Nouveau traitement du cancer de la prostate

A new non-surgical treatment for low-risk prostate cancer can effectively kill cancer cells while preserving healthy tissue, reports a new UCL-led phase III clinical trial in 413 patients. The trial was funded by STEBA Biotech which holds the commercial license for the treatment.

The new treatment, 'vascular-targeted photodynamic therapy' (VTP), involves injecting a light-sensitive drug into the bloodstream and then activating it with a laser to destroy tumour tissue in the prostate. The research, published in The Lancet Oncology, found that around half (49%) of patients treated with VTP went into complete remission compared with 13.5% in the control group.

"These results are excellent news for men with early localised prostate cancer, offering a treatment that can kill cancer without removing or destroying the prostate," says lead investigator Professor Mark Emberton, Dean of UCL Medical Sciences and Consultant Urologist at UCLH. "This is truly a huge leap forward for prostate cancer treatment, which has previously lagged decades behind other solid cancers such as breast cancer. In 1975 almost everyone with breast cancer was given a radical mastectomy, but since then treatments have steady improved and we now rarely need to remove the whole breast. In prostate cancer we are still commonly removing or irradiating the whole prostate, so the success of this new tissue-preserving treatment is welcome news indeed."

At the moment, men with low-risk prostate cancer are put under 'active surveillance' where the disease is monitored and only treated when it becomes more severe. Radical therapy, which involves surgically removing or irradiating the whole prostate, has significant long-term side effects so is only used to treat high-risk cancers.

Radical therapy causes lifelong erectile problems and around one in five patients also suffer from incontinence. By contrast, VTP only caused short-term urinary and erectile problems which resolved within three months, and no significant side-effects remained after two years.

In the trial only 6% of patients treated with VTP needed radical therapy compared with 30% of patients in the control arm who were under active surveillance. The chances of cancer progressing to a more dangerous stage were three times lower for patients on VTP, and the treatment doubled the average time to progression from 14 months to 28 months.

The trial involved 47 treatment sites from ten different European countries, most of which were performing VTP for the first time.

"The fact that the treatment was performed so successfully by non-specialist centres in various health systems is really remarkable," says Professor Emberton, who is supported by the National Institute for Health Research University College London Hospitals Biomedical Research Centre. "New procedures are generally associated with a learning curve, but the lack of complications in the trial suggests that the treatment protocol is safe, efficient and relatively easy to scale up. We would also expect the treatment to be far more precise if we repeated it today, as technology has come a long way since the study began in 2011.

"We can now pinpoint prostate cancers using MRI scans and targeted biopsies, allowing a much more targeted approach to diagnosis and treatment. This means we could accurately identify men who would benefit from VTP and deliver treatment more precisely to the tumour. With such an approach we should be able to achieve a significantly higher remission rate than in the trial and send nearly all low-risk localised prostate cancers into remission. We also hope that VTP will be effective against other types of cancer -- the treatment was developed for prostate cancer because of the urgent need for new therapies, but it should be translatable to other solid cancers including breast and liver cancer."

The VTP therapy approach was developed by scientists at the Weizmann Institute of Science in Israel in collaboration with STEBA Biotech, and the European phase I, II and III trials were all led by UCL. The drug used in the procedure, WST11, is derived from bacteria at the bottom of the ocean. To survive with very little sunlight, they have evolved to convert light into energy with incredible efficiency. This property has been exploited to develop WST11, a compound that releases free radicals to kill surrounding cells when activated by laser light.

One of the first people to be treated with VTP was UCLH patient Gerald, a man in his sixties who took part in the latest trial under the care of Professor Emberton. He says:

"When I was diagnosed with early prostate cancer, I had the option of active surveillance but I didn't want to wait until it got worse so when I was offered a place on the trial I signed up straight away. Some men prefer to delay treatment, but I couldn't live with the fear of the cancer spreading until it either couldn't be treated or needed a treatment that would stop me living a normal life.

"The treatment I received on the trial changed my life. I'm now cancer-free with no side-effects and don't have to worry about needing surgery in future. I feel so lucky to be in this position. I've met other men who had surgery -- they had to stay in hospital for days whereas I could go home the next day, and one suffered from terrible incontinence which he found very distressing. I had some minor side-effects for a few weeks after the operation, but I'm back to normal now. I am incredibly grateful to Professor Mark Emberton and his team for the excellent care that I received, and I hope that other patients will be able to benefit from this treatment in future."

The VTP treatment is currently being reviewed by the European Medicines Agency (EMA), so it is likely to be a number of years before it can be offered to patients more widely.

---

Un nouveau traitement non chirurgical pour le cancer de la prostate à faible risque peut effectivement tuer les cellules cancéreuses tout en préservant les tissus sains, rapporte un nouvel essai clinique de phase III mené par UCL dans 413 patients. Le test a été financé par STEBA Biotech qui détient la licence commerciale pour le traitement.

Le nouveau traitement, la «thérapie photodynamique ciblée vasculaire» (VTP), consiste à injecter un médicament sensible à la lumière dans la circulation sanguine, puis à l'activer avec un laser pour détruire les tissus tumoraux dans la prostate. La recherche, publiée dans The Lancet Oncology, a constaté que près de la moitié (49%) des patients traités par VTP est entré en rémission complète comparativement à 13,5% dans le groupe témoin.

«Ces résultats sont d'excellentes nouvelles pour les hommes atteints de cancer de la localisés au début de la maladie, offrant un traitement qui peut tuer le cancer sans enlever ou détruire la prostate», explique le chercheur principal Mark Emberton, doyen de UCL Medical Sciences et Urologist consultant à UCLH. En 1975, on a prescrit presque ;a tout le monde avec le cancer du sein une mastectomie radicale, mais depuis lors, les traitements ont constamment amélioré et nous avons maintenant un grand saut en avant pour le traitement du cancer de la prostate, qui a précédemment été en retard de plusieurs décennies derrière d'autres cancers solides. Dans le cancer de la prostate, nous continuons à retirer ou à irradier la prostate, de sorte que le succès de ce nouveau traitement de conservation des tissus est une bonne nouvelle ".

À l'heure actuelle, les hommes atteints de cancer de la prostate à faible risque sont soumis à une «surveillance active» ou la maladie est surveillée et seulement traitée quand elle devient plus grave. La thérapie radicale, qui implique l'élimination ou l'irradiation chirurgicale de la prostate entière, a des effets secondaires significatifs à long terme de sorte qu'il est seulement utilisé pour traiter les cancers à haut risque.

La thérapie radicale cause des problèmes érectiles à vie et environ un patient sur cinq souffre également d'incontinence. En revanche, VTP a causé seulement à court terme des problèmes urinaires et érectiles qui ont été résolu dans les trois mois, et aucun effet secondaire significatif n'est resté après deux ans.

Dans l'essai, seulement 6% des patients traités par VTP ont besoin d'une thérapie radicale, comparativement à 30% des patients du groupe témoin qui étaient sous surveillance active. Les chances que le cancer progresse à un stade plus dangereux étaient trois fois plus faibles pour les patients sous VTP et le traitement doublait le temps moyen de progression de 14 mois à 28 mois.

L'essai a porté sur 47 sites de traitement provenant de dix pays européens différents, dont la plupart effectuaient la VTP pour la première fois.

«Le fait que le traitement a été réalisé avec succès par des centres non spécialisés dans divers systèmes de santé est vraiment remarquable», explique le professeur Emberton, qui est soutenu par l'Institut national de recherche en santé de l'université de Londres hôpitaux centre de recherche biomédicale. "Les nouvelles procédures sont généralement associées à une courbe d'apprentissage, mais le manque de complications dans le test suggère que le protocole de traitement est sûr, efficace et relativement facile à grande échelle. Nous nous attendions également à ce que le traitement soit beaucoup plus précis si nous le répétons aujourd'hui, parce que la technologie a parcouru un long chemin depuis l'étude a commencé en 2011.

"Nous pouvons maintenant repérer les cancers de la prostate en utilisant des examens par IRM et des biopsies ciblées, ce qui permet une approche beaucoup plus ciblée pour le diagnostic et le traitement.Cela signifie que nous pourrions identifier avec précision les hommes qui bénéficieront de VTP et de livrer le traitement plus précisément à la tumeur. Nous devrions être en mesure d'atteindre un taux de rémission beaucoup plus élevé que dans le test et d'envoyer presque tous les cancers de la prostate localisés à faible risque en rémission.Nous espérons également que VTP sera efficace contre d'autres types de cancer - le traitement a été développé pour le cancer de la prostate En raison du besoin urgent de nouvelles thérapies, mais il devrait être traduisible à d'autres cancers solides, y compris le cancer du et du .

