Recherches pour vaincre le cancer de l'ovaire

Researchers at The Wistar Institute have found that combining PARP inhibitors, recently approved for the treatment of BRCA-mutant ovarian cancer, with another small molecule inhibitor was effective to treat ovarian cancers without BRCA1 and BRCA2 gene mutations. This study was published online in Cell Reports.

Ovarian cancer is the most lethal gynecological malignancy and therapeutic options remain limited. Mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes, which function in the repair of DNA damage and in maintaining the stability of the genetic material, are common and have a causative role in the development of this type of cancer. Cells with a defect in these genes have non-functional BRCA proteins and cannot properly repair DNA damage. As a result, they are more likely to develop further genetic alterations that can lead to cancer.

"By blocking another member of the DNA repair pathway, PARP inhibitors are an effective strategy to kill BRCA-mutant cancer cells and have recently been approved for the treatment of ovarian cancer, but how to expand their utilities into BRCA-proficient cancers remained to be explored," said Rugang Zhang, Ph.D., deputy director of The Wistar Institute Cancer Center, professor and co-program leader of the Gene Expression and Regulation Program. "We identified an effective strategy to sensitize BRCA-proficient ovarian cancers to PARP inhibitors and extend their clinical efficacy to a larger group of patients."

Previous research has shown that, in the absence of BRCA mutations, simultaneous inhibition of other DNA repair proteins, such as WEE and TOPBP1, can sensitize cancer cells to PARP inhibitors. Zhang and colleagues found that blocking the activity of the BRD4 transcriptional regulator with a small molecule inhibitor resulted in reduced expression of DNA repair proteins, including WEE and TOPBP1. Importantly, this resulted in enhanced sensitivity of BRCA-proficient ovarian cancer cells to a PARP inhibitor, as the combination of both inhibitors was able to induce cell death.

Mechanistically, inhibition of BRD4, which belongs to the BET family of proteins, allowed cells with DNA damage caused by the PARP inhibitor to proceed into cell division without repairing the damage, thus resulting in cell death by a phenomenon called mitotic catastrophe.

The team tested the combination of PARP and BET inhibitors in vivo in a mouse model of ovarian cancer with normal BRCA1 and BRCA2. While neither of the two inhibitors alone had an effect on tumor growth, the combination of the two resulted in significant reduction of tumor burden without any overt toxicity.

"The combined use of these inhibitors can be potentially applied to a broad spectrum of malignancies regardless of the BRCA genes mutational status," said Sergey Karakashev, Ph.D., co-first author of the study and a postdoctoral researcher in the Zhang Lab. "Therefore, we anticipate that our work will have far-reaching applications in the development of novel combinatory cancer therapeutics."

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Des chercheurs du Wistar Institute ont découvert que la combinaison d'inhibiteurs de PARP, récemment approuvés pour le traitement du cancer ovarien mutant BRCA, avec un autre inhibiteur de petites molécules, était efficace pour traiter les cancers de l'ovaire sans mutations du gène BRCA1 et BRCA2. Cette étude a été publiée en ligne dans Cell Reports.

Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, qui interviennent dans la réparation des dommages à l'ADN et dans le maintien de la stabilité du matériel génétique, sont courantes et ont un rôle causal dans le développement de ce type de cancer. Les cellules présentant un défaut dans ces gènes ont des protéines BRCA non fonctionnelles et ne peuvent pas réparer correctement les dommages à l'ADN. En conséquence, ils sont plus susceptibles de développer d'autres altérations génétiques pouvant mener au cancer.

"En bloquant un autre membre de la voie de réparation de l'ADN, les inhibiteurs de PARP sont une stratégie efficace pour tuer les cellules cancéreuses mutantes BRCA et ont été récemment approuvés pour le traitement du cancer de l'ovaire, mais comment étendre leurs services dans les cancers », a déclaré Rugang Zhang, Ph.D., directeur adjoint du Wistar Institute Cancer Center, professeur et co-directeur du programme d'expression et de régulation des gènes. "Nous avons identifié une stratégie efficace pour sensibiliser les patients atteints de cancer de l'ovaire BRCA aux inhibiteurs de la PARP et étendre leur efficacité clinique à un plus grand groupe de patients."

