Pour ne pas que le cancer récidive.

What happens when the most common and least threatening type of cancer gets complicated?

A new study pinpoints a mechanism that controls how basal cell cancers respond to treatment and offers new ideas for controlling this disease when it gets tricky.

Basal cell carcinomas are incredibly common -- somewhere between 1 million to 3 million diagnosed each year -- and rarely life-threatening. They're most often removed through surgery. But for a small minority of patients, they can be a bigger problem.

In some cases, the cancer cannot be surgically removed, often because of where it's found. A small portion of patients have an inherited condition called basal cell nevus syndrome, or Gorlin syndrome, which causes hundreds of basal cell tumors to develop over their lifetime.

Enter the drug vismodegib. It's an early success story among targeted therapies, developed to hit a key pathway in basal cell carcinoma called Hedgehog. By blocking Hedgehog, the cancer cells die.

But there's one catch: when patients stop taking the drug, the cancer often grows back at the same site.

"It's a very effective drug, but many patients have to stay on it for their entire life," says Sunny Wong, Ph.D., assistant professor of dermatology and of cell and development biology at Michigan Medicine. "We think vismodegib drives a subset of tumor cells into a state of dormancy, where they neither grow nor die."

In a study published in Cancer Cell, researchers describe two types of cell populations in basal cell tumors. The outer edge of the tumor is lined with cells that persist even in the face of Hedgehog blockade. The inner cells, on the other hand, are about three times more likely to undergo cell death from vismodegib treatment.

"What was most fascinating was that the relative location of a cell within a tumor can have such a big effect on its sensitivity to drug treatment," says lead study author Markus Eberl, Ph.D., a former postdoctoral fellow at Michigan Medicine.

The difference stems from the Notch pathway and how each type of cell activates it. Higher levels of Notch were detected in the inner cells, while the outer cells had lower levels of Notch. When the researchers shut off Notch completely, tumors were more likely to persist despite vismodegib treatment. When they turned on Notch, tumors shrank. The work was done in mice.

The outer cells are anchored to the tumor's basement membrane, where Hedgehog signaling is high and Notch signaling is low. The researchers explain that this pattern allows cancer cells to persist in a largely dormant state while the patient takes the Hedgehog-inhibiting vismodegib. Once the drug treatment stops, the dormant cells re-activate.

Notch plays a key role in normal skin, and is the most common mutation in skin cancers, seen in up to half of patients.

Fewer than 1 percent of patients with basal cell tumors will need vismodegib.

"The side effects of vismodegib are not life-threatening, but there are concerns," Wong notes. Many patients experience loss of taste, muscle cramps, weight loss and fatigue. The side effects drive some patients to discontinue the drug.

Drug resistance and tumor persistence are both challenging issues with Hedgehog-blocking treatments. This is the first study to address persistence and explain how the drug works and, in some cases, falls short.

"Eliminating persistent tumor cells is necessary to cure patients who have tough-to-treat cases of basal cell carcinoma," Eberl says.

The researchers suggest the key might be in developing a drug that changes the tumor architecture so the persistent outer cells respond more like the inner cells. Additional research underway is the mechanisms of why Notch affects cell death, searching for proteins or molecules that may be at play.

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Que se passe-t-il lorsque le type de cancer le plus courant et le moins menaçant se complique?

Une nouvelle étude identifie un mécanisme qui contrôle la façon dont les cancers basocellulaires répondent au traitement et offre de nouvelles idées pour contrôler cette maladie quand elle devient difficile.

Les carcinomes basocellulaires sont incroyablement fréquents - entre un million et trois millions d'individus diagnostiqués chaque année - et mettent rarement la vie en danger. Ils sont le plus souvent enlevés par chirurgie. Mais pour une petite minorité de patients, ils peuvent être un problème plus important.

Dans certains cas, le cancer ne peut pas être enlevé chirurgicalement, souvent à cause de l'endroit où il a été trouvé. Une petite partie des patients ont une maladie héréditaire appelée syndrome de Naevus basocellulaire, ou syndrome de Gorlin, qui cause le développement de centaines de tumeurs basocellulaires au cours de leur vie.