L'approche thérapeutique VTP a été développée par des scientifiques de l'Institut Weizmann de Science en Israël en collaboration avec STEBA Biotech, et les essais européens de phase I, II et III ont tous été menés par l'UCL. Le médicament utilisé dans la procédure, WST11, est dérivé de bactéries au fond de l'océan. Pour survivre avec très peu de soleil, ils ont évolué pour convertir la lumière en énergie avec une efficacité incroyable. Cette propriété a été exploitée pour développer WST11, un composé qui libère des radicaux libres pour tuer les cellules environnantes lorsqu'il est activé par la lumière laser.

Une des premières personnes à être traitées avec VTP était Gerald UCLH patient, un homme dans sa soixantaine qui a participé au test sous la responsabilité du professeur Emberton. Il dit:

«Quand j'ai été diagnostiqué avec un cancer de la prostate au début, j'ai eu l'option de la surveillance active, mais je ne voulais pas attendre qu'il s'aggrave, alors quand on m'a offert pour le test, j'ai signé tout de suite. , Mais je ne pouvais pas vivre avec la peur de la propagation du cancer jusqu'à ce qu'il soit ne puisse pas être traité ou d'avoir besoin d'un traitement qui m'empêcherait de vivre une vie normale.

In the search for new ways to attack recurrent prostate cancer, researchers at Duke Health report that a novel compound appears to have a unique way of blocking testosterone from fueling the tumors in mice.

The potential foundation for a next-generation therapy, called tetraaryl cyclobutane, or CB, is being studied as an option for prostate tumors that have grown resistant to current anti-androgen drugs, notably enzalutamide.

"Prostate cancer is the most prevalent form of cancer in men, and the principal driver of tumor growth is the androgen receptor," said John D. Norris, Ph.D., associate research professor in the Department of Pharmacology & Cancer Biology at Duke and senior author of a study published online Aug. 8 in the journal Nature Chemical Biology.

"Suppression of androgen receptor function by anti-endocrine therapies is initially effective, but most tumors develop resistance, resulting in a more aggressive cancer," Norris said. "Our research has been focused on finding a new approach to suppressing androgen receptor activity, because even in situations where tumors are resistant to current therapies, the androgen receptor remains a viable target."

Norris and colleagues focused on a group of CB compounds developed in collaboration with scientists at the University of Illinois at Urbana-Champaign. The compounds act as competitive inhibitors of androgen receptors, but are structurally different from current anti-androgens such as enzalutamide.

One of the CB compounds, in particular, inhibits mutant forms of the androgen receptors that promote resistance to enzalutamide. It functions by preventing the androgen receptor from entering the nucleus of the cell where it can promote tumor growth.

"It's encouraging that this compound has a different mechanism of action when compared to current therapies, which gives it a good chance of having efficacy in resistant disease," Norris said. "We have shown in animal models that the compound has activity against prostate tumors where enzalutamide fails."

Norris said additional studies are underway in additional animal models and in tests with other forms of cancer, including breast cancer.

---

Dans la recherche de nouvelles façons d'attaquer le cancer de la prostate récurrent, les chercheurs de Duke Santé rapportent qu'un nouveau composé semble avoir une façon unique de bloquer la testostérone d'alimenter les tumeurs chez les souris.

La fondation potentielle pour une thérapie de prochaine génération, appelé tétra cyclobutane, ou CB, est à l'étude comme une option pour les tumeurs de la prostate qui ont grandi et sont résistantes aux médicaments anti-androgènes actuels, notamment l'enzalutamide.

«Le cancer de la prostate est la forme la plus répandue de cancer chez les hommes, et le principal moteur de la croissance tumorale est le récepteur des androgènes», a déclaré John D. Norris, Ph.D., professeur de recherche associé au Département de pharmacologie et de biologie du cancer à l'Université Duke et auteur principal d'une étude publiée en ligne le 8 août dans la revue Nature Chemical Biology.

La «suppression de la fonction du récepteur d'androgène par les thérapies anti-endocrines est initialement efficace, mais la plupart des tumeurs développent une résistance, ce qui entraîne un cancer plus agressif», dit Norris. «Notre recherche a été axée sur la recherche d'une nouvelle approche pour la suppression de l'activité du récepteur des androgènes, parce que même dans les situations où les tumeurs résistantes aux traitements actuels, le récepteur des androgènes reste une cible viable."

Norris et ses collègues ont porté sur un groupe de composés CB développés en collaboration avec des scientifiques de l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign. Les composés agissent comme des inhibiteurs compétitifs de récepteurs androgènes, mais sont structurellement différents des anti-androgènes actuels tels que enzalutamide.

L'un des composés chimiques et biologiques, en particulier, inhibe les formes mutantes des récepteurs des androgènes qui favorisent la résistance à l'enzalutamide. Il fonctionne en empêchant le récepteur aux androgenes de pénétrer dans le noyau de la cellule où elle peut favoriser la croissance tumorale.

«Il est encourageant que ce composé possède un mécanisme d'action différent par rapport aux traitements actuels, ce qui lui donne une bonne chance d'avoir une efficacité dans la maladie résistante", a déclaré Norris. "Nous avons montré dans des modèles animaux que le composé a une activité contre les tumeurs de la prostate, où l'enzalutamide échoue."

Norris dit que des études supplémentaires sont en cours dans d'autres modèles animaux et dans des essais avec d'autres formes de cancer, notamment le cancer du sein.

Prostate cancer patients may soon have a new option to treat their disease: laser heat. UCLA researchers have found that focal laser ablation -- the precise application of heat via laser to a tumor -- is both feasible and safe in men with intermediate risk prostate cancer.

The Phase 1 study, published June 10 in the peer-reviewed Journal of Urology, found no serious adverse effects or changes in urinary or sexual function six months after the procedure. The technique uses magnetic resonance imaging, or MRI, to guide the insertion of a laser fiber into cancerous tumors. When heated, the laser destroys the cancerous tissue.

A follow-up study, presented in a poster presentation at the American Urology Association meeting in May, showed the potential to transfer this treatment for the first time into a clinic setting, using a special device (Artemis) that combines both MRI and ultrasound for real-time imaging. The Artemis device arrived at UCLA in 2009. Since then, 2000 image-fusion biopsies have been performed -- the most in the U.S. -- and this large experience has paved the way for treatment to be done in the same way.

If the laser technique, known as MRI-guided focal laser ablation, proves effective in further studies -- especially using the new MRI-ultrasound fusion machine -- it could improve treatment options and outcomes for men treated for such cancers, said study senior author Dr. Leonard Marks, a professor of urology and director of the UCLA Active Surveillance Program. Historically, prostate cancer has been treated with surgery and radiation, which can result in serious side effects such as erectile dysfunction and urinary incontinence.

"Our feeling was that if you can see prostate cancer using the fusion MRI and can put a needle in the spot to biopsy it, why not stick a laser fiber in the tumor the same way to kill it," Marks said. "This is akin to a lumpectomy for breast cancer. Instead of removing the whole organ, target just the cancer inside it. What we are doing with prostate cancer now is like using a sledgehammer to kill a flea."

Up until now, capturing an image of a prostate cancer has been difficult because prostate tissue and tumor tissue are so similar. Precise, non-invasive surgical treatment has proved difficult as a result.

As the Journal of Urology study shows, however, MRI improves the ability of physicians to perform precise, laser-based treatment. The new fusion-imaging method improves it even further, providing real-time ultrasound that more clearly delineates the tumor. By combining laser ablation with this fusion-imaging technique, the potential of laser ablation grows enormously.

Previous research at UCLA has demonstrated the value of using the same fusion imaging technique to perform biopsies to diagnose prostate cancers in men with rising PSA who had multiple negative conventional biopsies. Such biopsies are usually "blind," meaning physicians take a tissue sample based on what they believe is the location of a possible tumor.

The new Journal of Urology study provides proof of principle that laser ablation can be done safely and effectively with MRI. In this case, eight men underwent ablation while in an MRI machine. Although none had serious side effects, longer-term follow-up is needed, as is a continued assessment of appropriate treatment margins to ensure cure, the researchers said.

The second study tested the fusion-MRI procedure on 11 men in a clinical setting. That study found the procedure was well -tolerated under local anesthesia and resulted in no side effects. At four months follow-up, there were no changes in urinary or sexual function.

"This focal therapy provides a middle ground for men to choose between radical prostatectomy and active surveillance, between doing nothing and losing the prostate," Marks said. "This is a new and exciting concept for prostate cancer treatment."

The laser treatment is not yet approved for use in prostate cancer by the U.S. Food and Drug Administration.

"I think we were so successful in this effort because of the experience we gained doing the targeted biopsies," Marks said. "That allowed us to go from biopsy to treatment."

---

Les patients atteints de cancer de la prostate pourraient bientôt avoir une nouvelle option pour traiter leur maladie: la chaleur du laser. Les chercheurs de UCLA ont constaté que l'ablation par laser focal - l'application précise de la tumeur par la chaleur du laser  - est à la fois faisable et sûr chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate à risque intermédiaire.

