables de multiples enzymes perdues.   Sam 10 Sep 2011 - 3:42

Découverte d’une hormone qui permettrait de prévoir les morts prématurées

Des chercheurs américains ont identifié une hormone dont la concentration dans l’organisme pourrait être un bon indicateur pour prévoir si un patient atteint par un cancer de reins a des risques de développer des problèmes cardiaques ou de mourir prématurément. C’est ce que dévoile une étude publiée dans le Journal American Society of Nephrology .

Relativement rare, le cancer du , qui affecte deux fois plus les hommes que les femmes, touche en moyenne 8 500 Français par an. Le plus souvent, il est découvert de façon fortuite, suite à un examen d’imagerie médicale. Son pronostic étant lié au stade auquel il est détecté, il est important d’améliorer les méthodes de diagnostic.

C’est dans ce contexte que Michel Chonchol et ses collègues de l’École de médecine de l’Université du Colorado, basée à Aurora, ont découvert que le facteur de croissance FGF-23, produit dans les fibroblastes, pourrait jouer un rôle important pour déterminer les conséquences d’un cancer du rein.
En effet, plus la concentration de cette hormone dans le sang est importante, plus le patient a des risques de développer une maladie cardiovasculaire, ou de décéder d’une mort prématurée.

Selon les chercheurs, FGF-23 joue un rôle dans la régulation des produits phosphorés dans l’organisme. En temps normal, quand le rein fonctionne normalement, ces derniers sont éliminés dans l’urée. Lorsque la tumeur empêche l’organe de faire cette excrétion, le taux de produits contenant du phosphore augmente et entraîne de facto une augmentation de 30 à 40 % de l’hormone FGF-23 dans le sang.

Cette découverte devrait permettre d’envisager de nouvelles pistes de traitement pour les patients atteints d’un cancer des reins. En effet, en permettant à l’organisme d’éliminer les produits phosphorés, il devrait être possible d’augmenter leur espérance de vie, estiment les chercheurs.
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MessageSujet: Re: Activer les gènes responsables de multiples enzymes perdues.   Mer 3 Aoû 2011 - 21:45

Stanford University School of Medicine researchers have identified a compound that attacks the Achilles' heel of certain cancer cells by depriving them of their energy source, the sugar glucose.

Des chercheurs ont identifié une molécule qui attaque le talon d'Achille de certaines cellules cancéreuses en les privant de leur source d'énergie le glucose.

Cancer chemotherapy can be a rough ride, in part because most of these drugs don't distinguish between what's cancerous and what's not. The chemicals attack all rapidly dividing cells, from cancer cells, to blood cells and the cells that make hair. However, drugs that target a biological phenomenon only found in cancer cells, such as the compound recently discovered by Stanford researchers, could efficiently fight the disease with minimal side effects. The finding will be published Aug. 3 in Science Translational Medicine.

Les médicaments qui ciblent un processus biologique dans le cellules cancéreuses peuvent combattre la maladie avec un minimum d'effets secondaires.

"This study demonstrates an approach for selectively inhibiting the ability of cancer cells to take up glucose, which is a pretty powerful way of killing those cells," said senior study author Amato Giaccia, PhD, professor and director of radiation oncology.

L'étude montre une approche sélective pour inhiber la capacité des cellules cancéreuses pour transformer le glucose, ce qui est un assez puissant moyen de tuer ces cellules.

The researchers focused their study on the most common form of kidney cancer in adults, renal cell carcinomas, which constitute almost 2 percent of all cancers in the United States, according to the Centers for Disease Control and Prevention. The disease is resistant to typical chemotherapies, and patients often have to have the affected kidney removed. Nearly 90 percent of these cancers carry a specific genetic mutation that leads to uncontrolled cell growth.

Les chercheurs ont pris le cancer du rein chez l'adulte comme cible.

"Most normal tissues in the body don't possess this mutation, so a drug that targets this vulnerability should be very specific for cancer cells," said Giaccia, who is also a member of the Stanford Cancer Institute.