Des recherches antérieures ont montré que, en l'absence de mutations BRCA, l'inhibition simultanée d'autres protéines de réparation de l'ADN, telles que WEE et TOPBP1, peut sensibiliser les cellules cancéreuses aux inhibiteurs de la PARP. Zhang et ses collègues ont découvert que le blocage de l'activité du régulateur transcriptionnel BRD4 avec un inhibiteur de petites molécules entraînait une expression réduite des protéines de réparation de l'ADN, y compris WEE et TOPBP1. Il est important de noter que cela a entraîné une sensibilité accrue des cellules cancéreuses de l'ovaire BRCA à un inhibiteur de la PARP, car la combinaison des deux inhibiteurs était capable d'induire la mort cellulaire.

Mécaniquement, l'inhibition de BRD4, qui appartient à la famille des protéines BET, a permis aux cellules endommagées par l'ADN PARP de passer à la division cellulaire sans réparer les dommages, entraînant ainsi la mort cellulaire par un phénomène appelé catastrophe mitotique.

L'équipe a testé la combinaison d'inhibiteurs de PARP et de BET in vivo dans un modèle murin de cancer de l'ovaire avec BRCA1 et BRCA2 normaux. Bien qu'aucun des deux inhibiteurs seuls n'ait eu d'effet sur la croissance tumorale, la combinaison des deux a entraîné une réduction significative de la charge tumorale sans toxicité manifeste.

"L'utilisation combinée de ces inhibiteurs peut être potentiellement appliquée à un large spectre de tumeurs malignes indépendamment du statut mutationnel des gènes BRCA", a déclaré Sergey Karakashev, Ph.D., co-premier auteur de l'étude et un chercheur postdoctoral dans le Zhang Lab . "Par conséquent, nous prévoyons que notre travail aura des applications de grande envergure dans le développement de nouvelles thérapies combinées contre le cancer."

Ovarian cancer is the most lethal gynecologic malignancy in the United States, resulting in an estimated 14,100 deaths and 22,500 new cases in 2017 alone. This high mortality is primarily caused by resistance to therapy and the diagnosis of ovarian cancer after it has already metastasized, which occurs in approximately 80 percent of patients.

A new study from Sidney Kimmel Cancer Center (SKCC) at Thomas Jefferson University investigator Christine Eischen, PhD, provides new insights into the mechanisms contributing to ovarian cancer. The Eischen group focused on the role of long non-coding RNAs (lncRNAs), which have emerged as key regulators of genes. By evaluating the molecular changes that occur in large cohorts of ovarian cancer patients, the researchers were able to identify several lncRNAs that are linked to the disease. These lncRNAs were reproducibly altered in patients, and are responsible for a shift in cellular function that contributes to the metastatic properties of the cancer cells.

The research, which appears in a recent issue of Nature Communications, was spearheaded by lead author and bioinformatician Dr. Ramkrishna Mitra, a postdoctoral associate in the Eischen laboratory. Dr. Mitra undertook a large-scale bioinformatics approach to evaluate over 700 ovarian cancer molecular profiles from four patient cohorts. This analysis led to the identification of several lncRNAs that are overexpressed in a particular subset of ovarian cancer, those that are thought to be the most aggressive.

Further analysis revealed that overexpression of these lncRNAs in turn changed the expression of proteins that regulate a well-known developmental process, termed the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). EMT is important for cell migration and invasion -- two characteristic of metastatic cancer cells -- strongly suggesting that the link between lncRNAs and EMT contributes to the metastatic progression of ovarian cancer.

Following up on this idea, the researchers found that one of the lncRNAs was directly implicated in patient outcomes. "Overexpression of one of the lncRNAs, DNM30S, was significantly correlated with worse overall ovarian cancer patient survival," said Dr. Eischen.

Based on these observations, the researchers suggest that targeting of the lncRNAs might represent a viable treatment strategy for ovarian cancer. To test this idea, they experimentally reduced the expression of the DNM30S lncRNA, which resulted in reduced ovarian cancer cell migration and invasion. In future work, the Eischen laboratory aims to further understand the role of lncRNAs in ovarian cancer, and potentially translate their findings into clinical applications to reduce ovarian cancer metastasis.