L'étude de phase , publiée le 10 Juin dans la revue scientifique Journal of Urology, a constaté aucun effet ou de changements indésirables graves dans la fonction urinaire ou sexuelle six mois après la procédure. La technique utilise une imagerie par résonance magnétique, ou IRM, afin de guider l'insertion d'une fibre laser dans des tumeurs cancéreuses. Lorsqu'il est chauffé, le laser détruit le tissu cancéreux.

Une étude de suivi, présenté lors d'une présentation de l'affiche à la réunion de l'American Urology Association en mai a montré le potentiel de transférer ce traitement pour la première fois dans une clinique, en utilisant un dispositif spécial (Artemis) qui combine à la fois l'IRM et de l'échographie pour l'imagerie en temps réel. Le dispositif Artemis est arrivé à UCLA en 2009. Depuis, 2000 biopsies avec fusion de l'image ont été effectuées - le plus grand nombre aux États-Unis - et cette grande expérience a ouvert la voie à un traitement pour faire l'opération avec la même technologie.

Si la technique laser, connue sous le nom de laser focal guidée par IRM, se révèle efficace dans d'autres études - en particulier en utilisant la nouvelle machine de la fusion de l'IRM et de l'échographie - cela pourrait améliorer les options de traitement et les résultats pour les hommes traités pour ces cancers, ladite étude auteur principal Dr. Leonard Marks, un professeur d'urologie et directeur du Programme de surveillance active UCLA.
Historiquement, le cancer de la prostate a été traité par chirurgie et par radiothérapie, ce qui peut entraîner des effets secondaires graves, tels que le dysfonctionnement érectile et l'incontinence urinaire.

"Notre sentiment était que si vous pouvez voir le cancer de la prostate en utilisant l'IRM de fusion et peut mettre une aiguille dans la tache à biopsie, pourquoi ne pas introduire une fibre laser dans la tumeur pour le tuer de la même façon", a déclaré Marks. "Cela ressemble à une tumorectomie pour le cancer du sein. Au lieu d'enlever l'organe entier, on cible seulement le cancer à l'intérieur. Ce que nous faisons maintenant avec le cancer de la prostate est comme l'utilisation d'un marteau pour tuer une puce."

Jusqu'à présent, en capturer une image d'un cancer de la prostate a été difficile parce que les tissus de la prostate et les tissus tumoraux sont si semblables que comme conséquence le traitement chirurgical précis et non invasif a été difficile.

Comme le Journal of Urology étude montre, cependant, l'IRM permet d'améliorer la capacité des médecins à effectuer, un traitement précis à base de laser. La nouvelle méthode d'imagerie par fusion l'améliore encore davantage, en fournissant des ultrasons en temps réel ce qui définit plus clairement la tumeur. En combinant l'ablation laser avec cette technique d'imagerie par fusion, le potentiel de l'ablation au laser augmente énormément.

Des recherches antérieures à l'UCLA ont démontré l'intérêt d'utiliser la même technique d'imagerie de fusion pour effectuer des biopsies pour diagnostiquer les cancers de la prostate chez les hommes avec le PSA en hausse et qui avait plusieurs biopsies classiques négatives. Ces biopsies sont généralement «aveugles», les médecins qui signifie prendre un échantillon de tissu sur la base de ce qu'ils croient être l'emplacement d'une tumeur possible.

L'étude du  "Nouveau journal d'Urologie" fournit la preuve de principe que l'ablation par laser peut être fait en toute sécurité et efficacement avec l'IRM. Dans ce cas, huit hommes ont subi l'ablation tandis qu'ils étaient dans un appareil d'IRM. Bien qu'aucun a eu des effets secondaires graves, à plus long terme de suivi est nécessaire, tout comme une évaluation continue des marges de traitement appropriées pour assurer la guérison, selon les chercheurs.

La seconde étude a testé le procédé par fusion d'IRM sur 11 hommes dans un contexte clinique. Cette étude a révélé la procédure a été bien -tolerated sous anesthésie locale et a donné lieu à aucun effet secondaire. A quatre mois de suivi, il n'y a eu aucun changement dans la fonction urinaire ou sexuelle.

"Cette thérapie focale fournit un terrain d'entente pour les hommes de choisir entre la prostatectomie radicale et la surveillance active, entre ne rien faire et perdre la prostate", a déclaré Marks. "Ceci est un concept nouveau et excitant pour le traitement du cancer de la prostate."

Le traitement au laser n'a pas encore été approuvé pour une utilisation dans le cancer de la prostate par la US Food and Drug Administration.

«Je pense que nous avons bien réussi dans cet effort en raison de l'expérience que nous avons acquise en faisant les biopsies ciblées", a déclaré Marks. "Cela nous a permis de passer de la biopsie au traitement."

Advanced prostate cancer is usually treated by removing androgen, the male hormone that helps it grow. Although initially effective, this treatment often leads to the tumor becoming castration resistant- a lethal condition. Researchers from Baylor College of Medicine and University of Michigan, along with collaborators in other institutions, have determined that castration resistant prostate cancer (CRPC) has particular metabolic characteristics that may open new possibilities for treatment. The results appear in Nature Communications.

"Using an innovative approach to integrate gene expression and metabolomics data, we identified key metabolic pathways that are altered in prostate cancer," said corresponding author Dr. Arun Sreekumar, professor of Molecular and Cellular Biology, the Alkek Center for Molecular Discovery and the Verna and Marrs McLean department of Biochemistry and Molecular Biology at Baylor. "Of these metabolic pathways, the hexosamine biosynthetic pathway (HBP) showed significant alterations."

The researchers discovered that HBP is much less active in castrate resistant than in androgen-dependent prostate cancers. Furthermore, having reduced HBP activity is likely to enhance tumor growth.

"When we experimentally knocked down genes involved in HBP in cells similar to CRPC tumor cells, the cells responded with a marked increase in proliferation, both in cell culture and animal experiments," said Sreekumar. "When the cells with reduced HBP received UDP-N-acetylglucosamine, a product of this metabolic pathway they lacked, the cells slowed down their growth."

When the researchers added UDP-N-acetylglucosamine and a clinically used anti-androgen (i.e., enzalutamide) to the CRPC cells growing in the laboratory, the cells reduced their proliferation further.

"This result is particularly noteworthy because our cells were essentially resistant to enzalutamide alone," said Sreekumar.

These results indicate that studying the metabolic characteristics of tumors resistant to therapy offers the possibility of discovering new targets to treat cancer. In this case, the results identify HBP as a potential therapeutic target for castration resistant prostate cancer, a disease that accounts for close to 30,000 deaths annually in the United States.


---

Le cancer de la prostate avancé est habituellement traitée en enlevant les androgènes, l'hormone mâle qui l'aide à grandir. Bien qu'initialement efficace, ce traitement conduit souvent à la résistance à la castration de la tumeur qui devient une condition mortelle. Les chercheurs du Baylor College of Medicine et de l'Université du Michigan, ainsi que des collaborateurs dans d'autres institutions, ont déterminé que le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) a des caractéristiques particulières métaboliques qui peuvent ouvrir de nouvelles possibilités pour le traitement. Les résultats apparaissent dans Nature Communications.

"L'utilisation d'une approche novatrice pour intégrer les données d'expression génique et la métabolomique a permise d'identifier des voies métaboliques clés qui sont modifiées dans le cancer de la ", a déclaré l'auteur correspondant le Dr. Arun Sreekumar, professeur de biologie moléculaire et cellulaire, le Centre Alkek pour la découverte moléculaire et la Verna et Marrs McLean département de biochimie et de biologie moléculaire au Baylor. "Parmi ces voies métaboliques, la voie de biosynthèse hexosamine (HBP) a montré des modifications importantes."

Les chercheurs ont découvert que HBP est beaucoup moins actif dans cancer résistant que dans les cancers de la prostate androgéno-dépendants. En outre, ayant une activité réduite HBP est susceptible de favoriser la croissance de la tumeur.

«Lorsque nous avons expérimentalement assommés les gènes impliqués dans HBP  semblables à des cellules tumorales CRPC, les cellules ont répondu par une augmentation marquée de la prolifération, à la fois dans la culture cellulaire et l'expérimentation animale», dit Sreekumar. «Lorsque les cellules réduites en HBP  ont reçu de la UDP-N-acétylglucosamine, un produit de cette voie métabolique dont elle manquait, les cellules ont ralenti leur croissance."

Lorsque les chercheurs ont ajouté de l'UDP-N-acétylglucosamine et d'un anti-androgène utilisé cliniquement (i.e., enzalutamide) aux cellules en croissance CRPC dans le laboratoire, les cellules ont réduit leur prolifération encore plus.

"Ce résultat est particulièrement remarquable parce que nos cellules sont essentiellement résistantes à enzalutamide seul", a déclaré Sreekumar.

Ces résultats indiquent que l'étude des caractéristiques métaboliques des tumeurs résistantes à la thérapie offre la possibilité de découvrir de nouvelles cibles pour le traitement du cancer. Dans ce cas, les résultats identifient HBP comme une cible thérapeutique potentielle pour le cancer de la prostate résistant à la castration, une maladie qui représente près de 30.000 décès par an aux États-Unis.

