Certaines protéines et le cancer du sein.

Cancer cells can reactivate a cellular process that is an essential part of embryonic development. This allows them to leave the primary tumor, penetrate the surrounding tissue and form metastases in peripheral organs. In the journal Nature Communications, researchers from the University of Basel's Department of Biomedicine provide an insight into the molecular networks that regulate this process.

During an embryo's development, epithelial cells can break away from the cell cluster, modify their cell type-specific properties, and migrate into other regions to form the desired structures there. This process, which is known as an epithelial-mesenchymal transition (EMT), is reversible and can also proceed in the direction from mesenchymal cells to epithelial cells (MET). It is repeated multiple times during embryonic development and ultimately paves the way for the formation of organs in the human body.

Tumor cells can reactivate the program

Although this is a completely normal process during embryogenesis, it also plays an important role in the spread of tumor cells within the body and in the formation of metastases. As a result, this cellular program has also attracted greater attention in the field of tumor research in recent years.

Tumor cells are able to reactivate the EMT/MET program. By doing so, they obtain characteristics of stem cells and develop increased resistance to not only classical but also state-of-the-art targeted cancer therapies.

An EMT also makes it easier for cancer cells to break away from the primary tumor, to penetrate into surrounding tissue and into blood vessels, to spread throughout the body and to form metastases in distant organs, which is ultimately responsible for the death of most cancer patients.

The research group, led by Professor Gerhard Christofori from the University of Basel's Department of Biomedicine, researches the molecular processes that regulate the cellular EMT program. By doing so, they aim to demonstrate new intervention strategies to combat the development of malignant tumors and the formation of metastases -- such as in the case of breast cancer, one of the most common and malicious diseases in women.

Newly discovered microRNA inhibits EMT

In a study published in the latest edition of Nature Communications, the researchers focused specifically on microRNAs (miRNAs), a class of very short non-coding RNAs with a considerable effect on gene regulation. They identified a hitherto unknown microRNA, miR-1199-5p, that induces epithelial cell behavior and impedes the malignancy of tumor cells, as well as their potential to form secondary tumors.

In concrete terms, the newly discovered microRNA prevents the synthesis of a specific protein, the transcription factor Zeb1, which activates EMT/MET -- but if it is missing, the EMT process is prevented. Zeb1 also suppresses the expression of miR1199-5p in what is known as a negative feedback loop, whereby the two molecules regulate one another reciprocally.

More and more often, molecular switches of this kind are being found within processes that cause cells to alter or lose their cell type-specific properties. They appear to be responsible for a rapid, reversible cellular response to extracellular stimuli.

In the future, these insights into the molecular networks for regulating EMT/MET plasticity may allow the development of new strategies for the treatment of breast cancer.

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Les cellules cancéreuses peuvent réactiver un processus cellulaire qui est une partie essentielle du développement embryonnaire. Cela leur permet de quitter la tumeur primaire, de pénétrer dans le tissu environnant et de former des métastases dans les organes périphériques. Dans la revue Nature Communications, des chercheurs du Département de biomédecine de l'Université de Bâle donnent un aperçu des réseaux moléculaires qui régulent ce processus.

Au cours du développement de l'embryon, les cellules épithéliales peuvent se détacher du groupe de cellules, modifier leurs propriétés spécifiques au type de cellule et migrer dans d'autres régions pour y former les structures désirées. Ce processus, connu sous le nom de transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), est réversible et peut également se produire dans la direction allant des cellules mésenchymateuses aux cellules épithéliales (MET). Il est répété plusieurs fois au cours du développement embryonnaire et ouvre la voie à la formation d'organes dans le corps humain.

Les cellules tumorales peuvent réactiver le programme

Bien que ce processus soit tout à fait normal durant l'embryogenèse, il joue également un rôle important dans la propagation des cellules tumorales dans le corps et dans la formation de métastases. En conséquence, ce programme cellulaire a également attiré une plus grande attention dans le domaine de la recherche sur les tumeurs au cours des dernières années.

Les cellules tumorales sont capables de réactiver le programme EMT / MET. Ce faisant, ils obtiennent les caractéristiques des cellules souches et développent une résistance accrue non seulement aux thérapies anticancéreuses classiques mais aussi à celles plus avancées.

Une EMT facilite également la séparation des cellules cancéreuses de la tumeur primaire, la pénétration dans les tissus environnants et dans les vaisseaux sanguins, la dissémination dans tout le corps et la formation de métastases dans les organes distants, responsable de la mort de la plupart des cancers. les patients.

Le groupe de recherche, dirigé par le Professeur Gerhard Christofori du Département de Biomédecine de l'Université de Bâle, étudie les processus moléculaires qui régulent le programme EMT cellulaire. Ce faisant, ils visent à démontrer de nouvelles stratégies d'intervention pour lutter contre le développement de tumeurs malignes et la formation de métastases - comme dans le cas du cancer du , l'une des maladies les plus courantes et les plus malignes chez les femmes.

Le MicroARN nouvellement découvert inhibe EMT

Dans une étude publiée dans la dernière édition de Nature Communications, les chercheurs se sont concentrés spécifiquement sur les microARN (miARN), une classe d'ARN non codants très courts ayant un effet considérable sur la régulation des gènes. Ils ont identifié un microARN jusqu'alors inconnu, miR-1199-5p, qui induit le comportement des cellules épithéliales et empêche la malignité des cellules tumorales, ainsi que leur potentiel de formation de tumeurs secondaires.

Concrètement, le microARN nouvellement découvert empêche la synthèse d'une protéine spécifique, le facteur de transcription Zeb1, qui active EMT / MET - mais si elle est manquante, le processus EMT est empêché. Zeb1 supprime également l'expression de miR1199-5p dans ce qu'on appelle une boucle de rétroaction négative, par laquelle les deux molécules se régulent réciproquement.

De plus en plus souvent, des commutateurs moléculaires de ce type sont trouvés dans des processus qui amènent les cellules à modifier ou à perdre leurs propriétés spécifiques au type de cellule. Ils semblent être responsables d'une réponse cellulaire rapide et réversible aux stimuli extracellulaires.

À l'avenir, ces perspectives dans les réseaux moléculaires pour réguler la plasticité EMT / MET pourraient permettre le développement de nouvelles stratégies pour le traitement du cancer du .

An international team including Rice University researchers has discovered a way to fight the overexpression of a protein associated with the proliferation of breast cancer.

Dialing down the level of the protein NAF-1 and the activity of the iron-sulfur clusters it transports may be key to halting tumor growth, they reported.

In a study this week in the Proceedings of the National Academy of Sciences, the researchers suggest a drug that is typically used to treat type 2 diabetes, pioglitazone, has proven effective at controlling NAF-1 levels.

They also discovered that a single mutation to NAF-1 almost completely blocked the ability of cancer cells to proliferate, a result they said supports the idea that lowering NAF-1 expression can help stop tumors.

Fine-tuning the drug to specifically address tumors could bring a new weapon to the battle against breast cancer and other cancers, the researchers said. Overexpression of NAF-1 also has been associated with prostate, gastric, cervical, liver and laryngeal cancer, they said.

