Le cancer du sein triplement négatif.

A team of researchers led by Alex Toker of the Ludwig Center at Harvard has discovered a metabolic weakness in triple-negative breast cancer (TNBC) cells that may be exploited to quell their resistance to chemotherapy.

TNBC is notoriously aggressive and is difficult to treat because its cells lack the targetable receptors found in other forms of breast cancer. Only about 30 percent of TNBC patients achieve a pathologic complete response, or a complete eradication of active cancer cells, following chemotherapy. Those who do frequently relapse shortly afterward.

"Trying to understand the mechanisms that contribute to cancer's resistance to therapy is a major mission here at the Ludwig Center at Harvard," said Alex Toker.

In the new study, published online in the journal Cancer Discovery, Toker, an investigator at the Ludwig Center at Harvard Medical School, and his team including lead author Kristin Brown, formerly of the Ludwig Center at Harvard and now at Peter MacCallum Cancer Center in Melbourne, Australia, outline a newly discovered chink in the armor of TNBC cells. This "metabolic vulnerability" can be used to circumvent chemotherapy resistance.

The scientists demonstrated that chemotherapy effectively reprograms TNBC cells to ramp up production of the pyrimidine nucloetides, key building blocks of DNA. This heightens the cells' DNA repair abilities and ultimately results in greater resistance to chemotherapies that work by damaging the DNA of rapidly dividing cells.

"This actually makes sense if you think about it, because if a tumor cell is going to repair DNA and therefore evade the death-inducing effects of chemotherapy, the only way they can really do that is by rebuilding DNA, and the only way to rebuild DNA is to make more nucleotides," Toker said.

Toker and his team reasoned that blocking the pyrimidine synthesis pathway in TNBC cells would hinder their DNA repair abilities and make them more susceptible to the DNA-damaging effects of chemotherapy. To test this hypothesis, the team exposed TNBC cells in the lab to a drug combination of doxorubicin, a commonly used chemotherapy agent, and leflunomide, a known inhibitor of dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), a crucial enzyme in the biochemical reactions that generate pyrimidines.

"One of the major reasons we chose leflunomide is because we wanted a rapid path to clinical impact, and leflunomide is already FDA-approved and widely used to treat autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis," Toker said.

Toker's group found that leflunomide blocked the increase of pyrimidine nucleotides in TNBC cells, thus impairing their ability to repair the DNA damage dealt by doxorubicin, and resulting in increased cancer cell death.

The scientists then repeated the experiment in mice that had been transplanted with human TNBC cells. "We found that treating the mice with doxorubicin or leflunomide alone only slowed tumor growth, but that a combination therapy involving both drugs resulted in significant tumor regression," Toker said.

Importantly, the combination therapy in mice did not cause any weight loss or gain in the animals -- an indication that the drug regimen might be reasonably well-tolerated in humans.

"One of the things we would like to do is develop clinical trials in patients with this combination strategy, whether it be with leflunomide or some other drugs that are coming online that might have better pharmacological properties in patients," Toker said.

In the meantime, Toker said his group is moving forward with plans to investigate the molecular basis of increased pyrimidine biosynthesis in TNBC cells.

"There is something about this pathway in triple negative breast cancer that is especially important," Toker said. "We don't know what the genetic basis underlying it is, but it's something we would really like to find out."

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Une équipe de chercheurs dirigée par Alex Toker du Ludwig Center à Harvard a découvert une faiblesse métabolique dans les cellules de cancer du sein triple-négatif (TNBC) qui peuvent être exploités pour apaiser leur résistance à la chimiothérapie.

Le TNBC est notoirement agressif et est difficile à traiter parce que ses cellules ne possèdent pas les récepteurs ciblables trouvés dans d'autres formes de cancer du sein. Seulement environ 30 pour cent des patientes atteintes de TNBC atteignent une réponse pathologique complète ou une éradication complète des cellules cancéreuses actives après la chimiothérapie.

"Essayer de comprendre les mécanismes qui contribuent à la résistance du cancer à la thérapie est une mission majeure ici au Ludwig Centre à Harvard", a déclaré Alex Toker.

Dans la nouvelle étude, publiée en ligne dans la revue Cancer Discovery, Toker, un chercheur au Ludwig Centre à la Harvard Medical School, et son équipe comprenant l'auteur principal Kristin Brown, anciennement du Ludwig Centre à Harvard et maintenant au Peter MacCallum Cancer Center in Melbourne, Australie, décrivent une faille nouvellement découverte dans l'armure des cellules TNBC. Cette «vulnérabilité métabolique» peut être utilisée pour contourner la résistance à la chimiothérapie.

Les scientifiques ont démontré que la chimiothérapie reprogrammait efficacement les cellules TNBC afin d'accélérer la production des pyrimidine nucloétides, les principaux éléments constitutifs de l'ADN. Cela augmente les capacités de réparation des cellules de l'ADN et, finalement, entraîne une plus grande résistance aux chimiothérapies qui fonctionnent en endommageant l'ADN des cellules se divisant rapidement.

"Cela fait sens si vous y pensez, parce que si une cellule tumorale va réparer l'ADN et donc échapper aux effets induits par la mort de la chimiothérapie, la seule façon, qu'elle peut vraiment le faire, c'est en reconstruisant l'ADN, et la seule façon de Reconstruire l'ADN est de faire plus de nucléotides ", a déclaré Toker.

Toker et son équipe pensaient que le blocage de la voie de synthèse de la pyrimidine dans les cellules TNBC entraverait leurs capacités de réparation de l'ADN et les rendrait plus sensibles aux effets dommageables de l'ADN de la chimiothérapie. Pour tester cette hypothèse, l'équipe a exposé les cellules TNBC dans le laboratoire à une combinaison médicamenteuse de doxorubicine, un agent de chimiothérapie couramment utilisé, et le léflunomide, un inhibiteur connu de la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH), enzyme cruciale dans les réactions biochimiques qui génèrent des pyrimidines.

«L'une des principales raisons pour lesquelles nous avons choisi le leflunomide, c'est parce que nous voulions un chemin rapide vers l'impact clinique, et le leflunomide est déjà approuvé par la FDA et largement utilisé pour traiter les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde», a déclaré Toker.

Le groupe de Toker a trouvé que le leflunomide bloquait l'augmentation des nucleotides de pyrimidine dans les cellules de TNBC, en affectant ainsi leur capacité de réparer les dommages d'ADN traités par la doxorubicine, et en résultant dans la mort accrue de cellule de cancer.

Les scientifiques ont ensuite répété l'expérience chez des souris qui avaient été transplantées avec des cellules TNBC humaines. «Nous avons constaté que le traitement des souris avec la doxorubicine ou la leflunomide seule ralenti la croissance tumorale, mais qu'une thérapie de combinaison impliquant les deux médicaments a entraîné une importante régression tumorale", a déclaré Toker.

Il est important de noter que la thérapie combinée chez la souris n'a pas provoqué de perte de poids ou de gain chez les animaux, ce qui indique que le schéma thérapeutique peut être raisonnablement bien toléré chez l'homme.

"Une des choses que nous aimerions faire est de développer des essais cliniques chez les patientes avec cette stratégie de combinaison, que ce soit avec le léflunomide ou d'autres médicaments qui sont en ligne qui pourraient avoir de meilleures propriétés pharmacologiques chez les patients", a déclaré Toker.

Dans l'intervalle, Toker a dit que son groupe avance avec des plans pour étudier la base moléculaire d'augmentation de la biosynthèse de la pyrimidine dans les cellules TNBC.

"Il y a quelque chose sur cette voie dans le cancer du sein triple négatif qui est particulièrement important", a déclaré Toker. "Nous ne savons pas quelle est la base génétique qui sous-tend, mais c'est quelque chose que nous aimerions vraiment savoir."

By hijacking a cancer cell's own metabolism, researchers have found a way to tag and target elusive cancers with small-molecule sugars. This opens treatment pathways for cancers that are not responsive to conventional targeted antibodies, such as triple-negative breast cancer.

Led by Jianjun Cheng, a Hans Thurnauer Professor of Materials Science and Engineering at the University of Illinois, researchers at Illinois and collaborators in China published their findings in the journal Nature Chemical Biology.

Targeted cancer therapies rely on specific markers on the surface of cancer cells. Scientists can design antibodies that seek out those markers and deliver therapeutic or imaging agents. However, some cancers are not eligible for this kind of treatment because they lack surface markers to target.

"For example, we would like to target triple-negative breast cancer. This is a deadly breast cancer, with low survival rates," Cheng said. "We don't have any targeted therapeutics so far, because it doesn't have any of the receptors on it that we normally target. Our question was, can we create an artificial receptor?"

The researchers found a way to mark the cells using a class of small-molecule sugars called azides. Once metabolized in the cell, they are expressed on the surface, and can be targeted by a molecule called DBCO.

"It's very much like a key in a lock. They are very specific to each other. DBCO and azide react with each other with high specificity. We call it click chemistry," Cheng said. "The key question is, how do you put azide just on the tumor?"

To make sure the azide would only be expressed on the surface of cancer cells, the researchers added a protective group to the azide sugar that could only be removed by tumor-specific enzymes. In normal tissues, the azide sugar simply travels through. In tumor cells, it is completely metabolized and expressed on the cell surface, creating specific targets for DBCO to deliver a cargo of cancer-treating drugs or imaging agents.

The researchers tested the azide-based targeting system in mice with tumors from colon cancer, triple-negative breast cancer and metastatic breast cancer.

"We found the tumors had very strong signals compared with other tissues," Cheng said. "For the first time, we labeled and targeted tumors with small molecule sugars in vivo, and we used the cancer cell's own internal mechanisms to do it."

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En détournant le métabolisme d'une cellule cancéreuse, les chercheurs ont trouvé un moyen de marquer et de cibler les cancers évasifs avec des petites molécules de sucre. Cela ouvre des voies de traitement pour les cancers qui ne sont pas sensibles aux anticorps ciblés classiques, tels que le cancer du triple négatif.

Dirigé par Jianjun Cheng, un professeur Hans Thurnauer de sciences des matériaux et d'ingénierie à l'Université de l'Illinois, des chercheurs de l'Illinois et des collaborateurs en Chine ont publié leurs conclusions dans la revue Nature Chemical Biology.

Les traitements ciblés du cancer reposent sur des marqueurs spécifiques à la surface des cellules cancéreuses. Les scientifiques peuvent concevoir des anticorps qui cherchent ces marqueurs et délivrent des agents thérapeutiques ou d'imagerie. Cependant, certains cancers ne sont pas admissibles à ce type de traitement parce qu'ils n'ont pas de marqueurs de surface à cibler.

"Par exemple, nous aimerions cibler le cancer du triple-négatif. "Nous n'avons pas de thérapies ciblées à ce jour, car il n'a aucun des récepteurs que nous cibleons normalement. Notre question était, pouvons-nous créer un récepteur artificiel?"

Les chercheurs ont trouvé un moyen de marquer les cellules en utilisant une classe de petites molécules de sucres appelés azides. Une fois métabolisés dans la cellule, ils sont exprimés à la surface, et peuvent être ciblés par une molécule appelée DBCO.

«C'est très semblable à une clé dans une serrure: ils sont très spécifiques l'un à l'autre, le DBCO et l'azide réagissent les uns avec les autres avec une grande spécificité. "La question clé est, comment pouvez-vous mettre l'azide juste sur la tumeur?"

Pour s'assurer que l'azide ne serait exprimé qu'à la surface des cellules cancéreuses, les chercheurs ont ajouté un groupe protecteur au sucre azide qui ne pouvait être enlevé que par des enzymes spécifiques de la tumeur. Dans les tissus normaux, le sucre d'azide se déplace simplement au travers. Dans les cellules tumorales, il est complètement métabolisé et exprimé sur la surface cellulaire, créant des cibles spécifiques pour DBCO pour délivrer une cargaison de médicaments de traitement du cancer ou d'agents d'imagerie.

Les chercheurs ont testé le système de ciblage à base d'azide chez la souris avec des tumeurs du cancer du , du cancer du sein triple-négatif et du cancer du métastatique.

«Nous avons constaté que les tumeurs présentaient des signaux très forts comparativement à d'autres tissus», a déclaré M. Cheng. «Pour la première fois, nous avons marqué et ciblé les tumeurs avec de petites molécules de sucres in vivo, et nous avons utilisé les mécanismes internes de la cellule cancéreuse pour le faire.

Breast cancer metastasis, the process by which cancer spreads, may be prevented through the new use of a class of drugs already approved by the U.S. Food and Drug Administration. Mayo Clinic researchers have identified that a key drug target, CDK4/6, regulates a cancer metastasis protein, SNAIL, and drugs that inhibit CDK 4/6 could prevent the spread of triple-negative breast cancer. This is the finding of a paper published online in the Dec. 9 issue of the journal Nature Communications. CDK4/6 inhibitors are approved for treating estrogen positive breast cancer, but not triple-negative breast cancer.

"Metastasis is a hallmark of cancer and a leading cause of cancer death," says the study's senior author, Zhenkun Lou, Ph.D., of Mayo Clinic. "Despite great progress in cancer therapy, the prevention of cancer metastasis is still an unfulfilled challenge."

For this study, Dr. Lou and his colleagues focused on triple-negative breast cancer, which is difficult to treat, because it does not exhibit receptors for estrogen, progesterone or the HER-2/neu gene, which are targets for many current breast cancer treatments.

"Prior published data suggested that CDK 4/6 inhibitors were not effective in reducing the growth rates of estrogen receptor negative breast cancer," says Dr. Lou. "Our data confirmed that, while the rate of growth of triple-negative breast cancer was not affected by CDK 4/6 inhibitors, this class of drugs was able to significantly inhibit the spread of triple-negative breast cancer to distant organs when tested in multiple different triple-negative breast cancer models, including patient-derived xenografts." Patient-derived xenographs involve the implantation of tumor tissue into an immunodeficient mouse which becomes an avatar to help identify which drug or drug combinations are most likely to be effective for an individual cancer patient.

Dr. Lou cautions that more research is necessary, however. If his findings are corroborated, it would be an important discovery that could expand the use of CDK 4/6 inhibitors to prevent the metastasis of many other cancers that exhibit a high level of the SNAIL protein.

"These findings may provide a new treatment for the prevention of cancer metastasis," says study co-author Matthew Goetz, M.D., an oncologist and co-leader of the Women's Cancer Program at Mayo Clinic. "Mayo Clinic is now developing new studies that will focus on the role of CDK 4/6 inhibitors and their potential to inhibit cancer metastasis in women with triple-negative breast cancer who are at highest risk for cancer metastasis."

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La métastase du cancer du sein, le processus par lequel le cancer se propage, peut être évitée grâce à la nouvelle utilisation d'une classe de médicaments déjà approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis. Les chercheurs de Mayo Clinic ont découvert qu'une cible clé des médicaments, la CDK4 / 6, réglemente une protéine de métastases cancéreuses, SNAIL et des médicaments qui inhibent la CDK 4/6 pourraient empêcher la propagation du cancer du sein triple-négatif. C'est la conclusion d'un article publié en ligne dans le numéro du 9 décembre de la revue Nature Communications. Les inhibiteurs de CDK4 / 6 sont approuvés pour le traitement du cancer du sein œstrogène positif, mais pas le cancer du sein triple négatif.

«La métastase est une caractéristique du cancer et une des principales causes de décès par cancer», explique l'auteur principal de l'étude, Zhenkun Lou, Ph.D., de Mayo Clinic. «En dépit de grands progrès dans la thérapie de cancer, la prévention de la métastase de cancer est toujours un défi non accompli.

Pour cette étude, le Dr Lou et ses collègues ont mis l'accent sur le cancer du sein triple-négatif, difficile à traiter, car il ne présente pas de récepteurs de l'œstrogène, de la progestérone ou du gène HER-2 / neu,
Traitements contre le cancer.

«Les données publiées antérieurement ont suggéré que les inhibiteurs CDK 4/6 n'étaient pas efficaces pour réduire les taux de croissance du cancer du sein négatif pour les récepteurs aux œstrogènes», explique le Dr Lou. "Nos données ont confirmé que, bien que le taux de croissance du cancer du sein triple négatif ne soit pas affecté par les inhibiteurs CDK 4/6, cette classe de médicaments a été capable d'inhiber de manière significative la propagation du cancer du sein triple-négatif Plusieurs modèles de cancer du sein triple-négatifs différents, y compris xénogreffes dérivés du patient. " Les xénographes dérivés de patients impliquent l'implantation d'un tissu tumoral dans une souris immunodéficient qui devient un avatar pour aider à identifier les combinaisons de médicament ou de médicament les plus susceptibles d'être efficaces pour un patient cancéreux individuel.

Le Dr Lou met en garde que d'autres recherches sont nécessaires, cependant. Si ses résultats sont corroborés, ce serait une découverte importante qui pourrait élargir l'utilisation d'inhibiteurs CDK 4/6 pour prévenir la métastase de nombreux autres cancers qui présentent un niveau élevé de la protéine SNAIL.

«Ces résultats peuvent fournir un nouveau traitement pour la prévention des métastases cancéreuses», affirme Matthew Goetz, MD, co-auteur de l'étude, oncologue et co-leader du Women's Cancer Program de Mayo Clinic. "Mayo Clinic développe actuellement de nouvelles études qui se concentreront sur le rôle des inhibiteurs CDK 4/6 et leur potentiel à inhiber les métastases cancéreuses chez les femmes ayant un cancer du sein triple négatif qui sont le plus à risque de cancer métastase.

Houston Methodist Hospital researchers have advanced a potential treatment for metaplastic breast cancer--the most aggressive subtype of triple negative breast cancer, into patients in just under four years.

In a study published in the Journal of the National Cancer Institute (early online Dec. 31), a multi-institutional team led by Jenny C. Chang, M.D., director of the Houston Methodist Cancer Center, identified a gene driving the formation of metaplastic breast cancer.

"We not only uncovered the biological pathway stimulating cancer growth, but we found a compound that blocked it, increasing the survival of mice carrying human metaplastic breast tumors," said Chang, the study's senior author.

Metaplastic breast cancers account for less than 1 percent of all breast cancers, according to the Susan G. Komen Foundation. This subtype is the most aggressive triple negative breast cancer and remains therapeutically challenging to treat. Highly unresponsive to chemotherapy, these aggressive tumors leave patients with a three-year survival rate of 40 percent, worse than the 70 percent given triple negative breast cancer patients. Identifying the genetic mutation gave Chang and her team a jumpstart on targeting this cancer.

The research team found the same gene mutated in 39 of the 40 tumor samples from metaplastic breast patients. The mutation was in the gene RPL39, which like HER2 (a gene overexpressed in 1 out of 5 breast cancers), is considered an oncogene. This means that cells carrying the erroneous form of this gene divide uncontrollably and result in rapid tumor growth. Identifying RPL39 was the first step in determining how to treat this cancer.

RPL39 regulates the expression of an enzyme called inducible nitric oxide synthase (iNOS). The Houston Methodist researchers found that patients with high expression of RPL39 and iNOS had lower overall survival. Intuitively, the team investigated effects of an iNOS inhibitor on the treatment of metaplastic breast cancer and found the L-NMMA compound shrunk tumors in mice bearing human metaplastic breast tumors.

"The results showed elimination of the cancer in nearly all of the mice when combined with standard chemotherapy," said Chang, also professor of medicine at Weill Cornell Medicine. "Our goal is to turn metaplastic breast cancer from a debilitating disease into a chronic illness."

Houston Methodist Hospital is currently enrolling patients diagnosed with metaplastic breast cancer in a phase I clinical trial for L-NMMA.

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Les chercheurs de Houston Methodist Hospital ont avancé un traitement potentiel pour le cancer du sein métaplasique - le sous-type le plus agressif du cancer du sein triple négatif, chez les patientes en un peu moins de quatre ans.

Dans une étude publiée dans le Journal de l'Institut national du cancer (en ligne en ligne 31 décembre), une équipe multi-institutionnelle dirigée par Jenny C. Chang, MD, directeur du Houston Methodist Cancer Center, a identifié un gène conduisant à la formation du cancer du sein métaplasique.

"Nous avons non seulement découvert la voie biologique stimulant la croissance du cancer, mais nous avons trouvé un composé qui l'a bloqué, augmentant la survie des souris portant des tumeurs mammaires métaplasiques humaines", a déclaré Chang, auteur principal de l'étude.