It was over 2 decades ago that my colleagues and I reported in The New England Journal of Medicine that a first-generation oral antiandrogen, flutamide, when added to a luteinizing hormone–releasing hormone (LHRH) agonist, improved survival by nearly 6 months compared to an LHRH agonist alone in men with newly diagnosed metastatic disease.1 The rationale for combining the antiandrogen with the agonist was to additionally block androgens produced by the adrenal gland. These findings were met with much controversy, primarily because it was felt that the daily subcutaneous LHRH agonist administered in the clinical trial was not as good as estrogens or bilateral orchiectomy in reducing testosterone production—and, therefore, that flutamide acted as a crutch to support the failure of the LHRH agonist.

Evolving Strategy

Over the ensuing decade, a number of comparative trials were performed to test the concept of what became known as combined androgen blockade. Of concern was our second Southwest Oncology Group Intergroup trial, which showed that the addition of flutamide to a regimen of bilateral orchiectomy did not result in the same 6-month improvement in survival.2 This seemed to suggest that the antiandrogen did little except to prevent the testosterone flare from the agonist.

E. David Crawford, MD

Shortly after the approval of flutamide, a three-times-daily–dosed oral agent—a more potent second-generation antiandrogen—was studied. Clinical trials found it to be beneficial in advanced disease, it was administered once daily, and the newer therapy was devoid of some of the side effects of flutamide, including diarrhea and liver toxicity. The drug, bicalutamide, replaced flutamide in clinical trials and practice. It was subsequently studied at three times the approved dose (ie, 150 mg/d) as a monotherapy. Unfortunately, a large international trial of the drug at this dosage revealed increased toxicity, primarily in the domain of cardiac events.3

Third-Generation Antiandrogens

Many of us who treat prostate cancer felt that one of the best drugs to treat the disease in advanced stages would be an antiandrogen that was effective in completely blocking the androgen receptor, preventing mutation and ligand-binding of the androgen receptor and translocation of the androgen receptor into the nucleus. A number of companies tried to develop these third-generation compounds. Active drugs were abundant, but they did not proceed to approval because of an unfavorable risk-benefit ratio. One of the early promising and effective drugs was withdrawn from clinical trials because of an increased rate of seizures.

The quest for an effective and safe third-generation antiandrogen continued. Fortunately, one emerged—enzalutamide (Xtandi)—and that is the subject of the two clinical trials just reported by Shore and colleagues4 and Penson and colleagues5 and reviewed in this issue of The ASCO Post. (In addition to enzalutamide, a number of other new agents have been approved in the past 5 years, including the androgen biosynthesis inhibitor abiraterone [Zytiga].)

These two trials of enzalutamide are examples of how antiandrogens have moved from the postchemotherapy stage to the prechemotherapy stage and now even to the nonmetastatic castrate-resistant stage. Similarly, abiraterone has been moved up to the newly diagnosed metastatic disease setting. A further step forward has been the evaluation of enzalutamide in men who are on active surveillance.

Impressive Data

The trials of enzalutamide were well executed, and the authors are to be congratulated for the important contributions to the urologic oncology literature. The TERRAIN trial, reported by Shore and colleagues, compared enzalutamide vs bicalutamide in men who were asymptomatic or minimally symptomatic with metastatic disease progressing on hormone therapy. The results are impressive, showing a significant difference in median progression-free survival of 15.7 vs 5.8 months.

The effectiveness of this drug was also reflected in the fact that among men who had predominately soft-tissue disease at baseline, 37% in the enzalutamide group had an objective response vs only 5% in the bicalutamide group. TERRAIN clearly identifies enzalutamide as a third-generation antiandrogen. Adverse events were common in both groups; one that stands out with enzalutamide is fatigue (28% vs 20%).

The STRIVE trial, reported by ­Penson and colleagues, compared enzalutamide and bicalutamide in men with castrate-resistant nonmetastatic or metastatic disease from sites in the United States. Of interest is the fact that 50% of men in both arms had very high-grade cancers (Gleason score 8–10). Adverse events again were relatively similar, with a 10% increase in fatigue in the enzalutamide group.

Median progression-free survival in STRIVE was 19 months vs 5.7 months. An improvement in prostate-specific antigen progression was also observed. Entry criteria included testosterone levels < 50 ng/dL; it would be instructive to see if there were any response differences based on testosterone levels < 20 ng/dL vs > 20 ng/dL.

The Way Forward

So the march continues from postchemotherapy to prechemotherapy to castrate-resistant metastatic and nonmetastatic settings and onward. These are important landmark studies that pave the way. The way forward is now to look at combinations, not monotherapy. In every advanced cancer that we cure, it’s not monotherapy but combinations that work.

Just recently, the CHAARTED trial showed a greater than 1-year survival advantage by adding docetaxel to androgen-deprivation therapy.6 What if we built on that and added sipuleucel-T (Provenge) and radium-223 dichloride (Xofigo), as well as androgen-deprivation therapy with degarelix (Firmagon), abiraterone, and enzalutamide? Perhaps patients would not need to be treated for a lifetime, but rather, for a set interval during which a more powerful blow is delivered by such treatment. Treatment could be reinstituted at progression—or hopefully never—in those who demonstrate prolonged disease stabilization. ■


Primary liver cancer (HCC) is the third most common cancer related cause of death worldwide. Despite the Clinical significance of HCC, we only know little about the molecular mechanisms uderlying the development of this diesase and only limited therapeutic options are availible.

In liver cancer, IL-8 levels have been reported to be elevated during disease progression and to contribute to the development of distant metastasis. Serum IL-8 was also found to be highly elevated in HCC patients and correlated with poor prognosis and survival rates of less than 1 year. Functional studies found enhanced IL-8 secretion in liver cancer stem cells to exhibit a greater ability to self-renew, induce tumor angiogenesis, and initiate tumors. IL-8 and CD133 expression coincided across a panel of liver cancer cell lines. In further support of these observations, IL-8 inhibition in liver cancer stem cells by knockdown or neutralizing antibody abolished these effects. “CD133+ liver tumor-initiating cells promote tumor angiogenesis, growth, and self-renewal through neurotensin/interleukin-8/CXCL1 signaling” Tang et al. Hepatology. 2012 Mar;55(3):807-20

 ---

Il y a plus de 2 décennies que mes collègues et moi avons rapporté dans le New England Journal of Medicine qu'une première génération par voie orale antiandrogène, le flutamide, lorsqu'il est ajouté à une hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), amélioration la survie de près de 6 mois par rapport à un agoniste de la LHRH seul chez les hommes souffrant du cancer de la prostate nouvellement diagnostiquée la raison pour laquelle la combinaison de l'anti-androgène avec l'agoniste était en outre des androgenes  produits par la glande surrénale. Ces résultats ont été accueillies avec beaucoup de controverse, principalement parce qu'il a été estimé que le quotidien agoniste de la LHRH sous-cutanée administrée dans l'essai clinique n'a pas été aussi bonne que les oestrogènes ou orchidectomie bilatérale dans la réduction de la production de testostérone et, par conséquent, que le flutamide a agi comme une béquille pour soutenir l'échec de l'agoniste de la LH-RH.




Stratégie en évolution




Au cours de la décennie qui a suivi, un certain nombre d'essais comparatifs ont été effectués pour tester le concept de ce qui est devenu connu sous le nom blocage androgénique combiné. Une préoccupation était notre deuxième test de Southwest Oncology Group, qui a montré que l'ajout de flutamide à un régime de orchidectomie bilatérale n'a pas abouti à la même amélioration de 6 mois de survie Cela semble suggérer que cet antiandrogène a fait peu.




E. David Crawford, MD




Peu de temps après l'approbation du flutamide, un agent pris trois fois par jour par voie orale-dosée de deuxième génération, des agents anti-androgènes plus puissants ont été étudiée. Des essais cliniques ont été trouvé bénéfiques dans la maladie avancée, il a été administré une fois par jour et le traitement plus récent est dépourvue de certains des effets secondaires de la flutamide, y compris la diarrhée et la toxicité hépatique. Le médicament, le bicalutamide, a remplacé le flutamide dans les essais et la pratique clinique. Il a ensuite été étudié à trois fois la dose recommandée (par exemple 150 mg / j) en tant que monothérapie. Malheureusement, un grand essai international du médicament à cette dose a révélé une toxicité accrue, principalement dans le domaine des événements cardiaques




La troisième Génération-Anti-androgènes




Beaucoup d'entre nous qui traitent le cancer de la prostate ont estimé que l'un des meilleurs médicaments pour traiter la maladie à un stade avancé serait un anti-androgène qui serait efficace pour bloquer complètement le récepteur des androgènes, ce qui empêche la mutation et de liaison de ligand du récepteur des androgènes et la translocation de l'androgène le récepteur dans le noyau. Un certain nombre d'entreprises ont essayé de développer ces composés de troisième génération. Les médicaments actifs étaient abondants, mais ils n'accédaient à l'approbation en raison d'un rapport bénéfice-risque défavorable. L'un des médicaments prometteurs et efficaces début a été retiré des essais cliniques en raison d'une augmentation du taux de saisies d'événements indésirables.