Le médicament vismodegib est une des premières réussites parmi les thérapies ciblées, développé pour atteindre une voie clé dans le carcinome basocellulaire appelé Hedgehog. En bloquant Hedgehog, les cellules cancéreuses meurent.

Mais il y a un hic: quand les patients arrêtent de prendre le médicament, le cancer repousse souvent au même endroit.

«C'est un médicament très efficace, mais de nombreux patients doivent le prendre toute leur vie», explique Sunny Wong, Ph.D., professeur adjoint de dermatologie et de biologie cellulaire et du développement chez Michigan Medicine. "Nous pensons que le vismodegib conduit un sous-ensemble de cellules tumorales dans un état de dormance, où ils ne grandissent ni ne meurent."

Dans une étude publiée dans Cancer Cell, les chercheurs décrivent deux types de populations cellulaires dans les tumeurs à cellules basales. Le bord externe de la tumeur est bordé de cellules qui persistent même face au blocus Hedgehog. Les cellules internes, d'autre part, sont environ trois fois plus susceptibles de subir la mort cellulaire du traitement vismodegib.

"Ce qui était le plus fascinant, c'est que la localisation relative d'une cellule dans une tumeur peut avoir un effet si important sur sa sensibilité au traitement médicamenteux", explique Markus Eberl, Ph.D., ancien chercheur postdoctoral à Michigan Medicine.

La différence provient de la voie Notch et de la manière dont chaque type de cellule l'active. Des taux plus élevés de Notch ont été détectés dans les cellules internes, tandis que les cellules externes présentaient des taux plus faibles de Notch. Lorsque les chercheurs ont complètement fermé Notch, les tumeurs étaient plus susceptibles de persister malgré le traitement au vismodegib. Quand ils ont activé Notch, les tumeurs ont diminué. Le travail a été fait chez la souris.

Les cellules externes sont ancrées à la membrane basale de la tumeur, où la signalisation Hedgehog est élevée et la signalisation Notch est faible. Les chercheurs expliquent que ce modèle permet aux cellules cancéreuses de persister dans un état largement dormant alors que le patient prend le vismodegib inhibiteur de Hedgehog. Une fois le traitement médicamenteux arrêté, les cellules dormantes se réactivent.

Notch joue un rôle clé dans la peau normale, et est la mutation la plus fréquente dans les cancers de la peau, observée chez jusqu'à la moitié des patients.

Moins de 1% des patients atteints de tumeurs à cellules basales auront besoin de vismodegib.

"Les effets secondaires du vismodegib ne mettent pas la vie en danger, mais il y a des inquiétudes", note Wong. Beaucoup de patients éprouvent une perte de goût, des crampes musculaires, une perte de poids et de la fatigue. Les effets secondaires incitent certains patients à arrêter le médicament.

La résistance aux médicaments et la persistance de la tumeur sont des problèmes difficiles avec les traitements de blocage Hedgehog. Cette étude est la première à aborder la persistance et à expliquer comment le médicament fonctionne et, dans certains cas, est insuffisant.

"L'élimination des cellules tumorales persistantes est nécessaire pour guérir les patients qui ont des cas de carcinome basocellulaire difficiles à traiter", explique Eberl.

Les chercheurs suggèrent que la clé pourrait être dans le développement d'un médicament qui modifie l'architecture de la tumeur de sorte que les cellules externes persistantes répondent plus comme les cellules internes. Les recherches supplémentaires en cours sont les mécanismes qui expliquent pourquoi Notch affecte la mort cellulaire, en recherchant des protéines ou des molécules qui peuvent être en jeu.

A new anti-cancer strategy wields light as a precision weapon. Unlike traditional light therapy -- which is limited to the skin and areas accessible with an endoscope -- this technique can target and attack cancer cells that have spread deep inside the body, according to researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis.