Selon la Fondation Susan G. Komen, les cancers mammaires métaplasiques représentent moins de 1% de tous les cancers du sein. Ce sous-type est le cancer du sein triple négatif le plus agressif et reste thérapeutiquement difficile à traiter. Très insensibles à la chimiothérapie, ces tumeurs agressives laissent les patientes avec un taux de survie à trois ans de 40 pour cent, pire que les 70 pour cent donné pour les patientes avec un cancer du sein triple négatif. Identifier la mutation génétique a donné à Chang et son équipe une avance sur le ciblage de ce cancer.

L'équipe de recherche a trouvé le même gène muté dans 39 des 40 échantillons de tumeur de patientes métaplasiques. La mutation était dans le gène RPL39, qui comme HER2 (un gène surexprimé dans 1 sur 5 cancers du sein), est considéré comme un oncogène. Cela signifie que les cellules portant la forme erronée de ce gène se divisent de façon incontrôlable et entraînent une croissance tumorale rapide. Identifier RPL39 a été la première étape dans la détermination de la façon de traiter ce cancer.

RPL39 régule l'expression d'une enzyme appelée oxyde nitrique synthase inductible (iNOS). Les chercheurs méthodistes de Houston ont constaté que les patients avec une forte expression de RPL39 et iNOS avaient une survie globale plus faible. Intuitivement, l'équipe a étudié les effets d'un inhibiteur de l'iNOS sur le traitement du cancer du sein métaplasique et a constaté que le L-NMMA rétrécissait les tumeurs chez les souris portant des tumeurs mammaires métaplasiques humaines.

"Les résultats ont montré l'élimination du cancer dans presque toutes les souris en combinaison avec la chimiothérapie standard", a déclaré Chang, également professeur de médecine à Weill Cornell Medicine. "Notre objectif est de transformer le cancer du sein métaplasique d'une maladie débilitante en une maladie chronique."

Houston Methodist Hospital procède actuellement à l'inscription des patients ayant reçu un diagnostic de cancer du sein métaplasique dans un essai clinique de phase I pour L-NMMA.

Cancer rewires the metabolism of tumor cells, converting them into lean, mean, replicating machines. But like Olympic athletes who rely on special diets to perform, tumor cells' amped-up metabolism can also make them dependent on specific nutrients for survival.

For years, scientists have been trying to identify and understand these cellular cravings in hopes of creating new cancer treatments that work by blocking off access to necessary nutrients and starving tumors to death.

In a new study, Duke University scientists report that cells from a vicious and treatment-resistant form of breast cancer, called triple negative breast cancer (TNBC), die off rapidly when deprived of a key nutrient called cystine. By examining the cause of cell death, they found that this "cystine addiction" is triggered by a mechanism that many kinds of tumor cells use to break away and migrate to new locations in the body.

"This process is well-known and shows up in metastatic cancer cells, and what we found is that it also makes the cells cystine-addicted," said Jen-Tsan Ashley Chi, associate professor of molecular genetics and microbiology at the Duke University School of Medicine and senior author on the study. "This is great news, because these are the cells that we really want to get rid of."

The results indicate that blocking cystine uptake may be an effective way of treating not only triple negative breast cancer, but other aggressive cancers that use this pathway during metastasis. The study appeared online Nov. 21 in Oncogene.

Patients diagnosed with triple negative breast cancer, which constitute about 10 to 20 percent of all breast cancer cases, have few treatment options outside of surgery and chemotherapy. That is because the most successful breast cancer therapies target two of three receptors commonly found in tumor cells -- estrogen receptor, progesterone receptor, or the Her2/neu receptor -- but triple negative breast cancer cells lack all three.

Some studies have hinted that these cells cannot survive without cystine, a molecule built from two copies of the amino acid cysteine linked together.

Earlier this year, Chi's group published a study showing that cells from an aggressive form of kidney cancer are addicted to cystine. To find out if this was also true for triple negative breast cancer, Xiaohu Tang, a previous postdoctoral fellow in Chi lab, submitted both triple-negative and estrogen-positive breast cancer cells to a nutrient deprivation test: growing batches of each cell type in a series of different growth media, each missing just one out of 15 key amino acids.

Most of the cells showed little reaction to these small changes in diet, Chi said. But there was one notable exception.

"The triple negative breast cancer cells were very sensitive to cystine," Chi said. "So if you removed cystine, they just rapidly died, while the other breast cancer cells didn't care."

They subjected the cells to a battery of genetic analyses to pinpoint the cause. They found that the cystine addiction is linked to a process called the epithelial to mesenchymal transition (EMT), a bit of genetic programming that allows stationary epithelial cells, usually stuck in place by tough, zipper-like molecules, to transform themselves into roving mesenchymal cells.

The triple negative breast cancer cells, along with a number of other types of cancer cells, tap into this process to break away from their neighbors and metastasize to spread throughout the body, Chi says. But it appears that this process also triggers a cellular signaling pathway that leads to rapid death as soon as cystine is not available.

"We found that this transition between epithelial and mesenchymal basically opens up a signaling difference that makes the cells very vulnerable to cystine deprivation, leading to death," Chi said. "It is almost like EMT is opens up a whole highway system (for cystine-mediated death), and therapeutically this could be very useful because there are actually compounds to block this."

Chi says the team is now in the process of testing out these cystine-blocking molecules on tumors and searching for biomarkers that will help identify when cancers are likely to respond positively to this treatment.

"Tumor cells use this EMT programming to move faster, to move around the body," Chi said. "We want to take advantage of this same pathway to cure you."

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Le cancer transforme le métabolisme des cellules tumorales, les transformant dans des machines pauvres et et très moyennes de réplication. Mais comme les athlètes olympiques qui comptent sur des régimes spéciaux, le métabolisme sur-exploité des cellules tumorales peut aussi les rendre dépendantes de nutriments spécifiques pour la survie.

Pendant des années, les scientifiques ont essayé d'identifier et de comprendre ces transformations  cellulaires dans l'espoir de créer de nouveaux traitements contre le cancer qui fonctionnent en bloquant l'accès aux nutriments nécessaires pour les faire mourir de faim.

Dans une nouvelle étude, les scientifiques de l'Université Duke affirment que les cellules d'une forme vicieuse et résistante au traitement du cancer du sein, appelé cancer du sein triple négatif (TNBC), meurent rapidement lorsqu'elles sont privées d'un nutriment clé appelé cystine. En examinant la cause de la mort cellulaire, ils ont constaté que cette «dépendance à la cystine» est déclenchée par un mécanisme que de nombreux types de cellules tumorales utilisent pour se détacher et migrer vers de nouveaux endroits dans le corps.

"Ce processus est bien connu et se manifeste dans les cellules cancéreuses métastatiques, et ce que nous avons constaté, c'est qu'il rend également les cellules dépendantes de la cystine ", a déclaré Jen-Tsan Ashley Chi, professeur agrégé de génétique moléculaire et de microbiologie à l'Université Duke University De la médecine et auteur principal sur l'étude. "Ce sont d'excellentes nouvelles, parce que ce sont les cellules dont nous voulons vraiment nous débarrasser."

Les résultats indiquent que le blocage de l'absorption de cystine peut être un moyen efficace de traiter non seulement le cancer du sein triple négatif, mais d'autres cancers agressifs qui utilisent cette voie pendant la métastase. L'étude est apparu en ligne le 21 novembre dans Oncogene.

Les patients diagnostiqués avec un cancer du sein triple négatif, qui constituent environ 10 à 20 pour cent de tous les cas de cancer du sein, ont peu d'options de traitement en dehors de la chirurgie et la chimiothérapie. C'est parce que les thérapies de cancer du sein les plus réussies ciblent deux des trois récepteurs couramment trouvés dans les cellules tumorales - le récepteur d'oestrogène, le récepteur de progestérone, ou le récepteur Her2 / neu - mais les cellules de cancer du sein triple négatif n'en ont pas un de tous les trois.

Certaines études ont laissé entendre que ces cellules ne peuvent pas survivre sans cystine, une molécule construite à partir de deux copies de l'acide aminé cysteine ​​liés ensemble.

Plus tôt cette année, le groupe de Chi a publié une étude montrant que les cellules d'une forme agressive de cancer du rein sont dépendantes à la cystine. Pour savoir si cela était également vrai pour le cancer du sein triple négatif, Xiaohu Tang, un ancien boursier postdoctoral au laboratoire de Chi, a présenté à la fois des cellules de cancer du sein à triple négatif et œstrogène positif à un test de privation de nutriments: Une série de différents milieux de croissance, chacun manquant seulement un sur 15 des principaux acides aminés.

La plupart des cellules ont montré peu de réaction à ces petits changements dans l'alimentation, Chi a dit. Mais il y avait une exception notable.

"Les cellules de cancer du sein triple négatif étaient très sensibles à la privation de cystine", a déclaré Chi. "Donc, si vous supprimez la cystine, elles meurent rapidement, alors que les autres cellules de cancer du sein ne se souciait pas de la cystine."

Ils ont soumis les cellules à une batterie d'analyses génétiques pour identifier la cause. Ils ont découvert que la dépendance à la cystine est liée à un processus appelé transition épithéliale à mésenchymateuse (EMT), un peu de programmation génétique qui permet aux cellules épithéliales stationnaires, habituellement collées en place par des molécules résistantes, comme une glissière, de se transformer en cellules mésenchymateuses.

Les cellules du cancer du sein triplement négatif, avec un certain nombre d'autres types de cellules cancéreuses, exploitent ce processus pour se détacher de leurs voisins et pour métastaser, pour se propager dans tout le corps, dit Chi. Mais il semble que ce processus déclenche également une voie de signalisation cellulaire qui mène à la mort rapide dès que la cystine n'est pas disponible.

"Nous avons découvert que cette transition entre l'épithélium et le mésenchyme ouvre essentiellement une différence de signalisation qui rend les cellules très vulnérables à la privation de cystine, conduisant à la mort", a déclaré Chi. "C'est presque comme si EMT ouvre un système de route entière (pour la mort cystine-médiée), et thérapeutiquement cela pourrait être très utile parce qu'il y a effectivement des composés pour bloquer cela."

Chi dit que l'équipe est maintenant en train de tester ces bloquants de cystine sur les tumeurs et la recherche de biomarqueurs qui aideront à identifier quand les cancers sont susceptibles de répondre positivement à ce traitement.

"Les cellules tumorales utilisent cette programmation EMT pour se déplacer plus rapidement, pour se déplacer dans le corps", a déclaré Chi. "Nous voulons profiter de cette même voie pour vous guérir."

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A team of scientists from the National University of Singapore (NUS) has established novel insights into the relationship between breast cancer tumour intracellular redox environment and the cancer cells' ability to become invasive.

The study by Dr Alan Prem Kumar from the Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) at NUS and NUS Yong Loo Lin School of Medicine, together with Professor Shazib Pervaiz and Associate Professor Marie-Veronique Clement from NUS Yong Loo Lin School of Medicine, found that high levels of Manganese Superoxide Dismutase (MnSOD), a key enzyme involved in regulating the cellular redox milieu, has a role to play in causing breast cancer cells to turn aggressive, especially in triple negative breast cancer subtype tumours. These aggressive cells are able to invade other sites in the body, resulting in secondary tumours.

"Our group's work over the years has highlighted the critical role of cancer cells' oxidative metabolism in drug resistance and cell survival. This study underscores the importance that MnSOD plays in the biology of breast cancer," said Assoc Prof Clement.

The new findings build on the group's previous discovery of the presence of a significantly higher MnSOD levels in triple negative breast cancer patients.

"MnSOD expression is decreased during the initial stages of cancer development. However, as the cancer advances, MnSOD expression increases and such high MnSOD levels are typically observed in triple negative breast cancer patients. In fact, we have shown that less aggressive tumours, when artificially made to increase MnSOD protein levels, adopt an aggressive behaviour. Our study shows that the amount of MnSOD levels in the tumour cell determines the predominant reactive oxygen species that will tell the tumour cells whether to stay put or to transform into an invasive form that is capable of moving to distal parts of the body," explained Dr Loo Ser Yue, a former graduate student from NUS Yong Loo Lin School of Medicine and the first author of the study.

Triple negative breast cancer is a subtype of estrogen-independent breast cancer. Among female patients diagnosed with various subtypes of breast cancer in Singapore and worldwide, about 13 per cent of them are triple negative. While considerable progress has been made in the diagnosis and treatment of estrogen-dependent breast cancer, triple negative breast cancer is associated with poor diagnosis due to a lack of targeted therapeutic options. By studying the underlying cause of this subtype of breast cancer, the NUS research team hopes to design and develop effective therapeutic strategies to combat this disease.

"Our study provides a novel mechanism for exploiting cancer's Achilles heel with potential implications for the design of target-specific therapies against aggressive breast cancer," said Professor Pervaiz.

As part of their earlier study, the NUS team had shown a novel strategy of targeting this enhanced MnSOD expression and therefore its activity using other FDA-approved drugs to make the aggressive tumours more sensitive to conventional anti-cancer drugs. They also showed that this strategy would re-sensitise patients who develop resistance to conventional breast cancer drugs such as Docetaxel or Doxorubicin.

The novel findings were published in the leading journal Antioxidants & Redox Signaling in August 2016. Their earlier findings were also published in the same journal in May 2014.

The "switch" to aggression

Compared to normal cells, cancer cells experience higher oxidative stress, which is the imbalance between the production of free radicals and the body's antioxidant defences. MnSOD, which is a major antioxidant protein, is especially essential for cancer cells to cope with their high oxidative stress. However, the NUS research team found that too much of the MnSOD protein -- as a result of the advancement of the cancer -- activates a molecular program to convert a localised tumour to become aggressive and spread to neighbouring organs.

The team's findings also suggest MnSOD as a potential target for treatment of aggressive cancers, beyond breast cancer.

Good news for breast cancer treatment

Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer in Singaporean women, making up about 30 per cent of all female cancers. The increase in breast cancer incidence rate in Singaporean women is also amongst the highest globally.

Different subtypes of breast cancer are inherently genetically diverse and different treatment strategies need to be devised against each subtype. Due to the lack of well-defined molecular targets in triple negative breast cancer patients, current treatment options rely heavily on chemotherapy, which is highly non-specific and has adverse side effects. "By suppressing MnSOD expression or its activity in triple negative breast cancer patients, we are able to make the tumour cells less aggressive and more sensitive to chemotherapy," said Dr Kumar.

Moving forward, the NUS team is looking into selective killing of cancer cells by designing small molecules targeting MnSOD, to diminish the invasive properties of such tumours.

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Une équipe de scientifiques de l'Université nationale de Singapour a établi de nouveaux aperçus sur la relation entre l'environnement redox intracellulaire de la tumeur du cancer du sein et la capacité des cellules cancéreuses à devenir invasive.

L'étude a trouvé que de hauts niveaux de l'enzyme MnSOD, ont joué un rôle clé dans la régulation du milieu redox cellulaire et dans le fait que les cellules cancéreuses du sein deviennent agressives, en particulier dans les tumeurs du sous-type de cancer du sein triple négatif. Ces cellules agressives sont en mesure d'envahir d'autres sites dans le corps, ce qui entraîne des tumeurs secondaires.

"Le travail de notre groupe au fil des ans a mis en évidence le rôle crucial du métabolisme oxydatif des cellules cancéreuses dans la résistance aux médicaments et la survie cellulaire." Cette étude souligne l'importance que MnSOD joue dans la biologie du cancer du », a déclaré Assoc Prof Clement.

Les nouvelles découvertes s'appuient sur la découverte antérieure du groupe de la présence d'un taux de MnSOD significativement plus élevé chez les patients ayant un cancer du sein triple négatif.

"L'expression de MnSOD est moindre au cours des premiers stades du développement du cancer, mais à mesure que le cancer avance, l'expression de MnSOD augmente et de tels niveaux élevés de MnSOD sont typiquement observés chez des patients atteints de cancer du sein triple négatif. En fait nous avons montré que si on élève le niveaux de MnSOD dans des tumeurs moins agressives, ces tumeurs adoptent un comportement agressif. Notre étude montre que la quantité de niveaux de MnSOD dans la cellule de tumeur détermine les espèces d'oxygène réactives prédominantes qui diront aux cellules de la tumeur de rester en place ou de se transformer en une forme envahissante qui est capable de se déplacer vers les parties distantes du corps », a expliqué le Dr Loo Ser Yue, un ancien étudiant diplômé de NUS Yong Loo Lin School of Medicine et le premier auteur de l'étude.

Le cancer du sein triple négatif est un sous-type de cancer du sein indépendant des œstrogènes. Parmi les femmes diagnostiquées avec différents sous-types de cancer du sein à Singapour et dans le monde entier, environ 13 pour cent d'entre eux sont triple négatif. Bien que des progrès considérables aient été réalisés dans le diagnostic et le traitement des cancers du sein dépendants des œstrogènes, le cancer du sein triple négatif est associé à un mauvais diagnostic en raison d'un manque d'options thérapeutiques ciblées. En étudiant la cause sous-jacente de ce sous-type de cancer du sein, l'équipe de recherche NUS espère concevoir et développer des stratégies thérapeutiques efficaces pour combattre cette maladie.

«Notre étude fournit un nouveau mécanisme pour exploiter le talon d'Achille du cancer avec des implications potentielles pour la conception de cibles spécifiques et de thérapies contre le cancer du sein agressif», a déclaré le professeur Pervaiz.

Dans le cadre de leur étude antérieure, l'équipe NUS avait montré une nouvelle stratégie de ciblage de cette expression MnSOD améliorée et donc son activité en utilisant d'autres médicaments approuvés par la FDA pour rendre les tumeurs agressives plus sensibles aux médicaments anticancéreux classiques.Elles ont également montré que cette stratégie serait de sensibiliser les patients qui développent une résistance aux médicaments conventionnels du cancer du sein tels que Docetaxel ou Doxorubicin.

Les nouvelles découvertes ont été publiées dans la revue leader Antioxydants & Redox Signaling en août 2016. Leurs résultats antérieurs ont également été publiés dans la même revue en mai 2014.

Le «changement» à l'agression

Comparé aux cellules normales, les cellules cancéreuses subissent un stress oxydatif plus élevé, c'est-à-dire ayant un déséquilibre entre la production de radicaux libres et les défenses antioxydantes du corps. MnSOD, qui est une protéine antioxydante majeure, est particulièrement essentiel pour les cellules cancéreuses pour faire face à leur fort stress oxydatif. Cependant, l'équipe de recherche NUS a constaté qu'une trop grande proportion de la protéine MnSOD - en raison de l'avancement du cancer - active un programme moléculaire pour convertir une tumeur localisée pour qu'elle devienne agressive et se propage aux organes voisins.

Les résultats de l'équipe suggèrent également MnSOD comme une cible potentielle pour le traitement des cancers agressifs, au-delà du cancer du sein.

Bonne nouvelle pour le traitement du cancer du sein

Le cancer du sein est le cancer le plus souvent diagnostiqué chez les femmes singapouriennes, représentant environ 30 pour cent de tous les cancers féminins. L'augmentation du taux d'incidence du cancer du sein chez les femmes singapouriennes est également parmi les plus élevés au niveau mondial.

Différents sous-types de cancer du sein sont intrinsèquement génétiquement divers et différentes stratégies de traitement doivent être conçus contre chaque sous-type. En raison de l'absence de cibles moléculaires bien définies chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif, les options actuelles de traitement reposent largement sur la chimiothérapie, qui est hautement non spécifique et a des effets secondaires indésirables. "En supprimant l'expression de MnSOD ou son activité chez les patients atteints de cancer du sein triple négatif, nous sommes capables de rendre les cellules tumorales moins agressives et plus sensibles à la chimiothérapie", a déclaré le Dr Kumar.

Pour aller de l'avant, l'équipe de NUS étudie la destruction sélective des cellules cancéreuses en concevant de petites molécules ciblant MnSOD, afin de diminuer les propriétés invasives de ces tumeurs.

The new study, published October 24, 2016 in Nature Medicine, focused on triple-negative breast cancer also characterized by high levels of a cancer-driving protein called MYC (pronounced "mick"). This strategy grew out of previous work in the Goga's laboratory showing that MYC expression is disproportionately higher in triple-negative tumors than in tumors expressing hormone receptors and/or HER2.

