s: a form of inflammation that is triggered by the tumor in response to treatment and helps keep tumor cells alive.
Blocking this inflammation after radiation therapy brought a significant improvement in survival in a mouse model of the disease.
"This is a step forward in understanding pancreatic cancer's resistance to standard therapies," said principal investigator Gregory Beatty, MD, PhD, an assistant professor of Hematology/Oncology at Penn and a member of Penn's Abramson Cancer Center. The study was published in the January issue of Clinical Cancer Research.
That strong resistance to treatment has kept pancreatic cancer near the top of the list of the deadliest cancers. Only about eight percent of patients diagnosed with the usual type of pancreatic cancer -- pancreatic ductal adenocarcinoma -- survive another five years. Annually, about 40,000 people in the United States, and more than 300,000 around the world die of this form of cancer.
Studies in recent years by Beatty's laboratory and others have pointed to one potential source of this treatment resistance: Pancreatic tumors tend to surround themselves with a protective "microenvironment."
"We know that if you take these tumor cells out of a patient and put them in a petri dish, they can be killed by chemotherapy," Beatty said. "But in the body, within the microenvironment they create, they somehow manage to resist elimination even by our most cytotoxic therapies."
This tumor-protecting microenvironment includes inflammatory white blood cells called monocytes and macrophages. In pancreatic cancer, their activity boosts tumor growth and spread, and may also help suppress T cells and other immune elements that would otherwise attack the tumor.
An early-stage clinical study by another institution, published in the Lancet Oncology in May 2016, combined chemotherapy with an experimental drug that blocks CCR2, a receptor on monocytes and macrophages whose activation stimulates these cells to infiltrate tumors. Though the study was small, the results were promising: blocking CCR2 led to a much better tumor response compared to chemo alone.
For their new study, Beatty and colleagues tested a similar inflammation-blocking strategy, this time in combination with radiation therapy. Radiation is often used to treat pancreatic tumors that haven't spread but can't be removed with surgery.
The first author of the study is Anusha Kalbasi MD, at the time a radiation oncology resident at Penn Medicine. Kalbasi is now a clinical instructor at University of California, Los Angeles School of Medicine. In mice with pancreatic tumors, Kalbasi and other members of the team found relatively high levels of inflammatory compounds including CCL2, the signaling molecule that activates CCR2 on monocytes and macrophages to make these cells migrate to tumors. After a large dose of radiation therapy, comparable to what human patients receive, CCL2 levels rose even higher -- in fact, several times higher -- and the scientists found that it was being secreted by the tumor cells themselves.
"They're dying in response to the radiation, and that's causing them to release these chemical signals that call in help, which then allows them to regrow," Beatty said.
The tumors' recruitment of these inflammatory cells thus enabled them to resist what would otherwise have been a deadly dose of radiation, so that their growth slowed only modestly compared to control mice that had received no radiation. By contrast, when the team treated the mice with radiation plus a CCL2-blocking antibody, the tumors' recruitment of monocytes and macrophages was sharply reduced, and the tumor growth was slowed more dramatically. "Not only did the combination of radiation and CCL2-blockade slow tumor growth, it prolonged survival in mice as well," said Kalbasi. The boost in survival time allowed the mice to live roughly 25 percent longer than those treated with radiation alone.
To the Penn scientists, the findings indicate that blocking the CCL2-CCR2 inflammatory pathway in pancreatic cancer is worth investigating as an add-on to radiation therapy, not just to chemotherapy. Along those lines, the researchers now plan to investigate the relationship between tumor-associated inflammatory cells and the response to radiation therapy in human pancreatic cancer patients.
"We might find that patients who respond more to radiation therapy are those whose tumors produce less CCL2 and thus have less recruitment of tumor-protecting monocytes and macrophages," Beatty said. "If so, it would be useful to identify such patients in the clinical setting because they might benefit from radiation in the absence of a CCR2 or CCL2 inhibitor."
He cautioned, however, that even the radiation-plus-CCL2-blocking strategy explored in the new study "doesn't cure the mice -- there's still more to be done."
In particular, although radiation treatment regimens for some other cancers have been found to unleash an anti-tumor response by the patient's own T-cells, the team found no such effect in their pancreatic cancer model. Thus, there are probably other resistance mechanisms that block the antitumor immune response in pancreatic cancer -- mechanisms that, when they are better understood, could be targeted with future drugs to allow anti-tumor immunity to work against this deadly form of cancer.
"We're still trying to figure out why these anti-tumor T-cells don't go into pancreatic tumors like they do for other malignancies," Beatty said.
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Le cancer du pancréas a longtemps été l'un des cancers les plus difficiles à traiter. Dans une nouvelle étude, les chercheurs de l'École de médecine Perelman de l'Université de Pennsylvanie ont jeté de la lumière sur l'un des principaux mécanismes de résistance de ce cancer: une forme d'inflammation déclenchée par la tumeur en réponse au traitement et qui aide à maintenir vivantes les cellules tumorales.
Le blocage de cette inflammation après la radiothérapie a apporté une amélioration significative de la survie dans un modèle de souris de la maladie.
«C'est un pas en avant dans la compréhension de la résistance du cancer du pancréas aux thérapies standard», a déclaré le chercheur principal Gregory Beatty, MD, PhD, professeur adjoint d'hématologie et d'oncologie à Penn et membre du Penn's Abramson Cancer Center. L'étude a été publiée dans le numéro de janvier de Clinical Cancer Research.