Light emitted as part of traditional cancer-imaging techniques, to locate metastatic tumors, also can trigger light-sensitive drugs, according to the new study. In addition, the research shows that when such drugs are packaged into nanoparticles that target lit-up cancer cells, the light-sensitive drug produces toxic free radicals that kill the tumor cells. The researchers showed that the technique worked effectively in mice with multiple myeloma, a cancer of white blood cells, and aggressive metastatic breast cancer.

The study is published online in Nature Communications.

"Cancer that has spread remains the major reason patients die," said senior author Samuel Achilefu, PhD, the Michel M. Ter-Pogossian Professor of Radiology at the School of Medicine. "Our study shows that this phototherapeutic technology is particularly suited to attacking small tumors that spread to different parts of the body, including deep in the bone marrow."

The technology harnesses a chemotherapy drug called titanocene. As a chemotherapy agent alone, titanocene has not worked well in clinical trials, even at relatively high doses. But when exposed to the radiation emitted by visible light, titanocene produces reactive particles that are toxic to cells, even at low doses.

Achilefu and his colleagues packaged low doses of titanocene inside nanoparticles they targeted to proteins known to sit on the surface of cancer cells. They found that when the nanoparticles make contact with cancer cells, their membranes fuse together, releasing the titanocene into the cells.

The investigators then deliver a common cancer imaging agent called fluorodeoxyglucose (FDG), a type of sugar. Energy-hungry cancer cells take up the FDG at high rates, causing tumors to glow in a positron emission tomography (PET) scan. This glow also triggers the titanocene, releasing free radicals and killing the cells.

Since the titanocene and the light-emitting FDG are targeted to the same place at the same time only in tumors, the technique is believed to be less toxic than standard radiation and chemotherapy. Research also shows that the body rids itself of titanocene through the liver, while FDG is cleared through the kidneys. That the two components are disposed of separately minimizes damage to other organs. When separated, the two components are not toxic, according to the investigators.

Mice with multiple myeloma were treated using this strategy once a week for four weeks. In the weeks following, the treated mice had significantly smaller tumors and survived longer than the control mice. Fifty percent of treated mice survived at least 90 days. Of the control mice, 50 percent survived 62 days. The mice with breast cancer also showed an anti-tumor effect when treated using this strategy, though less pronounced than in those with multiple myeloma, likely due to the extreme aggressiveness of the breast cancer cell line, according to the researchers. The investigators also found that certain types of multiple myeloma surprisingly were resistant to this technique. They determined that the resistant multiple myeloma cells lacked the surface proteins used to target the titanocene-loaded nanoparticles.

"This is an opportunity to learn because it's similar to what is seen in patients -- some of the cells become dormant but don't die after treatment," Achilefu said. "When we looked closer at the cells that were resistant to our phototherapy, we saw that the surface protein we are targeting was not there. So next, we want to find out if we can pinpoint another surface protein to target and kill these resistant cells along with the myeloma cells that did respond to the original therapy, which could lead to complete remission."

Achilefu envisions doctors being able to one day use this type of technology to prevent cancer from recurring.

"We are interested in exploring whether this is something a patient in remission could take once a year for prevention," Achilefu said. "The toxicity appears to be low, so we imagine an outpatient procedure that could involve zapping any cancerous cells, making cancer a chronic condition that could be controlled long-term."

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Une nouvelle stratégie anticancéreuse utilise la lumière comme arme de précision. Contrairement à la luminothérapie traditionnelle - qui est limitée à la peau et aux zones accessibles avec un endoscope - cette technique peut cibler et attaquer les cellules cancéreuses qui se sont propagées profondément dans le corps, selon des chercheurs de l'Université de Washington.

La lumière émise dans le cadre des techniques traditionnelles d'imagerie du cancer, pour localiser les tumeurs métastatiques, peut également déclencher des médicaments sensibles à la lumière, selon la nouvelle étude. En outre, la recherche montre que lorsque de tels médicaments sont emballés dans des nanoparticules qui ciblent les cellules cancéreuses éclairées, le médicament photosensible produit des radicaux libres toxiques qui tuent les cellules tumorales. Les chercheurs ont montré que la technique fonctionnait efficacement chez les souris atteintes d'un myélome multiple, d'un cancer des globules blancs et d'un cancer du sein métastatique agressif.