José Onuchic, Rice's Harry C. and Olga K. Wiess Chair of Physics and professor of physics and astronomy and co-director of the Center for Theoretical Biological Physics (CTBP), worked with Rice research scientist Mingyang Lu, Rice postdoc Fang Bai and scientists from Israel, the University of California, San Diego (UCSD) and the University of North Texas on a multifaceted approach to define the role of NAF-1 in breast cancers.

Understanding the mechanism will help the Rice researchers improve computer simulations to aid in the rapid design and testing of novel drugs, Onuchic said.

NAF-1 is a member of the NEET family of proteins; these proteins transport clusters of iron and sulfur molecules inside cells. The clusters help regulate processes in cells by controlling reduction-oxidation (redox) and metabolic activity. They naturally adhere to the outer surface of the mitochondria, the "power plant" that supplies cells with chemical energy.

Experiments demonstrated that the overexpression of NAF-1 in breast cancer tumors enhanced cancer cells' ability to tolerate oxidative stress. That enhancement allowed the tumors to become much larger and more aggressive, said Ron Mittler, a professor of biological sciences at the University of North Texas.

"Now that we know tumors that overexpress this protein are more sensitive to this type of drug, we can design new drugs in a way that will attack the clusters," Mittler said.

NAF-1 "is kind of like a seesaw," said Patricia Jennings, a CTBP affiliate and a professor of chemistry and biochemistry at UCSD. "It's a sensor that tells your cells when they're getting out of balance and works very hard to bring them back. But once they get a little too far out of balance, the cells can die."

Treating the tumors with pioglitazone stabilized the iron-sulfur clusters in NAF-1, reducing the tumors' tolerance to oxidation. "We now have examples of five or six different types of tumors that need this protein to proliferate," Mittler said. "If they don't have it, they die."

The team also discovered through experiments that expression of an NAF-1 protein that carried a single-point mutation had a similarly toxic effect on cancer cells and prevented tumor proliferation.

Study co-author Rachel Nechushtai, a professor at the Hebrew University of Jerusalem, said tumors depend on the lability, or the transient nature, of the clusters. "The more NAF-1 you make, and the more its clusters can be transferred, the bigger the tumor develops.

"We knew from previous studies that pioglitazone stabilizes the cluster. With the mutant, we hardly got any tumors and didn't see angiogenesis (the process through which new blood vessels form). When we did see tumors, they were white, not red, because they had no blood vessels.

"We thought, 'How do we connect this to the clinics?' The only connection was to try a drug that, like the mutation, also stabilizes the cluster," she said. "Fang showed in her simulations where the binding site is and why the drug stabilizes the cluster."

"This is where the initial results from Fang are very nice, because she can show exactly how to modify the drug," said Onuchic, whose lab specializes in predicting protein folding pathways through computer modeling. "That way, one can computationally design the drug before trying to make the real drug. It's a much less expensive way to come up with possibilities."

Bai said, "We can design selective drugs that only bind to NAF-1 and not to other proteins to reduce the side effects based on our new method."

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Une équipe internationale comprenant des chercheurs de l'Université Rice, a découvert un moyen de lutter contre la surexpression d'une protéine associée à la prolifération du cancer du sein.

Abaisser le niveau de la protéine NAF-1 et l'activité des amas fer-soufre qu'elle transporte peut être la clé pour stopper la croissance de la tumeur, ont-ils rapporté.

Dans une étude cette semaine dans les Proceedings de la National Academy of Sciences, les chercheurs suggèrent un médicament qui est généralement utilisé pour traiter le diabète de type 2, la pioglitazone, a prouvé son efficacité à contrôler NAF-1.

Ils ont également découvert qu'une seule mutation à NAF-1 a presque complètement bloqué la capacité des cellules cancéreuses de proliférer, par conséquent, ils se sont dit favorable à l'idée que l'abaissement de l'expression de NAF-1 peut aider à arrêter les tumeurs.

Le réglage fin du médicament pour traiter spécifiquement des tumeurs pourrait apporter une nouvelle arme dans la lutte contre le cancer du sein et d'autres cancers, selon les chercheurs. La surexpression de la NAF-1 a également été associée au cancer de la , de l'estomac, du col de l'utérus, du et le cancer du larynx, selon eux.

José Onuchic, Harry C. Rice et Olga K. Wiess chaire de physique et professeur de physique et d'astronomie et co-directeur du Centre de physique théorique biologique (CTBP), ont travaillé avec  Mingyang Lu, postdoc de Rice, Fang Bai et les scientifiques d'Israël, l'Université de Californie, l'université de San Diego (UCSD) et l'Université du Texas du Nord sur une approche à multiples facettes pour définir le rôle de la NAF-1 dans les cancers du .

Comprendre le mécanisme aidera les chercheurs de Rice à améliorer les simulations informatiques pour aider à la conception et l'essai de nouveaux médicaments rapide, dit Onuchic.

NAF-1 est un membre de la famille de protéines NEET ; ces protéines transportent des grappes de molécules de fer et de soufre à l'intérieur des cellules. Les grappes aident à réguler les processus dans les cellules en contrôlant la réduction de l'oxydation (redox) et l'activité métabolique. Elles adhèrent naturellement à la surface externe de la mitochondrie, la "centrale" qui alimente les cellules avec de l'énergie chimique.

Les expériences ont démontré que la surexpression de NAF-1 dans les tumeurs du cancer du sein a amélioré la capacité des cellules cancéreuses à tolérer le stress oxydatif. Cette amélioration a permis aux tumeurs de devenir beaucoup plus grosses et plus agressives, a déclaré Ron Mittler, professeur de sciences biologiques à l'Université de North Texas.

"Maintenant que nous savons que des tumeurs qui surexpriment cette protéine sont plus sensibles à ce type de médicament, nous pouvons concevoir de nouveaux médicaments d'une manière qui va attaquer les grappes», a déclaré Mittler.

NAF-1 "est un peu comme une balançoire à bascule», a déclaré Patricia Jennings, une filiale CTBP et un professeur de chimie et de biochimie à l'UCSD. «C'est un capteur qui indique à vos cellules quand elles sont sorties de l'équilibre et qui travaille très dur pour les ramener. Mais une fois qu'elles vont un peu trop loin de l'équilibre, les cellules peuvent mourir."

Le traitement des tumeurs par pioglitazone stabilise les amas de fer-soufre en fonction NAF-1, ce qui réduit la tolérance des tumeurs à l'oxydation. «Nous avons maintenant des exemples de cinq ou six types de tumeurs différentes qui ont besoin de cette protéine pour proliférer ", a déclaré Mittler. "Si elles ne l'ont pas, elles meurent."

L'équipe a également découvert à travers des expériences que l'expression d'une protéine NAF-1 qui a effectué une mutation à un seul point a eu un effet similaire toxique sur les cellules cancéreuses et empêche la prolifération tumorale.

Etude co-auteur Rachel Nechushtai, professeur à l'Université hébraïque de Jérusalem, a déclaré les tumeurs dépendent de la labilité, ou de la nature transitoire, des clusters (grappes). «Plus vous faites de NAF-1, et plus ses grappes peuvent être transférées et plus la tumeur se développe.