La quête d'un anti-androgène efficace et sûr de troisième génération a continué. Heureusement, enzalutamide a émergé (Xtandi) -qui fait l'objet des deux essais cliniques juste rapportés par Shore et et Penson  et examinées dans le présent numéro de ASCO Post. (En plus de enzalutamide, un certain nombre d'autres nouveaux agents ont été approuvés au cours des 5 dernières années, y compris la biosynthèse des androgènes inhibiteur d'abiratérone ]Zytiga].)




Ces deux essais de enzalutamide sont des exemples de la façon dont les anti-androgènes sont passés de la phase de post-chimiothérapie à l'étape de pré-chimootherapie et maintenant même au stade résistant à la castration non métastatique. De même, l'abiratérone a été déplacé jusqu'à la mise en maladie métastatique récemment diagnostiqué. Une nouvelle étape a été l'évaluation des enzalutamide chez les hommes qui sont sur la surveillance active.




Des données Impressionnantes




Les essais de enzalutamide ont été bien exécutés, et les auteurs doivent être félicités pour les contributions importantes à la littérature de l'oncologie urologique. Le test de TERRAIN, rapporté par Shore et ses collègues, ont comparé enzalutamide vs bicalutamide chez les hommes qui étaient asymptomatiques ou peu symptomatiques d'une maladie métastatique progressant sur la thérapie hormonale. Les résultats sont impressionnants, montrant une différence significative de la survie sans progression médiane de 15,7 vs 5,8 mois.




L'efficacité de ce médicament se reflète également dans le fait que, parmi les hommes qui avaient principalement une maladie des tissus mous au départ, 37% dans le groupe enzalutamide avait une réponse objective vs 5% seulement dans le groupe bicalutamide. TERRAIN identifie clairement enzalutamide comme un antiandrogène de troisième génération. Les événements indésirables étaient fréquents dans les deux groupes; celui qui se démarque avec enzalutamide est la fatigue (28% vs 20%).




Le test STRIVE, rapporté par Penson et ses collègues, enzalutamide comparé à bicalutamide chez les hommes souffrant d'une maladie non métastatique ou métastatique résistant à la castration. L'intérêt est le fait que 50% des hommes dans les deux bras avait cancers très haut grade (score de Gleason 8-10). Les événements indésirables étaient de nouveau relativement similaires, avec une augmentation de 10% de la fatigue dans le groupe enzalutamide.




La survie sans progression médian en STRIVE était de 19 mois vs 5,7 mois. Une amélioration de la progression de l'antigène spécifique de la prostate a également été observée. Les critères d'entrée inclus les niveaux de testostérone <50 ng / dL; il serait instructif de voir s'il y avait des différences de réponse en fonction des niveaux de testostérone <20 ng / dL vs> 20 ng / dL.




La voie à suivre




Ainsi, la marche se poursuit à partir de la pré-chimiotherapie à la post-chimiothérapie. Ce sont des études marquantes importantes qui ouvrent la voie. La voie à suivre est maintenant de regarder les combinaisons, pas une monothérapie. Dans tous les cancers avancés que nous soignons, ce ne sont pas les monothérapies, mais des combinaisons qui fonctionnent.




Tout récemment, le test CHAARTED a montré un avantage de survie supérieur à 1 an en ajoutant le docétaxel à une carence en androgène therapy. si nous avons construit là-dessus et ajouté sipuleucel-T (Provenge) et le radium-223 dichlorure (Xofigo), aussi comme thérapie de privation d'androgènes avec degarelix (Firmagon), abiratérone et enzalutamide? Peut-être que les patients auraient pas besoin d'être traités pour une durée de vie, mais plutôt, pour un intervalle de jeu au cours de laquelle un coup plus puissant est délivré par un tel traitement. Le traitement pourrait être repris à la progression ou je l'espère jamais chez ceux qui démontrent une stabilisation de la maladie prolongée. ■

A collaborative Brigham and Women's Hospital (BWH) and Johns Hopkins University (JHU) co-led team has found proof-of-concept evidence for a potential cancer treatment that leverages microparticles and mesenchymal stem cells. The researchers devised an approach to stably internalize chemotherapy loaded microparticles into cells. With the help of a powerful prodrug -- developed by collaborators at JHU -- that is specifically activated by prostate cells, the researchers effectively targeted and killed prostate cancer tumor cells in proof of concept experiments. The researchers' results were recently published in Biomaterials.

"In cancer therapeutics, one of the great challenges is finding how to specifically deliver high doses of chemotherapeutics to a tumor, but minimize the systemic toxicity," said Jeffrey Karp, PhD, the BWH senior author.

Prostate cancer affects over 2.5 million Americans, but there is an unmet need for targeted treatment with minimal systemic toxicity, especially for metastatic disease. Prostate cancer tumors are characterized by a mixed cell population, which makes targeting the different kinds of cells with one treatment very difficult.

"Mesenchymal stem cells represent a potential vehicle that can be engineered to seek out tumors," said Oren Levy, PhD, co-lead author. "Loading those cells with a potent chemotherapeutic drug is a promising cell-based Trojan horse approach to deliver drugs to sites of cancer."

This cell-based drug delivery platform, supported in part by the Prostate Cancer Foundation and Movember Foundation, successfully kills tumor cells via a strong "bystander effect."

"The prodrug only becomes toxic in the presence of the tumor microenvironment, which adds another layer of specificity to this targeted delivery system," said John Isaacs, PhD, the JHU senior author.

In the future, researchers hope to harness this versatile particle-in-a-cell platform technology for use with different drugs to target an array of diseases, including cancer and neurodegenerative diseases.


---


Une équipe codirigée en collaboration a trouvé des preuves d'un  concept pour un traitement potentiel du cancer qui exploite des microparticules et des cellules souches mésenchymateuses. Les chercheurs ont mis au point une approche pour internaliser une  chimiothérapie de microparticules chargées d'une façon stable dans les cellules. Avec l'aide d'un promédicament puissant - développé par des collaborateurs au JHU - qui est spécifiquement activé par les cellules de la , les chercheurs ont effectivement ciblés et tués les cellules tumorales de cancer de la prostate dans la preuve d'expériences de concept. Les résultats des chercheurs ont été publiés récemment dans Biomaterials.
 
"Dans la thérapeutique du cancer, l'un des grands défis est de trouver comment fournir spécifiquement des doses élevées de médicaments chimiothérapeutiques à une tumeur, mais de minimiser en même temps la toxicité systémique", a déclaré Jeffrey Karp, PhD, auteur principal.

Le cancer de la prostate touche plus de 2,5 millions d'Américains, mais il y a un besoin non satisfait pour le traitement ciblé avec une toxicité systémique minimale, en particulier pour la maladie métastatique. Les tumeurs cancéreuses de la prostate sont caractérisés par une population mixte de cellules, ce qui rend le ciblage des différents types de cellules avec un traitement très difficile.

"Les cellules souches mésenchymateuses représentent un véhicule potentiel qui peut être conçu pour rechercher des tumeurs», a déclaré Oren Levy, Ph.D., co-auteur principal. "Le chargement des cellules avec un médicament chimiothérapeutique puissant est une approche  cheval de Troie à base de cellules prometteuses pour délivrer des médicaments à des sites de cancer."

Cette plate-forme de distribution de médicaments à base de cellules, soutenu en partie par la Fondation du cancer de la prostate et de la Fondation Movember, tue avec succès des cellules tumorales par un fort "effet de voisinage."

"Le promédicament devient seulement toxique en présence du microenvironnement de la tumeur, ce qui ajoute une autre couche de spécificité à ce système de livraison ciblée», a déclaré John Isaacs, Ph.D., auteur principal JHU.

Dans l'avenir, les chercheurs espèrent exploiter cette technologie de plate-forme polyvalente de particules dans une cellule pour une utilisation avec différents médicaments pour cibler un éventail de maladies, y compris le cancer et les maladies neurodégénératives.

Voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t1923-inhibiteurs-de-hsp-90

Chemotherapy can be very effective against small prostate tumors. Larger prostate tumors, however, accumulate cells that suppress the body's immune response, allowing the cancer to grow despite treatment. Researchers at the University of California, San Diego School of Medicine now find that blocking or removing these immune-suppressing cells allows a special type of chemotherapy -- and the immune cells it activates -- to destroy prostate tumors. This novel combination therapy, termed chemoimmunotherapy, achieved near complete remission in mouse models of advanced prostate cancer.

The study is published April 29 in Nature.