L'étude est publiée en ligne dans Nature Communications.

"Le cancer qui s'est propagé reste la raison principale de la mort des patients", a déclaré l'auteur principal Samuel Achilefu, Ph.D., professeur Michel M. Ter-Pogossian de radiologie à l'École de médecine. "Notre étude montre que cette technologie photothérapeutique est particulièrement adaptée pour attaquer les petites tumeurs qui se propagent à différentes parties du corps, y compris profondément dans la moelle osseuse."

La technologie exploite un médicament de chimiothérapie appelé titanocène. En tant qu'agent de chimiothérapie seul, le titanocène n'a pas bien fonctionné dans les essais cliniques, même à des doses relativement élevées. Mais lorsqu'il est exposé au rayonnement émis par la lumière visible, le titanocène produit des particules réactives qui sont toxiques pour les cellules, même à faibles doses.

Achilefu et ses collègues ont emballé de faibles doses de titanocène à l'intérieur de nanoparticules, ciblant des protéines connues pour s'installer à la surface des cellules cancéreuses. Ils ont découvert que lorsque les nanoparticules entrent en contact avec les cellules cancéreuses, leurs membranes fusionnent et libèrent le titanocène dans les cellules.

Les chercheurs délivrent ensuite un agent commun d'imagerie du cancer appelé fluorodésoxyglucose (FDG), un type de sucre. Les cellules cancéreuses énergivores absorbent le FDG à des taux élevés, ce qui provoque l'apparition de tumeurs lors d'une tomographie par émission de positrons (TEP). Cette lueur déclenche également le titanocène, libérant des radicaux libres et tuant les cellules.

Puisque le titanocène et le FDG émettant de la lumière sont ciblés au même endroit en même temps seulement dans les tumeurs, on pense que la technique est moins toxique que la radiothérapie standard et la chimiothérapie. La recherche montre également que le corps se débarrasse du titanocène à travers le foie, tandis que le FDG est éliminé par les reins. Le fait que les deux composants soient éliminés séparément minimise les dommages aux autres organes. Lorsqu'ils sont séparés, les deux composants ne sont pas toxiques, selon les chercheurs.

Des souris atteintes de myélome multiple ont été traitées en utilisant cette stratégie une fois par semaine pendant quatre semaines. Dans les semaines qui ont suivi, les souris traitées avaient des tumeurs significativement plus petites et ont survécu plus longtemps que les souris témoins. Cinquante pour cent des souris traitées ont survécu au moins 90 jours. Parmi les souris témoins, 50 pour cent ont survécu 62 jours. Les souris atteintes d'un cancer du sein ont également montré un effet antitumoral lorsqu'elles sont traitées avec cette stratégie, mais moins prononcées que celles atteintes de myélome multiple, probablement en raison de l'extrême agressivité de la lignée cellulaire du cancer du sein, selon les chercheurs. Les chercheurs ont également découvert que certains types de myélome multiple étaient étonnamment résistants à cette technique. Ils ont déterminé que les cellules de myélome multiple résistantes n'avaient pas les protéines de surface utilisées pour cibler les nanoparticules chargées en titanocène.

"C'est une opportunité d'apprendre parce que c'est similaire à ce que l'on voit chez les patients - certaines des cellules deviennent dormantes mais ne meurent pas après le traitement", a déclaré Achilefu. «Lorsque nous avons examiné de plus près les cellules résistantes à notre photothérapie, nous avons constaté que les protéines de surface ciblées n'existaient pas, nous voulons donc savoir si nous pouvons identifier une autre protéine de surface pour cibler et tuer ces cellules résistantes. avec les cellules de myélome qui ont répondu à la thérapie originale, ce qui pourrait conduire à une rémission complète. "

Achilefu envisage que les médecins puissent un jour utiliser ce type de technologie pour empêcher le cancer de récidiver.