With the help of the Stanford High-Throughput Bioscience Center, the team tested a library of 64,000 synthetic chemical compounds on tumor cells with that mutation and then looked for signs of cell death.

The screen produced two candidate cancer drugs, one reported by Giaccia in 2008, STF-62247, which is now in preclinical testing. The other, STF-31, described in the new study, kills cancer cells in a different way, so a combination of the two drugs would allow a multipronged attack. "Or, if a cancer becomes resistant to one compound, you have another option," said Denise Chan, PhD, former postdoctoral researcher at Stanford and co-first author of the new study.

Le "screening" (l'échantillonage ?) a produit deux candidats-médicaments en 2008 : STF-62247 qui est maintenant testé en essai préclinique. L'autre le STF-31, tue les cellules cancéreuses avec un moyen différent. ainsi une combinaison des deux médicaments pourrait permettre une attaque à plusieurs niveaux. Si un cance r devient résistant à un médicament il reste toujours l'autre option.

Most renal cell carcinomas produce energy through a biochemical process called aerobic glycolysis, one that healthy cells don't typically require. The energy-making process is dependent on the cells' ability to take up glucose from their environment. "The cells that we are targeting are highly dependent on glucose transport for energy production," said Chan, who is now an assistant professor at UC-San Francisco. "This compound stops the cells from transporting glucose, so it starves them."

La plupart des cancers du rein produise leur énergie à travers un processus biochimique appelé glycolyse aérobique, un processus dont les cellules saines n'ont pas vraiment besoin. Ce processus de fabrication d'énergie est dependant de la capacité des cellules de tranformer le glucose de l'environnement. La molécule en question empêche les cellules de transformer le glucose et les affame.

Renal cell carcinomas aren't the only cancer cells that are glucose gluttons. Many cancers turn up their rate of glucose import, a fact used by doctors to monitor cancers in live patients. Doctors can inject a radioactively labeled glucose and follow its uptake in the body with PET scanning. Using a similarly labeled glucose, the team found that STF-31 reduced the amount of glucose the cancer cells could ingest, thus robbing them of their energy source.

Les cellules du cancer du ne sont pas les seuls à être gournandes en glucose. Plusieurs cancers augment leur taux de glucose. C'est un fait utilisé par les docteurs pour surveiller le cancer de leurs patients. en utilisant un glucose semblable à ceux utilisés par les docteurs pour voir la progression du cancer, l'équipe de recherche a découvert que le STF-31 réduisait le montant de glucose ingérer par les cellules cancéreuses.
The team also tested the compound in a mouse model of kidney cancer and found that STF-31 nearly halved the amount of glucose imported by tumors and slowed tumor growth. In mice, at least, the drug appears to have few side effects. Mice treated with the compound for 14 days had no apparent damage to their normal tissues: They maintained a normal immune system and normal numbers of blood cells. "The other major tissue that comes up when you think glucose transport is the brain, and we didn't see any toxicity with the brain," said Chan.

L'équipe a aussi testé la molécule dans un modèle de souris du cancer du rein et on a découvert que le STF-31 divise de moitié le montant de glucose importé par les tumeurs et a ralentit la progression du cancer. Chez le souris tout au moins, le médicament a peu d'effet secondaire. Les souris trités pour 14 jours avec la molécule n'ont pas de dommages à leur tissus normaux.

Further experiments showed that STF-31 binds directly to a glucose transporter, probably blocking the pore of the channel-like molecule, computational modeling predicts. The team hopes to find other cancer types that are dependent on the same glucose transporter. Palo Alto biotechnology company Ruga Inc., co-founded by Giaccia, has licensed the drug for preclinical testing. Giaccia is on the company's scientific advisory board; Chan serves as a consultant.

Des expériences plus approfondies ont montré que le STF-31 se lie directement à un tranporteur de glucose. L'équipe espère trouvé d'autres cancers dépendant du même transporteur de glucose.