«Nous savions que des études précédentes que la pioglitazone stabilise le cluster. Avec le mutant, nous avons à peine eu des tumeurs et on n'a pas vu l'angiogenèse (le processus par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins se forment). Quand nous avons vu des tumeurs, ils étaient blancs, pas rouges , parce qu'ils avaient pas de vaisseaux sanguins.

«Nous avons pensé, 'Comment pouvons-nous connecter à la clinique? Le seul moyen était d'essayer un médicament qui, comme la mutation, stabilise également le cluster ", dit-elle. "Fang a montré dans ses simulations où était le site de liaison et pourquoi le médicament stabilise le cluster."

"Ceci est où les premiers résultats de Fang sont très gentils, parce qu'ils peuvent montrer exactement comment modifier le médicament», a déclaré Onuchic, dont le laboratoire est spécialisé dans la prédiction des voies de repliement des protéines grâce à la modélisation informatique. «De cette façon, on peut concevoir informatiquement le médicament avant d'essayer de faire le vrai médicament. C'est une façon beaucoup moins cher d'en venir avec des possibilités."

Bai a dit: «Nous pouvons concevoir des médicaments sélectifs qui se lient seulement à NAF-1 et non pas à d'autres protéines pour réduire les effets secondaires sur la base de notre nouvelle méthode."

Voir aussi plus bas les articles de Aout 2014 et Mars 2014 sur la même recherche.

Le géant pharmaceutique suisse Novartis a annoncé mercredi que les autorités sanitaires américaines avaient accordé le statut de percée thérapeutique au LEE011, un nouveau traitement pour une forme agressive de cancer du sein.
Ce traitement expérimental appartient à une nouvelle classe de médicaments qui a pour effet de ralentir la progression de la maladie en inhibant deux protéines qui, lorsqu'elles sont sur-activées, permettent aux cellules cancéreuses de croître et se diviser trop rapidement, a expliqué le groupe bâlois dans un communiqué.
L'agence américaine des médicaments, la Food and Drug Administration (FDA), a accordé ce statut, qui permet d'accélérer les procédures d'examen, pour les patientes atteintes d'un cancer du sein de type HR+/HER2-, une forme agressive de la maladie, sur la base d'une étude appelée Monaleesa-2.
Cette étude, qui visait à évaluer la sureté et l'efficacité de ce traitement chez les femmes après la ménopause qui n'ont reçu encore aucune thérapie, a atteint ses objectifs primaires, démontrant une amélioration significative de la survie sans progression de la maladie.
Ses résultats seront présentés lors d'un prochain congrès médical et serviront de base de discussions notamment avec les autorités sanitaires américaines et européennes, a précisé Novartis.
L'efficacité de ce type d'inhibiteur semble prometteuse, a commenté Michael Nawrath, analyste à la Banque cantonale de Zurich, dans une note.
«Cependant Novartis n'est pas le premier sur ce marché», a-t-il nuancé, soulignant que son rival américain Pfizer a déjà lancé un traitement dans cette classe de médicaments tandis que son compatriote Eli Lilly est également sur les rangs.

Les ventes à l'horizon 2020 sont évaluées à 5,1 milliards $ US pour Pfizer, à 1,3 milliard pour Novartis et à 0,7 milliard pour Eli Lilly, a fait valoir l'analyste, qui estime que Novartis pourrait entre autres s'appuyer sur les prix pour rattraper son retard.

HER2 membrane proteins play a special role in certain types of breast cancer: amplified levels of HER2 drive unrestricted cell growth. HER2-tailored antibody-based therapeutics aim to prevent cancer cell growth. However, two-thirds of HER2 positive breast cancer patients develop resistance against HER2-targeting drugs. The reason for this is not yet understood. Researchers now found out, that HER2 dimers appeared to be absent from a small sub-population of resting SKBR3 breast cancer cells. This small subpopulation may have self-renewing properties that are resistant to HER2-antibody therapy and thus able to seed new tumor growth.

For their studies researchers from the INM -- Leibniz-Institute for New Materials, Saarbrücken and from the German Cancer Research Center (DKFZ) in Heidelberg used a new electron microscopy method called Liquid STEM. It allows nanoscale studies of intact cells in their native liquid environment.

The scientists have studied the local variations of HER2 membrane protein and of its dimers. HER2 is a member of the human epidermal growth factor receptor (EGFR) family. These family members trigger cell growth signals, when two of the membrane proteins are bound into a protein complex (dimerization). This happens usually after the binding of a small protein, the epidermal growth factor, which circulates in the blood stream and serves as communicator to transmit signals that regulate cell growth. HER2 is special in the sense that it does not need the growth factor protein in order to form dimers. It is thus capable of triggering cell growth without external regulation. In certain types of breast cancer, amplified levels of HER2 and its dimerization are known to drive unrestricted cell growth. HER2-tailored antibody-based therapeutics entered clinical practice more than a decade ago. These drugs aim to prevent cell growth triggered by HER2 homo- and/or heterodimerization.

"We found out, that HER2 dimers appeared to be absent from a small sub-population of resting SKBR3 cells. Could such cells survive the therapy and then develop into a drug resistant cancer at a later stage? It thus seems to be of key significance to study this sub-population of cells with exceptional phenotype," says Niels de Jonge, head of the Innovative Electron Microscopy group.

HER2 dimerization processes were thus far mostly studied on the basis of cell population averages, for example, with biochemical methods using pooled cell material, and information about the localization of HER2 dimerization was lacking. Therefore, the researchers around de Jonge pioneered the electron microscopy method Liquid STEM to imaging these receptors on cancer cells. The cells were examined on a microchip placed in the electron microscope, and remained intact and in liquid. "Specimens cannot be studied in liquid with traditional electron microscopy," explains Professor de Jonge. "Cells are typically studied in dry state via thin sectioning of solid dried plastic embedded or frozen material. The role of HER proteins is a "hot" topic in cancer research but despite large research efforts using a wide range of techniques over the past decades this important information was not unveiled before. Our novel findings were obtained as a direct consequence of the high spatial resolution of Liquid STEM combined with its capability to study many intact cells in liquid," says de Jonge.

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Les protéines membranaires HER2 jouent un rôle particulier dans certains types de cancer du sein: les niveaux amplifiés de HER2 stimulent la croissance des cellules sans restriction. Les agents thérapeutiques à base d'anticorps HER2 sont adaptés pour empêcher la croissance des cellules cancéreuses. Cependant, les deux tiers des patientes atteintes du cancer du sein HER2 positif développent une résistance contre les médicaments ciblants HER2. La raison de ceci n'a pas encore été comprise. Les chercheurs ont découvert maintenant que dimères HER2 semblaient être absent d'une petite sous-population de cellules au repos de cancer du sein SKBR3. Cette petite sous-population peut avoir des propriétés d'auto-renouvellement qui sont résistants à la thérapie de HER2-anticorps et donc en mesure d'ensemencer une nouvelle croissance de la tumeur.

