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 Découverte sur la manière dont une cellule transmet ses caractères.

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Denis
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MessageSujet: Re: Découverte sur la manière dont une cellule transmet ses caractères.   Jeu 8 Sep 2016 - 7:14

Scientists may be closer to answering a long-standing question in biology -- how do the components of cells' molecular machinery work together to transmit vital gene regulatory information from one cell generation to the next?

New findings published in eLife draw connections between some of these pieces, revealing an extensive web of molecular interactions that may ultimately inform the development of new epigenetic drugs for cancer and other diseases. Specifically, the study reveals a mechanism that helps explain how dividing cells pass patterns of epigenetic information called methyl tags to their daughter cells, a crucial part of regulating gene expression across cell generations.

Epigenetic tags help tell genes -- stretches of DNA that act as biological instruction manuals -- when to switch "on" and "off," ultimately determining cell type and function. DNA methylation, or the addition of methyl tags to DNA, is one of the most well-studied epigenetic signals; errors in this process are commonly found in cancer.

"Many of the key players orchestrating DNA methylation had previously been characterized, but what we didn't fully realize before this study is that they all work together in an elegant way," said Scott Rothbart, Ph.D., assistant professor at Van Andel Research Institute (VARI) and the study's senior author. "These new insights into the complexities of epigenetic regulation are contributing to our basic understanding of this process in human health and disease and gives us new vision for how to go about targeting errors in DNA methylation with innovative drug therapies."

The findings center on a protein called UHRF1, a guardian of the cell's epigenetic information that can recognize patterns of epigenetic tags and promote the addition of new ones. These "reading" and "writing" activities of UHRF1 are well understood on their own but until now, scientists didn't know exactly how or even if these UHRF1 activities worked together. Rothbart's team, along with collaborators from University of North Carolina at Chapel Hill, University of Washington and University of Toronto, tackled this problem by asking two questions -- how does UHRF1 get to where it needs to be? And once it's there, what does it do?

Here's what they found -- during cell division, UHRF1 recognizes newly copied DNA at sites that are missing methyl tags. At the same time, it also recognizes a protein associated with DNA called histone H3 and attaches another small protein called ubiquitin on that histone. This ubiquitin protein acts as a molecular flag, signaling to another protein called a DNA methylation enzyme that a methyl tag is needed there. The group discovered that ubiquitin attachment on the histone is promoted by the pre-existing pattern of epigenetic signals recognized by UHRF1. This is the first time an epigenetic signal has been shown to impact ubiquitylation and connects the patterns of epigenetic information in a new way.

"While the functions of the individual parts of UHRF1 were already known, we didn't appreciate the interdependence of these functions in adding ubiquitin to histones," said Joe Harrison, Ph.D., a postdoctoral fellow in the Kuhlman Laboratory at UNC and the paper's first author. "This exquisite regulation of an ubiquitin ligase has not been previously described and is very exciting for the field of ubiqutin biology."

Drugs that impact DNA methylation are increasingly a target for drug development; in fact, several of these therapies are already in clinical use for certain cancers. With this new knowledge, the next step, Rothbart says, is to develop robust screening methods to find compounds that correct errors in this process.

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Les scientifiques peuvent se rapprocher de répondre à une question de longue date en biologie - comment les composantes de la machinerie moléculaire des cellules travaillent ensemble pour transmettre de l'information réglementante du gène d'une génération de cellules à l'autre?

De nouveaux résultats publiés dans eLife établissent des liens entre certaines de ces pièces, révélant un vaste réseau d'interactions moléculaires qui peuvent finalement donner des informations  pour le développement de nouveaux médicaments épigénétiques pour le cancer et d'autres maladies. Plus précisément, l'étude révèle un mécanisme qui permet d'expliquer comment les cellules en se divisant passent les modèles de l'information appelé balises épigénétiques méthyliques à leurs cellules filles, une partie cruciale de la régulation de l'expression des gènes à travers les générations de cellules.

Les balises épigénétiques aider à dire aux gènes - les segments d'ADN qui agissent comme des manuels d'instruction biologiques - quand passer de "on" à "off" et détermine finalement type et la fonction cellulaire. La méthylation de l'ADN, ou l'ajout de balises de méthyle à l'ADN, est l'un des signaux épigénétiques les plus bien étudiés; les erreurs dans ce processus sont communément trouvés dans le cancer.