Des études menées ces dernières années par le laboratoire de Beatty et d'autres ont montré une source potentielle de cette résistance au traitement: Les tumeurs pancréatiques ont tendance à s'entourer d'un «microenvironnement» protecteur.
"Nous savons que si vous prenez ces cellules tumorales d'un patient et les mettre dans une boîte de Petri, ils peuvent être tués par la chimiothérapie", a déclaré Beatty. "Mais dans le corps, dans le microenvironnement qu'ils créent, ils parviennent en quelque sorte à résister à l'élimination même par nos thérapies les plus cytotoxiques."
Ce micro-environnement protecteur de tumeur comprend des globules blancs inflammatoires appelés monocytes et macrophages. Dans le cancer du pancréas, leur activité stimule la croissance tumorale et la propagation, et peut également aider à supprimer les cellules T et autres éléments immunitaires qui autrement attaquent la tumeur.
Une étude clinique préliminaire menée par une autre institution, publiée dans Lancet Oncology en mai 2016, a combiné une chimiothérapie avec un médicament expérimental qui bloque CCR2, un récepteur sur les monocytes et les macrophages dont l'activation stimule ces cellules à infiltrer les tumeurs. Bien que l'étude ait été faible, les résultats étaient prometteurs: le blocage du CCR2 a entraîné une réponse tumorale beaucoup plus élevée que la chimio seule.
Pour leur nouvelle étude, Beatty et ses collègues ont testé une stratégie similaire de blocage de l'inflammation, cette fois en combinaison avec une radiothérapie. Le rayonnement est souvent utilisé pour traiter les tumeurs pancréatiques qui ne se sont pas propagées, mais qui ne peuvent être éliminées par chirurgie.
Le premier auteur de l'étude est Anusha Kalbasi MD, à l'époque un résidant de radiodiagnostic oncologie à Penn Medicine. Kalbasi est maintenant un instructeur clinique à l'Université de Californie, Los Angeles School of Medicine. Chez les souris atteintes de tumeurs pancréatiques, Kalbasi et d'autres membres de l'équipe ont trouvé des concentrations relativement élevées de composés inflammatoires dont CCL2, la molécule de signalisation qui active CCR2 sur les monocytes et les macrophages pour faire migrer ces cellules vers les tumeurs. Après une dose élevée de radiothérapie, comparable à ce que reçoivent les patients humains, les concentrations de CCL2 ont augmenté encore plus - en fait, plusieurs fois plus - et les scientifiques ont découvert qu'elle était sécrétée par les cellules tumorales elles-mêmes.
"Elles meurent en réponse au rayonnement, et cela les fait libérer ces signaux chimiques qui appellent à l'aide, ce qui leur permet ensuite de resister", a déclaré Beatty.
Le recrutement de ces cellules inflammatoires par les tumeurs leur a ainsi permis de résister à ce qui aurait autrement été une dose mortelle de rayonnement, de sorte que leur croissance ralentit seulement modestement par rapport aux souris témoins qui n'avaient reçu aucun rayonnement. En revanche, lorsque l'équipe a traité les souris avec un rayonnement plus un anticorps bloquant CCL2, le recrutement des tumeurs de monocytes et de macrophages a été fortement réduit, et la croissance de la tumeur a ralenti plus spectaculairement. "Non seulement la combinaison de rayonnement et de blocage de CCL2 ralentit la croissance tumorale, mais elle a prolongé la survie chez les souris aussi", a déclaré Kalbasi. L'augmentation du temps de survie a permis aux souris de vivre environ 25 pour cent de plus que celles traitées avec des radiations seules.
Pour les scientifiques de Penn, les résultats indiquent que le blocage de la voie CCL2-CCR2 inflammatoire dans le cancer du pancréas mérite d'être étudié comme un complément à la radiothérapie, et pas seulement à la chimiothérapie. Dans cette optique, les chercheurs envisagent maintenant d'étudier la relation entre les cellules inflammatoires associées aux tumeurs et la réponse à la radiothérapie chez les patients atteints de cancer du pancréas humain.
«Nous pouvons constater que les patients qui répondent davantage à la radiothérapie sont ceux dont les tumeurs produisent moins de CCL2 et ont donc moins de recrutement de monocytes protecteurs de tumeur et de macrophages», a déclaré Beatty. «Dans l'affirmative, il serait utile d'identifier ces patients dans le contexte clinique parce qu'ils pourraient bénéficier d'un rayonnement en l'absence d'un inhibiteur CCR2 ou CCL2.
Il a toutefois mis en garde que même la stratégie de radiothérapie-plus-CCL2-bloquant explorée dans la nouvelle étude «ne guérit pas les souris - il reste encore beaucoup à faire».
En particulier, bien que des traitements de radiothérapie pour certains autres cancers aient été trouvés pour déclencher une réponse antitumorale par les propres cellules T du patient, l'équipe n'a trouvé aucun effet de ce type dans son modèle de cancer du pancréas. Ainsi, il existe probablement d'autres mécanismes de résistance qui bloquent la réponse immunitaire antitumorale dans le cancer du pancréas - mécanismes qui, lorsqu'ils sont mieux compris, pourraient être ciblés avec des médicaments futurs pour permettre l'immunité antitumorale contre cette forme mortelle de cancer.
"Nous essayons toujours de comprendre pourquoi ces cellules T anti-tumorales n'entrent pas dans les tumeurs pancréatiques comme elles le font pour d'autres tumeurs malignes", a déclaré Beatty.
Sujet: Re: Bloquer l'expression de CCN2 ou CCL2 ou CCR2 
Ven 3 Fév 2017 - 10:06