Just as triple-negative cancers present a therapeutic challenge, MYC expression in tumors is also a conundrum. MYC's role in cancer was discovered more than 30 years ago in the laboratory of UCSF Nobel laureate and Chancellor Emeritus J. Michael Bishop, MD, and it has since been implicated in many aggressive cancers. But, because of its physical characteristics and its fundamental role in normal cellular function, MYC has long been considered an "undruggable" protein.

To get around this problem, the research team employed an approach to undruggable proteins known as "synthetic lethality," which involves discovering the other proteins upon which these pharmacologically intractable proteins crucially depend to drive cancer growth.

Led by former UCSF postdoctoral fellow Dai Horiuchi, PhD, now assistant professor of pharmacology at Northwestern University's Feinberg School of Medicine, the group searched for synthetic lethal partners of MYC using a clever experimental system developed in collaboration with Paul Yaswen, PhD, of Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab).

At Berkeley Lab, Yaswen engineered normal breast cells, donated by patients who had undergone breast-reduction surgery, to carry a molecular construct that caused the cells to express MYC only when a particular chemical compound was applied. For experiments aimed at identifying MYC's synthetic lethal partners, such cells may have advantages over the "immortalized" cells commonly used in cancer research, which contain many genetic alterations that make MYC-specific results difficult to discern.

Then, in Goga's UCSF laboratory, thousands of short hairpin RNAs (shRNAs), bits of genetic material that precisely shut down the activity of specific proteins, were sequentially introduced to the engineered cells -- in this case, shRNAs targeting proteins called kinases, a common target of cancer drugs, were used.

The experiments revealed that MYC depends on a number of kinases to drive cell growth, but especially on one called PIM1. When shRNAs deactivating PIM1 were introduced to cells expressing MYC, those cells died, demonstrating a synthetic lethal relationship between MYC and PIM1.

Zeroing in on this kinase was encouraging, Goga said, because other researchers have shown that genetic-knockout mice that lack the entire family of PIM kinases are slightly smaller than normal mice, but "basically fine," indicating that a drug targeting just PIM1 may have manageable levels of toxicity in breast cancer patients.

To further assess whether PIM1 expression plays a relevant role in these patients, Horiuchi and Goga partnered with UCSF biostatistician Christina Yau, PhD, assistant adjunct professor of medicine, and UCSF physician-scientist Hope S. Rugo, MD, professor of medicine, to determine whether PIM1 was highly expressed in tissue samples from MYC-positive, triple-negative breast cancer patients.

"We found that PIM1 is indeed highly upregulated in these more aggressive breast cancers that have high MYC expression," Goga said, "and that patients with high PIM1 tend to do more poorly."

The team next tested two preclinical PIM1 inhibitor drugs against MYC-positive cancer. In experiments with cancer cell lines, the PIM1 inhibitors killed cells in a MYC-dependent manner, and in two different mouse models -- one in which mice were implanted with patient tumors and the other in which a genetic alteration of MYC predisposes the mice to tumor development -- the administration of PIM1 inhibitors resulted in significant tumor regression.

Further bolstering these results, a complementary paper in the same issue of Nature Medicine by researchers at the Institute of Cancer Research (ICR) in London, led by Professor Andrew Tutt, also fingered PIM1 as a target in triple-negative breast cancer, and the ICR team arrived at this conclusion using completely different methods than those used by Goga and colleagues.

"The next step is to figure out how to bring this finding into early-phase clinical trials with patients, and we're partnering with pharmaceutical companies to explore this," Goga said. "Since blocking PIM1 makes MYC-driven cancer cells more vulnerable, we're also exploring whether, for triple-negative cancer, PIM1 inhibitors could be combined with chemotherapy, with other targeted drugs, or even with immunotherapy," he said.

"It's incredibly encouraging to find possible new options for patients with an aggressive cancer like triple negative breast cancer, and that studies conducted by separate teams at leading institutions agree on the implications of the findings," said Alan Ashworth, PhD, FRS, president of UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, and former CEO of the ICR. "With the UCSF team, thanks to funding by public and private organizations, we're able to harness the team science model for collaborations like this that yield findings with the potential to change things for patients who've had very few options for far too long."

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Une équipe de chercheurs dirigée par des scientifiques de l'UC San Francisco a identifié une nouvelle cible de médicament pour le cancer du sein triple négatif, un sous-type de maladie agressive qui a les résultats les plus médiocres et représente jusqu'à un cas sur cinq. Les résultats sont particulièrement remarquables parce que les médicaments qui agissent sur la cible nouvellement découverte, une protéine connue sous le nom PIM1, sont déjà en essais cliniques pour la leucémie et le myélome multiple.

Les cancers triple-négatifs sont appelés ainsi parce qu'ils n'expriment pas de récepteurs pour les hormones œstrogène et progestérone, ni pour HER2 (facteur de croissance épidermique 2 humain), et par conséquent les patients atteints de ces cancers ne sont pas candidats au traitement avec les thérapies hormonales modernes ou les médicaments hautement efficaces qui cible HER2 comme Herceptin (trastuzumab).

La nouvelle étude, publiée le 24 octobre 2016 dans Nature Medicine, a mis l'accent sur le cancer du sein triple négatif également caractérisé par des niveaux élevés d'une protéine de cancer appelée MYC (prononcé «mick»). Cette stratégie découle d'un travail antérieur effectué dans le laboratoire de Goga, montrant que l'expression de MYC est disproportionnellement plus élevée dans les tumeurs à cancer du sein triple négatif que dans les tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux et / ou HER2.

Tout comme les cancers triple-négatifs présentent un défi thérapeutique, l'expression de MYC dans les tumeurs est aussi un énigme. Le rôle de MYC dans le cancer a été découvert il ya plus de 30 ans dans le laboratoire du prix Nobel d'UCSF et chancelier émérite J. Michael Bishop, MD, et il a depuis été impliqué dans de nombreux cancers agressifs. Mais, en raison de ses caractéristiques physiques et de son rôle fondamental dans la fonction cellulaire normale, MYC a longtemps été considéré comme une protéine "undruggable".

Pour remédier à ce problème, l'équipe de recherche a utilisé une approche de protéines déracinables connue sous le nom de «létalité synthétique», qui implique la découverte des autres protéines sur lesquelles ces protéines pharmacologiquement intraitable dépendent crucialement pour conduire la croissance du cancer.

Dirigé par Dai Horiuchi, Ph.D., ancien professeur adjoint de pharmacologie à l'École de médecine Feinberg de l'Université Northwestern, le groupe a cherché des partenaires mortels synthétiques de MYC en utilisant un système expérimental intelligent développé en collaboration avec Paul Yaswen, PhD, de Lawrence Berkeley Laboratoire national (Laboratoire de Berkeley).

Au laboratoire de Berkeley, Yaswen a conçu des cellules normales de sein, données par des patients qui avaient subi une chirurgie de réduction mammaire, pour porter une construction moléculaire qui a causé les cellules pour exprimer MYC seulement quand un composé chimique particulier a été appliqué. Pour les expériences visant à identifier les partenaires mortels synthétiques de MYC, ces cellules peuvent présenter des avantages par rapport aux cellules «immortalisées» couramment utilisées dans la recherche sur le cancer, qui contiennent de nombreuses altérations génétiques qui rendent les résultats MYC spécifiques difficiles à discerner.

Puis, dans le laboratoire UCSF de Goga, des milliers d'ARN courts en épingle à cheveux (shRNAs), des morceaux de matériel génétique qui arrêtent précisément l'activité de protéines spécifiques, ont été séquentiellement introduits dans les cellules manipulées - dans ce cas, des shRNAs ciblant des protéines appelées kinases, Cible commune des médicaments anticancéreux.

Les expériences ont révélé que MYC dépend d'un certain nombre de kinases pour stimuler la croissance cellulaire, mais en particulier sur une appelé PIM1. Lorsque des shRNAs désactivant PIM1 ont été introduits dans des cellules exprimant MYC, ces cellules sont mortes, démontrant une relation létale synthétique entre MYC et PIM1.

Goga a déclaré que la réduction de zéro de cette kinase était encourageante, car d'autres chercheurs ont montré que les souris génétiquement "knockoutés" qui n'ont pas toute la famille des PIM kinases sont légèrement plus petites que les souris normales, mais "essentiellement fines", indiquant qu'un médicament ciblant juste PIM1 a des niveaux gérables de toxicité chez les patients atteints de cancer du sein.

Pour mieux évaluer si l'expression de PIM1 joue un rôle important chez ces patients, Horiuchi et Goga ont établi un partenariat avec le biostatisticien de l'UCSF, Christina Yau, Ph.D., professeure adjointe adjointe de médecine, et Hope S. Rugo, MD, professeur de médecine, pour déterminer Si PIM1 a été fortement exprimé dans les échantillons de tissus de MYC-positif des patients triple-négatifs du cancer du sein.

"Nous avons constaté que PIM1 est en effet très régulés à la hausse dans des cancers du sein plus agressifs qui ont une forte expression MYC," a dit Goga, "et que les patients avec PIM1 élevé ont tendance à avoir de plus mauvais résultats.

L'équipe a ensuite testé deux inhibiteurs pré-cliniques PIM1 contre le cancer MYC-positif. Dans des expériences avec des lignées de cellules cancéreuses, les inhibiteurs de PIMl ont tué des cellules d'une manière dépendante de MYC et dans deux modèles de souris différents - un dans lequel des souris ont été implantées avec des tumeurs des patientes et l'autre dans lequel une altération génétique de MYC prédispose les souris au développement de tumeurs - l'administration d'inhibiteurs de PIM1 a entraîné une régression tumorale significative.

Un document complémentaire publié dans le même numéro de Nature Medicine par les chercheurs de l'Institute of Cancer Research (ICR) de Londres, dirigé par le professeur Andrew Tutt, a également utilisé PIM1 comme cible dans le cancer du sein triple négatif et ICR est arrivé à cette conclusion en utilisant des méthodes complètement différentes de celles utilisées par Goga et ses collègues.

"La prochaine étape est de trouver comment apporter cette conclusion en phase précoce des essais cliniques avec des patients, et nous sommes en partenariat avec des sociétés pharmaceutiques pour explorer ceci", a déclaré Goga. "Puisque le blocage de PIM1 rend les cellules cancéreuses entraînées par MYC plus vulnérables, nous explorons aussi si, pour le cancer triple négatif, les inhibiteurs de PIM1 pourraient être combinés avec la chimiothérapie, avec d'autres médicaments ciblés, ou même avec l'immunothérapie", at-il dit.

«Il est incroyablement encourageant de trouver de nouvelles options possibles pour les patients atteints d'un cancer agressif comme le cancer du sein triple négatif, et que les études menées par des équipes distinctes dans les principales institutions soient d'accord sur les implications des résultats", a déclaré Alan Ashworth. «Avec l'équipe de l'UCSF, grâce au financement des organisations publiques et privées, nous sommes en mesure de mettre à profit le modèle de science d'équipe pour des collaborations comme celle-ci qui donnent des résultats susceptibles de changer les choses pour les patients qui ont très peu d'options."


Voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t3594-sirt4-glutamine-et-cancer965465039-sirt2 Sirt2 est une possible cible pour contrer ce cancer mais les recherches sont encore préliminaires.

Previous studies at the University of Colorado Cancer Center show that the experimental drug AMPI-109 potently kills triple-negative breast cancer cells. But even the most compelling evidence of cell death in a dish isn't enough to push a drug into human clinical trials, even for triple-negative breast cancer, which has a high mortality rate and remains largely without targeted treatment options. Clinical trials are commonly guided by the knowledge of how a drug works -- an understanding that can allow researchers to tweak a drug's effectiveness or explore rational combinations of multiple drugs to maximize antitumor responses. Now a study published in the journal Oncogenesis offers compelling evidence that AMPI-109 works by flipping the switch on an enzyme called PRL-3 that initially puts cancer cells to "sleep" or senescence, and shortly thereafter leads to their death, or apoptosis.

"For decades, we've known about a paradoxical signaling pathway called TNF-R1 whose activation can either help a cell survive or lead to cell death. However, the signals that lead to this pathway promoting survival or promoting death have been poorly understood, especially in the context of cancer cells. We have observed that one regulator of this process in triple-negative breast cancer cells may be the activity of PRL-3. With this gene active, cells survive. With PRL-3 inactivated, cells senesce and eventually die," says Hamid Gari, PhD, who studied the mechanism of PRL-3 while working as a doctoral candidate in the lab of CU Cancer Center investigator James R. Lambert, PhD. Gari is first author and Lambert is senior author of the current study which was performed in collaboration with Scott Lucia, MD in the department of Pathology.

Gari explains that PRL-3 sets in motion a set of genes that recruits elements of the immune system to boost cancer growth during good times and allows cancer cells to sleep through bad times, for example those caused by anti-cancer therapies.

"Hamid's studies knocked down the gene PRL-3 in triple-negative breast cancer cells using genetic techniques, but the drug does something analogous by blocking PRL-3 function. Our studies suggest AMPI-109 reprograms the cell to enter senescence but then they keep going past this state and into apoptosis," Lambert says.

The finding comes at a time when cancer immunotherapies are becoming first-line treatments for many forms of the disease. Basically, the strategy is to teach the immune system to recognize and attack tumor tissue. However, some cancers may be particularly good at "hiding" from the immune system, allowing them to subsist and thrive in challenging tumor tissue conditions. For this reason, many immunotherapies result in holding cancer at bay rather than wiping it out completely. In fact, some immunotherapies treat cancer as a chronic condition, with therapy continuing indefinitely with the goal of simply keeping cancer in check.

"Our studies propose that by inhibiting PRL-3 activity, such as with AMPI-109, it may serve as a 'flag' to signal the immune system where the tumor is, and in essence could sensitize tumors to immunotherapy. The result is a two-hit strategy to expose the tumor and then allow the immune system combat it," Gari says.

The group has applied for NIH funding and is also working toward company funding for studies of the drug's safety. If results remain promising, AMPI-109 could become an important tool in an oncologist's kit to target triple-negative breast cancer with immunotherapy.

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Des études antérieures à l'Université du Colorado Cancer Center montrent que le médicament expérimental AMPI-109 tue les cellules cancéreuses puissantes du sein triple négatif. Mais même la preuve la plus convaincante de la mort cellulaire dans un plat ne suffit pas à pousser un médicament dans les essais cliniques humains, même pour le cancer du sein triple négatif, qui a un taux de mortalité élevé et reste en grande partie sans options de traitement ciblées. Les essais cliniques sont généralement guidés par la connaissance de la façon dont un médicament agit - une compréhension qui peut permettre aux chercheurs de peaufiner l'efficacité d'un médicament ou explorer des combinaisons rationnelles de plusieurs médicaments pour maximiser les réponses antitumorales. Maintenant, une étude publiée dans la revue oncogenèse offre des preuves convaincantes que AMPI-109 fonctionne en basculant l'interrupteur sur une enzyme appelée PRL-3 qui met d'abord les cellules cancéreuses en «sommeil» ou en sénescence, et peu de temps après les conduit à leur mort, ou à l'apoptose.

"Pendant des décennies, nous avons su qu'une   voie de signalisation paradoxale appelée TNF-R1 dont l'activation peut soit aider à une cellule de survivre ou la conduire à une mort cellulaire. Cependant, les signaux qui conduisent à cette voie de promotion de la survie ou la promotion de la mort ont été mal compris, en particulier dans le contexte des cellules cancéreuses. Nous avons observé qu'un régulateur de ce processus dans des cellules du cancer du sein triple négatif  peut être l'activité de PRL-3. Avec ce gène actif, les cellules survivent. Avec PRL-3 inactivé, les cellules sénescentes finissent par mourir ", dit Hamid Gari, PhD, qui a étudié le mécanisme de PRL-3 tout en travaillant en tant que candidat au doctorat dans le laboratoire du CU Cancer Center chercheur James R. Lambert, PhD. Gari est le premier auteur et Lambert est l'auteur principal de l'étude en cours qui a été réalisée en collaboration avec Scott Lucia, MD dans le département de pathologie.

Gari explique que PRL-3 met en mouvement un ensemble de gènes qui recrute des éléments du système immunitaire pour stimuler la croissance du cancer au cours de bons moments et permet aux cellules cancéreuses d'entrer en sommeil dans les mauvais moments, par exemple ceux qui sont causés par des thérapies anti-cancéreuses.

"Les études de Hamid ont anéanti le gène PRL-3 dans les cellules du cancer du sein triple négatif en utilisant des techniques génétiques, mais le médicament fait quelque chose d'analogue en bloquant la fonction de PRL-3. Nos études suggèrent que AMPI-109 reprogramme la cellule pour qu'elle entre dans la sénescence mais il qu'il la pousse plus loin que cet état et en apoptose ", dit Lambert.

La conclusion vient à un moment où les immunothérapies du cancer sont de plus en traitements de première ligne pour de nombreuses formes de la maladie. Fondamentalement, la stratégie est d'enseigner au système immunitaire à reconnaître et à attaquer le tissu tumoral. Cependant, certains cancers peuvent être particulièrement bon à se "cacher" du système immunitaire, ce qui leur permet de subsister et de prospérer dans des conditions difficiles. Pour cette raison, de nombreuses immunothérapies conduisent à maintenir le cancer à distance plutôt que de l'anéantir complètement. En fait, certaines immunothérapies traitent le cancer comme une maladie chronique, avec la poursuite du traitement indéfiniment avec l'objectif de maintenir simplement le cancer en échec.

"Nos études suggèrent que par l'inhibition de l'activité de PRL-3, par exemple avec AMPI-109,  peut servir comme un« drapeau » pour signaler au système immunitaire où la tumeur est, en substance peut sensibiliser les tumeurs à l'immunothérapie. Le résultat est un stratégie pour exposer la tumeur et permettre au système immunitaire de la combattre », explique Gari.

Le groupe a demandé un financement du NIH et travaille également à un financement de l'entreprise pour les études de la sécurité du médicament. Si les résultats restent prometteuses, AMPI-109 pourrait devenir un outil important dans la trousse un oncologue pour cibler le cancer du sein triple négatif avec une immunothérapie.

Cancer Research UK scientists have found a new way to slow the growth of the most aggressive type of breast cancer, according to research published in the journal Oncogene.

The team from Oxford University and the University of Nottingham found that using a drug called JQ1 can alter how cancer cells respond to hypoxia -- or low oxygen -- found in more than 50 per cent of breast tumours overall and most commonly in triple negative breast cancer, the form of the disease that is hardest to treat.

JQ1 works by stopping cancer cells adapting to the lack of oxygen. The study results showed that JQ1 slowed tumour growth and limited the number of blood vessels that were produced.

When a patient's breast cancer is starved of oxygen it can be much more difficult to treat successfully. That's because the way cancer cells adapt to low oxygen changes their biology and makes them resistant to standard therapies. When there are low levels of oxygen, tumour cells turn on specific genes which send signals for new blood vessels to supply them with fresh oxygen, giving cancer the nutrients it needs to grow and spread. Dr Alan McIntyre, co-author of the study, at the University of Nottingham, said: "Triple negative breast cancer is a challenge. By tackling hypoxia that so often compromises the treatment of breast cancers, JQ1 could be an important key to helping women with aggressive breast tumours."

The study explains how the family of drugs to which JQ1 belongs works. Although this group of drugs -- called bromodomain and extraterminal inhibitors or BETi -- has been used to treat cancer before, this study sheds light on the role these drugs could play in hypoxia, which could prove vital for patients with hard-to-treat breast cancers.

Nell Barrie, Cancer Research UK's senior science communications manager, said: "This study has unearthed insights into how these drugs could be used to help treat triple negative breast cancer patients for who urgently need better treatments. Interfering with the body's natural response to hypoxia, or low oxygen, could be a way to stop the spread of cancer. More studies should be carried out to measure how effective JQ1 could be in patients."

Dr Richard Berks, senior research communications officer at Breast Cancer Now which also supported the study, said: "The ability of breast cancers to adapt to a lack of oxygen is one of the key features that helps them become resistant to standard therapies. Finding a way to thwart this process could therefore be an important avenue for developing new treatments.

"This study adds to evidence suggesting that a class of drugs known as BET inhibitors, which are already in clinical trials for other cancers, could be effective for treating aggressive breast cancers.