Pour leurs études des chercheurs de l'INM - Institut Leibniz pour les nouveaux matériaux, Sarrebruck et du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) à Heidelberg ont utilisé une nouvelle méthode de microscopie électronique appelée STEM Liquide. Il permet des études à l'échelle nanométrique de cellules intactes dans leur environnement natif liquide.

Les scientifiques ont étudié les variations locales de la protéine HER2 de membrane et de ses dimères. HER2 est un membre de la famille du récepteur du facteur de croissance épidermique humain (EGFR). Ces membres de la famille déclenchent des signaux de croissance cellulaire, lorsque deux des protéines de la membrane sont liés en un complexe de protéines (dimérisation). Cela se produit habituellement après la liaison d'une petite protéine, le facteur de croissance épidermique, qui circule dans le courant sanguin et sert de transmetteur pour transmettre des signaux qui régulent la croissance cellulaire. HER2 est particulier en ce sens qu'il n'a pas besoin de la protéine du facteur de croissance afin de former des dimères. Il est ainsi capable de déclencher la croissance des cellules sans régulation externe. Dans certains types de cancer du sein, les niveaux amplifiés de HER2 et sa dimérisation sont connues pour stimuler la croissance des cellules sans restriction. Les thérapeutiques à base d'anticorps HER2 sont entrés dans la pratique clinique il y a plus d'une décennie. Ces médicaments visent à empêcher la croissance cellulaire déclenché par HER2 homo- et / ou hétérodimérisation.

"Nous avons découvert que les dimères HER2 semblaient être absent d'une petite sous-population de cellules au repos SKBR3. Est-ce que ces cellules pourraient survivre à la thérapie et ensuite se développer en un cancer résistant aux médicaments à un stade ultérieur? Il semble donc être d'une importance clé d'étudier cette sous-population de cellules avec un phénotype exceptionnel », déclare Niels de Jonge, chef du groupe de microscopie électronique innovant.

Le processus de dimérisation de HER2 ont été jusqu'à présent essentiellement étudiées sur la base de la moyenne de la population de cellules, par exemple, avec des méthodes biochimiques en utilisant du matériel de la cellule mise en commun, et des informations sur la localisation de dimérisation de HER2 manquait. Par conséquent, les chercheurs autour de Jonge ont commencé la microscopie électronique avec la méthode STEM liquide de l'imagerie sur ces récepteurs des cellules cancéreuses. Les cellules ont été examinées sur une puce placée dans le microscope électronique, et sont restées intactes et en liquide. "Les spécimens ne peuvent pas être étudiée en liquide avec la microscopie électronique traditionnelle», explique le professeur de Jonge. "Les cellules sont généralement étudiés à l'état sec par l'intermédiaire d'un mince sectionnement de plastique solide séché embarqué ou du terrain gelé. Le rôle de ses protéines est un" sujet brûlant "dans la recherche sur le cancer, mais en dépit de gros efforts de recherche en utilisant un large éventail de techniques au cours des dernières décennies, cette information importante n'a pas été dévoilé avant. Nos nouveaux résultats ont été obtenus comme une conséquence directe de la haute résolution spatiale des STEM liquide combiné avec sa capacité à étudier de nombreuses cellules intactes dans un liquide ", dit Jonge.

Twist, Snail, Slug. They may sound like words in a children's nursery rhyme, but they are actually the exotic names given to proteins that can generate cells with stem cell-like properties that have the ability to form diverse types of tissue.

One protein with the even more out-there name of ZEB1 (zinc finger E-box binding homeobox 1), is now thought to keep breast cancer cells from being successfully treated with radiation therapy, according to a study at The University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston.

Li Ma, Ph.D., an assistant professor of experimental radiation oncology at MD Anderson, reported in this month's issue of Nature Cell Biology that ZEB1 may actually be helping breast tumor cells repair DNA damage caused by radiation treatment by ramping up a first-line of defense known as DNA damage response pathway.

"Radiation therapy causes cell death by inducing DNA ' breaks'," said Ma. "The rationale for treating tumors with radiation without damaging normal tissues is that, compared with normal cells, tumor cells are actively dividing and often have defects in DNA damage repair machinery."

Tumor cells are thus less able to repair DNA damage. But not always. Sometimes the body produces tumor cells resistant to radiation. They are somehow able to "turn on" the DNA damage response apparatus. Until now, the question has always been how?

Ma's team has demonstrated that the wily tumor cell's ability to push the panic button at the last second can be triggered by ZEB1's penchant for launching an operation that generates cancer stem cells.

"The cancer stem cells have been shown to promote radioresistance through activation of the DNA damage response system," said Ma. "Our studies have shown that ZEB1 can induce a process known as epithelial-mesenchymal transition (EMT) which allows certain tumor to acquire cancer stem cell properties including radioresistance."

EMT is one way the body responds to wound healing and it is believed that cancer has found a method for using EMT to promote tumor progression.

ZEB1 achieves this unfortunate result through a complex chain of events that permit a gene known as ATM to stabilize the protein Chk1 that plays an important role in DNA damage response. ZEB1 promotes Chk1's ability to allow tumor radioresistance through deployment of an enzyme called USP7.

The hope is that new approaches to addressing radiation resistance may be developed through gaining better insight into how this signaling pathway keeps tumor cells growing despite being bombarded with toxic radiation treatments.

"Radiation therapy plays a key role in breast cancer management," said Ma. "To overcome the obstacle of radioresistant tumor cells, it is important to identify the critical causes and to develop safe and effective new methods for treatment including the possible use of agents that target ZEB1 and which inhibit CHK1.


Twist, Snail et Slug peuvent sembler des mots dans une comptine pour enfants, mais ils sont en fait des noms exotiques donnés à des protéines qui peuvent générer des cellules avec des propriétés de cellules souches comme ayant la capacité de former différents types de tissus.

Une protéine avec le nom encore plus bizarre de ZEB1 est maintenant considéré comme empÇechant les cellules de cancer du d'être traitées avec succès par radiothérapie, selon une étude de l'Université du Texas MD Anderson cancer Center à Houston.

Li Ma, Ph.D., professeur adjoint de la radio-oncologie expérimentale au MD Anderson, rapporte dans le numéro de ce mois de Nature Cell Biology que ZEB1 pourrait en fait aider les cellules tumorales du à réparer les dommages causés à l'ADN par des traitements de radiothérapie par montée en puissance d'une première ligne de défense connu sous le nom de "voie de réponse aux dommages de l'ADN".

"La radiothérapie entraîne la mort cellulaire en induisant des arrêts de l'ADN», a déclaré Ma. "La raison pour traiter des tumeurs avec un rayonnement sans endommager les tissus normaux est que, par rapport à des cellules normales, les cellules tumorales se divisent très activement et ont souvent des défauts dans leurs machines à réparer les dommages de l'adn."

Les cellules tumorales sont donc moins capables de réparer les lésions de l'ADN. Mais pas toujours. Parfois, le corps produit des cellules tumorales résistantes au rayonnement. Elles ont en quelque sorte un pouvoir "allumer" le dispositif de réponse aux dommages de l'ADN. Jusqu'à présent, la question a toujours été de savoir comment?