Advanced or metastatic prostate cancer does not typically respond to chemotherapy. Prostate cancers also fail to respond to a promising new type of immunotherapy drugs, called checkpoint inhibitors, which disable cancer cells' cloaking mechanism so that a person's own immune system can better fight the tumor. This specific resistance is likely due in part to immunosuppressive B cells, which are more common in larger prostate tumors in mice, as well as in advanced and metastatic prostate cancer in humans. As the name suggests, these cells keep the immune system at bay, rendering most therapies ineffective and allowing malignant tumors to grow unchecked.

In this study, researchers worked with three different mouse models of advanced prostate cancer. All three models were resistant to low doses of the chemotherapy drug oxaliplatin, which has the unique ability to activate cancer-killing immune cells. But when the researchers blocked the development or function of immunosuppressive B cells or removed them entirely before treating the mice with low-dose oxaliplatin, the prostate tumors were almost completely destroyed by the mice's own immune cells. The team got similar results when low-dose oxaliplatin was combined with a checkpoint inhibitor.

"The presence of such B cells in human prostate cancer calls for clinical testing of this novel therapeutic approach," said Shabnam Shalapour, PhD, postdoctoral researcher and first author of the study.

Prostate cancer is the second leading cause of cancer-related death in American men. About one in seven men will be diagnosed with prostate cancer during their lifetimes.

"In addition to prostate cancer, similar immunosuppressive B cells can be detected in other human cancers," said senior author Michael Karin, PhD, Distinguished Professor of Pharmacology and Pathology at UC San Diego. "This indicates that B cell-mediated immunosuppression might be the reason several other cancers are also unresponsive to checkpoint inhibitors, raising the hope that chemoimmunotherapy will have broader applications for many cancer types."

---

La chimiothérapie peut être très efficace contre de petites tumeurs de la prostate. Plus les tumeurs de la prostate sont grandes, cependant, plus les cellules s'accumulent ce qui suppriment la réponse immunitaire du corps, et qui permet au cancer de se développer malgré le traitement. Des chercheurs de l'Université de Californie, San Diego School of Medicine ont trouvé maintenant que de bloquer ou supprimer ces cellules immunosuppressives permet à un type spécial de chimiothérapie d'activer les cellules immunitaires pour détruire les tumeurs de la prostate. Cette nouvelle thérapie de combinaison, appelée chimio-immunothérapie, atteint presque la rémission complète dans des modèles murins de cancer avancé de la .

L'étude est publié le 29 Avril dans la nature.

Le cancer de la prostate avancé ou métastatique ne répond généralement pas à la chimiothérapie. Les cancers de la prostate sont également incapables de répondre à un nouveau type prometteur de médicaments d'immunothérapie, appelés inhibiteurs de point de contrôle, qui désactivent le mécanisme de dissimulation des cellules cancéreuses de sorte que le système immunitaire d'une personne peut mieux lutter contre la tumeur. Cette résistance spécifique est probablement dû en partie aux cellules B immunosuppressives, qui sont plus fréquentes dans les grandes tumeurs de la prostate chez la souris, ainsi que dans le cancer de la prostate avancé et métastatique chez les humains. Comme son nom l'indique, ces cellules conservent le système immunitaire inopérant, ce qui rend la plupart des thérapies inefficaces et permettant aux tumeurs malignes de croître sans contrôle.

Dans cette étude, les chercheurs ont travaillé avec trois modèles de cancer avancé de la prostate de souris différentes. Les trois modèles sont résistantes à de faibles doses du médicament oxaliplatine de chimiothérapie, qui a la capacité unique à activer les cellules immunitaires pour tuer le cancer. Mais quand les chercheurs ont bloqué le développement ou la fonction des cellules B immunosuppressives ou les ont enlevé entièrement avant de traiter les souris avec l'oxaliplatine à faible dose, les tumeurs de la prostate ont été presque entièrement détruites par les cellules immunitaires propres des souris. L'équipe a obtenu des résultats similaires lorsque l'oxaliplatine à faible dose a été associée à un inhibiteur de point de contrôle.

"La présence de ces cellules B dans le cancer de la prostate humaine demande des essais cliniques pour cette nouvelle approche thérapeutique", a déclaré Shabnam Shalapour, Ph.D., chercheur postdoctoral et premier auteur de l'étude.

Le cancer de la est la deuxième cause de décès liés au cancer chez les hommes américains. Environ un homme sur sept recevra un diagnostic de cancer de la prostate au cours de leur vie.

"En plus du cancer de la prostate, semblables cellules B immunosuppressives peuvent être détectées dans d'autres cancers humains", a déclaré l'auteur principal Michael Karin, PhD, professeur émérite de pharmacologie et de pathologie à l'UC San Diego. "Cela indique que l'immunosuppression médiée par les cellules B pourrait être la raison pour laquelle plusieurs autres cancers sont également insensibles aux inhibiteurs de checkpoint, soulevant l'espoir que la chimio-immunothérapie aura des applications plus larges pour de nombreux types de cancer."

Keck Medicine of the University of Southern California (USC) scientists have found a promising new therapeutic target for prostate cancer. The findings offer evidence that a newly discovered member of a family of cell surface proteins called G-protein coupled receptors (GPCRs) promotes prostate cancer cell growth. The protein, GPR158, was found while the researchers were looking for new drug targets for glaucoma.

Prostate cancer is the second most common cancer in American men, after skin cancer, according to the American Cancer Society (ACS). The ACS projects more than 27,000 deaths from prostate cancer in 2015 and is the second leading cause of cancer death in American men, behind lung cancer. One man in seven will be diagnosed with prostate cancer during his lifetime.

"When a prostate cancer tumor is in its early stages, it depends on hormones called androgens to grow," said Nitin Patel, Ph.D., research scientist at the Institute for Genetic Medicine at the Keck School of Medicine of USC, and corresponding author on the research. "Eventually it progresses to a more lethal form, called castration-resistant prostate cancer (CRPC), and is resistant to drugs that block androgen receptors. We found that GPR158, unlike other members of the GPCR family, is stimulated by androgens, which in turn stimulates androgen receptor expression, leading to tumor growth."

The team also discovered that GPR158 is associated with neuroendocrine transdifferentiation (NED) of epithelial prostate tumor cells, which plays a critical role in development of resistance to contemporary androgen receptor-target therapies. The scientists found that prostate cancer patients with elevated GPR158 expression experienced recurrence of prostate cancer. The GPR158 protein is a likely target for new prostate cancer drugs.

The researchers used a conditional Pten knockout mouse model of prostate cancer in collaboration with Keck School of Medicine of USC researchers Mitchell Gross, Chun-Peng Liao and Pradip Roy-Burman.

The team is now exploring the molecular pathways involved in the functional role of GPR158 in NED in the development of CRPC and exploring GPR158-targeted antibody therapeutics.

---
Des scientifiques ont trouvé une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour le cancer de la prostate. Les résultats offrent une preuve que le membre nouvellement découvert d'une famille de protéines de surface cellulaire appelée G récepteurs couplés aux protéines (RCPG) favorise la croissance cellulaire du cancer de la . La protéine, GPR158, a été trouvé alors que les chercheurs étaient à la recherche de nouvelles cibles de médicaments pour le glaucome.

Le cancer de la prostate est le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes américains, après le cancer de la peau, selon l'American Cancer Society (ACS). Projets L'ACS plus de 27.000 décès par cancer de la prostate en 2015 et est la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes américains, derrière le cancer du poumon. Un homme sur sept recevra un diagnostic de cancer de la prostate au cours de sa vie.

«Quand une tumeur cancéreuse de la prostate est à ses débuts, il dépend des hormones appelées androgènes de se développer", a déclaré Nitin Patel, Ph.D., chercheur à l'Institut de médecine génétique à la Keck School of Medicine de l'USC, et correspondant l'auteur de la recherche. "Éventuellement, elle évolue vers une forme plus létal, appelé cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC), et est résistant à des médicaments qui bloquent les récepteurs d'androgènes. Nous avons constaté que GPR158, contrairement aux autres membres de la famille de GPCR, est stimulée par les androgènes, ce qui son tour, stimule l'expression du récepteur des androgènes, ce qui conduit à la croissance de la tumeur ".

L'équipe a également découvert que GPR158 est associée à la transdifférenciation neuroendocrine (NED) des cellules tumorales de la prostate épithéliales, qui joue un rôle critique dans le développement de la résistance aux androgènes contemporaine thérapies récepteurs cibles. Les scientifiques ont constaté que les patients atteints de cancer de la prostate avec une expression de GPR158 élevée ont connu une récidive du cancer de la prostate. La protéine de GPR158 est une cible probable pour de nouveaux médicaments contre le cancer de la prostate.

Les chercheurs ont utilisé un modèle de souris KO Pten conditionnelle de cancer de la prostate en collaboration avec Keck School of Medicine de l'USC chercheurs Mitchell brutes, Chun-Peng Liao et Pradip Roy-birmanes.

L'équipe est en train d'explorer les voies moléculaires impliquées dans le rôle fonctionnel de GPR158 dans NED dans le développement de CRPC et l'exploration d'anticorps thérapeutiques ciblés GPR158.