"We desperately need to find more effective treatments for these particularly aggressive forms of breast cancer, such as triple negative, and if confirmed this finding could represent a real step forward."


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Des scientifiques ont trouvé un nouveau moyen de ralentir la croissance du type le plus agressif de cancer du sein, selon une étude publiée dans la revue Oncogene.

L'équipe de l'Université d'Oxford et de l'Université de Nottingham a constaté que l'aide d'un médicament appelé JQ1 peut modifier la façon dont les cellules cancéreuses réagissent à l'hypoxie - ou la faible teneur en oxygène - trouvée dans plus de 50 pour cent des tumeurs du sein globale et le plus souvent dans le sein triple négatif le cancer, la forme de la maladie qui est la plus difficile à traiter.

JQ1 agit en arrêtant les cellules cancéreuses portant l'adaptation du manque d'oxygène. Les résultats de l'étude ont montré que JQ1 a ralenti la croissance tumorale et limité le nombre de vaisseaux sanguins qui ont été produites.

Lorsque le cancer du sein d'un patient est privé d'oxygène, il peut être beaucoup plus difficile à traiter avec succès. En effet, la façon dont les cellules cancéreuses s'adaptent à la faible teneur en oxygène change leur biologie et les rend résistantes aux thérapies standard. Quand il y a de faibles niveaux d'oxygène, les cellules tumorales se tournent sur des gènes spécifiques qui envoient des signaux pour de nouveaux vaisseaux sanguins pour les approvisionner en oxygène frais, donnant le cancer les nutriments dont il a besoin pour grandir et se propager. Dr Alan McIntyre, co-auteur de l'étude, à l'Université de Nottingham, a déclaré: «Le cancer du sein triple négatif est un défi par la lutte contre l'hypoxie qui compromet souvent le traitement des cancers du sein, JQ1 pourrait être une clé importante pour aider les femmes. avec des tumeurs agressives du sein ».

L'étude explique comment la famille de médicaments à laquelle appartient JQ1 œuvre. Bien que ce groupe de médicaments - appelé bromodomain et inhibiteurs extraterminal ou Beti - a été utilisé pour traiter le cancer avant, cette étude met en lumière le rôle que ces médicaments pourraient jouer dans l'hypoxie, qui pourrait se révéler vitale pour les patients avec des cancers du sein difficiles à traiter .

Nell Barrie, senior directeur des communications scientifiques de Cancer Research UK, a déclaré: "Cette étude a mis au jour un aperçu de la façon dont ces médicaments pourraient être utilisés pour aider à traiter les patients triple négatif du cancer du sein pour ceux qui ont un besoin urgent de meilleurs traitements interférant avec la réponse naturelle du corps à l'hypoxie,. ou faible teneur en oxygène, pourrait être un moyen d'arrêter la propagation du cancer. d'autres études doivent être menées pour mesurer l'efficacité de  JQ1 chez les patients ".

Le dr Richard Berks, agent principal des communications de recherche de "Breat Cancer Now", qui a également soutenu l'étude, a déclaré: «La capacité des cancers du sein de s'adapter à un manque d'oxygène est l'une des principales caractéristiques qui les aide à devenir résistantes aux thérapies standards Trouver un. moyen de contrecarrer ce processus pourrait donc être un moyen important pour le développement de nouveaux traitements.

"Cette étude ajoute à la preuve suggérant qu'une classe de médicaments appelés inhibiteurs de BET, qui sont déjà dans des essais cliniques pour d'autres cancers, pourrait être efficace pour traiter les cancers agressifs du sein.

"Nous avons désespérément besoin de trouver des traitements plus efficaces pour ces formes particulièrement agressives de cancer du sein, comme le triple négatif, et si elle est confirmée cette constatation pourrait représenter un réel pas en avant."

voir aussi https://espoirs.forumactif.com/t3440-l-epigenetique#36044

At the American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting 2016, researchers present results of three clinical trials using new targeted therapies against triple negative breast cancer (TNBC). Each therapy uses a distinct strategy influenced by the immune system and all three have real potential to extend the lives of women whose cancers have progressed after previous treatments.

"This is a disease in real need of a breakthrough. There's really not any drug specifically approved for triple-negative breast cancer," says Jennifer Diamond, MD, investigator at the University of Colorado Cancer Center, an author on all three studies.

By definition, TNBC lacks estrogen and progesterone receptors and the overactive HER2 that drive other forms of the disease. These three cancer drivers also present doctors with targets useful in controlling the disease, for example tamoxifen and fulvestrant block a cancer's ability to drive its growth with estrogen. Because TNBC lacks a known primary driver, doctors have lacked targets for new treatments, instead largely depending on decades-old chemotherapies, surgeries and radiation techniques. Now the first generation of targeted therapies for TNBC may have arrived.

The first study reports the phase I/II clinical trial of the drug IMMU-132, which was recently granted "breakthrough" status by the FDA, meant to speed the approval of the most promising new drugs. IMMU-132 is an "antibody-drug conjugate" meaning that it is, in fact, two distinct pieces linked together. In this case, the drug is a molecule related to the chemotherapy irinotecan. And the antibody is a molecule that binds to the protein Trop2, which is overexpressed in about 80 percent of all TNBC.

"The strategy is to use this Trop2 antibody to help irinotecan find and target the disease," Diamond says.

The approach is similar to the mechanics of the immune system in which an antibody recognizes the surface proteins of a bacterium or virus and then directs a T cell to target invaders. Only, in the case of this antibody-drug conjugate, irinotecan replaces the T cell as the agent responsible for killing unwanted cells.

The 48 TNBC patients treated with IMMU-132 had an average of four prior rounds of therapy, meaning that their heavily pretreated cancers had proven especially resistant to therapy. In this notoriously difficult group, there was a disease stabilization rate of 74 percent. Six months later, 37 percent of patients' tumors remained stable or better, with one complete response, meaning that after treatment, this woman's aggressive breast cancer became undetectable.

The second study reports the results of a phase 1b study of the drug vantictumab. In the trial of IMMU-132, an antibody sought cell-surface proteins specific to TNBC, bringing with it the payload of chemotherapy. In the trial of vantictumab, an antibody again seeks cell-surface proteins, namely the proteins of the "frizzled" receptor. But instead of bringing a poison to kill TNBC cells marked with frizzled receptors, vantictumab simply attaches to these receptors, plugging their ability to catch other molecules, and thus muting signals that these frizzled receptors could otherwise have transmitted inside the cell. These signals are the problem -- frizzled receptors are an essential link in the Wnt signaling pathway, which transmits growth and survival signals to breast cancer stem cells. Vantictumab silences frizzled receptors, which interrupts messages through the Wnt signaling pathway, which results in TNBC stem cells not receiving instructions to grow, survive and replicate.

Of 21 patients treated on this phase 1b trial of vantictumab, 33 percent achieved at least a partial response.

The third study reports the results of atezolizumab in combination with the chemotherapy nab-paclitaxel in patients with metastatic TNBC. Atezolizumab is a classical immunotherapy, one in a class of drugs known as PD-L1 inhibitors that counteract a tumor's ability to hide itself from the immune system. Basically, T cells have PD1 receptors that, when activated, turn off a T cell's cell-killing activity. Many tumors express PD-L1, which is the "ligand" that activates PD1, thus deactivating the T cell. Atezolizumab blocks the ability of PD1 receptors to bind PD-L1, thus leaving T cells able to target tumor tissue.

The combination of atezolizumab with chemotherapy has an interesting (if still somewhat scientifically controversial) symbiosis. Chemotherapy kills cancer cells. When a cancer cell dies, it releases tumor-specific antigens into the body -- as if the body had been suddenly assaulted by a glut of bacteria or viruses, the immune system ramps up its production of antibodies that recognize these antigens, mustering T cells specifically enabled to target the perceived invasion. Now if PD-L1 is inhibited and tumors are unable to hide from these T cells, the hope is that it will result in the death of tumor tissue far beyond the effect of chemotherapy or immunotherapy alone. (Diamond points out that similar has been seen with targeted radiation: when an irradiated tumor releases antigens, the immune system may "ramp up" against these antigens and more effectively target far-away tumors, shrinking tumors that haven't experienced direct treatment but which are marked by the same antigen.)

In this study of 24 patients, 42 percent responded to treatment, with the majority of responders achieving stable disease.

"Many cancers are slow-growing and so when you see stable disease in trials of these cancers, you don't know if it's due to the treatment or to the fact that the cancer was going through a more dormant period. That's not the case with triple negative breast cancer. This is a fast-growing disease and so seeing prolonged periods of stability is a very positive result," Diamond says.

In total, these three trials represent the transition of TNBC targeted therapies from years of work in the laboratory to promising results in the clinic. IMMU-132 is the closest to approval, but vantictumab and atezolizumab may also prove helpful. These three trials also demonstrate the clinical usefulness of strategies targeting cancer along the spectrum of immunotherapy, from the spot-on immunotherapy IMMU-132 that recruits T cells against tumor tissue, to approaches that are influenced by the mechanics of the immune system but do not directly co-opt its resources to fight cancer cells.

"Patients and doctors have been waiting for these targeted therapies against TNBC. Now the first ones are in the clinic. I can't tell you how exciting this is," Diamond says. "These drugs or ones very much like them could be game-changers for triple-negative breast cancer."


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A la réunion annuelle de l'American Society for Clinical Oncology de 2016, les chercheurs ont présenté les résultats de trois essais cliniques utilisant de nouvelles thérapies ciblées contre le cancer du sein triple négatif. Chaque thérapie utilise une stratégie distincte influencée par le système immunitaire et tous les trois ont un réel potentiel de prolonger la vie des femmes dont les cancers ont progressé après les traitements précédents.

"Ceci est une maladie qui a vraiment besoin d'une percée. Il n'y a vraiment pas de médicament spécifiquement approuvé pour le cancer du sein triple négatif», dit Jennifer Diamond, MD, investigateur à l'Université du Colorado Cancer Center, un auteur sur les trois études.

Par définition, le TNBC manque d'oestrogène et de progestérone et de HER2 hyperactif qui conduisent d'autres formes de la maladie. Ces trois pilotes donnent l'occasion au médecin de cibles utiles dans le contrôle de la maladie, par exemple le tamoxifène et le fulvestrant bloque la capacité d'un cancer à conduire sa croissance avec de l'oestrogène. Parce que le TNBC manque d'un conducteur principal connu, les médecins manquent de cibles pour de nouveaux traitements, ils ont à la place des chimiothérapies et des chirurgies et techniques de rayonnement vieilles de plusieurs décennies. Maintenant, la première génération de thérapies ciblées pour TNBC est peut-être arrivé.

La première étude rapporte la phase clinique I / II du médicament IMMU-132, qui a été récemment accordé le statut de «percée» par la FDA, destiné à accélérer l'approbation des nouveaux médicaments les plus prometteurs. IMMU-132 est un "conjugué anticorps-médicament" ce qui signifie qu'elle est, en fait, deux pièces distinctes reliées entre elles. Dans ce cas, le médicament est une molécule liée à la chimiothérapie l'irinotécan. Et l'anticorps est une molécule qui se lie à la protéine TROP2, qui est surexprimé dans environ 80 pour cent de tout TNBC.

"La stratégie est d'utiliser cet anticorps TROP2 pour aider à trouver l'irinotécan et de cibler la maladie», dit Diamond.

L'approche est similaire à la mécanique du système immunitaire, dans lequel un anticorps reconnaissant les protéines de surface d'une bactérie ou d'un virus et dirige une cellule T pour cibler les envahisseurs alors. Seulement, dans le cas de ce conjugué anticorps-médicament, l'irinotécan remplace la cellule T comme l'agent responsable de la mort des cellules indésirables.

Les 48 patients traités pour TNBC par IMMU-132 avaient une moyenne de quatre rounds de traitements antérieurs, ce qui signifie que leurs cancers avaient été lourdement prétraités et avaient été prouvé particulièrement résistant à la thérapie. Dans ce groupe, notoirement difficile, il y avait un taux de 74 pour cent de stabilisation de la maladie. Six mois plus tard, 37 pour cent des tumeurs des patients est restée stable ou mieux, avec une réponse complète, ce qui signifie que après le traitement, le cancer du sein agressif de cette femme était devenue indétectable.

La deuxième étude rapporte les résultats d'une étude de phase 1b du médicament vantictumab. Dans le test de IMMU-132, un anticorps recherchait des protéines de surface cellulaire spécifiques à TNBC, apportant avec elle la charge utile de chimiothérapie. Dans le test de vantictumab, un anticorps cherche à nouveau des protéines de surface cellulaire, à savoir les protéines du récepteur "crépus". Mais au lieu d'apporter avec lui un poison pour tuer les cellules TNBC avec des récepteurs "frizzled" , vantictumab s'attache simplement à ces récepteurs, pour bloquer leur capacité à attraper d'autres molécules et les signaux d'inhibition ainsi que ces récepteurs frizzled auraient pu autrement transmis à l'intérieur de la cellule. Ces signaux sont le problème - les récepteurs frizzled sont un maillon essentiel dans la voie de signalisation Wnt, qui transmet des signaux de croissance et de survie pour les cellules souches du cancer du sein. Vantictumab fait taire les récepteurs frizzled, ce qui interrompt des messages à travers la voie de signalisation Wnt, ce qui se traduit dans les cellules souches TNBC ne recevant pas les instructions de croître, de survivre et de se répliquer.

Sur les 21 patientes traitées sur cet essai de phase 1b de vantictumab, 33 pour cent atteignent au moins une réponse partielle.

La troisième étude rapporte les résultats de atezolizumab en combinaison avec la chimiothérapie nab-paclitaxel chez les patients atteints de métastases TNBC. Atezolizumab est une immunothérapie classique dans une classe de médicaments appelés inhibiteurs de PD-L1 qui neutralisent la capacité d'une tumeur à se cacher du système immunitaire. Fondamentalement, les cellules T ont des récepteurs PD1 qui, lorsqu'il est activé, désactive l'activité cellulaire de destruction d'une cellule T. De nombreuses tumeurs expriment PD-L1, qui est le «ligand» qui active PD1, ce qui désactive la cellule T.  Atezolizumab bloque la capacité des récepteurs PD1 à se lier PD-L1, laissant ainsi les cellules T capables de cibler des tissus tumoraux.

La combinaison de atezolizumab avec la chimiothérapie a une intéressante (même si elle est encore quelque peu scientifiquement controversée) symbiose. La chimiothérapie tue les cellules cancéreuses. Quand une cellule cancéreuse meurt, elle libère des antigènes spécifiques de la tumeur dans le corps - comme si le corps avait été soudainement attaqué par une surabondance de bactéries ou de virus, le système immunitaire augmente  sa production d'anticorps qui reconnaissent ces antigènes, rassemblant des cellules T auxquelles il permet de cibler spécifiquement l'invasion perçue. Maintenant, si PD-L1 est inhibée et les tumeurs sont incapables de se cacher de ces cellules T, l'espoir est que cela se traduise par la mort du tissu tumoral bien au-delà de l'effet de la chimiothérapie ou l'immunothérapie seul. (Diamond souligne que semblable a été vu avec un rayonnement ciblé: quand une presse tumorales irradiées antigènes, le système immunitaire peut "montée en puissance" contre ces antigènes et de cibler plus efficacement lointains tumeurs, le rétrécissement des tumeurs qui n'ont pas connu un traitement direct, mais qui sont marqués par le même antigène).

Dans cette étude de 24 patients, 42 pour cent ont répondu au traitement, avec la majorité des intervenants réalisant une maladie stable.

"De nombreux cancers sont à croissance lente et donc quand vous voyez une maladie stable dans les essais de ces cancers, on ne sait pas si cela est dû au traitement ou au fait que le cancer allait traverser une période plus de dormance. Ce n'est pas le cas avec le cancer du sein triple négatif. Ceci est une maladie à croissance rapide et ainsi voir de longues périodes de stabilité est un résultat très positif ", dit Diamond.

Au total, ces trois essais représentent la transition des thérapies ciblées TNBC des années de travail en laboratoire pour des résultats prometteurs dans la clinique. IMMU-132 est le plus proche de l'approbation, mais vantictumab et atezolizumab peuvent également se révéler utile. Ces trois essais démontrent également l'utilité clinique des stratégies ciblant le cancer le long du spectre de l'immunothérapie, de l'immunothérapie spectaculaire  IMMU-132 qui recrute des cellules T contre le tissu tumoral, à des approches qui sont influencés par les mécanismes du système immunitaire, mais ne le font pas directement coopter ses ressources pour combattre les cellules cancéreuses.

«Les patients et les médecins ont été en attente pour ces thérapies ciblées contre TNBC. Maintenant, les premiers sont dans la clinique. Je ne peux pas vous dire combien c'est passionnant», dit Diamond. "Ces médicaments ou d'autres comme eux comme eux pourraient être changeurs de jeu pour le cancer du sein triple négatif."


voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t1453-nouvelle-cible-pour-le-traitement-du-cancer-du-sein

A recent study by researchers at Sylvester Comprehensive Cancer Center at the University of Miami Miller School of Medicine revealed that triple-negative breast cancer (TNBC), which has generally been unresponsive to hormone receptor-targeted treatments, can indeed be treated using vitamin D and androgen receptor-targeted therapy. The discovery offers a new treatment option beyond chemotherapy for this aggressive type of breast cancer. The study was published in the journal Breast Cancer Research and Treatment.

"The most successful treatments for breast cancer target hormone receptors; if you remove the hormone or block it, the cancer cells are less likely to survive," said Tan A. Ince, M.D., Ph.D., breast cancer pathologist at Sylvester and lead author of the study. "However, triple-negative tumors have been unresponsive to receptor-targeted treatments. It was only when we discovered that two-thirds of triple-negative breast cancers express vitamin D and androgen receptors that we were able to treat the tumors using a hormone-receptor approach."

Hormone-receptor positive vs. negative breast cancer

Breast cancers can be categorized into two subtypes -- those which are hormone-receptor positive and hormone-receptor negative. For hormone-receptor positive cancer cells, hormone-receptor therapy can be used to interrupt the role of hormones in the cells' growth and overall function. Due to the lack of receptors, this type of therapy was not an option for TNBC. Additionally, the prognosis for patients with TNBC is usually poorer than for those with other types of breast cancers.

Ince and his team found that although TNBC lacks the three receptors that fuel most breast cancers -- estrogen receptors, progesterone receptors, and human epidermal growth factor receptor 2 -- it does express androgen receptors (AR) and vitamin D receptors (VDR). This provided the basis for the study. The researchers showed that co-targeting AP and VDR with agonist hormones turned out to be an effective strategy to reduce the sustainability of the cancer cells. This could lead to the use of targeted receptor therapy in the treatment of TNBC and, in turn, to better patient outcomes.

Breast cancer stem cells

"There is growing evidence that breast cancer consists of different subtypes of cells including non-cancer stem cells and cancer stem cells," said Ince, who is also associate professor of pathology at the University of Miami Miller School of Medicine. "These stem cells possess the ability to self-renew and are thought to be associated with resistance to standard therapies as well as with metastasis. Targeting cancer stem cells may be important for complete tumor remission."

The research offers new options to treat TNBC and insights into the role of stem cells in the spread of cancer. While hormone-receptor therapy plays an important role in treating TNBC, a combined approach with chemotherapy yielded the best results.


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Une étude récente menée par des chercheurs au Centre Sylvester Comprehensive Cancer à l'Université de Miami Miller School of Medicine a révélé que le cancer du sein triple négatif (TNBC), qui a été généralement insensible aux traitements hormonaux des récepteurs ciblés, peut en effet être traitée à l'aide de la vitamine D et de la thérapie ciblant les récepteurs androgènes. La découverte offre une nouvelle option de traitement au-delà de la chimiothérapie pour ce type agressif de cancer du sein. L'étude a été publiée dans la revue Breast Cancer Research and Treatment.