L'équipe de Ma a démontré que la capacité de la cellule tumorale rusé appuyer pou sur le bouton de panique à la dernière seconde peut être déclenché par le penchant de ZEB1 pour lancer une opération qui génère des cellules souches cancéreuses.

"Les cellules souches du cancer ont été montré pour favoriser la radiorésistance par l'activation du système de réponse aux dommages de l'ADN», a déclaré Ma. «Nos études ont montré que ZEB1 peut induire un processus connu sous le nom transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) qui permet pour certaines tumeurs d'acquérir des propriétés de cellules souches du cancer, y compris la radiorésistance."

L'EMT est une façon dont le corps réagit à la cicatrisation des plaies et l'on pense que le cancer a trouvé un procédé d'utilisation d'EMT, de promouvoir la progression tumorale.

ZEB1 parvient à ce résultat regrettable à travers une chaîne complexe de réactions qui permettent un gène appelé ATM pour stabiliser la Chk1 de protéine qui joue un rôle important dans la réponse aux dommages à l'ADN. ZEB1 favorise la capacité de Chk1 pour permettre la radiorésistance tumorale par le déploiement d'une enzyme appelée USP7.

L'espoir est que les nouvelles approches pour traiter la résistance de rayonnement peuvent être développées à travers un meilleur aperçu de la façon dont cette voie de signalisation maintient les cellules tumorales de croissance en dépit d'être bombardé avec des traitements de radiothérapie toxiques.

"La radiothérapie joue un rôle clé dans la gestion du cancer du », a déclaré Ma. "Pour surmonter l'obstacle des cellules tumorales radiorésistantes, il est important d'identifier les causes essentielles et de développer de nouvelles méthodes sûres et efficaces pour le traitement, y compris l'utilisation éventuelle d'agents qui ciblent ZEB1 et qui inhibent CHK1."

A new understanding of proteins at the nexus of a cell's decision to survive or die has implications for researchers who study cancer and age-related diseases, according to biophysicists at the Rice University-based Center for Theoretical Biological Physics (CTBP).

Experiments and computer analysis of two key proteins revealed a previously unknown binding interface that could be addressed by medication. Results of the research appear this week in an open-source paper in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

The proteins are Bcl-2, well-known for its role in programmed cell death, and NAF-1, a member of the NEET family that binds toxic clusters of iron and sulfur. How the two interact is now known as a major determinant in the cell processes of autophagy and apoptosis -- literally, life and death. An ability to uncover binding sites on the proteins that send the cell one way or the other opens a path toward the regulation of those processes, according to José Onuchic, Rice's the Harry C. and Olga K. Wiess Chair of Physics and professor of physics and astronomy.

Pockets and folds in proteins exist to bind to other molecules and catalyze actions in a cell in signaling pathways. The ability to block a specific binding site or to enhance a desired interaction is critical to drug design, Onuchic said.

"In our early work we have shown the link between NEET proteins and cancer. Now we can understand the molecular details of how these interactions are governed," Onuchic said. "Others have shown that NAF-1 is up-regulated in cancer cells, which leads us to believe that cancer may hijack control over the expression of this protein. This affects the cell's system of checks and balances. Understanding NAF-1 gives us a better idea of how to approach treatment."

The researchers found that NAF-1 binds to two specific regions of the protein Bcl-2 and that Bcl-2 binds to the NAF-1 groove formed between the beta cap and iron-sulfur cluster binding domains; the strongest coupling is at the cluster binding domain and some contacts of interest are at the top of the beta-cap domain. Since the iron-sulfur cluster is the functional entity involved in NAF-1 activity, these findings clearly indicate that Bcl-2 interaction with NAF-1 affects its activity, Onuchic said.

The research team used a unique combination of experimental and theoretical methods, including peptide array binding studies with fragments of Bcl-2 to NAF-1; the researchers performed functional studies of cluster transfer and other full-length protein interactions with a spectrometer sensitive to hydrogen/deuterium exchange. They combined their results with a computer-based process created at CTBP called direct coupling analysis (DCA), through which interactions between proteins can be predicted by their genomic roots.

"Each of the three techniques not only confirmed the results of the other methods but also provided unique insights in their own right," said Patricia Jennings, a lead author and CTBP affiliate based at the University of California, San Diego (UCSD), where she is a professor of chemistry and biochemistry.

Jennings said the combined techniques are applicable to biomolecular interactions in general. "DCA helps us efficiently filter through massive amounts of data and does not require high-resolution structural studies, although those are desirable," she said. "Peptide array is powerful for localizing fragments that bind with high affinity, and hydrogen/deuterium exchange studies allow us to monitor parts of the intact protein that are not seen in structural studies and are not amenable to DCA analysis.

"Together, the techniques provide an exquisite synergy," she said.

Jennings is a co-lead author of the study with Onuchic; Rachel Nechushtai, a professor at the Alexander Siberman Life Science Institute of the Hebrew University of Jerusalem; Assaf Friedler, a professor at the Hebrew University Institute of Chemistry; and Ron Mittler, a professor of biological sciences at the University of North Texas, Denton (UNT). Previous research by the team identified NAF-1 as one of two prime suspects in the proliferation of breast cancer.

"Once again, our international team of experts from different disciplines has shown that combined complementary efforts leads to innovative knowledge imperative for coping with cancer," Nechushtai said.

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Une nouvelle compréhension de protéines à la croisée de la décision de la cellule pour survivre ou mourir a des implications pour les chercheurs qui étudient le cancer et les maladies liées à l'âge , selon les biophysiciens du Centre basé à l'Université de Rice pour la physique théorique biologique ( CTBP ) .

Des Expériences et l'analyse à l'ordinateur de deux protéines clés ont révélé une interface de liaison précédemment inconnue qui pourrait être contrée par des médicaments. Les résultats de la recherche apparaissent cette semaine dans un document open-source dans les Actes de l'Académie nationale des sciences.

Les protéines sont Bcl- 2 , bien connu pour son rôle dans la mort cellulaire programmée, et NAF - 1 , un membre de la famille NEET qui lie grappes toxiques de fer et de soufre. Comment les deux interagissent est maintenant connu comme un déterminant majeur dans les processus cellulaires de l'autophagie et l'apoptose - littéralement , la vie et la mort. Une capacité à découvrir des sites de liaison sur les protéines qui envoient la cellule vers un état ou l'autre ouvre un chemin vers la régulation de ces processus, selon José Onuchic , Rice Harry C. et Olga K. Wiess chaire de physique et professeur de physique et d'astronomie .

Il existe des poches et des plis de protéines sur une cellule pour se lier à d'autres molécules et agir comme catalyseur dans des voies de signalisation. La capacité de bloquer un site de liaison spécifique ou d'améliorer une interaction souhaitée est essentiel pour la conception de médicaments.

" Dans notre travail, nous avons montré au début le lien entre les protéines NEET et le cancer . Maintenant nous pouvons comprendre les détails moléculaires de la façon dont ces interactions sont régies », a déclaré Onuchic . " D'autres ont montré que NAF - 1 est régulée à la hausse dans les cellules cancéreuses, ce qui nous porte à croire que le cancer peut détourner le contrôle de l' expression de cette protéine . Cela affecte le système de freins et contrepoids de la cellule . Comprendre NAF - 1 nous a donne meilleure idée de la façon d'aborder le traitement ".