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Une nouvelle étude du Centre du cancer Sidney Kimmel (SKCC) de l'investigatrice de l'Université Thomas Jefferson, Christine Eischen, PhD, fournit de nouvelles perspectives sur les mécanismes contribuant au cancer de l'ovaire. Le groupe Eischen s'est concentré sur le rôle des longs ARN non codants (lncRNAs), qui sont apparus comme des régulateurs clés des gènes. En évaluant les changements moléculaires qui se produisent dans de grandes cohortes de patients atteints de cancer de l'ovaire, les chercheurs ont été en mesure d'identifier plusieurs lncRNA qui sont liés à la maladie. Ces ARNnc ont été modifiés de manière reproductible chez les patients et sont responsables d'un changement de la fonction cellulaire qui contribue aux propriétés métastatiques des cellules cancéreuses.

La recherche, qui apparaît dans un récent numéro de Nature Communications, a été menée par l'auteur principal et bioinformaticien Dr Ramkrishna Mitra, un associé postdoctoral dans le laboratoire d'Eischen. Le Dr Mitra a entrepris une approche bioinformatique à grande échelle pour évaluer plus de 700 profils moléculaires du cancer de l'ovaire provenant de quatre cohortes de patients. Cette analyse a conduit à l'identification de plusieurs ARNnc surexprimés dans un sous-ensemble particulier du cancer de l'ovaire, ceux que l'on pense être les plus agressifs.

Une analyse plus approfondie a révélé que la surexpression de ces ARNnc a à son tour changé l'expression des protéines qui régulent un processus de développement bien connu, appelé transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). L'EMT est importante pour la migration cellulaire et l'invasion - deux caractéristiques des cellules cancéreuses métastatiques - ce qui suggère fortement que le lien entre les lncARN et l'EMT contribue à la progression métastatique du cancer de l'ovaire.

Suite à cette idée, les chercheurs ont découvert que l'un des ARNnc était directement impliqué dans les résultats des patients. "La surexpression de l'un des ARNnc, DNM30S, était significativement corrélée à une survie globale plus faible du cancer du cancer de l'ovaire," a déclaré le Dr Eischen.

Sur la base de ces observations, les chercheurs suggèrent que le ciblage des lncRNA pourrait représenter une stratégie de traitement viable pour le cancer de l'ovaire. Pour tester cette idée, ils ont réduit expérimentalement l'expression de l'ARNnc de DNM30S, ce qui a entraîné une réduction de la migration et de l'invasion des cellules cancéreuses de l'ovaire. Dans ses travaux futurs, le laboratoire d'Eischen vise à mieux comprendre le rôle des ARNnc dans le cancer de l'ovaire et à traduire leurs résultats en applications cliniques pour réduire les métastases du cancer de l'ovaire.

A recent discovery by researchers from the Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) at the National University of Singapore (NUS) may lead to a new treatment strategy for an aggressive ovarian cancer subtype.

Ovarian cancer is the most deadly gynecological cancer and it is the seventh most common cancer in women worldwide. Most women with ovarian cancer are diagnosed at the advanced stage, which is more difficult to treat.

In a study led by Dr Ruby Huang, Principal Investigator at CSI Singapore, researchers identified a molecule called AXL which is found to trigger the spread of an aggressive form of ovarian cancer called the Mes subtype. This is one of two aggressive subtypes of ovarian cancer -- the other subtype is called Stem-A -- that was identified by Dr Huang's group in an earlier study. These two subtypes of ovarian cancers have a higher ability to undergo Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT). EMT is the process by which epithelial cells transform into mesenchymal cells, which have been associated with aggressive metastatic cancer.

By carrying out experiments on Mes subtype ovarian cancer cells, Dr Huang and her team found that AXL, when activated, was able to interact with other proteins in the cell to form a cellular pathway that contributes to the aggressive spread of ovarian cancer cells. Results from this study were published in the October issue of the journal Science Signaling.