"Les traitements les plus efficaces pour les récepteurs hormonaux cibles du cancer du sein, si vous supprimez l'hormone ou le bloquer, les cellules cancéreuses sont moins susceptibles de survivre», a déclaré Tan A. Ince, MD, Ph.D., pathologiste de cancer du sein à Sylvester et auteur principal de l'étude. "Cependant, les tumeurs triple-négatives ont été insensibles aux traitements des récepteurs ciblés. Ce fut seulement quand nous avons découvert que les deux tiers des cancers du sein triple négatif expriment la vitamine D et des androgènes récepteurs que nous avons été en mesure de traiter les tumeurs en utilisant une approche hormono du récepteur. "

Récepteurs hormonaux positifs contre le cancer du sein négatif

Les cancers du sein peuvent être classés en deux sous-types - celles qui sont des récepteurs hormonaux positifs et ceux avec des récepteurs hormonaux négatifs. Pour les cellules cancéreuses des récepteurs hormonaux positifs, la thérapie hormone-récepteur peut être utilisé pour interrompre le rôle des hormones dans la croissance des cellules et la fonction globale. En raison du manque de récepteurs, ce type de thérapie n'a pas été une option pour TNBC. En outre, le pronostic pour les patients atteints de TNBC est généralement plus mauvais que pour ceux qui ont d'autres types de cancers du sein.

Ince et son équipe ont constaté que même si TNBC manque les trois récepteurs qui alimentent la plupart des cancers du sein - les récepteurs d'œstrogènes, récepteurs de la progestérone, et le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 - il exprime des récepteurs androgènes (AR) et les récepteurs de la vitamine D (VDR). Ceci a fourni la base de l'étude. Les chercheurs ont montré que cibler AP et VDR avec des hormones agonistes s'est avéré être une stratégie efficace pour réduire la viabilité des cellules cancéreuses. Cela pourrait conduire à l'utilisation de la thérapie de récepteur ciblé dans le traitement des TNBC et, à son tour, à de meilleurs résultats pour les patients.

Les cellules souches du cancer du sein

"Il existe de plus en plus de preuves que le cancer du sein se compose de différents sous-types de cellules, y compris les cellules souches non-cancéreuses et les cellules souches du cancer", a déclaré Ince, qui est également professeur agrégé de pathologie à l'Université de Miami Miller School of Medicine. "Ces cellules souches ont la capacité d'auto-renouvellement et sont soupçonnées  d'être associées à la résistance aux thérapies standard ainsi qu'aux métastases. Cibler les cellules souches du cancer peut être important pour la rémission complète de la tumeur."

La recherche offre de nouvelles options pour traiter le TNBC et des idées sur le rôle des cellules souches dans la propagation du cancer. Alors que la thérapie hormone-récepteur joue un rôle important dans le traitement de TNBC, une approche combinée avec la chimiothérapie a donné les meilleurs résultats.

In a new study using mice and lab-grown human cells, a scientific team led by Johns Hopkins Kimmel Cancer Center researchers show how a triple-drug cocktail can shrink triple-negative breast cancers by killing off cancer cells and halting new tumor growth.

The combination treatment, described in a paper published in the April 1 issue of Cancer Research, is composed of the chemotherapy drug doxorubicin; all-trans retinoic acid, or ATRA, which can cause a tumor to lose its self-renewing cells; and entinostat, which makes cancer cells more sensitive to retinoic acid treatment.

Led by Saraswati Sukumar, Ph.D., the Barbara B. Rubenstein Professor of Oncology at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, the scientific team reports that EAD therapy -- named for each of its component drugs -- "significantly" reduced the size of triple-negative breast cancer tumors in mice and the number of lab-grown spheres of metastatic breast cancer cells harvested from patients and grown in the laboratory.

Specifically, Sukumar and her colleagues tested several pairings of drugs before determining that the EAD combination was the most potent against triple-negative tumors. For instance, doxorubicin alone was able to reduce the formation of tumor spheres grown in the laboratory by 32 percent, while entinostat alone or ATRA alone could reduce them only by 18 percent. However, the combination EAD therapy reduced the formation of spheres by 90 percent.

Triple-negative breast cancers account for 15 to 20 percent of all breast cancers. They are so named because they are negative for, or lack, estrogen and progesterone receptors and the HER2 protein -- all of which are implicated in other types of breast cancer. Without hormonal or HER2 receptors to target, patients with aggressive triple-negative breast cancers are not likely to respond to drugs that target those molecules, says Sukumar. Combinations of chemotherapy drugs are the current standard treatments, but about one-quarter of patients with triple-negative breast cancers will not respond to them. Thus, she says, finding combinations that work better than those in common use is an ongoing endeavor.

Compared to the combination of entinostat and doxorubicin, EAD reduced by twofold the number of tumor-starting cells in the tumor spheres, suggesting that the addition of ATRA helped to move the tumor away from a "stem like" state to a more differentiated group of cells that are more responsive to drugs.

In spheres grown from six patients' metastatic triple-negative breast cancer cells, EAD was also the most effective at decreasing tumor growth, reducing the number of spheres formed by about 80 percent, compared to about 40 percent reduction by the next-best treatment of doxorubicin alone.

Previous research has shown that retinoic acid drugs such as ATRA can rid breast cancer stem cells of their ability to self-renew, multiply and develop into more differentiated, mature breast cells. When tumor cells lose their ability for self-renewal through stem cells, they are less likely to grow and become invasive, says Vanessa Merino, Ph.D., a research associate at the Johns Hopkins University School of Medicine, stem cell expert and co-author of the study.

"If the cancer is supplied with agents that can cause their differentiation faster than their production, the tumor will shrink, since more cells are dying than are being produced to replace the dead ones," she says.

However, retinoic acids have had limited success as tumor suppressors, in part because their molecular partners within tumors are frequently "silenced." To alter this, the scientists decided to combine ATRA with entinostat, a drug that reverses gene "silencing" -- a process known as epigenetic marking and revives ATRA's partner to make tumor cells more sensitive to retinoic acid treatment.

Sukumar says the next step for the triple therapy will be to test its safety and effectiveness in patients with triple-negative breast cancers.


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Dans une nouvelle étude utilisant des souris et des cellules humaines cultivé en laboratoire, une équipe scientifique menée par des chercheurs de Johns Hopkins Kimmel Cancer Center montrent comment un cocktail de 3 médicaments peut réduire les cancers du sein triple négatif en tuant les cellules cancéreuses et en arrêtant la croissance d'une nouvelle tumeur.

Le traitement combiné, décrit dans un article publié dans le numéro d'Avril 1 de recherche sur le cancer, est composée de la doxorubicine, un médicament de chimiothérapie; de l'acide tout-trans rétinoïque, ou ATRA, qui peut fafire qu'une tumeur perdre ses cellules auto-renouvellement; et d'entinostat, qui rend les cellules cancéreuses plus sensibles au traitement par l'acide rétinoïque.

Dirigé par Saraswati Sukumar, Ph.D., Barbara B. Rubenstein professeur d'oncologie au Cancer Center Johns Hopkins Kimmel, l'équipe scientifique rapporte que la thérapie EAD - nommée pour chacun de ses médicaments la composant - a «considérablement» réduit la taille des tumeurs cancéreuses du sein triple négatif chez la souris et le nombre de sphères de cellules de cancer du sein métastatiques récoltés à partir de patients et cultivés en laboratoire cultivées en laboratoire.

Plus précisément, Sukumar et ses collègues ont testé plusieurs paires de médicaments avant de déterminer que la combinaison EAD était le plus puissant contre les tumeurs triple-négatives. Par exemple, la doxorubicine seule était en mesure de réduire la formation de sphères tumorales cultivées en laboratoire de 32 pour cent, tandis que entinostat seul ou ATRA seul ne pouvait les réduire que de 18 pour cent. Cependant, la combinaison thérapeutique EAD a réduit la formation de sphères de 90 pour cent.

Les cancers du sein triple négatif représentent 15 à 20 pour cent de tous les cancers du sein. Ils sont ainsi nommés parce qu'ils testent négatifs pour l'oestrogène et la progestérone et les récepteurs de la protéine HER2 - qui sont impliqués dans d'autres types de cancer du sein. Sans récepteurs hormonaux ou HER2 pour cibler, les patients atteints de cancers agressifs du sein triple négatif ne sont pas susceptibles de répondre à des médicaments qui ciblent ces molécules, dit Sukumar. Des combinaisons de médicaments de chimiothérapie sont les traitements standards actuels, mais environ un quart des patientes atteintes de cancers du sein triple négatif ne répondront pas à ceux-ci. Ainsi, dit-elle, trouver des combinaisons qui fonctionnent mieux que ceux d'usage courant est un effort permanent.

Par rapport à la combinaison de entinostat et doxorubicine, EAD réduit par de deux types: le nombre de cellules de tumeur à partir des sphères de la tumeur, ce qui suggère que l'addition de l'ATRA a aidé -à déplacer la tumeur loin d'un état comme de souche à l'état d'un groupe plus différencié de cellules qui sont plus sensibles aux médicaments.

Dans les sphères issues de cellules cancéreuses métastatiques de six patientes du cancer du sein triple négatif, le EAD a également été le plus efficace pour diminuer la croissance de la tumeur, ce qui réduit le nombre de sphères formées par environ 80 pour cent, comparativement à environ 40 pour cent de réduction par le prochain meilleur traitement avec doxorubicine seul.

Des recherches antérieures ont montré que les médicaments de l'acide rétinoïque tels que ATRA peuvent débarrasser des cellules souches du cancer du sein de leur capacité d'auto-renouvellement, à se multiplier et à développer en cellules mammaires plus différenciées, matures. Lorsque les cellules tumorales perdent leur capacité d'auto-renouvellement à travers les cellules souches, elles sont moins susceptibles de croître et de devenir envahissantes, dit Vanessa Merino, Ph.D., associé de recherche à l'École de médecine de l'Université Johns Hopkins, tige expert cellulaire et co -author de l'étude.

"Si le cancer est fourni en agents qui peuvent provoquer sa différenciation plus rapide que sa production, la tumeur va diminuer, puisque plus de cellules meurent que de celllules qui sont en cours de production pour remplacer les mortes," dit-elle.

Cependant, les acides rétinoïque ont eu un succès limité comme suppresseurs de tumeurs, en partie parce que leurs partenaires moléculaires dans les tumeurs sont souvent «réduits au silence." Pour modifier cela, les scientifiques ont décidé de combiner  ATRA avec entinostat, un médicament qui renverse le gène «silencieux» - un processus connu sous le nom de marquage épigénétique et ravive le partenaire de ATRA pour rendre les cellules tumorales plus sensibles au traitement de l'acide rétinoïque.

Sukumar dit la prochaine étape de la triple thérapie sera de tester son innocuité et l'efficacité chez les patients atteints de cancers du sein triple négatif.

A targeted therapy for triple-negative breast cancer (TNBC), the most aggressive form of breast cancer, has shown potential promise in a recently published study. TNBC is the only type of breast cancer for which there are no currently approved targeted therapies.

The new study led by Vanderbilt-Ingram Cancer Center (VICC) investigators has identified gene alterations that may explain why TNBC is resistant to most existing treatments, and suggests that a targeted therapy currently in clinical development may prove beneficial.

The research, led by first authors Justin Balko, Ph.D., Pharm.D., and Luis Schwarz, M.D., was published online last week in Science Translational Medicine.

While chemotherapy prior to surgery can eradicate TNBC in approximately 30 percent of patients, in other patients the cancer behaves in a manner resistant to chemotherapy and often spreads or metastasizes to distant sites in the body, at which point there is no proven cure.

The JAK-STAT gene-signaling pathway, which is critical to cell growth and survival, drives the growth of many tumors, including breast cancer. Scientists have not been able to identify clearcut drivers for TNBC but there has been some evidence that the JAK2 gene may play a role.

For this study the authors studied tumor samples from 111 patients treated at the Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), in Lima, Perú. After sequencing the tumor samples, the authors found that the JAK2 gene was more frequently amplified in chemotherapy-treated TNBC than in tumors before treatment. These patients with JAK2 gene-amplified tumors also had a recurrence of their cancer sooner and were more likely to die within 20 months following surgery.

These findings suggested a potential causal role for JAK2 in drug resistance.

The investigators also found that JAK2 increased in a limited number of patients where biopsies were collected at different times during treatment. The rate of JAK2 amplification in these tissues was similar to samples obtained after chemotherapy, suggesting that JAK2 plays a supporting role in drug resistance and cancer stem cell-like features.

In cell lines, the researchers first tested ruxolitinib, a general JAK inhibitor, but it did not block tumor formation in the JAK2-amplified cells.

The researchers then turned to a JAK2-specific inhibitor now known as BSK805 which markedly reduced TNBC tumor growth in mice when paired with chemotherapy.

The findings suggest a role for JAK-2 inhibitors for these triple-negative breast cancers.


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Une thérapie ciblée pour le cancer du sein triple négatif, la forme la plus agressive de cancer du sein, a montré la promesse potentielle dans une étude publiée récemment. Le TNBC est le seul type de cancer du sein pour lesquels il n'y a pas actuellement de thérapies ciblées approuvées.

La nouvelle étude menée par le Centre Vanderbilt-Ingram Cancer (CIVC) enquêteurs a identifié des altérations génétiques qui peuvent expliquer pourquoi le TNBC est résistant à la plupart des traitements existants, et suggère qu'une thérapie ciblée actuellement en développement clinique peut se révéler bénéfique.

La recherche, menée par les premiers auteurs Justin Balko, Ph.D., Pharm., Et Luis Schwarz, M.D., a été publié en ligne la semaine dernière dans Science Translational Medicine.

Alors que la chimiothérapie avant la chirurgie peut éradiquer le TNBC dans environ 30 pour cent des patients, chez d'autres patients du cancer se comporte d'une manière résistante à la chimiothérapie et souvent se propage ou métastase à des sites distants dans le corps, point auquel il n'y a pas de remède éprouvé.

La voie de signalisation des gènes JAK et STAT est essentiel pour la croissance et la survie cellulaire, elle stimule la croissance de plusieurs tumeurs, y compris le cancer du . Les scientifiques ont pas été en mesure d'identifier clairement les conducteurs pour le TNBC mais il y a eu des preuves que le gène JAK2 peut jouer un rôle.

Pour cette étude, les auteurs ont étudié des échantillons de tumeur à partir de 111 patients traités à l'Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), à Lima, Pérou. Après le séquençage d'échantillons tumoraux, les auteurs ont découvert que le gène JAK2 était plus fréquemment amplifié dans le TNBC traité de façon chimiothérapeutique  que dans les tumeurs avant le traitement. Ces patientes atteintes de tumeurs du gène amplifié JAK2 ont également eu une récurrence de leur cancer plus tôt et sont plus susceptibles de mourir dans les 20 mois suivant la chirurgie.

Ces résultats suggèrent un rôle causal potentiel de JAK2 dans la résistance aux médicaments.

Les chercheurs ont également constaté que JAK2 a augmenté dans un nombre limité de patients où des biopsies ont été recueillies à différents moments au cours du traitement. Le taux de JAK2 amplification dans ces tissus était semblable à des échantillons obtenus après la chimiothérapie, ce qui suggère que JAK2 joue un rôle de soutien dans la résistance aux médicaments et des caractéristiques analogues à des cellules souches cancéreuses.

Dans les lignées cellulaires, les chercheurs ont d'abord testé le ruxolitinib, un inhibiteur de JAK général, mais il ne bloquaient pas la formation de tumeurs dans les cellules avec un nombre de JAK2 amplifié .

Les chercheurs ont ensuite tourné vers un inhibiteur spécifique de JAK2 maintenant connu comme BSK805 qui réduit nettement la croissance tumorale chez la souris TNBC lorsqu'il est associé à la chimiothérapie.

Les résultats suggèrent un rôle pour les inhibiteurs de JAK-2 dans ces cancers du sein triple négatif.

Working with human breast cancer cells, a team of scientists from Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago have successfully turned off a misbehaving protein that fuels the growth of a particularly aggressive, drug-resistant form of the disease known as triple-negative breast cancer.

In a set of lab experiments, the team managed to neutralize the protein, called Nodal, a growth factor already known for its role in early embryonic development.

A description of the work is published in the March 23 issue of the journal Cell Cycle. The team's work demonstrates that in addition to its role in promoting embryonic growth, Nodal also appears to play a role in instigating malignant cell changes that culminate in the development of triple-negative breast cancer.

The findings, researchers say, reveal a key player in the development of a disease that has long mystified scientists.

The so-called triple-negative breast cancer is not caused by any of three hormones and growth factors known to drive the development of other forms of disease. Thus, triple-negative breast cancer does not respond to traditional therapies that "starve" cancer cells of their fuel. As a result, patients diagnosed with this disease are treated with more toxic forms of chemotherapy, rather than with precision-targeted treatments that spare healthy cells and tissues.

If reaffirmed in further experiments, the results can pave the way to much-needed new therapies for a form of the disease that accounts for 20 percent of all breast cancers. "While clearly preliminary, our results reveal a pivotal catalyst in the development of a disease for which we lack precision-targeted, effective treatments," says study author Thomas Bodenstine, Ph.D. "Our results also indicate one possible way to improve the accuracy and efficacy of current treatments by delivering an antibody that can neutralize the influential tumor-promoting effects of this gene."

Building on earlier observations that the protein Nodal is found in higher levels in many aggressive forms of cancer, the team homed in on human breast cancer cells obtained from patients with the triple-negative form of the disease. The scientists pre-treated cancer cells with doxorubicin, a commonly used breast-cancer drug, then added an antibody known to disable, or inactivate, Nodal. Cancer cells treated with combination therapy were weaker and died off faster than breast cancer cells that received only standard drug treatment, the researchers found.

To understand why that was, researchers used a form of protein analysis to track minute shifts in proteins inside the cancer cells. The proteins of cancer cells treated with the dual therapy, the research team found, were less capable of repairing themselves. In other words, the researchers say, adding the antibody somehow made the cells weaker, less capable of repair and survival and thus rendered them more vulnerable to the effects of the standard chemotherapy drug.

"The antibody appears to create vulnerability in the cells' armor, exposing them to the effects of the standard drug," says Mary J.C. Hendrix, Ph.D., principal investigator on the study.

"The new study establishes several key findings with great potential for future clinical application that can also help pave the way to less toxic chemotherapy treatments," writes Danny Welch, Ph.D., in an accompanying editorial by a team of breast-cancer specialists not involved in the research. Welch is professor and chair of the Department of Cancer Biology at the University of Kansas.


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Travaillant avec des cellules de cancer du sein humain, une équipe de scientifiques de l'Hôpital de Ann & Robert H. Lurie pour les enfants de Chicago a fermé avec succès une protéine qui a mauvaise conduite et qui alimente la croissance d'une forme particulièrement agressive, et résistante aux médicaments de la maladie connue sous le nom cancer du sein triple-négatif

Dans une série d'expériences de laboratoire, l'équipe a réussi à neutraliser la protéine, appelée Nodal, un facteur de croissance déjà connu pour son rôle dans le développement embryonnaire précoce.

Une description de l'œuvre est publiée dans le numéro de Mars 23 du cycle revue Cell. Le travail de l'équipe démontre qu'en plus de son rôle dans la promotion de la croissance embryonnaire, Nodal semble également jouer un rôle dans le déclenchement des changements de cellules malignes qui culminent dans le développement du cancer du sein triple négatif.

Les résultats, selon les chercheurs, révèlent un acteur clé dans le développement d'une maladie qui a longtemps mystifié les scientifiques.

Le cancer du sein que l'on appelle triple négatif est pas causé par l'une des trois hormones et facteurs de croissance connus pour entraîner le développement d'autres formes de la maladie. Ainsi, le cancer du sein triple négatif ne répond pas aux thérapies traditionnelles pour «affamer» les cellules cancéreuses de leur carburant. Par conséquent, les patients atteints de cette maladie sont traitées avec des formes toxiques de la chimiothérapie, plutôt que des traitements de précision ciblée qui ménagent des cellules et des tissus sains.

Si cela est réaffirmé dans d'autres expériences, les résultats peuvent ouvrir la voie à de nouvelles thérapies bien nécessaires pour une forme de la maladie qui représente 20 pour cent de tous les cancers du sein. "Bien que clairement préliminaire, nos résultats révèlent un catalyseur essentiel dans le développement d'une maladie pour laquelle nous manquons de traitements ciblés avec précision et efficaces  », explique l'auteur de l'étude,Thomas Bodenstine, Ph.D. «Nos résultats indiquent également un moyen possible d'améliorer la précision et l'efficacité des traitements actuels en fournissant un anticorps qui peut neutraliser les effets tumorigènes influents de ce gène."