Les chercheurs ont découvert que NAF -1 se lie aux deux régions spécifiques de la protéine Bcl-2 et que la protéine Bcl- 2 se lie à la rainure NAF -1 formé entre le bouchon bêta et le domaine de liaison fer/souffre de la grappe ; le couplage le plus fort est au domaine de liaison et des contacts intéressants sont au sommet du domaine bêta- bouchon. Puisque le cluster fer-soufre est l'entité fonctionnelle impliquée dans l'activité de NAF - 1, ces résultats indiquent clairement que la protéine Bcl- 2 interagit avec NAF - 1 et affecte son activité.

L'équipe de recherche a utilisé une combinaison unique de méthodes expérimentales et théoriques , y compris un tableau de peptide de liaison des études avec des fragments de la protéine Bcl- 2 à NAF - 1 , les chercheurs ont effectué des études fonctionnelles de transfert de cluster et d'autres interactions de protéines pleine longueur avec un spectromètre sensible à l'échange l'hydrogène / deutérium. Ils ont combiné leurs résultats avec un procédé à base d'un logiciel créé à CTBP appelé analyse de couplage direct (DCA ), à travers lequel les interactions entre les protéines peuvent être prédits par leurs racines génomiques .

«Chacun des trois techniques non seulement confirmé les résultats des autres méthodes, mais également fourni un aperçu unique de leur propre chef », a déclaré Patricia Jennings , un auteur principal et CTBP filiale basée à l'Université de Californie , San Diego (UCSD ), où elle est un professeur de chimie et biochimie .

Jennings a déclaré que les techniques combinées sont applicables aux interactions biomoléculaires en général . "Le DCA nous aide à filtrer efficacement grâce à d'énormes quantités de données et ne nécessite pas des études structurales à haute résolution, même si ceux qui sont souhaitables, " dit-elle. " Le Tableau peptide est puissant pour localiser les fragments qui se lient avec une affinité élevée , et des études des échanges hydrogène / deutérium nous permettent de suivre les parties de la protéine intacte qui ne sont pas visibles dans les études structurelles et ne se prêtent pas à l'analyse DCA .

«Ensemble , les techniques permettent une synergie exquise , " dit-elle.

" Une fois de plus , notre équipe internationale d'experts de différentes disciplines a montré que les efforts complémentaires combinés conduisent à la connaissance innovante impératif pour faire face avec le cancer », a déclaré Nechushtai .

Une équipe de chercheurs internationaux sous conduite bâloise a identifié une albumine sur des cellules du cancer du sein qui pourrait servir de point d’attaque pour de nouvelles thérapies. En bloquant la protéine sur des souris atteintes, les tumeurs ont cru moins vite et les métastases dans les poumons étaient moins nombreuses.

Sur les cellules du cancer du sein, l’apparition de la protéine appelée «Rearranged during transfection-Kinase» (Ret-Kinase) augmente, selon les observations de l’équipe de Nancy Hynes, de l’Institut Friedrich Miescher et de l’Université de Bâle.

Les patients présentant des taux élevés de cette protéine vivent moins longtemps après le prélèvement opératoire des tissus cancéreux, expliquent les chercheurs dans la revue spécialisée «EMBO Molecular Medicine».

Pour leur étude, ils ont examiné des prélèvements de 100 patientes opérées du cancer du sein et ont comparé leurs chances de survie. De plus, ils ont testé des substances qui ont spécifiquement bloqué la protéine sur des souris.

Ils ont constaté que les tumeurs croissaient non seulement moins vite sur les souris munies de bloqueurs, mais aussi que ces tumeurs se répandaient moins dans le corps. Ces résultats augurent d’une thérapie alternative prometteuse pour certaines patientes atteintes du cancer du sein, estime Nancy Hynes.

(Nov. 10, 2011) — A new potential target to slow breast cancer tumor progression and metastasis has been identified by a team of researchers led by Dr. Richard Kremer from the Research Institute of the McGill University Health Centre (RI-MUHC). Complications in breast cancer patients are commonly caused by the spread of the disease through metastasis to other parts of the body, most often to the bones and lungs.

Une nouvelle cible potentielle pour ralentir la progression du cancer du et des métastases a été identifié par une équipe de chercheurs. Les complications dans le cancer du sont causées souvent par les métastases dans les autres parties du corps notamment les os et les poumons.

These findings, published this week in the Journal of Clinical Investigation (JCI), suggest that a specific protein plays a key role in the progression of the disease outside of the initial tumor area.

Ces découvertes suggèrent qu'une protéine spécifique joue un rôle-clé dans la progression de la maladie en dehors de son site initial.

Researchers showed that this particular target called parathyroid hormone-related protein (PTHrP), present at high levels in cancers, is involved in key stages of breast cancer initiation, progression and metastatic spread. "We are hoping for a significant effect on the prevention of breast cancer recurrence, growth and development by using a strategy to decrease the production of that particular protein," says Dr. Richard Kremer, co-director of the Musculoskeletal Axis of the RI-MUHC and a professor in the Department of Medicine at McGill University.

Les chercheurs ont démontré que cette protéine appellé PTHrP (protéine reliée à un ehormone parathyroîdique) présente à un haut niveaux dans les cancers est impliquée dans les stages-clés dans l'initiation, la progression et la métastatisation. Nous espérons provoquer un effet significatif en faisant décroitre la production de cette protéine particulière.


To better understand the role of PTHrP in cancer development, researchers eliminated the production of the hormone from breast cells using a strategy called "conditional knockout" and then studied the progression of the tumor. "The results showed that without the presence of PTHrP in the breast, even before the tumor developed, a reduction of 80 to 90 per cent in the growth of the tumor was observed," explains Dr. Kremer. "The removal of this hormone in the breast and breast tumors block not only the growth of the tumors but also its spread to different organs."

Pour mieux comprendre le rôle de PHTHrP dans le développement du cancer, les chercheurs ont éliminé le production d'hormone des cellules du sein en utilisant une stratégie appelée k.o. conditionné et ils ont étudié la progression de la tumeur. Les résultats ont montré que sans la présence de PTHrP dans le sein, même avant que la tumeur se développe une réduction de 80 à 90% de la croissance de la tumeur a été observé. Et cela bloque aussi les métastases.

In order to bring this strategy one step closer to the patient, Dr. Kremer and his team developed a monoclonal antibody against PTHrP -- a molecule that mimics the antibodies produced as part of the immune system's response to invaders, which is widely used in cancer treatment. Researchers were able to stop the growth of human breast tumors implanted in animal models and their metastatic spread, paving the way for clinical trials in the near future.

Pour amener la stratégie un pas plus loin pour le patient. Les scientifiques ont développé un anticorps monoclonal contre PTHrP, une molécule qui mime les anticorps produit par le système immunitaire en répose à l'invasion, ce qui est grandement utilisé dans le traitement du cancer. Les chercheurs ont été capable d'arrêter la croissance des tumeurs du sein humain implanté chez des modèles animaux et d'arrêter aussi les métastases. Ce qui pave la voie à un essai clinique dans un proche futur.