Researchers have discovered what may be a promising new approach for controlling aggressive, treatment-resistant forms of prostate cancer. Leigh Ellis, PhD, and colleagues at Roswell Park Cancer Institute (RPCI) have identified two genes that appear to be simultaneously overexpressed in aggressive prostate cancers resistant to the androgen-targeted treatments enzalutamide and abiraterone acetate.

Although both genes, Top2a and Ezh2, have previously been linked to aggressive prostate cancer, results of this study marked the first recognition of their simultaneous overexpression. Both play multiple roles -- including in gene regulation -- within the cell.

"In two independent preclinical studies involving prostate cancer models that closely represent the clinical dilemma of resistance to androgen-targeted treatments, our results suggested a high degree of therapeutic efficacy for this approach," says Dr. Ellis, Assistant Professor of Oncology in the Department of Pharmacology and Therapeutics. "This study deepened our knowledge of the etiology of aggressive prostate cancer and will be the basis of future investigations that we hope will lead to discovery of additional biomarkers and therapeutic targets."

Informed by these latest findings, Dr. Ellis and his team intend to zero in on the pathways that are deregulated by the two genes. The team has also implicated the simultaneous overexpression of both genes in other types of cancer, suggesting that the biomarkers could be useful in discovering effective therapies for many disease sites.

Dr. Ellis hopes the results of the preclinical trials will lay the groundwork for a clinical trial for prostate cancer patients whose disease is resistant to enzalutamide and/or abiraterone acetate.

The paper, "Top2a identifies and provides epigenetic rationale for novel combination therapeutic strategies for aggressive prostate cancer," is available online from the journal Oncotarget.

---


Les chercheurs ont découvert ce qui pourrait être une nouvelle approche prometteuse pour contrôler des formes agressives, résistant au traitement du cancer de la prostate. Leigh Ellis, Ph.D., et ses collègues de Roswell Park Cancer Institute (RPCI) ont identifié deux gènes qui semblent être surexprimés simultanément dans les cancers de la prostate agressifs résistantes aux traitements d'androgènes ciblée enzalutamide et l'acétate d'abiratérone.

Bien que les deux gènes, et TOP2A Ezh2, ont déjà été liés au cancer agressif de la prostate, les résultats de cette étude ont marqué la première reconnaissance de leur surexpression simultanée. Les deux jouent des rôles multiples - y compris dans la régulation des gènes - dans la cellule.

"Dans deux études précliniques indépendantes impliquant des modèles de cancer de la prostate qui représentent de près le dilemme clinique de la résistance aux traitements d'androgènes ciblés, nos résultats suggèrent un degré élevé d'efficacité thérapeutique de cette approche», dit le Dr Ellis, professeur adjoint d'oncologie dans le département de pharmacologie et thérapeutique. «Cette étude approfondit notre connaissance de l'étiologie du cancer agressif de la prostate et sera la base d'enquêtes futures que nous espérons, mènera à la découverte de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques supplémentaires."

Informé par ces derniers résultats, le Dr Ellis et son équipe ont l'intention de concentrer sur les voies qui sont déréglementés par les deux gènes. L'équipe a également mis en cause la surexpression simultanée des deux gènes dans d'autres types de cancer, ce qui suggère que les biomarqueurs pourraient être utiles à la découverte de traitements efficaces pour de nombreux sites de la maladie.

Dr Ellis espère que les résultats des essais précliniques fourniront les bases d'un essai clinique pour les patients atteints de cancer de la prostate dont la maladie est résistante à enzalutamide et / ou de l'acétate d'abiratérone.

Le documentb avece le titre, "TOP2A identifie et fournit la justification épigénétique pour une nouvelle combinaison de stratégies thérapeutiques pour le cancer agressif de la prostate", est disponible à partir du journal Oncotarget ligne.

Yale University lab has crafted the first synthetic molecules that have both the targeting and response functions of antibodies.

The new molecules -- synthetic antibody mimics (SyAMs) -- attach themselves simultaneously to disease cells and disease-fighting cells. The result is a highly targeted immune response, similar to the action of natural human antibodies.

"Unlike antibodies, however, our molecules are synthetic organic compounds that are approximately one-twentieth the size of antibodies," said David A. Spiegel, a professor of chemistry at Yale whose lab developed the molecules. "They are unlikely to cause unwanted immune reactions due to their structure, are thermally stable, and have the potential to be administered orally, just like traditional, small-molecule drugs."

Spiegel and his team describe the research in a paper published online Dec. 16 by the Journal of the American Chemical Society.

The paper looks specifically at SyAM molecules used to attack prostate cancer. Called SyAM-Ps, they work first by recognizing cancer cells and binding with a specific protein on their surface. Next, they also bind with a receptor on an immune cell. This induces a targeted response that leads to the destruction of the cancer cell.

Spiegel said the process of synthesizing and optimizing the structure of the molecules required considerable time and effort. "We now know that synthetic molecules of intermediate size possess perhaps the most important functional properties of antibodies -- targeting and stimulation of immune cells," he said.

"It's also noteworthy that molecules of such a small size can bring together two objects as enormous as cells, and trigger a specific functional response, entirely as a result of specific receptor interactions," Spiegel added.

Beyond their potential for treating prostate cancer, SyAMs may have applications for treating other forms of cancer, HIV and various bacterial diseases.

Spiegel also is a member of Yale Cancer Center.

---

Le laboratoire de l'Université de Yale a conçu les premières molécules synthétiques qui ont à la fois le ciblage et les fonctions de réponse des anticorps.

Les nouvelles molécules - imitations d'anticorps synthétiques (SyAMs) - s' attachent simultanément aux cellules de la maladie et aux cellules de lutte contre la maladie. Il en résulte une réponse immunitaire très spécifique, similaire à l'action d'anticorps humains naturels.

"Contrairement aux anticorps, cependant, nos molécules sont des composés organiques synthétiques qui font environ un vingtième de la taille des anticorps», a déclaré David A. Spiegel, professeur de chimie à l'Université Yale dont le laboratoire a développé les molécules. «Elles sont peu susceptibles de provoquer des réactions immunitaires indésirables en raison de leur structure, sont thermiquement stable, et ont le potentiel pour être administrées par voie orale, tout comme les médicaments traditionnels, de petites molécules."

Spiegel et son équipe décrivent la recherche dans un article publié en ligne le 16 décembre par le Journal de l'American Chemical Society.

Le document examine spécifiquement les molécules Syam utilisées pour attaquer le cancer de la . Appelé SyAM-Ps, elles travaillent d'abord par reconnaître les cellules cancéreuses et la liaison avec une protéine spécifique à leur surface. Ensuite, elles se lient aussi à un récepteur sur une cellule immunitaire. Ceci induit une réponse ciblée qui conduit à la destruction de la cellule cancéreuse.

Spiegel a déclaré que le processus de synthèse et l'optimisation de la structure des molécules a besoin de temps et d'efforts. «Nous savons maintenant que les molécules synthétiques de taille intermédiaire possèdent peut-être les propriétés fonctionnelles les plus importantes des propriétés des anticorps - le ciblage et la stimulation des cellules immunitaires," at-il dit.

"Il est également intéressant de noter que les molécules d'une telle petite taille peuvent réunir deux objets aussi énormes que les cellules, et de déclencher une réponse fonctionnelle spécifique, entièrement en raison des interactions des récepteurs spécifiques", a ajouté Spiegel.

Au-delà de leur potentiel pour le traitement du cancer de la prostate, Les SyAMs peuvent avoir des applications pour le traitement d'autres formes de cancer, le VIH et diverses maladies bactériennes.

Les capsules XTANDI™ (Enzalutamide) reçoivent l'avis favorable du CHMP pour le traitement des hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui n'ont encore jamais reçu de chimiothérapie
[2014-10-27] - Astellas Pharma Europe Ltd. a annoncé aujourd'hui que le Comité des médicaments à usage humain(CHMP) de l'Agence européenne des médicaments a adopté un avis favorable qui recommande un amendement de l'autorisation de commercialisation d'enzalutamide (nom commercial XTANDI™). L'avis favorable porte sur l'utilisation d'enzalutamide pour le traitement des hommes adultes atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC),asymptomatiques ou légèrement symptomatiques, après l'échec d'un traitement antiandrogénique, chez lesquels la chimiothérapie n'est pas encore cliniquement recommandée.1

An international study carried out with involvement of the MedUni Vienna is giving hope to patients with advanced prostate cancer. In just a few years' time, Ipilumumab could be approved as a treatment for the world's third-most common type of cancer.

The immunotherapeutic agent Ipilumumab has been shown to have a markedly positive effect in the treatment of patients who are resistant to conventional hormone treatments and chemotherapy. These are the words of a core statement from a study, recently published in the journal The Lancet Oncology, which was set up based on collaboration between the world's leading centres for the research and treatment of prostate cancer.

The scientists investigated the extent to which immunotherapy with this agent is also suitable for the more common type of advanced prostate cancer. The medication is already being successfully used as immunotherapy for advanced melanoma -- a comparatively rare type of cancer.