Former Stanford MD/PhD student Patrick Sutphin is a co-first author with Chan. Other Stanford co-authors are former postdoctoral scholars Sandra Turcotte, PhD, Edwin Lai, PhD, and Jen-Tsan Chi, MD, PhD; current postdoctoral scholar Alice Banh, PhD; former master's student Phuong Nguyen, MD; David Solow-Cordero, PhD, director, and Jason Wu of Stanford's High-Throughput Bioscience Center; veterinary pathologist Donna Bouley, DVM, PhD; and assistant professor of radiation oncology Edward Graves, PhD. The Stanford researchers collaborated with colleagues at Duke Medical Center in North Carolina and the University of Auckland in New Zealand.

The study was funded by Action to Cure Kidney Cancer, the Cecile and Ken Youner Fund for Cancer Research, the Association for International Cancer Research, the Maurice Wilkins Centre for Biodiscovery and the National Cancer Institute.

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MessageSujet: Activer les gènes responsables de multiples enzymes perdues.   Lun 7 Juil 2008 - 14:52

Giaccia's work focuses on the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene, or VHL gene, which normally slows tumor growth in humans but does not work in 75 percent of kidney tumor cells. Giaccia's team searched for a small molecule that would kill cancer cells when this VHL gene is broken. They found their weapon in a molecule called STF-62247.

Le travail de Giaccia a porté principalement sur le gène suppresseur de tumeurs de Von Hippel-Lindau, le gène VHL, qui normalement ralentit la croissance de la tumeur chez l'humain mais ne marche pas dans 75% des cellules cancéreuses du L'équipe de Giaccia a cherché pour une petite molécule qui pourait tué les cellules cancéreuses quand le gène VHL est brisé. Il sont trouvé leur arme dans une molécule appelé STF-62247.

While STF-62247 is toxic to kidney cancer, it is generally harmless to most other cells in the human body, as they carry a working VHL gene, Giaccia said.

Le STF-62247 est toxique pour le cancer du rein mais n'attaque pas les cellules saines dans le corps humain parce qu'elles transportent une copie du gène VHL.

As an added benefit, Giaccia said, patients treated with STF-62247 should not suffer some of chemotherapy's infamous side effects, like nausea and hair loss, because STF-62247 is not toxic to the entire body.

Clinical trials could begin "in the next couple years," Giaccia said.

"Les essais cliniques pourraient commencés dans une couple d'années" a dit Giaccia

Stanford co-author and postdoctoral fellow Denise A. Chan, PhD, said she believed the new findings could affect how all types of cancer are treated in the future.

La co-auteur Denis Chan croit que ces nouvelles découvertes pourraient affectées comment tout type de cancer seraient traité dans le futur.

This study is one of the first to identify a trait unique to a certain form of cancer - in this case, kidney cancer's deficient VHL gene - and exploit it to defeat the disease, Chan said. She predicted other scientists soon would follow suit, looking for characteristics in other cancers that also could be manipulated.

Researchers' motivation could be twofold, the study's authors said: to find cures for deadly cancers, and to rein in the debilitating side effects caused by many current cancer treatments.

"These results can be extended far beyond kidney cancer," Chan said.

The findings also speak well for Stanford's High-Throughput BioScience Center, which opened in 2004. The results of this study are some of the first using the center's equipment.

The high-throughput equipment at Stanford can analyze thousands of molecules for their cytotoxicity at the same time, allowing researchers like those in Giaccia's lab to search for hidden genes and molecules that previously would have been quite laborious to find.

Without the center, "This work would not have been possible," said Stanford co-author Patrick Sutphin, MD. The findings have special significance for Sutphin, who worked with the Stanford team before moving on to his internship in medicine at Massachusetts General Hospital in Boston. In 1995, when Sutphin was a sophomore in college, his grandfather was diagnosed with kidney cancer and died three months later, he said.

The experience of losing his grandfather to kidney cancer helped motivate Sutphin to study the disease. His hope, Sutphin said, "is that one day our collective research will result in new drugs that are more effective than traditional drugs, and without the toxic side effects."

Other co-authors of the study include Stanford researcher and postdoctoral fellow Sandra Turcotte, PhD. The research was funded by a grant from the National Cancer Institute.

Dernière édition par Denis le Ven 11 Mai 2018 - 18:31, édité 4 fois
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