"This opens the door to treatment of patients with a more aggressive type of breast cancer who are not responsive to standard treatment," says Dr. Kremer. "I see a potential for better treatment of the disease and improvement in quality of life for a very significant number of patients."

(Oct. 17, 2011) — A protein in the nucleus of breast cancer cells that plays a role in fueling the growth of aggressive tumors may be a good target for new drugs, reports a research team at the Duke Cancer Institute.

Une protéine dans le noyeau des cellules du cancer du qui joue un rôle en alimentant la croissance des tumeurs agressives peut être une bonne cible pour de nouveaux médicaments.

The finding, published in the Oct. 18, 2011, print issue of the journal Cancer Cell, presents a potential new way to inhibit breast cancer growth among so-called estrogen receptor negative cancers, which are especially lethal because they don't respond to current hormone therapies.

La découverte publié dans le journal Cell présente un nouveaupotentiel pour inhiber la croissance du cancer du sein parmi les cancer du sein qui n'ont pas de récepteurs d'oestrogène.

"This is validation of a new drug target for a subset of breast cancers that have poor treatment options," said the study's senior author, Donald McDonnell, PhD., chairman of the Duke Department of Pharmacology and Cancer Biology.

In about 75 percent of breast cancers, the growth of tumors is driven by estrogen. Current treatments for these tumors work by blocking the effects of the hormone.

Dans à peu près 75% des cancers du sein, la croissance des tumeurs est mené par l'oestrogène. Les traitements courants pour ces tumeurs fonctionnent en bloquant l'effet de l'hormone.

But about 25 percent of breast cancers are not fueled by estrogen. Among the most common malignancies in this category are HER2-positive tumors, where human epidermal growth factor receptor 2 is in excess on the surface of tumor cells. Treatments have been developed to disable the activity of HER2 and impede tumor growth, but the tumors often grow resistant.

Mais 25% des cancers ne sont pas alimentés par l'oestrogène. PArmi les cancers les plus commun de cette catégori il y a les tumeurs avec HER-2 positif ou l'EGF2 est en excès à la surface des cellules. Des traitements ont été développé pour désactiver l'activité de HER2 et emp^cher les tumeurs de croitre mais les tumeurs deviennent souvent résistantes.

McDonnell and his team focused on a protein inside the nucleus of tumor cells that has a relationship with HER2. Known as estrogen-related receptor alpha (ERRα), the protein was identified in the 1980s and misleadingly dubbed an estrogen receptor. It is not; instead, it controls genes involved in energy metabolism.

McDonnel et son équipe focusse sur une protéine à l'intérieur du noyeau des cellules cancéreuses qui a une relation avec HEr2. La protéine ERRalpha a été mal identifié comme un récepteur d'oestrogène. Ce n'est pas le cas, elle controle à la place des gènes impliqués dans l'énergie du métabolisme.

But ERRα does appear to play a role in spurring tumor growth in breast cancers. Using a genomic analysis to profile 800 breast tumors, McDonnell's team identified a correlation between the activity of the protein and the aggressiveness of estrogen-negative malignancies.

Mais ERRalpha joue un rôle dans l'étendue des tumeurs du cancer du sein. En utilisant 800 cas de tumeurs au sein, les chercheurs ont établi une corrélation entre cette protéine et l'aggressivité des cancer du sein sans récepteurs d'oestrogène.

"When that ERRα receptor is active, the outcome of these patients is much, much worse," McDonnell said. "The question is why?"

Quand le récepteur ERRalpha est actif, le résultat des patientes est de beaucoup pire, la question est pourquoi ?

The protein appears to ignite tumor growth after getting a signal from different hormone receptors. One trigger is HER2, the growth factor receptor, and another is IGF-1R, which binds to an insulin-like hormone. As a result, ERRα is active in all breast cancer tumors where either HER2 or IGF-1R is also active, a scenario that occurs most frequently in estrogen receptor negative cancers.

Using a drug candidate that is still investigational, the scientists found they could shut down ERRα in cellular models of breast cancer even without knowing everything that was causing its activation. By silencing ERRα with the experimental drug in laboratory tests, the researchers stopped the tumor cells from proliferating.

En utilisant un candidat pour être un médicament, les chercheurs ont découvert qu'ils pouvaient fermer ERRalpha dans les cellules cancéreuse du sein.En rendant sdilencieux ERRalpha avec le médicament expérimental dans des tests de laboratoire, les chercheurs ont arrêté les cellules canécreuses de proliférer.

"There are a lot of proteins that play important roles in breast cancer pathogenesis, but disappointingly, the activity of only a few of these proteins can be inhibited by drugs," McDonnell said. "In contrast, it's relatively easy to interfere with ERRα's function. So instead of looking for the pathways that lead to ERRα activation, we can aim directly at the target ERRα. It doesn't matter what's upstream."

McDonnell said the new drug approach could be applied to colon, ovarian and other cancers, since ERRα is highly active in different malignancies.

Le nouveau médicament pourrait avoir des implications pour le cancer du de l' et d'autres cancers

"The initial excitement is we have found a target that seems to be important for estrogen-negative cancers," McDonnell said.

The research team is now investigating the reason why higher ERRα activity results in more aggressive breast cancer tumors. The researchers are also helping develop new drugs to inhibit the activity of this receptor.

In addition to McDonnell, study authors include: Ching-Yi Chang; Dmitri Kazmin; Jeff S. Jasper; Rebecca Kunder; and William J Zuercher.

The study was funded by a grant from the National Institutes of Health, and an award from The American Recovery and Reinvestment Act of 2009.

Study author Zuercher reported he is an employee and stockholder of GlaxoSmithKline.

(Sep. 16, 2011) — Researchers have shown for the first time that the protein fortilin promotes growth of cancer cells by binding to and rendering inert protein p53, a known tumor suppressor. This finding by researchers at the University of Texas Medical Branch may lead to treatments for a range of cancers and atherosclerosis, which p53 also helps prevent, and appears in the current print issue of the Journal of Biological Chemistry.

Les chercheurs ont démontré pour la première fois quela protéine fortilin promeut la croissance des cellules cancéreuses en se liant avec la protéine p53 et en la rendant inopérante. La protéine p53 étant reconnue pour supprimer les tumeurs dans le corps. Cette découverte pourrait conduire à des traitements pour une série de cancers]/b]

"The p53 protein is a critical defense against cancer because it activates genes that induce apoptosis, or the death of cells. However, p53 can be made powerless by mutations and inhibitors like fortilin," said Dr. Ken Fujise, lead author of the study and director, Division of Cardiology at UTMB.

[b]La protéine p53 est une défense critique contre le cancer parce qu'elle active les gènes qui induisent l'apoptose ou la mort des cellules. toutefois p53 peut être rendu moins puissante à cause de mutations ou d'autres protéines inhibitrices comme fortilin.


Fortilin, an amino acid polypeptide protein, works in direct opposition to p53, protecting cells from apoptosis. Fujise discovered fortilin in 2000 and the protein has become a central focus of his research. This study marks the first time that scientists have been able to show the exact mechanism whereby fortilin exerts its anti-apoptotic activity.