New hope for treating advanced ovarian cancer

Currently, there is no specific treatment for the Mes ovarian cancer subtype, and the findings from this study suggest that blocking AXL could be an effective treatment option for these patients.

"Though earlier studies have suggested the role of AXL in contributing to the spreading of ovarian cancer cells, no study has investigated the AXL function in ovarian cancer with different molecular backgrounds. This study builds upon our previous efforts in understanding the biology among different ovarian cancer subtypes, and the current finding represents an advancement into novel roles of AXL in ovarian cancer and brings another layer of sophistication in ovarian cancer treatment," said Dr Huang.

The research team from CSI Singapore is collaborating with several pharmaceutical companies to develop anti-AXL drugs, in order to bring the discovery from bench to bedside for ovarian cancer treatment. Dr David Tan, who holds dual appointments with CSI Singapore and National University Cancer Institute, will be leading the clinical development of the anti-AXL treatment.

This study was carried out in collaboration with clinicians from the National University Hospital as well as scientists from Imperial College London, and supported by the National Research Foundation Singapore, Singapore Ministry of Education, and National Medical Research Council. The first author of the paper, Dr Jane Antony, had recently graduated from the joint PhD programme between NUS Graduate School for Integrative Sciences and Engineering as well as Imperial College London.


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Une découverte récente par des chercheurs de l'Institut de Cancer de Singapour (CSI Singapour) à l'université nationale de Singapour (NUS) peut mener à une nouvelle stratégie de traitement pour un sous-type agressif de cancer ovarien.

Le cancer de l'ovaire est le cancer gynécologique le plus mortel et c'est le septième cancer le plus fréquent chez les femmes dans le monde. La plupart des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire sont diagnostiquées à un stade avancé, ce qui est plus difficile à traiter.

Dans une étude menée par le Dr Ruby Huang, chercheur principal à CSI Singapour, les chercheurs ont identifié une molécule appelée AXL qui déclenche la propagation d'une forme agressive de cancer de l'ovaire appelé le sous-type Mes. C'est l'un des deux sous-types agressifs du cancer de l'ovaire - l'autre sous-type est appelé Tige-A - qui a été identifié par le groupe du Dr Huang dans une étude antérieure. Ces deux sous-types de cancers de l'ovaire ont une plus grande capacité à subir la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). EMT est le processus par lequel les cellules épithéliales se transforment en cellules mésenchymateuses, qui ont été associées à un cancer métastatique agressif.

En réalisant des expériences sur les cellules cancéreuses ovariennes de sous-type Mes, Dr Huang et son équipe ont constaté qu'AXL, lorsqu'elle était activée, était capable d'interagir avec d'autres protéines dans la cellule pour former une voie cellulaire qui contribue à la propagation agressive des cellules cancéreuses ovariennes. Les résultats de cette étude ont été publiés dans le numéro d'octobre de la revue Science Signaling.

Un nouvel espoir pour traiter le cancer avancé de l'ovaire

Actuellement, il n'existe aucun traitement spécifique pour le sous-type de cancer de l'ovaire Mes, et les résultats de cette étude suggèrent que le blocage AXL pourrait être une option de traitement efficace pour ces patients.

"Bien que des études antérieures aient suggéré le rôle d'AXL comme contribuant à la propagation des cellules cancéreuses ovariennes, aucune étude n'a étudié la fonction AXL dans le cancer de l'ovaire avec différents milieux moléculaires.Cette étude s'appuie sur nos efforts précédents dans la compréhension de la biologie entre différents cancer de l'ovaire Sous-types, et la découverte actuelle représente un avancement dans de nouveaux rôles d'AXL dans le cancer de l'ovaire et apporte une autre couche de sophistication dans le traitement du cancer de l'ovaire ", a déclaré le Dr Huang.

L'équipe de recherche de CSI Singapour collabore avec plusieurs compagnies pharmaceutiques pour développer des médicaments anti-AXL, afin d'amener la découverte du banc au chevet du patient pour le traitement du cancer de l'ovaire. Dr David Tan, qui a deux nominations avec CSI Singapour et National University Cancer Institute, sera à la tête du développement clinique du traitement anti-AXL.