"Beaucoup de joueurs clés orchestrant la méthylation de l'ADN avaient déjà été caractérisé, mais ce que nous ne savions pas complètement avant cette étude est si tous travaillent ensemble d'une manière élégante», a déclaré Scott Rothbart, Ph.D., professeur adjoint à Van Andel Institute Research (VARI) et auteur principal de l'étude. «Ces nouvelles connaissances sur la complexité de la régulation épigénétique contribuent à notre compréhension de base de ce processus dans la santé humaine et de la maladie et nous donne une nouvelle vision de la façon d'aller sur le ciblage des erreurs dans méthylation de l'ADN avec des thérapies médicamenteuses novatrices."

Les découvertes sont centrées sur une protéine appelée UHRF1, un tuteur de l'information épigénétique de la cellule qui peut reconnaître des modèles de balises épigénétiques et en promouvoir l'ajout de nouveaux. Ces "lectures" et les activités "d'écritures" de UHRF1 étaient bien compris pour leur propre mais jusqu'à présent, mais les scientifiques ne savaient pas exactement comment ou même si ces activités de UHRF1 travaillaient ensemble. L'équipe de Rothbart, avec des collaborateurs de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, Université de Washington et de l'Université de Toronto, a abordé ce problème en posant deux questions - comment fait UHRF1 pour arriver là où il doit être? Et une fois qu'il est là, que fait-il?

Voici ce qu'ils ont trouvé - au cours de la division cellulaire, UHRF1 reconnaît l'ADN nouvellement copié sur les sites qui manquent de balises méthyliques. En même temps, il reconnaît aussi une protéine associée à l'ADN appelée histone H3 et attache une petite protéine appelée ubiquitine sur cette histone. Cette protéine ubiquitine agit comme un drapeau moléculaire, elle signale à une autre protéine appelée enzyme de méthylation d'ADN qu'une étiquette de méthyle est nécessaire. Le groupe a découvert que l'attachement d'ubiquitine sur le histone est favorisée par le modèle pré-existant de signaux épigénétiques reconnus par UHRF1. Ceci est la première fois qu'un signal épigénétique a été montré pour avoir un impact d'ubiquitylation et relie les motifs de l'information épigénétique d'une manière nouvelle.

"Bien que les fonctions des différentes parties de UHRF1 soient déjà connues, nous n'avons pas évalué l'interdépendance de ces fonctions en ajoutant l'ubiquitine aux histones», a déclaré Joe Harrison, Ph.D., un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire de Kuhlman à l'UNC et le premier auteur du papier. "Cette régulation fine de l'ubiquitine ligase n'a pas été précédemment décrit et c'est très excitant pour le domaine de la biologie de l'ubiquitine."

Les médicaments qui impactent la méthylation  d'ADN sont de plus en plus en demande de  développement; en fait, plusieurs de ces thérapies sont déjà en usage clinique pour certains cancers. Avec cette nouvelle connaissance, l'étape suivante, selon Rothbart, est de développer des méthodes de criblage robustes pour trouver des composés qui corrigent les erreurs dans ce processus.

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Denis
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MessageSujet: Re: Découverte sur la manière dont une cellule transmet ses caractères.   Dim 1 Mai 2011 - 17:03

15 avril 2011

Over-expressed in numerous cancers, Ubiquitin-like containing PHD Ring Finger 1 (UHRF1, also known as ICBP90 or Np95) is characterized by a SRA domain (Set and Ring Associated) which is found only in the UHRF family. UHRF1 constitutes a complex with histone deacetylase 1 (HDAC1) and DNA methyltransferase 1 (DNMT1) via its SRA domain and represses the expression of several tumour suppressor genes (TSGs) including p16INK4A, hMLH1, BRCA1 and RB1.

Conversely, UHRF1 is regulated by other TSGs such as p53 and p73. UHRF1 is hypothetically involved in a macro-molecular protein complex called "ECREM"for "Epigenetic Code Replication Machinery".

This complex would be able to duplicate the epigenetic code by acting at the DNA replication fork and by activating the right enzymatic activity at the right moment. There are increasing evidence that UHRF1 is the conductor of this replication process by ensuring the crosstalk between DNA methylation and histone modifications via the SRA and Tandem Tudor Domains, respectively.

This cross-talk allows cancer cells to maintain the repression of TSGs during cell proliferation. Several studies showed that down-regulation of UHRF1 expression in cancer cells by natural pharmacological active compounds, favors enhanced expression or re-expression of TSGs, suppresses cell growth and induces apoptosis.

This suggests that hindering UHRF1 to exert its role in the duplication of the methylation patterns (DNA + histones) is responsible for inducing apoptosis. In this review, we present UHRF1 expression as a target of several natural products and we discuss their underlying molecular mechanisms and benefits for chemoprevention and chemotherapy.