Fortilin est un acide aminé qui travaille en direct opposition avec p53 protégeant les cellules de l'apoptose. Fujise a découvert la fortilin en 2000 et c'est la première fois qu'il a été capable de démontrer le mécanisme exacte par lequel la fortilin exercait son activité anti-apoptique.

Fujise and his team used cell cultures and animal models to show that fortilin binds to and inhibits p53, preventing it from activating genes, such as BAX and Noxa, that facilitate cell death. Thus, cells that would be killed are allowed to proliferate.

"When normal cells become cancer cells, our bodies' natural biological response is to activate p53, which eliminates the hopelessly damaged cells," said Fujise. "This process explains why the majority of people are able to stay cancer-free for most of their lives. Conversely, mutated p53 genes are seen in more than half of all human cancers, making them the most frequently observed genetic abnormality in cancer."

According to Fujise, upon further research and validation of the biological mechanism described in this study, scientists can begin exploring compounds that could modulate fortilin's activity on p53.

Such a compound would be a powerful chemotherapy agent and, because p53 inhibition has also been associated with atherosclerosis, could also protect against coronary disease and its many complications, including heart attack and stroke.

Bonjour à tous et toute,

J'espère qu'il va y avoir une avancé majeur pour cancer, ici le sein... et que de la suspicion d'un traitement potentiel devienne enfin concrète !!!!!!!!

On est pas trop au courant pour :
- les essais thérapeutiques pour le sein HER2- (négatif)
- les essais thérapeutiques pour le sein HER2+ (positif)

Surtout les PHASES III et les résultats des études ou, surtout voir le plus important : les traitements qui vont arriver (j'espère...) sur le marcher d'ici peu (pas de planning des industries pharmaceutiques ou pas mis à jour)
On s'y perd, quand je lis les informations sur les essais cliniques, on ne s'y retrouve pas toujours, voir pas pour beaucoup.

A+ ACHILLE

(Sep. 14, 2011) — Research led by Dr. Suresh Alahari, the Fred Brazda Professor of Biochemistry and Molecular Biology at LSU Health Sciences Center New Orleans and its Stanley S. Scott Cancer Center, has found that a protein discovered by his laboratory can inhibit the growth of breast cancer cells.

Un chercheur a découvert qu'une certaine protéine peut inhiber la croissance des cellules du cancer du

The research is published September 14, 2011 online in the Journal of the National Cancer Institute.

Building upon Dr. Alahari's earlier discovery of nischarin, a novel protein that regulates breast cancer cell migration and movement, this current study examines the presence and levels of nischarin in breast cancer tumor tissue from 300 women as well as normal breast tissue samples. The researchers also generated derivatives of human metastatic breast cancer cells to test by manipulating the protein in a mouse model.

Construisant sur les découvertes antécédentes du docteur Alahari au sujet de l;a protéine nischarin, qui régule le mouvement et la migration des cellules cancéreuses du , cette étude-ci examine la présence et les niveaux de nischarin dans les tissus cancéreus du sein provenant de 300 femmes aussi bien que des tissus normaux. Le chercheur a aussi employé des cellules dérivées de cancer métastasiques humain dans un modèle de souris.

"We found that normal human breast tissue samples had statistically significantly higher levels of nischarin compared with tumor tissue samples," notes Dr. Alahari, "and tumors grew significantly faster in the cells where we blocked the production of nischarin. Tumor growth and metastasis were also reduced in the samples where we manipulated the overproduction of nischarin. Our research shows that nischarin can function as a tumor suppressor of breast cancer, inhibiting breast cancer progression."

"Nous avons trouvé que les tissus humains du sein ont des taux significativement plus de nischarin comparé aux tissus normaux, les tumeurs croissent plus vite dans les cellules ou nous avons bloqué la production de nischarin. La croissance de la tumeur et de métastases étaient réduites dans les exemples ou nou smanipulions la surproduction de nischarin. Notre recherche montre que la nischarin peut fonctionner comme un supresseur de tumeur au sein en inhibant sa progression.

The research team also describes the regulation of nischarin and reports the genetic mechanism by which this protein suppressed breast tumor growth, information that could be used to target new treatment approaches.

Excluding skin cancer, breast cancer is the most common type of cancer among women in the United States. The National Cancer Institute estimates 230,480 new cases among American females this year, and 2,140 among men in the US, with 39,520 deaths in women and 450 deaths in men.

Risk factors include aging, weight gain, combined hormone therapy, physical inactivity, and consumption of one or more alcoholic beverages per day. A family history increases risk, as does never having had children or having a first child after age 30.

Mammography can often detect breast cancer at an early stage when treatment options are greatest and a cure is possible.

"Next steps include determining whether nischarin controls some of its tumor suppressor roles through regulation of the pathways we reported in this paper," concludes Dr. Alahari, "and these studies are already underway."

The LSUHSC research team also included Dr. Robin McGoey, Associate Professor of Pathology. as well as postdoctoral fellows, Drs. Somesh Baranwal, Yanfang Wang, Rajamani Rathinam, and Lianjin Jin. Researchers from Duke University and Memorial Sloan Kettering Cancer Center also contributed.

The research was supported by grants from the National Institutes of Health, the Susan Komen Foundation, the Louisiana Board of Regents, and the Louisiana Cancer Research Consortium.

«Jusqu’à présent, l’ARF1 avait été associée à des fonctions de régulation inoffensives quoiqu’importantes pour les cellules, affirme l’auteure Audrey Claing, professeure de pharmacologie à l’Université de Montréal. L’équipe de chercheurs de l’UdeM et de l’Université de l’Alberta est la première à avoir caractérisé le rôle de la protéine ARF1 dans le cancer du .»

La professeure Claing et ses collègues ont employé des lignées cellulaires du cancer du sein invasives pour étudier le rôle de la protéine ARF1. Ces cellules sont sensibles à un facteur de croissance particulier, appelé «facteur de croissance épidermal» ou FCE, dont la faculté de stimuler la croissance et le caractère invasif des tumeurs avaient auparavant été démontrés. Ces conclusions suggèrent que le FCE agit par l’action de l’ARF1 dans ce type de cellule. En outre, les chercheurs ont découvert qu’en bloquant l’activité de l’ARF1 par un procédé chimique, la migration et la croissance des cellules du cancer du sein diminuaient. Inversement, lors d’une surproduction d’ARF1 dans ces cellules, le mouvement de ces cellules s’accentuait.

«Considérées globalement, nos conclusions révèlent un rôle insoupçonné jusqu’alors pour l’ARF1; ce constat indiquerait que cette petite protéine pourrait être une cible thérapeutique potentielle dans le traitement des cancers du sein invasifs», souligne la professeure Claing, qui est à la fois membre du Groupe d'étude des protéines membranaires et du Groupe de recherche universitaire sur le médicament, deux équipes de recherche multidisciplinaires vouées à l’étude des fonctions membranaires des protéines ainsi qu’à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques pour le développement d’une pharmacopée adaptée à celles-ci.