Cette étude a été réalisée en collaboration avec des cliniciens de l'Hôpital universitaire national ainsi que des scientifiques de l'Imperial College de Londres et soutenue par la National Research Foundation de Singapour, le ministère de l'Éducation de Singapour et le National Medical Research Council. Le premier auteur du document, le Dr Jane Antony, avait récemment obtenu son diplôme du programme de doctorat conjointe entre l'École d'études supérieures NUS pour les sciences intégratrices et le génie ainsi que l'Imperial College de Londres.

Researchers have identified a protein that helps ovarian cancer cells multiply and spread. By blocking it with a new antibody agent, they could slow the cancer's growth and stop it from metastasizing.

The finding has potential to lead to a treatment to prevent or limit ovarian cancer in women at high risk.

The researchers looked at EGFL6, a growth factor that drives cell growth and regulates stem cells. It's best known for its role in hair follicles. Researchers suspected it might also play a role in ovarian cancer stem cells.

When they triggered EGFL6 in ovarian cancer cells, it stimulated the cancer to grow two to three times faster. This held in both cell lines and in mice. When researchers eliminated the EGFL6, tumors grew very poorly, about four times more slowly. Results appear in Cancer Research.

Researchers found that EGFL6 acts specifically on cancer stem cells. Cancer stem cells are believed to fuel the growth and spread of cancer. They are often resistant to current chemotherapy and radiation treatments.

Teaming with engineers, researchers used microfluidic chambers to look at how individual cells behaved. They found EGFL6 caused the cancer stem cells to divide asymmetrically -- meaning the stem cell divided to form one new stem cell and a daughter cell with different characteristics. This asymmetric division not only promotes tumor growth, but also creates cancer cell diversity.

"What this means is that the stem cell population remains stable. But the daughter cells, which can have a burst of growth, multiply and allow the cancer to grow," says Ronald J. Buckanovich, M.D., Ph.D., a professor of hematology/oncology and gynecologic oncology at the University of Michigan Medical School.

However, EGFL6 does not only promote proliferation. Once again working with the engineers, the team demonstrated that EGFL6 promoted cancer stem cell migration. In addition, when EGFL6 was added to blood vessels, the cancer was more likely to metastasize.

When researchers treated mice with an EGFL6 blocking antibody, they saw a 35 percent reduction in the cancer stem cells and significant reduction of tumor growth overall. The antibody also blocked the cancer from metastasizing.

Buckanovich suggests that this could be a potential therapy for women with stage 3 ovarian cancer -- a way to control the disease by blocking the cancer's growth and spread.

"The bigger implication is for women at high risk of ovarian cancer," he notes. "These patients could be treated before cancer develops, potentially blocking cancer from developing or preventing it from spreading. If cancer did develop, it could be diagnosed at an early stage, which would improve patient outcomes."

The researchers will next seek to convert the antibody into something appropriate for humans. This therapy is not currently available.

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Les chercheurs ont identifié une protéine qui aide les cellules cancéreuses ovariennes à se multiplier et à se propager. En la bloquant avec un nouvel agent, un anticorps, ils pourraient ralentir la croissance du cancer et l'empêcher de métastaser.

La découverte a le potentiel de conduire à un traitement pour prévenir ou limiter le cancer de l'ovaire chez les femmes à haut risque.

Les chercheurs ont examiné EGFL6, un facteur de croissance qui stimule la croissance cellulaire et régularise les cellules souches. Il est surtout connu pour son rôle dans les follicules pileux. Les chercheurs ont soupçonné qu'elle pourrait également jouer un rôle dans les cellules souches du cancer de l'ovaire.

Quand ils ont déclenché EGFL6 dans les cellules cancéreuses de l'ovaire, il a stimulé le cancer à croître deux à trois fois plus vite. Ceci a lieu à la fois dans les lignées cellulaires et chez la souris. Lorsque les chercheurs ont éliminé l'EGFL6, les tumeurs ont connu une croissance très faible, environ quatre fois plus lente. Les résultats apparaissent dans Cancer Research.