"Nous sommes intéressés à explorer si c'est quelque chose qu'un patient en rémission pourrait prendre une fois par an pour la prévention", a déclaré Achilefu. "La toxicité semble être faible, donc nous imaginons une procédure ambulatoire qui pourrait impliquer le zapping des cellules cancéreuses, faisant du cancer une maladie chronique qui pourrait être contrôlée à long terme."

Researchers have discovered that killing cancer cells can actually have the unintended effect of fueling the proliferation of residual, living cancer cells, ultimately leading to aggressive tumor progression.

The findings of the multi-institutional research team -- including scientists from the Dana-Farber/Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center, Beth Israel Deaconness Medical Center and the Institute for Systems Biology -- contradict the conventional approach to treating cancer.

In their study, published in the January issue of the Journal of Experimental Medicine, the researchers describe how chemotherapy or other targeted therapies create a build-up of tumor cell debris, comprised of dead, fragmented cancer cells. In animal models, the team observed that this cell debris sets off an inflammatory cascade in the body and also encourages lingering, living cancer cells to develop into new tumors.

"Our findings reveal that conventional cancer therapy is essentially a double-edged sword," says co-senior author on the study Mark Kieran, MD, PhD, who directs the Pediatric Brain Tumor Program at Dana-Farber/Boston Children's and is an associate professor of pediatrics at Harvard Medical School. "But more importantly, we also found a pathway to block the tumor-stimulating effects of cancer cell debris -- using a class of mediators called resolvins."

A perfect storm

The discovery took more than a year of close observation of mouse models of cancer. The team cultured different kinds of cancer cells and used chemotherapy and other targeted drugs to kill those cells in vitro. Then, the "drug-generated debris" was collected and combined with living tumor cells both in vitro and in vivo.

Strikingly, they saw that the co-mingling of debris and living tumors cells resulted in 100 times more accelerated tumor growth. And the culprit? A particular molecule -- named phosphatidylserine -- that appears during the cell death process that remains exposed on the dead cell fragments.

Once detected by the immune system, phosphatidylserine sets off a flood of pro-inflammatory activity, creating the perfect storm for unfettered tumor growth from cancer cells that evaded initial drugging. These tumors are then resistant to further chemotherapy.

Resolving tumors once and for all?

Enter resolvins: molecules found naturally in the body that turn off inflammation and enhance tissue health. Given their qualities, the team surmised that tumor growth might be preventable with a profusion of resolvins, allowing the body to clear away dead cell debris after chemotherapy much faster than normally occurs.

To test their hypothesis, they administered resolvins in combination with a variety of conventional cancer therapies to see what the effect would be on tumor growth. Kieran and his team and found that resolvins enhance the body's clearance of cell debris from multiple types of tumors and counteract the inflammatory signals that the body's immune cells elicit in response to the debris.

These results suggest a possible application for resolvins in complement with chemotherapy, radiation or targeted cancer therapies as a means to reduce tumor growth and recurrence.

"Resolvins are already in advanced clinical trials for a number of inflammatory diseases and can be rapidly translated to the oncology population," Kieran says.

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Les chercheurs ont découvert que la destruction des cellules cancéreuses peut avoir l'effet involontaire d'alimenter la prolifération de cellules cancéreuses vivantes résiduelles, menant finalement à une progression tumorale agressive.

Les conclusions de l'équipe de recherche multi-institutionnelle - incluant des scientifiques du Dana-Farber / Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center, du Beth Israel Deaconness Medical Center et de l'Institute for Systems Biology - contredisent l'approche conventionnelle du traitement du cancer.

Dans leur étude, publiée dans le numéro de janvier du Journal of Experimental Medicine, les chercheurs décrivent comment la chimiothérapie ou d'autres thérapies ciblées créent une accumulation de débris de cellules tumorales, composées de cellules cancéreuses mortes et fragmentées. Dans des modèles animaux, l'équipe a observé que ces débris cellulaires déclenche une cascade inflammatoire dans le corps et encourage également les cellules cancéreuses persistantes à se transformer en de nouvelles tumeurs.