Construisant sur des observations antérieures à l'effet que la protéine Nodal se trouve à des niveaux plus élevés dans de nombreuses formes agressives de cancer, l'équipe a focussé sur les cellules cancéreuses du sein humain obtenu à partir de patientes atteints de la forme triple négatif de la maladie. Les scientifiques ont prétraité les cellules cancéreuses avec la doxorubicine, un médicament de cancer du sein couramment utilisé, puis ajouté un anticorps connu pour désactiver, ou inactiver, Nodal. Les cellules cancéreuses traitées avec la thérapie de combinaison sont plus faibles et sont mortes plus vite que les cellules du cancer du sein qui ont reçu seulement un traitement médicamenteux standard, ont découvert les chercheurs.

Pour comprendre pourquoi il en est ainsi, les chercheurs ont utilisé une forme d'analyse de protéines pour suivre les changements de minute en minutes dans les protéines à l'intérieur des cellules cancéreuses. Les protéines de cellules cancéreuses traitées avec la double thérapie étaient moins capables de se réparer. En d'autres termes, les chercheurs disent, qu'en ajoutant l'anticorps cela rend les cellules plus faibles, moins capables de se réparer et de survivre, et donc elles sont plus vulnérables aux effets du médicament de chimiothérapie standard.

"L'anticorps semble créer la vulnérabilité dans l'armure de cellules, les exposant aux effets de la drogue standard," dit Mary J.C. Hendrix, Ph.D., chercheur principal de l'étude.

"La nouvelle étude établit plusieurs constatations clés avec un grand potentiel pour l'avenir des applications cliniques qui peuvent aussi aider à ouvrir la voie à des traitements de chimiothérapie moins toxiques», écrit Danny Welch, Ph.D., dans un éditorial d'accompagnement par une équipe de spécialistes du cancer du sein pas impliqué dans la recherche. Welch est professeur et directeur du Département de biologie du cancer à l'Université du Kansas.

Researchers have identified a new regulatory pathway that may play an important role in basal-like breast cancer (BLBC), a particularly aggressive form of breast cancer often referred to as "triple negative." This pathway may serve as a target for the development of an effective therapeutic.

These findings appear in the journal Molecular Cancer Research.

While targeted cancer drugs are an option for some types of breast cancer, BLBCs are generally unresponsive. Additionally, these tumors tend to metastasize rapidly and patients with this disease generally have a worse clinical prognosis. The aggressive nature of this subtype of breast cancer may be due to the fact that these tumors often harbor a higher content of cancer stem cells (CSCs). CSCs are thought to drive tumor recurrence, progression, metastasis and drug resistance.

Researchers at Boston University School of Medicine (BUSM), under the direction of Sam Thiagalingam, PhD, found that a protein secreted by BLBC cells, called periostin (POSTN), acted to nurture and support cancer stem cells by activating a distinct signaling pathway in these cells. The researchers found that POSTN acted through a specific integrin receptor that was present on the surface of many BLBC cells. When they disrupted either POSTN or the integrin receptor, they found a dramatic loss of CSCs and an impaired ability of the cancer cells to form tumors.

The group also found that BLBCs with high POSTN levels were associated with an increase of key cytokines. "These findings suggest that BLBC cells have an innate ability to establish a local microenvironment that is supportive of cancer stem cells," explained Thiagalingam, associate professor in Genetics & Genomics, Medicine, and Pathology & Laboratory Medicine, at BUSM.

He noted that the cases of BLBCs with high POSTN levels were associated with a worse clinical prognosis. "This indicates that POSTN might be clinically relevant, as a biomarker and or a therapeutic target, in the setting of BLBC."

At this time however, the potential of using this strategy in patients with BLBC, and possibly some other carcinomas, remains to be evaluated. "Ultimately, eliminating cancer stem cells may represent a viable approach to combating BLBCs and inhibition of POSTN signaling may be one way to achieve this," added Thiagalingam.


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Les chercheurs ont identifié une nouvelle voie de régulation qui peuvent jouer un rôle important dans le cancer du sein basal-like (BLBC), une forme particulièrement agressive de cancer du sein souvent désigné comme «triple négatif». Cette voie peut servir de cible pour le développement d'une thérapeutique efficace.

Ces résultats paraissent dans la revue Molecular Cancer Research.

Alors que les médicaments anticancéreux ciblés sont une option pour certains types de cancer du sein, les BLBCsy  sont généralement insensibles. En outre, ces tumeurs ont tendance à métastaser rapidement et les patientes atteintes de cette maladie ont généralement un mauvais pronostic clinique. Le caractère agressif de ce sous-type de cancer du sein peut être dû au fait que ces tumeurs abritent souvent une teneur élevée en cellules souches du cancer (CCM). On pense que les CSC conduisent la récidive tumorale, la progression des métastases et la résistance aux médicaments.

Des chercheurs de l'École de l'Université de Boston of Medicine (BUSM), sous la direction de Sam Thiagalingam, PhD, ont découvert qu'une protéine sécrétée par les cellules BLBC, appelé périostine (Postn), a agi pour nourrir et soutenir les cellules souches cancéreuses en activant une voie de signalisation distincte ces cellules. Les chercheurs ont découvert que Postn agi par l'intermédiaire d'un récepteur intégrine spécifique qui est présente sur la surface de nombreuses cellules BLBC. Quand ils sont perturbés soit Postn ou le récepteur d'intégrine, ils ont découvert une perte importante de CCF et une altération de la capacité des cellules cancéreuses de former des tumeurs.

Le groupe a également constaté que BLBCs avec des niveaux de Postn élevés étaient associés à une augmentation des cytokines clés. "Ces résultats suggèrent que les cellules BLBC ont une capacité innée à établir un microenvironnement local qui soutient les cellules souches du cancer," a expliqué Thiagalingam, professeur associé en génétique et génomique, la médecine, de pathologie et de médecine de laboratoire, à BUSM.

Il a noté que les cas de BLBCs avec des niveaux de Postn élevés étaient associés à un pronostic clinique difficile. "Cela indique que Postn pourrait être cliniquement pertinent, comme un biomarqueur et ou une cible thérapeutique, dans le cadre de BLBC."

A ce moment cependant, la possibilité d'utiliser cette stratégie dans les patients avec BLBC, et peut-être d'autres cancers, reste à évaluer. "En fin de compte, l'élimination des cellules souches du cancer peut représenter une approche viable à la lutte contre BLBCs et une inhibition de la signalisation de Postn peut être un moyen d'atteindre cet objectif", a ajouté Thiagalingam.


Voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t1932-la-s-catenine-et-un-inhibiteur-de-s-catenine

Recent laboratory findings provide novel insight into potential new therapeutic approaches for triple-negative breast cancer, a particularly difficult to treat and aggressive form of the disease.

In a recent study published online in the journal Clinical Cancer Research, scientists from Van Andel Research Institute (VARI) and Wayne State University demonstrated in preclinical experiments that the drug cabozantinib inhibits growth of several triple-negative breast cancer subtypes.

"Triple-negative breast cancer accounts for 15 to 20 percent of all breast cancer cases, yet is responsible for a disproportionate number of cancer-related deaths," said Carrie Graveel, Ph.D, VARI research assistant professor and corresponding author on the paper. "This higher mortality rate is due to a lack of targeted therapies, the disease's aggressive nature and the diverse cell population that comprises the tumor. It is crucial we develop better diagnostic tests and an array of targeted therapies to better classify cancer subtypes and effectively treat the disease on a patient-by-patient basis."

Triple-negative breast cancer and the lack of treatment options

Triple-negative breast cancer is resistant to many current therapies because it lacks three major receptors--proteins that receive and transmit messages to and from the cell--that are present in other forms of the disease. These proteins--the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), and receptors for the hormones estrogen and progesterone--are targets for many common breast cancer treatments. Their absence in triple-negative cases eliminates many of the treatment options available to patients with other types of breast cancer, underscoring the importance of developing new, more targeted therapies.

"In this study we used two complementary preclinical models to analyze drug responses of the tumor in the context of interactions with its microenvironment, which is known to contribute to malignancy," said co-senior author Bonnie Sloane, Ph.D., of Wayne State University. "These types of analyses may identify novel pathways for therapeutic intervention."

MET in cancer

One target of cabozantinib is the MET protein, which drives many of the processes that make cancer aggressive and challenging to treat, including invasion of other tissues, proliferation and survival of cancer cells. MET is overexpressed in 20 to 30 percent of all breast cancer cases, and is typically associated with poor outcome. In a 2009 paper, Graveel and VARI's George Vande Woude, Ph.D., demonstrated that MET is expressed in triple-negative breast cancer and is a potential therapeutic target.

Discovered and developed by Exelixis, Inc., cabozantinib also is the subject of ongoing clinical trials in advanced kidney and liver cancers, and is approved to treat metastatic medullary thyroid cancer.

Translational impact

In preclinical experiments, the team demonstrated that cabozantinib impedes triple-negative breast cancer progression and spread by inhibiting the MET protein. Graveel and Sloane's laboratories used unique cancer models that include both breast cancer cells and the connective tissue cells that often support cancer growth. Their findings not only provide evidence for cabozantinib's therapeutic potential for triple-negative breast cancer, but also imply that MET plays a crucial role in growth and invasion by triple-negative cancer cells.

Future directions

Graveel and Sloane plan to continue exploring the potential of MET inhibitors as therapies for triple-negative breast cancer in addition to conducting further analysis on their models to define characteristics that may be used as diagnostic tools.

"Currently, we're determining the efficacy of combination treatments of MET and EGFR inhibitors in triple-negative breast cancer as well as investigating signaling pathways that drive sensitivity or resistance to targeted therapy such as MET inhibitors," Graveel said. "By analyzing the signaling pathways in our preclinical models, we are identifying changes in triple-negative cases that could serve as tools for determining whether a patient will respond favorably or not to targeted therapy. We're hopeful that these discoveries will lead to new treatments for patients battling these tough-to-treat cancers."

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Les résultats de laboratoire récentes fournissent un nouvel aperçu de nouvelles approches thérapeutiques potentielles pour le cancer du sein triple négatif, particulièrement difficile à traiter et de la forme agressive de la maladie.

Dans une récente étude publiée en ligne dans la revue Clinical Cancer Research, les scientifiques de l'Institut Van Andel Research (VARI) et Wayne State University ont démontré dans des expériences précliniques que le cabozantinib inhibe la croissance de plusieurs sous-types de cancer du sein triple négatif.

"Le cancer du sein triple négatif compte pour 15 à 20 pour cent de tous les cas de cancer du , et est encore responsable d'un nombre disproportionné de décès liés au cancer", a déclaré Carrie Graveel, Ph.D, VARI professeur assistant de recherche et auteur correspondant sur le papier . "Ce taux de mortalité plus élevé est dû à un manque de thérapies ciblées, la nature agressive de la maladie et de la population de cellules diversifiées que comprend la tumeur. Il est crucial que nous développions de meilleurs tests de diagnostic et un éventail de thérapies ciblées pour mieux classer les sous-types de cancer et pour traiter efficacement la maladie du patient sur une base individuelle. "

Le cancer du sein triple négatif et le manque d'options de traitement

Le cancer du sein triple négatif est résistant à de nombreux traitements actuels parce qu'il manque des récepteurs des trois principales protéines - qui reçoivent et transmettent des messages vers et à partir de la cellule - qui sont présents dans d'autres formes de la maladie. Ces protéines - le récepteur humain de croissance épidermique de facteur 2 (HER2), et les récepteurs pour les hormones oestrogène et la progestérone - sont des cibles pour de nombreux traitements du cancer du sein commun. Leur absence dans les cas triple négatif élimine la plupart des options de traitement disponibles pour les patients souffrant d'autres types de cancer du sein, en soulignant l'importance de développer de nouvelles thérapies plus ciblées.

"Dans cette étude, nous avons utilisé deux modèles précliniques complémentaires pour analyser les réponses du médicament dans la tumeur dans le contexte d'interactions avec son micro environnement, qui est connu pour contribuer à la malignité», a déclaré co-auteur principal Bonnie Sloane, Ph.D., de Wayne Université d'État. "Ces types d'analyses peuvent identifier de nouvelles voies pour une intervention thérapeutique."

MET dans le cancer

Une cible de cabozantinib est la protéine MET, qui entraîne un grand nombre des processus qui rendent le cancer agressif et difficile à traiter, y compris l'invasion d'autres tissus, la prolifération et la survie des cellules cancéreuses. MET est surexprimé dans 20 à 30 pour cent de tous les cas de cancer du sein, et est généralement associée à un mauvais pronostic. Dans un document de 2009, Graveel et George Vande Woude de VARI, Ph.D., ont démontré que MET est exprimée dans le cancer du sein triple négatif et est une cible thérapeutique potentielle.

Découvert et développé par Exelixis, Inc., le cabozantinib est également l'objet d'essais cliniques en cours dans les cancers du rein et du foie avancé, et est approuvé pour traiter le cancer médullaire de la thyroïde métastatique.

L'impact translationnelle

Dans les expériences précliniques, l'équipe a démontré que cabozantinib entrave la progression du cancer du sein triple négatif et est propagé par l'inhibition de la protéine MET. Graveel et les laboratoires de Sloane ont utilisé des modèles de cancer uniques qui comprennent à la fois des cellules de cancer du sein et les cellules du tissu conjonctif qui supportent souvent la croissance du cancer. Leurs conclusions non seulement fournissent la preuve d'un potentiel thérapeutique pour le cancer du sein triple négatif du cabozantinib , mais impliquent également que MET joue un rôle crucial dans la croissance et l'invasion par les cellules cancéreuses triple-négatifs.

Directions futures

Graveel et Sloane ont l'intention de continuer à explorer le potentiel des inhibiteurs de MET comme thérapies pour le cancer du sein triple négatif en plus de mener une analyse plus approfondie sur leurs modèles pour définir les caractéristiques qui peuvent être utilisés comme outils de diagnostic.

"Actuellement, nous sommes à déterminer l'efficacité des traitements de combinaison d'inhibiteurs MET et EGFR dans le cancer du sein triple négatif, ainsi que l'enquête voies de signalisation qui conduisent la sensibilité ou la résistance à la thérapie ciblée tels que les inhibiteurs MET», a déclaré Graveel. "En analysant les voies de signalisation dans nos modèles précliniques, nous identifions les changements dans les cas triple négatif qui pourrait servir d'outils pour déterminer si un patient va répondre favorablement ou non à la thérapie ciblée. Nous espérons que ces découvertes mèneront à nouveau traitements pour les patients qui luttent contre ces cancers-difficile-à traiter ».

A new way to detect -- and perhaps treat -- one of the deadliest types of breast cancer has been found.

Led by researchers at Boston University School of Medicine (BUSM), the study appears online in Breast Cancer Research.

Basal-like breast cancer (BLBC) is an aggressive form of breast cancer and is often referred to as "triple negative," which means it is not responsive to the common medical therapeutics. BLBC is more likely to metastasize -- or spread to different areas of the body -- quicker and earlier, and is associated with a poor prognosis. Women younger than 40 and African-American women are more likely to have this type, but so far there has been limited success in treating it, especially once it has metastasized.

One of the challenges has been to identify specific markers for metastatic BLBC, which would allow development of drugs and prediction of survival. Researchers from BUSM and the University of Cyprus compared the markers on the surface of the cancer cells to gene expression profile of breast tumors deposited by researchers in international public databases and found that a molecule named IL13RA2 (IL13R alpha2) was abundant in metastatic or late-stage BLBC. When they looked at publically available data on patients, they were able to predict the likelihood of progression-free survival based on whether the cancer cells had high levels of IL13RA2. The group also discovered that a subtype of BLBC that tended to spread to the lungs quickly had high IL13RA2 levels.

When the researchers reduced the amount of IL13RA2 expression in the cancer cells, they found that the tumor growth was significantly slower in models. Furthermore, models that received the altered cancer cells had very small or no metastasis to the lungs, which suggested that IL13RA2 was involved in cancer growth and spread.

"This discovery offers a glimmer of hope for patients stricken with BLBC. Personalized cancer therapies could be developed by targeting breast cancer cells that express copious levels of IL13RA2," explained corresponding author Sam Thiagalingam, PhD, associate professor of genetics & genomics, medicine and pathology & laboratory medicine at BUSM.

According to the researchers the possibilities do not end with breast cancer. Other deadly cancers, including brain, pancreatic, ovarian, and colonic cancers also can have high levels of IL13RA2 which suggests its importance. "Studies directed at this biomarker will be of high significance to improve the quality of life of all cancer patients harboring this alteration," added Thiagalingam.

While this is hopeful news for some patients, more research is needed to further understand not only IL13RA2, but other molecules in breast cancers that may guide diagnosis, prognosis, and ultimately drug development and therapy.

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Une nouvelle façon de détecter - et peut-être traiter - l'un des plus meurtrières types de cancer du sein a été trouvé.

Dirigé par des chercheurs de l'école de médecine de l'Université de Boston (BUSM), l'étude paraît en ligne dans Breast Cancer Research.

Le cancer du sein basal-like (BLBC) est une forme agressive de cancer du sein et est souvent désigné comme le cancer «triple négatif», ce qui signifie qu'il ne répond pas aux traitements médicaux courants. BLBC est plus susceptible de métastaser - ou se propager à différentes zones du corps - plus rapidement et plus tôt, et est associée à un mauvais pronostic. Les femmes de moins de 40 ans et les femmes afro-américaines sont plus susceptibles d'avoir ce type de cancer du sein, mais jusqu'à présent il n'y a eu qu'un succès limité dans le traitement, surtout une fois qu'il a métastasé.

Un des défis a été d'identifier des marqueurs spécifiques pour Le BLBC métastatique, ce qui permettrait le développement de médicaments et la prédiction de la survie. Des chercheurs de BUSM et de l'Université de Chypre ont comparé les marqueurs sur la surface des cellules cancéreuses au profil d'expression génique des tumeurs mammaires déposés par les chercheurs dans les bases de données publiques internationales et ont trouvé qu'une molécule nommée IL13RA2 (IL13R alpha2) était abondante dans le BLBC métastatique. Quand ils ont regardé des données publiquement disponibles sur les patients, ils étaient en mesure de prédire la probabilité de survie sans progression selon que les cellules cancéreuses ont des niveaux élevés de IL13RA2. Le groupe a également découvert qu'un sous-type de BLBC qui tendait à se propager aux poumons avait rapidement les niveaux de IL13RA2 élevés.

Lorsque les chercheurs ont réduit la quantité d'expression d'IL13RA2 dans les cellules cancéreuses, ils ont constaté que la croissance tumorale a été significativement plus lent dans les modèles. En outre, les modèles qui ont reçu les cellules tumorales modifiées avaient très peu ou pas de métastases dans les poumons, ce qui suggère que IL13RA2 a été impliqué dans la croissance du cancer et sa propagation.

«Cette découverte offre une lueur d'espoir pour les patients atteints de BLBC. Des thérapies du cancer personnalisés pourraient être développés en ciblant les cellules cancéreuses du sein qui expriment des niveaux élevés de IL13RA2", a expliqué l'auteur Sam Thiagalingam, Ph.D.

Selon les chercheurs les possibilités ne finissent pas avec le cancer du . D'autres cancers mortels, y compris le , du , de l' et les cancers du peuvent aussi avoir des niveaux élevés de IL13RA2 qui suggère son importance. «Les études visant ce biomarqueur seront d'une grande importance pour améliorer la qualité de vie de tous les patients atteints de cancer hébergeant cette altération", a ajouté Thiagalingam.

Bien que ce soit nouvelles encourageantes pour certains patients, plus de recherche est nécessaire pour mieux comprendre non seulement IL13RA2, mais d'autres molécules dans les cancers du sein qui peuvent guider le diagnostic, le pronostic, et finalement le développement de médicaments et la thérapie.

In the phase II TBCRC009 trial reported in the Journal of Clinical Oncology, Isakoff et al found that platinum monotherapy was active in treatment of metastatic triple-negative breast cancer, particularly in cases with BRCA1/2 mutation, and that an assay of genomic instability characteristic of BRCA1/2 deficiency may predict better outcome in patients without BRCA1/2 mutation.

In the study, 86 patients with metastatic triple-negative breast cancer received first-line (n = 69) or second-line physician’s choice of cisplatin (75 mg/m2, n = 43) or carboplatin (area under the curve = 6, n = 43) once every 3 weeks.