Major success in the immunotherapy of carcinomas

Michael Krainer, Head of the Urological Tumours Working Group within the Department of Oncology (University Department of Internal Medicine I) at the MedUni Vienna, which played a key role as the lead recruitment centre for Germany and Austria, had this to say about the study results: "For us, it is virtually a miracle that immunotherapy demonstrates such a clear effect at such a late stage of the disease. The results of our study must be regarded as a further major success in the immunotherapy of carcinomas." The substance's mechanism of action is as follows: the Ipilumumab antibodies disable "inhibitors," giving the body's immune system a boost.

Approval of the medication in sight

Despite this good effect, it's not all plain sailing: the "revved up" immune system can also attack the body's own tissues. According to the study, Ipilumumab is therefore not suitable -- in view of its side effects -- for treating patients with advanced prostate cancer who are in poor general health. For this reason, a further study is currently underway and is expected to be completed in 2015. This follow-on study is limited to patients with a better prognosis and who are in better overall health. Krainer expresses his expectations thus: "Based on our results, I anticipate that this study will bring approval for Ipilumumab for patients with advanced prostate cancer."

European Centre of Expertise for urological tumours

The Urological Tumours Working Group at the MedUni Vienna is regarded across Europe as one of the most highly respected study support centres in the field of prostate cancer. Since 2002, several hundred patients have been included in 17 clinical studies. The spectrum covers all modern treatment options and ranges from chemotherapy and hormone therapy to immunotherapy.

Prostate cancer: the third-most common form of cancer

Worldwide, prostate cancer is the third-most common form of cancer and is globally the sixth-most common cause of death from cancer among men. Each year, around 300,000 men are diagnosed with the condition within the European Union, and around two million men in the EU are currently living with the condition.
---

Une étude internationale réalisée avec la participation de la MedUni Vienne donne de l'espoir aux patients atteints de cancer avancé de la prostate. D'ici à quelques années, Ipilumumab pourrait être approuvé comme traitement pour le troisième type le plus courant dans le monde du cancer .

L'agent immunothérapeutique Ipilumumab a démontré avoir un effet fortement positif dans le traitement de patients qui sont résistants aux traitements hormonaux classiques et à la chimiothérapie. Ce sont les mots d'un énoncé de base d'une étude, récemment publiée dans la revue The Lancet Oncology, qui a été mis en place sur la base de la collaboration entre les principaux centres du monde pour la recherche et le traitement du cancer de la prostate.

Les scientifiques ont étudié la mesure dans laquelle l'immunothérapie avec cet agent est également approprié pour le type le plus commun de cancer de la prostate avancé. Le médicament est déjà utilisé avec succès comme immunothérapie pour le mélanome avancé - un type relativement rare de cancer.

Grand succès dans l'immunothérapie des cancers

Michael Krainer , Chef du Groupe de travail urologique tumeurs dans le département d'oncologie (Université Département de médecine interne I) à la MedUni Vienne, qui a joué un rôle clé en tant que centre de recrutement de plomb pour l'Allemagne et l'Autriche , avait ceci à dire au sujet de l'étude résultats: «Pour nous, c'est pratiquement un miracle que l'immunothérapie démontre un effet clairement à un stade avancé de la maladie les résultats de notre étude doivent être considérés comme une autre réussite majeure dans l'immunothérapie des cancers.» Le mécanisme de la substance de l'action est la suivante : les anticorps Ipilumumab désactivent les inhibiteurs ", donnant au système immunitaire du corps un coup de pouce.

L'approbation du médicament est en vue

Malgré ce bon effet , ce n'est pas de tout repos : le système immunitaire " s'emballe " et peut aussi attaquer les propres tissus du corps. Selon l'étude, Ipilumumab ne convient donc pas - en raison de ses effets secondaires - pour le traitement des patients atteints de cancer avancé de la prostate qui sont en mauvais état de santé général. Pour cette raison, une autre étude est actuellement en cours et devrait être achevée en 2015. Cette étude de suivi est limitée aux patients avec un meilleur pronostic et qui sont en meilleure santé globale. Krainer exprime ses attentes ainsi : " Sur la base de nos résultats , je m'attends à ce que cette étude apportera l'approbation pour Ipilumumab pour les patients atteints de cancer avancé de la prostate."

Centre européen d'expertise pour les tumeurs urologiques

Le Groupe de travail urologique tumeurs au MedUni Vienne est considérée en Europe comme l'un des centres d' aide aux études les plus respectés dans le domaine du cancer de la prostate . Depuis 2002 , plusieurs centaines de patients ont été inclus dans 17 études cliniques. Le spectre couvre toutes les options de traitement modernes et va de la chimiothérapie et de l'hormonothérapie à l'immunothérapie..

Article relevé sur le site de L'Information Hospitaliere

Revue de presse Tags: Ipsen -  cancer de la prostate -
Ipsen annonce des résultats préliminaires positifs dans l’étude clinique de phase III évaluant l’administration de Décapeptyl® (pamoate de triptoréline) 11,25 mg par voie sous-cutanée chez des patients atteints de cancer de la prostate - Revue de presse
Ipsen annonce des résultats préliminaires positifs dans l’étude clinique de phase III évaluant l’administration de Décapeptyl® (pamoate de triptoréline) 11,25 mg par voie sous-cutanée chez des patients atteints de cancer de la prostate
Ipsen a annoncé aujourd’hui que les critères principaux de l’étude clinique de phase III évaluant l’administration par voie sous-cutanée de Décapeptyl® (pamoate de triptoréline) 11,25 mg chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique ou localement avancé avaient été atteints. Les résultats complets de l’étude seront présentés cette année lors d’un congrès médical.
Publicité

Sur la base de ces résultats, Ipsen envisage de demander l’ajout de la voie sous-cutanée à la voie intramusculaire dans le libellé de l’autorisation de mise sur le marché du pamoate de triptoréline 11,25 mg.

Claude Bertrand, Vice-Président Exécutif Recherche & Développement et Chief Scientific Officer d’Ipsen a déclaré : « L’efficacité et la tolérance du pamoate de triptoréline 11,25 mg dans le traitement de patients atteints de cancer de la prostate sont établies. La mise à disposition d’une modalité d’administration sous-cutanée, efficace et bien tolérée, offre une solution plus adaptée d’administration du pamoate de triptoréline aux patients traités par anticoagulants oraux ou en état de cachexie pour lesquels la voie intramusculaire n’est pas recommandée. La volonté de proposer une gamme de produits diversifiée et plus adaptée conforte Ipsen dans son positionnement d’entreprise centrée sur les besoins des patients. »

À propos de l’étude clinique
L’étude de phase III à un seul bras, ouverte, évaluait l’efficacité, le profil d’innocuité et la tolérabilité locale d’une formulation 3 mois administrée par voie sous-cutanée du pamoate de triptoréline (11.25 mg) chez des patients atteints d’un cancer localement avancé ou métastatique de la prostate. Les critères principaux conjoints de l’étude étaient: la proportion de patients présentant une castration au jour 29, et la proportion de patients dont la castration était encore effective au jour 183. La castration se définit par des taux de testostérone < 50 ng/dL. L’étude a été réalisée dans 5 pays européens (Lettonie, Bulgarie, Roumanie, Pologne et France) avec un recrutement cible de 120 patients.

À propos de Décapeptyl® (pamoate de triptoréline)
Décapeptyl® est une formulation injectable d’un peptide principalement utilisée pour le traitement du cancer localement avancé ou métastatique de la prostate. Par la suite, des indications complémentaires ont inclus le traitement des fibromes utérins (tumeur bénigne des tissus musculaires de l’utérus), ...

de l’endométriose (prolifération du tissu endométrial, muqueuse revêtant la paroi utérine à l’extérieur des voies reproductives) avant une intervention chirurgicale ou quand cette dernière ne semble pas adéquate, ainsi que le traitement de la puberté précoce et de la stérilité féminine (fécondation in vitro).

Le principe actif de Décapeptyl® est la triptoréline, un décapeptide analogue de la GnRH (Gonadotrophin Releasing Hormone), une hormone secrétée par l’hypothalamus qui stimule initialement la libération de gonadotrophines pituitaires (hormones produites par l’hypophyse) qui elles-mêmes contrôlent les sécrétions hormonales des testicules et des ovaires. La triptoréline supprime l’activité de la GnRH conduisant à la castration hormonale chez l’homme et à une phase de ménopause chez la femme.

En 2013, ce produit a réalisé un chiffre d’affaires de 298,6 millions d’euros représentant environ 24,4 % du chiffre d’affaires consolidé du Groupe. Les formulations de Décapeptyl® commercialisées par le Groupe comprennent une formulation journalière, des formulations retard d’une durée de 1 mois, d’une durée de 3 mois et d’une durée de 6 mois. En Chine, Ipsen est le premier groupe pharmaceutique à avoir lancé la formulation 3 mois.