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Surexprimée dans de nombreux cancers, la simili ubiquitine contenant PHD Ring Finger 1 (UHRF1, également connu sous le nom ICBP90 ou NP95, est caractérisée par un domaine SRA (Lot et Ring associées) qui se trouve uniquement dans la famille UHRF.

L'UHRF1 constitue un complexe avec histone déacétylase 1 (HDAC1) et la méthyltransférase 1 d'Adn (DNMT1) via son domaine SRA et réprime l'expression des gènes suppresseurs de tumeurs (STG), y compris p16INK4a, hMLH1, BRCA1 et RB1.

Inversement, UHRF1 est réglementée par d'autres STG tels que p53 et p73. UHRF1 est hypothétiquement impliquées dans un complexe protéique macro-moléculaire appelée «ECREM" pour "Code épigénétique de machinerie de réplication».

Ce complexe serait en mesure de reproduire le code épigénétique, en agissant à la fourche de réplication de l'ADN et en activant la bonne activité enzymatique au bon moment. Il y a des preuves croissantes que UHRF1 est le conducteur de ce processus de réplication en assurant la diaphonie entre méthylation de l'ADN et des modifications des histones via le SRA et Tandem Tudor domaines, respectivement.

Ce cross-talk permet aux cellules cancéreuses de maintenir la répression des gènes suppresseurs de tumeurs au cours de la prolifération cellulaire. Plusieurs études ont montré que la régulation de l'expression de UHRF1 dans les cellules cancéreuses par des molécules actives pharmacologiques, favorise l'expression accrue ou ré-expression de STG, supprime la croissance cellulaire et induit l'apoptose.

Ceci suggère qu'empêcher UHRF1 à exercer son rôle dans la duplication des profils de méthylation (ADN + histones) est responsable de induction de l'apoptose. Dans cette revue, nous présentons l'expression d'UHRF1 en tant que cible de plusieurs produits naturels et nous discutons de leurs mécanismes moléculaires sous-jacents et de leurs avantages pour la chimioprévention et la chimiothérapie.


Un peu dur à comprendre avec tous ces termes scientifiques mais ça me semble porteur d'espoir alors je le mets...

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Denis
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MessageSujet: Découverte sur la manière dont une cellule transmet ses caractères.   Mer 3 Sep 2008 - 15:20

Agence France-Presse

Paris

L'une des premières étapes de la transmission de la mémoire d'une cellule à sa descendance, soit la manière dont une cellule transmet ses fonctions et ses caractères lorsqu'elle se divise, vient d'être décrite par des chercheurs, annonce mercredi le Centre national de la recherche scientifique (CNRS).

Les résultats de ces travaux, menés par le Dr Christian Bronner, chercheur à l'Institut Gilbert-Laustriat du CNRS, en collaboration avec le Dr Sirano Dhe-Paganon de l'Université de Toronto, sont publiés en ligne dans la revue Nature.

Selon les chercheurs, des applications pourraient être envisagées dans le domaine du traitement des cancers.

La mémoire d'une cellule, c'est à dire sa capacité à exprimer des gènes, est liée à la présence de petites modifications appelées «méthylations», qui déterminent la nature et les fonctions d'une cellule. Lorsque les cellules se multiplient, elles doivent transmettre ces informations à la descendance en recopiant fidèlement les méthylations de l'ADN au bon endroit, souligne le communiqué du CNRS.

Les chercheurs ont mis en évidence le rôle d'une protéine -UHRF1- au cours de la reconstitution des deux brins d'ADN, après une division cellulaire. Ce qui permet de mieux comprendre l'une des premières étapes de la duplication de la mémoire d'une cellule et, selon les chercheurs, ouvre «des perspectives extraordinaires dans le domaine des connaissances sur l'hérédité».

En outre, cela laisse entrevoir «des applications pertinentes dans le domaine du traitement du cancer», les cellules cancéreuses ayant pour objectif de transmettre à la descendance la capacité à garder silencieux les gènes destinés à arrêter leur prolifération.

De fait, on sait depuis plusieurs années que la protéine UHRF1 est présente «en quantité anormalement élevée» dans les cellules cancéreuses, selon le CNRS.

L'empêcher d'agir pourrait être «une stratégie intéressante pour trouver des médicaments anti-cancéreux de nouvelle génération», estiment les chercheurs.
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MessageSujet: Re: Découverte sur la manière dont une cellule transmet ses caractères.   Aujourd'hui à 18:18

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