Response Rates

Among all patients, the response rate was 25.6% (95% confidence interval = 16.8%–36%), including rates of 32.6% with cisplatin and 18.7% with carboplatin. The response rate was 54.5% in 11 patients with identified BRCA1/2 mutations vs 19.7% in 66 without (P = .022).

HRD-LOH/HRD-LST Analysis

Analysis in 32 patients without BRCA1/2 mutation showed that patients with response had higher homologous recombination deficiency–loss of heterozygosity/homologous recombination deficiency–large-scale state transitions (HRD-LOH/HRD-LST) tumor assay scores (mean, 12.68 vs 5.11; P = .0318). Analysis of p63/p73 expression status in 61 patients, p53 and PIK3CA mutation status in 53, and PAM50 gene expression subtype in 55 showed no significant associations with response.

Six responders remained alive at a median of 4.5 years with no progression and no current treatment. None of five evaluated had BRCA1/2 mutations, with two having increased tumor HRD-LOH/HRD-LST scores.

The investigators concluded: “Platinum agents are active in [metastatic triple-negative breast cancer], especially in patients with germline BRCA1/2 mutations. A measure of tumor DNA repair function may identify patients without mutations who could benefit from platinum therapy agents. Prospective controlled confirmatory trials are warranted.”

Steven J. Isakoff, MD, PhD, of Massachusetts General Hospital, is the corresponding author for the Journal of Clinical Oncology article.

The study was supported by The Translational Breast Cancer Research Consortium, National Cancer Institute-AVON Partners for Progress, Golfers Against Cancer, Tracey Davis Breast Cancer Research Fund, Clinical Investigator Training Program of Harvard-Massachusetts Institute of Technology Health Sciences and Technology, and Dana-Farber/Harvard Cancer Center Tumor Imaging Metrics Core.

For full disclosures of the study authors, visit jco.ascopubs.org.

Dans la phase II de l'essai TBCRC 009 rapporté dans le Journal of Clinical Oncology, Isakoff et al ont trouvé que la monothérapie de platine a été active dans le traitement du cancer du métastatique triple négatif, en particulier dans les cas de mutations BRCA1 / 2, et qu'un test de l'instabilité génomique caractéristique de la carence BRCA1 / 2 pourrait prévoir de meilleurs résultats chez les patients sans mutation BRCA1 / 2.

Dans l'étude, 86 patientes atteintes de cancer du sein métastatique triple négatif ont reçu de première ligne (n = 69) ou le choix de cisplatine (75 mg / m2, n = 43) ou le carboplatine de seconde ligne médecin (aire sous la courbe = 6, n = 43) une fois toutes les 3 semaines.

Taux de réponse
Parmi toutes les patientes, le taux de réponse était de 25,6% (intervalle de confiance à 95% = 16,8% -36%), y compris les taux de 32,6% avec le cisplatine et 18,7% avec le carboplatine. Le taux de réponse était de 54,5% chez 11 patients avec BRCA1 identifié / 2 mutations vs 19,7% en 66 sans (P = 0,022).
(...)
Six intervenants sont restés en vie à une médiane de 4,5 années sans progression ni aucun traitement. Aucun des cinq patientes évaluées avait une mutations BRCA1 / 2, avec deux ayant augmenté la tumeur et les scores de DRH-LOH / DRH.

Les chercheurs ont conclu que: "Les agents de platine sont actifs dans [cancer du sein métastatique triple négatif], en particulier chez les patients atteints de mutations des gènes BRCA1 / 2 . Une mesure de la fonction de réparation de l'ADN pourrait identifier les patientes sans mutations qui pourraient bénéficier d'agents de thérapie de platine. Les essais de confirmation prospectives contrôlées sont garantis. "

Steven J. Isakoff, MD, PhD, de l'Hôpital général du Massachusetts, est l'auteur de l'article du Journal of Clinical Oncology.

Pour informations complètes des auteurs de l'étude, visitez jco.ascopubs.org.

A l'occasion du Congrès Annuel 2015 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), AB Science, société pharmaceutique spécialisée dans le développement d’inhibiteurs de protéines kinases (IPK), a annoncé des résultats encourageants à l'issue d’une étude clinique de phase 2 pour le masitinib, chez les patientes atteints du redoutable cancer du sein triple négatif.

Dans le groupe de patients recevant du masitinib en combinaison avec la carboplatine et la gemcitabine, 37 % des patients recrutés étaient en première ligne de traitement, 16 % étaient en seconde ligne de traitement et 47 % étaient en troisième ligne de traitement ou plus. Dans l’ensemble de la cohorte, la médiane de survie globale était de 10,2 mois et la médiane de survie sans progression était de 4,7 mois.

L’efficacité du masitinib en combinaison avec la carboplatine et la gemcitabine se compare favorablement aux résultats publiés de la carboplatine en association avec la gemcitabine dans le traitement du cancer du sein triple négatif1, faisant état d’une médiane de survie de 7,7 mois et d’un taux de réponse de 32 %.

« Les résultats d’efficacité de l’étude de phase 2 du masitinib en combinaison avec la carboplatine et la gemcitabine dans le traitement du cancer du sein triple négatif avancé sont assez encourageants », a affirmé le Professeur Mario Campone de l’Institut de Cancérologie de l’Ouest, à Nantes, France, qui a dirigé cette étude.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

In a new study, the extract from rosehips — the fruit of the rose plant — significantly reduced the growth and migration of cells from a type of breast cancer known as triple negative.

Dans une nouvelle étude, un extrait d'églantier, le fruit du plant de roses réduit significativement la croissance et la migration des cellules d'un type de cancer du sein connu sous le nom de cancer du sein triple négatif.

J'ai mis l'article et sa traduction dans le fil "Fleurs ou plantes contre le cancer"

Australian researchers have found that so-called 'triple-negative breast cancers' are two distinct diseases that likely originate from different cell types. This helps explain why survival prospects for women with the diagnosis tend to be either very good or very bad.

The Sydney-based research team has found a gene that drives the aggressive disease, and hopes to find a way to 'switch it off'.

The aggressive form of triple-negative breast cancer appears to arise from stem cells, while the more benign form appears to arise from specialised cells.

Stem cells have many of the same features as cancers. They are plastic and flexible, and have the ability to proliferate and spread into other tissues -- deadly traits in cancers.

Previous studies have shown that breast stem cells are needed for breast growth and development during puberty and pregnancy, although how they evolve from stem cells into specialist cells has been unclear.

The new study has shown that a gene known as 'inhibitor of differentiation 4' (ID4) determines whether a stem cell remains a stem cell, or whether it differentiates into a specialist cell.

Notably, when the high levels of ID4 in a stem cell are 'switched off', other genes that drive cell specialisation are 'switched on'.

Drs Alex Swarbrick and Simon Junankar from Sydney's Garvan Institute of Medical Research spearheaded this large interdisciplinary study,2 which links the development of the mammary gland in mice with human breast cancer. Its main finding, that ID4 not only 'marks', but appears to control, the highly aggressive form of triple negative breast cancer is published online today in Nature Communications.

"We found that ID4 is produced at high levels in roughly half of all triple negative breast cancers, and that these cancers have a particularly poor prognosis," said project leader Dr Alex Swarbrick.

"We also showed that if you block the ID4 gene in experimental models of triple negative breast cancer, the tumour cells stop dividing."

It is interesting to note that blocking ID4 switches on the oestrogen receptor3 and several other genes expressed by the best-prognosis breast cancer.

"Oestrogen receptor-positive breast cancers have a relatively good prognosis because the drug Tamoxifen is very effective at blocking the oestrogen receptor and hence their growth" noted Swarbrick.

"We speculate, therefore, that by blocking ID4 it might be possible to turn stem-cell-like breast cancers into less aggressive breast cancers that may even respond to tamoxifen. If we are correct, that would be remarkable."

The next step for Dr Swarbrick and his team will be to study the biochemistry of ID4 in a cell -- to determine how best to block it in people.

There are also plans to undertake therapeutic experiments in mice to test whether or not switching off ID4 sensitises a tumour to tamoxifen.

"We don't know yet whether we are seeing a real oestrogen-dependent cancer after ID4 is blocked -- one with an effective oestrogen receptor -- or just a caricature of one.

"We're very fortunate that our collaborator in Cambridge UK is a world expert on oestrogen receptor function.

"We also have technologies that allow us to study processes on a genome-wide scale -- so we can map the interactions of ID4 comprehensively."

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Des chercheurs australiens ont constaté que soi-disant «cancers du sein triple négatif» sont deux maladies distinctes qui proviennent probablement de différents types de cellules. Cela contribue à expliquer pourquoi les perspectives de survie pour les femmes avec le diagnostic ont tendance à être très bon ou très mauvais.

L'équipe de recherche basée à Sydney, a découvert un gène qui entraîne la maladie agressive, et espère trouver un moyen de «l'éteindre».

La forme agressive de cancer du sein triple négatif semble provenir de cellules souches, tandis que la forme la plus bénigne semble provenir de cellules spécialisées.

Les cellules souches ont la plupart des mêmes caractéristiques que les cancers. Elles sont plastiques et souples, et ont la capacité de proliférer et de se propager dans d'autres tissus - caractéristique mortelle dans les cancers.

Des études antérieures ont montré que les cellules souches du sein sont nécessaires pour la croissance et le développement du sein au cours de la puberté et la grossesse, même si leur évolution à partir de cellules souches en cellules spécialisées a été claire.

La nouvelle étude a montré qu'un gène appelé «inhibiteur de différenciation 4 '(ID4) détermine si une cellule souche reste une cellule souche, ou si elle se différencie en une cellule spécialisée.

Notamment, lorsque les niveaux élevés de ID4 dans une cellule souche sont «éteints», d'autres gènes qui déterminent la spécialisation des cellules sont «allumés».

LEs Drs Alex Swarbrick et Simon Junankar de l'Institut Garvan de Sydney de la recherche médicale ont dirigé cette vaste étude interdisciplinaire, qui relie le développement de la glande mammaire chez les souris atteintes de cancer du sein humain. Sa principale conclusion, est que ID4 non seulement marque, mais semble contrôler, la forme très agressive de cancer du sein triple négatif et c'est publiée en ligne aujourd'hui dans Nature Communications.

"Nous avons constaté que ID4 est produite à des niveaux élevés dans environ la moitié de tous les cancers du sein triple négatif, et que ces cancers ont un pronostic particulièrement défavorable," a déclaré le chef de projet, le Dr Alex Swarbrick.

"Nous avons également montré que si vous bloquez le gène ID4 dans des modèles expérimentaux de cancer du sein triple négatif, les cellules tumorales arrêtent de se diviser."

Il est intéressant de noter que le blocage de la switch ID4 sur le recepteur d'oestrogène et de plusieurs autres gènes exprimés par le cancer aboutit à un meilleur pronostic

"Les Cancers du sein positives pour le récepteur d'oestrogène ont un pronostic relativement favorable parce que le médicament Tamoxifen est très efficace pour bloquer le récepteur de l'oestrogène et donc leur croissance», a noté Swarbrick.

"Nous pensons, par conséquent, qu'en bloquant ID4 il pourrait être possible de faire tourner les cancers en cellules souches mammaires comme dans les cancers du sein moins agressifs qui peuvent même répondre au tamoxifène. Si nous avons raison, ce serait remarquable."

La prochaine étape pour le Dr Swarbrick et son équipe sera d'étudier la biochimie de ID4 dans une cellule - pour déterminer la meilleure façon de la bloquer dans les humains.

Il est également prévu de procéder à des expériences thérapeutiques chez des souris pour tester si oui ou non éteindre ID4 sensibilise une tumeur au tamoxifène.

"Nous ne savons pas encore si nous aurons une véritable cancer dépendant des oestrogènes après ID4 soit bloqué - une cellule avec un récepteur d'oestrogène efficace - ou tout simplement une caricature d'un récepteur d'oestrogène.

«Nous sommes très heureux que notre collaborateur à Cambridge au Royaume-Uni soit un expert mondial sur la fonction du récepteur des oestrogènes.

"Nous avons également des technologies qui nous permettent d'étudier les processus à l'échelle du génome entier - de sorte que nous pouvons cartographier les interactions de ID4 de façon globale."

UT Southwestern Medical Center scientists have identified a strong link between the most aggressive type of breast cancer and a gene that regulates the body's natural cellular recycling process, called autophagy.

Based on analysis of two large breast cancer databases, reduced activity of an autophagy gene, beclin 1, was related to both a higher incidence of triple-negative breast cancer and a poorer prognosis for breast cancer patients.

The study, published in the online journal EBioMedicine, is the first to document a correlation between beclin 1 and triple-negative human breast cancer and validates research in mouse models.

"We have potentially identified a new pathway to be targeted in the most aggressive, difficult-to-treat form of breast cancer," said Dr. Beth Levine, Director of the Center for Autophagy Research and a Howard Hughes Medical Institute Investigator at UT Southwestern. "These data suggest that decreased beclin 1 activity contributes to breast cancer and poor survival outcomes. As a result, therapies that increase beclin 1 activity in breast cancer may be beneficial."

Triple-negative breast cancer -- which accounts for 10 to 20 percent of breast cancer -- is called such because the cancer's cells lack estrogen and progesterone receptors and also do not have an excess of the human growth factor receptor 2 (HER2) protein on their surfaces. Chemotherapy, the standard treatment, has been limited in its effectiveness against triple-negative breast cancer.

"With low beclin 1 expression, you have up to a 35-fold higher risk of having triple-negative breast cancer. That's really strong," said Dr. Levine, who holds the Charles Cameron Sprague Distinguished Chair in Biomedical Science and is co-senior author of the study with Dr. Yang Xie, Associate Professor of Clinical Science.

UT Southwestern researchers analyzed 3,057 breast cancer cases for levels of expression of beclin 1 and BRCA1, a nearby gene that is associated with inherited breast cancer. The data came from The Cancer Genome Project in the United States (1,067 cases) and the Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Symposium in the United Kingdom and Canada (1,992 cases).

"We know that about 35 percent of all breast cancers are missing copies of both the beclin 1 and BRCA1 genes," said Dr. Levine. "To find out which of the two genes is important, we looked at the levels of expressions of both genes and how they related to different clinical features of breast cancer. Strong associations were seen between low expression of beclin 1, but not BRCA1, and adverse clinical features."

Along with the 35-fold higher risk of having triple-negative breast cancer, the findings showed low levels of beclin 1 activity also correlated with worse outcomes.

"Patients with breast cancer and low beclin 1 expression had a 67 percent increase in the risk of dying from breast cancer compared with patients who had higher levels of beclin 1 expression," Dr. Xie said.

Increasing beclin 1 activity could, therefore, become a new therapy for breast cancer patients, especially those with the triple-negative type. Several approved drugs that happen to increase beclin 1 activity are already used for other types of cancer. They included four classes of drugs: inhibitors of either beclin 1/BCL-2 binding, protein kinase B (AKT), epidermal growth factor receptor (EGFR), or HER2.

"Our study mandates the need for further research to see whether agents that upregulate beclin 1 could save more lives of breast cancer patients," Dr. Levine said.

Dr. Levine's research team studies genes involved in the autophagy process and their roles in cancer, aging, infections, and neurodegenerative diseases, while Dr. Xie's UT Southwestern lab focuses on improving cancer treatments through statistical and computational analysis of biological and clinical data.



Des scientifiques ont identifié un lien fort entre le type le plus agressif de cancer du sein et un gène qui régule un processus cellulaire naturel de recyclage de l'organisme, appelé autophagie.

Basé sur l'analyse des deux grandes bases de données de cancer du , une activité réduite d'un gène de l'autophagie, Beclin 1, a été liées à la fois à une incidence plus élevée de cancer du sein triple négatif et à un moins bon pronostic pour les patientes atteintes de cancer du sein.

L'étude, publiée dans la revue en ligne EBioMedicine, est la première à documenter une corrélation entre beclin 1 et le cancer du sein triple négatif humaine et à valider la recherche dans des modèles murins.

"Nous avons potentiellement identifié une nouvelle voie qui pourra être ciblée dans la plus agressive forme de cancer du sein», ont déclaré le Dr Beth Levine, directeur du Centre pour la recherche sur l'autophagie. "Ces données suggèrent que la diminution beclin 1 est quelque chose qui contribue au cancer du sein et qui a de mauvais résultats pour la survie. Par conséquent, les thérapies qui augmentent beclin dans le cancer du sein peuvent être bénéfiques."

Le cancer du sein triple négatif - qui représente 10 à 20 pour cent du cancer du sein - est appelé comme ça parce que les cellules du cancer manquent d'oestrogène et de progestérone et aussi n'ont pas un excès du récepteur de facteur de croissance humain 2 (HER2) protéine sur leurs surfaces. La chimiothérapie, le traitement standard, est limitée dans son efficacité contre le cancer du sein triple négatif.

"Avec une faible expression de beclin, vous avez jusqu'à 35 fois plus de risques d'avoir un cancer du sein triple négatif. C'est vraiment fort," a déclaré le Dr Levine, titulaire de la Chaire émérite Charles Cameron Sprague en sciences biomédicales et est co-auteur principal de l'étude avec le Dr Yang Xie, professeur agrégé de sciences cliniques.

Les chercheurs ont analysé 3057 cas de cancer du sein chez les niveaux d'expression de BRCA1 et Beclin 1, à proximité d'un gène associé à un cancer du sein héréditaire. Les données proviennent du Projet du génome du cancer aux États-Unis (1 067 cas) et de la taxonomie moléculaire du cancer du sein, Symposium International au Royaume-Uni et du Canada (1992 cas).

«Nous savons que près de 35 pour cent de tous les cancers du sein ont des copies manquantes des deux gènes BRCA1 et beclin 1," a déclaré le Dr Levine. »Pour en savoir lequel des deux gènes est important, nous avons examiné les niveaux d'expression des deux gènes et comment ils étaient liés à différentes caractéristiques cliniques de cancer du sein. De fortes associations ont été observées entre le faible expression de Beclin 1 et des caractéristiques cliniques indésirables mais pas avec le BRCA1,. "

Avec le risque 35 fois plus élevé d'avoir un cancer du sein triple négatif, les résultats ont montré aussi une corrélation entre de faibles niveaux de Beclin et les pires résultats.

"Les patients atteints de cancer du sein et à faible beclin avaient une augmentation de 67 pour cent du risque de mourir du cancer du sein par rapport aux patients qui avaient des niveaux plus élevés de Beclin" a déclaré le Dr Xie.

Accroître beclin 1 pourrait donc devenir une nouvelle thérapie pour les patientes atteintes de cancer du sein, en particulier ceux avec le type triple négatif. Plusieurs médicaments approuvés qui visent à augmenter beclin 1 sont déjà utilisés pour d'autres types de cancer. Ils comprenaient quatre classes de médicaments: les inhibiteurs de liaison beclin 1 / BCL-2, de la protéine kinase B (AKT), du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou d'HER2.

«Notre étude nous impose la nécessité de poursuivre les recherches pour voir si des agents qui régulent à la hausse beclin 1 pourraient sauver plus de vies de patientes atteintes de cancer du sein», a déclaré le Dr Levine.

L'équipe de recherche du Dr Levine étudie les gènes impliqués dans le processus de l'autophagie et de leurs rôles dans le cancer, le vieillissement, les infections et les maladies neurodégénératives, tout en se concentrant sur l'amélioration des traitements contre le cancer à travers l'analyse statistique et informatique des données biologiques et cliniques.

A breast cancer specialist and clinical researcher at Women & Infants Hospital of Rhode Island presented research at the 2014 San Antonio Breast Cancer Symposium showing that adding either the chemotherapy drug carboplatin or the blood vessel-targeting drug bevacizumab to the standard treatment of chemotherapy before surgery helped women who have the basal-like subtype of triple-negative breast cancer.

"We found that adding either carboplatin or bevacizumab to standard preoperative chemotherapy increased pathologic complete response rates for women with basal-like cancers -- that is, it increased the proportion of women who had no residual cancer detected at surgery. At the same time, we found that while carboplatin had a similar effect in the smaller group of triple-negative patients with nonbasal-like cancers, adding bevacizumab actually decreased response rates for women with nonbasal-like cancers," says William M. Sikov, MD, associate chief of clinical research with the Program in Women's Oncology at Women & Infants and associate professor of medicine at The Warren Alpert Medical School of Brown University.