Les chercheurs ont constaté que EGFL6 agit spécifiquement sur les cellules souches cancéreuses. Les cellules souches cancéreuses sont censées alimenter la croissance et la propagation du cancer. Ils sont souvent résistants aux traitements actuels de chimiothérapie et de radiothérapie.

En collaboration avec des ingénieurs, les chercheurs ont utilisé des chambres microfluidiques pour examiner comment les cellules individuelles se comportaient. Ils ont trouvé que EGFL6 faisait que les cellules souches cancéreuses se divisaient asymétriquement - ce qui signifie que la cellule souche se divisait pour former une nouvelle cellule souche et une cellule fille avec des caractéristiques différentes. Cette division asymétrique non seulement favorise la croissance tumorale, mais crée également la diversité des cellules cancéreuses.

«Ce que cela signifie, c'est que la population de cellules souches reste stable, mais que les cellules filles, qui peuvent avoir une croissance, se multiplient et permettent au cancer de se développer», explique Ronald J. Buckanovich, MD, Ph.D., un professeur De l'hématologie / oncologie et de l'oncologie gynécologique à l'Université du Michigan Medical School.

Cependant, EGFL6 ne favorise pas seulement la prolifération. Une fois de plus en collaboration avec les ingénieurs, l'équipe a démontré que EGFL6 favorisé la migration des cellules souches cancéreuses. En outre, lorsque EGFL6 a été ajouté aux vaisseaux sanguins, le cancer était plus susceptible de métastaser.

Lorsque les chercheurs ont traité des souris avec un anticorps bloquant EGFL6, ils ont vu une réduction de 35 pour cent des cellules souches cancéreuses et une réduction significative de la croissance tumorale dans l'ensemble. L'anticorps a également empêcher le cancer de métastaser.

Buckanovich suggère que cela pourrait être une thérapie potentielle pour les femmes atteintes de cancer ovarien stade 3 - une façon de contrôler la maladie en bloquant la croissance du cancer et de la propagation.

"La plus grande implication est pour les femmes à risque élevé de cancer de l'ovaire", note-t-il. «Ces patients pourraient être traités avant que le cancer ne se développe, ce qui pourrait empêcher le cancer de se développer ou l'empêcher de se propager. Si le cancer se développait, il pourrait être diagnostiqué à un stade précoce, ce qui améliorerait les résultats pour les patients.

Les chercheurs vont ensuite chercher à convertir l'anticorps en quelque chose d'approprié pour les humains. Cette thérapie n'est pas actuellement disponible.


Voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t992-plus-au-sujet-du-egfr

Researchers at Oregon State University have made a significant advance in the use of photodynamic therapy to combat ovarian cancer in laboratory animals, using a combination of techniques that achieved complete cancer cell elimination with no regrowth of tumors.

The findings were just published in the journal Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, and after further research may offer a novel mechanism to address this aggressive and often fatal cancer that kills 14,000 women in the United States each year.

Ovarian cancer has a high mortality rate because it often has metastasized into the abdominal cavity before it's discovered. Toxicity and cancer-cell resistance can also compromise the effectiveness of radiation and chemotherapy that's often used as a follow-up to surgery.

The new approach being developed by researchers from the OSU College of Pharmacy and the University of Nebraska takes existing approaches to photodynamic therapy and makes them significantly more effective by adding compounds that make cancer cells vulnerable to reactive oxygen species, and also reducing the natural defenses of those cells.

"Surgery and chemotherapy are the traditional approaches to ovarian cancer, but it's very difficult to identify all of the places where a tumor has spread, and in some cases almost impossible to remove all of them," said Oleh Taratula, an assistant professor in the Oregon State University/Oregon Health & Science University College of Pharmacy.

"Photodynamic therapy is a different approach that can be used as an adjunct to surgery right during the operation, and appears to be very safe and nontoxic," Taratula said. "In the past its effectiveness has been limited, but our new findings may make this technology far more effective than it's ever been before."

Using the new approach, a patient is first given a photosensitizing compound called phthalocyanine, which produces reactive oxygen species that can kill cells when they are exposed to near-infrared light. In addition, a gene therapy is administered that lowers the cellular defense against reactive oxygen species.