"Nos résultats révèlent que la thérapie conventionnelle contre le cancer est essentiellement une épée à double tranchant", explique Mark Kieran, MD, Ph.D., co-responsable de l'étude, qui dirige le programme de tumeurs cérébrales pédiatriques chez Dana-Farber / Boston Children's. professeur de pédiatrie à la Harvard Medical School. "Mais plus important encore, nous avons également trouvé une voie pour bloquer les effets stimulant la tumeur des débris de cellules cancéreuses - en utilisant une classe de médiateurs appelés résolvins."

Une tempête parfaite

La découverte a pris plus d'un an d'observation étroite des modèles murins de cancer. L'équipe a cultivé différents types de cellules cancéreuses et utilisé la chimiothérapie et d'autres médicaments ciblés pour tuer ces cellules in vitro. Ensuite, les "débris générés par les médicaments" ont été collectés et combinés avec des cellules tumorales vivantes à la fois in vitro et in vivo.

Étonnamment, ils ont vu que le co-mélange de débris et de cellules tumorales vivantes entraînait 100 fois plus de croissance tumorale accélérée. Et le coupable? Une molécule particulière - appelée phosphatidylsérine - qui apparaît au cours du processus de mort cellulaire qui reste exposé sur les fragments de cellules mortes.

Une fois détectée par le système immunitaire, la phosphatidylsérine déclenche un flot d'activité pro-inflammatoire, créant la tempête parfaite pour la croissance tumorale sans entrave des cellules cancéreuses qui ont échappé au traitement initial. Ces tumeurs sont alors résistantes à une chimiothérapie ultérieure.

Résoudre les tumeurs une fois pour toutes?

Les resolvins: des molécules présentes naturellement dans l'organisme qui inhibent l'inflammation et améliorent la santé des tissus. Compte tenu de leurs qualités, l'équipe a supposé que la croissance tumorale pourrait être évitée avec une profusion de résolvines, permettant au corps d'éliminer les débris de cellules mortes après la chimiothérapie beaucoup plus rapidement que normalement.

Pour tester leur hypothèse, ils ont administré des résolvines en combinaison avec une variété de thérapies conventionnelles contre le cancer pour voir quel serait l'effet sur la croissance tumorale. Kieran et son équipe ont découvert que les résolvines améliorent la clairance des débris cellulaires de plusieurs types de tumeurs et contrecarrent les signaux inflammatoires que les cellules immunitaires du corps provoquent en réponse aux débris.

Ces résultats suggèrent une application possible de résolvines en complément de la chimiothérapie, de la radiothérapie ou des thérapies ciblées contre le cancer comme moyen de réduire la croissance et la récurrence de la tumeur.

"Les résolvines sont déjà dans des essais cliniques avancés pour un certain nombre de maladies inflammatoires et peuvent être rapidement traduites dans la population oncologique", dit Kieran.

Les chercheurs de la clinique Mayo ont identifié le secret des cellules NK pour détruire les tumeurs.


Les chercheurs de la clinique Mayo ont identifié un important signal utilisé par le système immunitaire pour aider à détruire les tumeurs. Quand ce signal est généré dans les cellules appelé tueuses naturelles, des matières sont relâchées dans le corps qui produisent la mort des cellules cancéreuses. Maintenant que ce signal a été identifié, de nouvelles stratégiues peuvent être mises sur pied pour rehausser la capacité du système immunitaire de tuer les cellules cancéreuses.

Leur rapport apparait dans l'édition du 2 avril de "Nature Immunology"

(http://www.nature.com/natureimmunology)


La clinique MAyo a découvert un processus à étapes dans lequel les protéines DAP10, PI-3K et GrB2 doivent interagir avec une structure sur les cellules NK appelé NKG2D. Une fois que cela est arrivé, NKG2D peut initié une réponse toxique pour le cancer.

"Parce que les cellules NK peuvent communiquer différents messages- un qui sert la santé de l'organisme et qui vise à débarasser l'organisme des tumeurs et un qui sert la maldie en bloquant la réponse au cancer- comprendre quel signal amène le premier résultat est une grande priorité pour ceux et celles d'entre nous qui luttent contre le cancer" dit Paul Leibson médecin immunologiste.