Last year, Sikov and colleagues reported in a randomized, phase II clinical trial called CALGB/Alliance 40603 that adding either carboplatin or bevacizumab to standard preoperative chemotherapy increased pathologic complete response rates in 443 women with operable stage II or III triple-negative breast cancer. These latest results are based on analysis of tissue samples obtained before patients started treatment, correlated with findings at surgery after treatment. Pretreatment tumor samples from 360 of the patients showed that 314 were basal-like and 46 nonbasal-like.

"We have also looked at expression of variety of gene signatures in the pretreatment tissue samples to determine if they benefit from the addition of bevacizumab or carboplatin" Sikov says. "We found that gene signatures characteristic of high proliferation rates and low estrogen-receptor signaling, which are both considered characteristics of more aggressive disease, are associated with higher rates of response rates overall and increased benefit from adding bevacizumab."

Other studies using tissue and blood samples obtained from the patients treated on this study -- funded by the National Cancer Institute, Roche-Genentech, and the Breast Cancer Research Foundation -- are ongoing.

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Un spécialiste du cancer du sein et chercheur clinique a présenté sa recherche au Cancer Symposium 2014 de San Antonio montrant que l'ajout soit de carboplatine en chimiothérapie ou du médicament bevacizumab pour cibler les vaisseaux sanguins au traitement standard de chimiothérapie avant la chirurgie a aidé les femmes qui ont le sous-type "basal-like" du cancer du sein triple négatif.

"Nous avons trouvé que l'ajout soit de carboplatine ou de bevacizumab à la chimiothérapie préopératoire ont augmenté les taux de réponse pathologique complète pour les femmes atteintes d'un cancer de type basal. Cela a augmenté la proportion de femmes qui n'avaient pas le cancer résiduel détecté lors de la chirurgie Dans le même temps, nous avons constaté que le carboplatine a eu un effet similaire dans le petit groupe de patients triple-négatifs atteints de cancers non "basal-like", ajouter le bevacizumab a en fait diminué les taux de réponse pour les femmes atteintes d'un cancer non basal-like », déclare William M. Sikov.

L'année dernière, Sikov et ses collègues ont rapporté dans un essai clinique randomisé de phase II appelée CALGB / Alliance 40 603 que l'ajout soit de carboplatine ou de bevacizumab à la chimiothérapie préopératoire norme a augmenté les taux de réponse pathologique complète dans 443 femmes avec le stade utilisable II ou III du cancer du sein triple négatif. Ces derniers résultats sont basés sur l'analyse d'échantillons de tissus obtenus avant que les patientes aient commencé le traitement, en corrélation avec les résultats lors de la chirurgie après le traitement. Échantillons de tumeurs de prétraitement de 360 des patientes ont montré que 314 étaient "basal-like" et 46 non "basal-like".

"Nous avons également examiné l'expression de la variété des signatures de gènes dans les échantillons de tissu de prétraitement pour déterminer si elles bénéficient de l'adjonction de bevacizumab ou le carboplatine" dit Sikov. «Nous avons constaté que les signatures de gènes caractéristique de taux de prolifération élevés et de la signalisation des récepteurs d'œstrogènes bas, qui sont les deux caractéristiques considérées de maladie plus agressive, sont associés à des taux plus élevés de taux globaux de réponse et un bénéfice accru de l'ajout de bevacizumab."

D'autres études utilisant des tissus et des échantillons de sang provenant de patientes traitées de cette étude - financés par l'Institut national du cancer, Roche-Genentech, et la Fondation recherche sur le cancer du - sont en cours.

Research from Rutgers Cancer Institute of New Jersey shows that a combination of doxil, carboplatin and bevacizumab is a well-tolerated treatment regimen in patients with metastatic triple-negative breast cancer who received no prior treatment for their metastatic disease. The work, which also included genomic profiling to measure molecular correlates of response, is being presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium being held this week in Texas.

Triple-negative breast cancer is characterized by the absence of estrogen and progesterone receptors and the HER2/neu protein in breast cancer cells. That in itself presents a challenge in treating the disease, as it does not respond to hormonal- or HER2-targeted therapies that provide for positive outcomes in other subtypes of breast cancer. Triple-negative breast cancers are often deficient in DNA repair and other specific cellular pathways that make them susceptible to DNA damage. There is growing evidence that suggests platinum-based agents may offer improved outcomes in treating the subset of triple-negative breast cancer because of their specificity for causing DNA damage. Investigators at the Cancer Institute of New Jersey further examined a platinum-based drug regimen as part of a combination therapy.

From 2008 to 2012, 31 patients with previously untreated metastatic, triple-negative breast cancer participated in a Phase II clinical trial at the Cancer Institute. Participants were given a combination of doxil, bevacizumab and the platinum agent carboplatin every four weeks. Patients received a median of 5.6 treatment cycles.

Nearly 39 percent of participants experienced a clinical benefit that lasted at least six months. Taxane therapy was included as part of the treatment of primary disease, i.e. localized disease before recurrence at distant sites, in 41.9 percent of patients. Nearly 31 percent of participants who received prior taxane therapy experienced a clinical benefit of greater than six months. Median time without progression of disease was 5.6 months, while the percentage of patients without progression at six-months was 41.9 percent. Median overall survival was 11.9 months and the one-year survival rate was 47.3 percent with 13 patients alive at 10 months or longer. Bevacizumab was discontinued from the treatment regimen after two patients experienced severe hypertension and one patient experienced a symptomatic blood clot.

"While the regimen demonstrated a clinical benefit, it was also well tolerated, as women experienced minimal nausea and did not experience hair loss. That speaks to an improved quality of life," says the study's principal investigator and Cancer Institute Chief Medical Officer Deborah Toppmeyer, MD, who is also director of the Cancer Institute's Stacy Goldstein Breast Cancer Center and LIFE Center as well as a professor of medicine at Rutgers Robert Wood Johnson Medical School.

"With up to 20 percent of breast cancer cases diagnosed as triple-negative, additional treatment options are needed for this population," notes lead author and co-investigator Kim M. Hirshfield, MD, PhD, breast medical oncologist at the Cancer Institute. "By exploring non-traditional agents and integrating genomic analysis, we have an opportunity to expand our arsenal of therapies against this disease."

As part of the study, tumors were analyzed using Next Generation Sequencing technology, which revealed alterations in the p53 gene to be the most common. For three patients, tumors analyzed both before and after having treatment that included the platinum agent, there was an increase in the number of genomic alterations observed at the time of disease progression (five months, eight months and 20 months). Although the third patient was only on study for eight months, the patient was able to receive reduced doses of doxil and carboplatin off study until disease progression at 20 months.

"By uncovering specific genomic abnormalities, we can identify molecularly targeted cancer treatments. In this particular case, our data may provide a better understanding about p53 biomarkers in terms of their sensitivity to platinum-based agents and how we can use that information to tailor therapy regimens for triple-negative breast cancer patients," says Dr. Hirshfield, who is also an assistant professor of medicine at Robert Wood Johnson Medical School.

Along with Hirshfield and Dr. Toppmeyer, authors include Shridar Ganesan, MD, PhD, Cancer Institute and Robert Wood Johnson Medical School; Shou-En Lu, PhD and Weichung Shih, PhD, both Cancer Institute and Rutgers School of Public Health; Serena Wong, MD, Cancer Institute and Robert Wood Johnson Medical School; Antoinette Tan, MD, formerly at both Cancer Institute and Robert Wood Johnson Medical School; Laurie Kirstein, MD, FACS and Thomas Kearney, MD, FACS, both Cancer Institute and Robert Wood Johnson Medical School.

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Une recherche a montré que la combinaison de DOXIL, de carboplatine et de bevacizumab est un régime de traitement bien toléré chez les patientes atteintes de cancer du sein métastatique triple négatif n'ayant reçu aucun traitement préalable pour leur maladie métastatique. Le travail, qui comprenait également le profilage génomique pour mesurer corrélats moléculaires de la réponse, est présenté au San Antonio Breast Cancer Symposium se tient cette semaine au Texas.

Cancer du sein triple négatif est caractérisée par l'absence d'oestrogène et de progestérone et les récepteurs de la protéine HER2 / neu dans les cellules cancéreuses du sein. Ce qui, en soi, représente un défi dans le traitement de la maladie, car elle ne répond pas à des thérapies ciblées HER2 ou hormonales qui fournissent des résultats positifs dans d'autres sous-types de cancer du sein. Les cancers du sein triple négatif sont souvent déficients dans la réparation de l'ADN et d'autres voies cellulaires spécifiques qui les rendent sensibles aux dommages de l'ADN. Il ya plus de preuves qui suggèrent que des agents à base de platine peut offrir de meilleurs résultats dans le traitement du sous-ensemble d'un cancer du sein triple négatif en raison de leur spécificité pour causer des dommages de l'ADN. Des chercheurs de l'Institut du cancer du New Jersey en outre examiné un schéma thérapeutique à base de platine dans le cadre d'une thérapie de combinaison.

De 2008 à 2012, 31 patientes atteintes de métastases précédemment intraitées, ayant le cancer du sein triple négatif ont participé à un essai clinique de phase II à l'Institut du cancer. Les participants ont reçu une combinaison de DOXIL, de bevacizumab et de l'agent de platine carboplatine toutes les quatre semaines. Les patients ont reçu une médiane de 5,6 cycles de traitement.

Près de 39 pour cent des participants ont connu un bénéfice clinique qui a duré au moins six mois. Le traitement au taxane a été inclus dans le cadre du traitement d'une maladie primaire, c'est-à-dire une maladie localisée avant la réapparition de sites distants, (dans 41,9 pour cent des patientes). Près de 31 pour cent des participantes qui ont reçu du taxane ont connu un bénéfice clinique de plus de six mois. Le temps médian sans progression de la maladie était de 5,6 mois, alors que le pourcentage de patients sans progression à six mois était de 41,9 pour cent. La survie globale médiane était de 11,9 mois et le taux de survie à un an était de 47,3 pour cent avec 13 patientes vivants à 10 mois ou plus. Le bevacizumab a été interrompu à partir du régime de traitement après deux patients ont présenté une hypertension sévère et une patiente a connu un caillot de sang symptomatique.

"Alors que le régime a démontré un bénéfice clinique, il a également été bien toléré, les femmes ont eu des nausées minimes et n'ont pas connu la perte de cheveux. Cela parle d'une meilleure qualité de vie», dit le chercheur principal de l'étude et du cancer Institut Chief Medical Officer Deborah Toppmeyer.

"Avec jusqu'à 20 pour cent des cas de cancer du sein diagnostiqués comme triple négatif, des options de traitement supplémentaires sont nécessaires pour cette population», note l'auteur principal et co-investigateur Kim M. Hirshfield. "En explorant des agents non traditionnels et l'intégration de l'analyse génomique, nous avons une occasion d'élargir notre arsenal de traitements contre cette maladie."

Dans le cadre de l'étude, les tumeurs ont été analysées en utilisant la technologie de séquençage de nouvelle génération, qui a révélé des altérations dans le gène p53 le plus commun. Pour les trois patientes, des tumeurs analysées avant et après le traitement avec l'agent comprenant du platine, on observe une augmentation du nombre d'altérations génomiques observées au moment de la progression de la maladie (cinq mois, huit mois et 20 mois). Bien que la troisième patiente était seulement à l'étude pendant huit mois, le patient a pu recevoir des doses réduites de DOXIL et de carboplatine hors étude jusqu'à la progression de la maladie à 20 mois.

"En découvrant des anomalies génomiques spécifiques, nous pouvons identifier des traitements ciblés contre le cancer moléculaires. Dans ce cas particulier, nos données peuvent fournir une meilleure compréhension de biomarqueurs p53 en fonction de leur sensibilité aux agents à base de platine et comment nous pouvons utiliser cette information pour adapter la thérapie pour les patientes avec un cancer du sein triple négatif», explique le Dr Hirshfield, qui est également professeur adjoint de médecine à l'école de médecine Robert Wood Johnson.

Triple-negative breast cancer is as bad as it sounds. The cells that form these tumors lack three proteins that would make the cancer respond to powerful, customized treatments. Instead, doctors are left with treating these patients with traditional chemotherapy drugs that only show long-term effectiveness in 20 percent of women with triple-negative breast cancer. Now, researchers at The Johns Hopkins University have discovered a way that breast cancer cells are able to resist the effects of chemotherapy -- and they have found a way to reverse that process.

A report of their findings was published online in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences on Dec. 1.

Triple-negative breast cancers account for about 20 percent of all breast cancers in the United States, and 30 percent of all breast cancers in African-American women. In addition to being resistant to chemotherapy, they are known to include a high number of breast cancer stem cells, which are responsible for relapses and for producing the metastatic tumors that lead to the death of patients with cancer. Previous research revealed that triple-negative breast cancer cells show a marked increase in the activity of many genes known to be controlled by the protein hypoxia-inducible factor (HIF). Given these past results, a research team directed by Gregg Semenza, M.D., Ph.D., decided to test whether HIF inhibitors could improve the effectiveness of chemotherapy.

"Our study showed that chemotherapy turns on HIF and that HIF enhances the survival of breast cancer stem cells, which are the cancer cells that must be killed to prevent relapse and metastasis," says Semenza, the C. Michael Armstrong Professor of Medicine at Johns Hopkins and a Johns Hopkins Kimmel Cancer Center expert. "The good news is that we have drugs that block HIF from acting."

Semenza's study began by treating lab-grown triple-negative breast cancer cells with the chemotherapy drug paclitaxel and looking for changes in HIF levels. After four days of treatment, HIF protein and activity levels had increased, as had the percentage of breast cancer stem cells among the surviving cells. When Semenza's team, led by postdoctoral fellow Debangshu Samanta, Ph.D., genetically altered the cancer cells to have less HIF, the cancer stem cells were no longer protected from death by chemotherapy, demonstrating that HIF was required for the cancer stem cells to resist the toxic effects of paclitaxel, Semenza says.

At the molecular level, the team found that one of the ways HIF enhances the survival of the stem cells is by increasing the levels of a protein, multidrug resistance protein 1 (MDR1), which acts like a pump to expel chemotherapy from cancer cells. However, when triple-negative breast cancer cells were given paclitaxel plus the HIF inhibitor digoxin, MDR1 levels went down rather than up.

In mice that were implanted with triple-negative breast cancer cells, treatment with digoxin and paclitaxel decreased tumor size by 30 percent more than treatment with paclitaxel alone. The combination therapy also decreased the number of breast cancer stem cells and the levels of MDR1. Treatment with digoxin plus a different chemotherapy drug, gemcitabine, brought tumor volumes to zero within three weeks and prevented the immediate relapse at the end of treatment that was seen in mice treated with gemcitabine alone.

Analysis of patient databases showed that among women with triple-negative breast cancer who are treated with chemotherapy, those with higher-than-average levels of HIF activity in their tumor were much more likely to die of breast cancer than those with lower-than-average HIF levels. Samanta notes that the HIF inhibitor digoxin is already approved by the Food and Drug Administration for treating heart failure. Several other drugs that inhibit HIF have also been identified and are currently being tested in patients with cancer. If the team's work is verified in clinical trials, the researchers think that potentially unresponsive patients could be identified before treatment and given a more effective combination therapy.

Other authors of the report include Daniele Gilkes, Pallavi Chaturvedi and Lisha Xiang of the Johns Hopkins University School of Medicine.

This work was supported by grants from the Department of Defense (W81XWH-12-1-0464), the Maryland Department of Health and Mental Hygiene (FH-B33-CRF), the Cindy Rosencrans Fund for Triple Negative Breast Cancer, the WTFC Organization and the National Cancer Institute (K99-CA181352).

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Le cancer du sein triple négatif est appelé ainsi parce que les cellules qui forment ces tumeurs n'ont pas les trois protéines qui feraient que le cancer réagiraient à de puissants traitements personnalisés.

Au lieu de cela, les médecins se retrouvent pour le traitement de ces patientes avec des médicaments de chimiothérapie traditionnels qui ne montrent de l'efficacité à long terme que dans 20 pour cent des femmes atteintes du cancer du sein triple négatif. Maintenant, les chercheurs de l'Université Johns Hopkins ont découvert une façon que les cellules de cancer du sein sont en mesure de résister aux effets de la chimiothérapie - et ils ont trouvé un moyen d'inverser ce processus.

Un rapport de leurs conclusions a été publiée en ligne dans les Actes de journal de la National Academy of Sciences le 1er décembre.

Les cancers du sein triple négatif représentent environ 20 pour cent de tous les cancers du sein aux États-Unis, et 30 pour cent de tous les cancers du sein chez les femmes afro-américaines. En plus d'être résistantes à la chimiothérapie, ils sont connus pour inclure un grand nombre de cellules souches du cancer du , qui sont responsables des rechutes et de la production des tumeurs métastatiques. Des recherches antérieures ont révélé que les cellules négatives à triple cancer du sein présentent une augmentation marquée de l'activité de nombreux gènes connus pour être commandé par l'hypoxie inductible par le facteur de protéine (HIF). Compte tenu de ces résultats passés, une équipe de recherche dirigée par Gregg Semenza, MD, Ph.D., a décidé de tester si les inhibiteurs de HIF pourraient améliorer l'efficacité de la chimiothérapie.

«Notre étude a montré que la chimiothérapie allume HIF et que HIF améliore la survie des cellules souches du cancer du sein, qui sont les cellules cancéreuses qui doivent être tués pour prévenir les rechutes et des métastases," dit Semenza, C. Michael Armstrong professeur de médecine à la Johns Hopkins et un expert Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. "Les bonnes nouvelles sont que nous avons des médicaments qui empêchent HIF d'agir."

L'étude de Semenza a commencé en traitant les cellules cancéreuses du sein triple négatif cultivées en laboratoire avec le médicament de chimiothérapie paclitaxel et à la recherche de changements dans les niveaux de HIF. Après quatre jours de traitement, la protéine HIF et les niveaux d'activité ont augmenté, de même que le pourcentage de cellules souches du cancer du sein chez les cellules survivantes. Lorsque l'équipe de Semenza, dirigé par le stagiaire postdoctoral Debangshu Samanta, Ph.D., a génétiquement modifié les cellules cancéreuses pour avoir moins de HIF, les cellules souches du cancer n'étaient plus protégées de la mort par la chimiothérapie, ce qui démontre que HIF a été nécessaire pour les cellules souches du cancer pour résister aux effets toxiques de paclitaxel, dit Semenza.

Au niveau moléculaire, l'équipe a constaté que l'un des moyens par lequel HIF améliore la survie des cellules souches est en augmentant les niveaux d'une protéine, la protéine polychimiothérapie de résistance 1 (MDR1), qui agit comme une pompe pour expulser la chimiothérapie des cellules cancéreuses. Cependant, lorsque les cellules du cancer du sein triple négatif ont reçu du paclitaxel plus la digoxine inhibiteur de HIF, les niveaux de MDR1 sont descendus plutôt que de monter.

Chez les souris qui ont été implantées avec des cellules triple négatif cancer du sein, le traitement par la digoxine et le paclitaxel diminue la taille de la tumeur par 30 pour cent de plus que le traitement avec le paclitaxel seul. Le traitement d'association a aussi diminué le nombre de cellules souches du cancer du sein et les niveaux de MDR1. Le traitement par la digoxine, plus un autre médicament de chimiothérapie, la gemcitabine, amène les volumes tumoraux à zéro dans les trois semaines et empêche la rechute immédiate à la fin du traitement, ce qui a été observée chez les souris traitées avec la gemcitabine seule.

L'analyse des bases de données de patientes a montré que chez les femmes atteintes d'un cancer du sein triple négatif qui sont traitées avec une chimiothérapie, celles avec les niveaux d'activité de HIF dans leur tumeur les plus élevés que la moyenne étaient beaucoup plus susceptibles de mourir d'un cancer du sein que celles avec un faible niveau de HIF. Samanta note que la digoxine inhibitrice de HIF est déjà approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Plusieurs autres médicaments qui inhibent HIF ont également été identifiés et sont actuellement testés chez des patients atteints de cancer. Si le travail de l'équipe est vérifiée dans les essais cliniques, les chercheurs pensent que les patients qui ne répondent pas potentiellement pourraient être identifiés avant le traitement et reçevoir un traitement d'association plus efficace.