Both the phthalocyanine and genetic therapy, composed of "small, interfering RNA," are attached to what researchers call "dendrimer-based nanoplatforms," a nanotechnology approach developed by OSU researchers. It delivers the compounds selectively into cancer cells, but not healthy cells.

Compared to existing photodynamic therapies, this approach allows the near-infrared light to penetrate much deeper into abdominal tissues, and dramatically increases the effectiveness of the procedure in killing cancer cells.

Using photodynamic therapy alone, some tumors in laboratory animals began to regrow after two weeks. But with the addition of the combinatorial genetic therapy to weaken the cancer cell defenses, there was no evidence of cancer recurrence. During the procedures, mice receiving the gene therapy also continued to grow and gain weight, indicating a lack of side effects.

"Cancer cells are very smart," Taratula said. "They overexpress certain proteins, including one called DJ1, that help them survive attack by reactive oxygen species that otherwise might kill them. We believe a key to the success of this therapy is that it takes away those defensive mechanisms."

The overexpression of DJ1, researchers said in their study, is associated with invasion, metastasis, resistance to cancer therapies, and overall cancer cell survival. That excess of DJ1 is silenced by the genetic therapy composed of siRNA.

The findings of this research, Taratula said, could also build upon some other recent advances in photodynamic therapy, in which a different compound called naphthalocyanine could be administered prior to surgery, causing the cancer cells to "glow" and fluoresce when exposed to near-infrared light. This provides a literal road map for surgeons to follow, showing which tissue is cancerous and which is not.

There's no reason that approach couldn't be combined with the newest advance, Taratula said, providing multiple mechanisms to improve surgical success and, with minimal side effects, help eradicate any remaining cancer cells that were not completely removed.

"Our study established a prospective therapeutic approach against ovarian cancer," the researchers wrote in their conclusion. "The tumors exposed to a single dose of a combinatorial therapy were completely eradicated from the mice."

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Des chercheurs de l'Oregon State University ont fait une avancée significative dans l'utilisation de la thérapie photodynamique pour combattre le cancer de l'ovaire chez les animaux de laboratoire, en utilisant une combinaison de techniques qui ont obtenu l'élimination complète des cellules cancéreuses sans repousse des tumeurs.

Les résultats ont été tout simplement publiés dans la revue nanomédecine: nanotechnologies, biologie et de médecine, et après de plus amples recherches elles peuvent offrir un nouveau mécanisme pour traiter ce cancer agressif et souvent mortelle qui tue 14 000 femmes aux États-Unis chaque année.

Le cancer de l'ovaire a un taux de mortalité élevé, car il a souvent des métastases dans la cavité abdominale avant qu'il ne soit découvert. La toxicité et la résistance des cellules cancéreuses peuvent également compromettre l'efficacité de la radiothérapie et la chimiothérapie qui est souvent utilisé comme un suivi à la chirurgie.

La nouvelle approche développée par des chercheurs de l'université d'OSU de pharmacie et de l'Université du Nebraska prend des approches existantes à la thérapie photodynamique et les rend beaucoup plus efficaces en ajoutant des molécules qui rendent les cellules cancéreuses vulnérables aux espèces réactives de l'oxygène, et aussi de réduire les défenses naturelles de ces cellules.

"La chirurgie et la chimiothérapie sont les approches traditionnelles de cancer de l'ovaire, mais il est très difficile d'identifier tous les endroits où une tumeur est propagée, et dans certains cas presque impossible de supprimer tous", a déclaré Oleh Taratula, professeur adjoint dans le Oregon State University / Oregon Health & Science University College of Pharmacy.

"La thérapie photodynamique est une approche différente qui peut être utilisée comme un complément à la chirurgie droit lors de l'opération, et semble être très sûr et non toxique", a déclaré Taratula. "Dans le passé, son efficacité a été limitée, mais nos nouvelles découvertes peut rendre cette technologie beaucoup plus efficace qu'elle ne l'a jamais été auparavant."

En utilisant la nouvelle approche, un patient reçoit d'abord un composé photosensibilisant appelé phtalocyanine ,qui produit les espèces réactives de l'oxygène qui peuvent tuer des cellules quand elles sont exposés à la lumière proche infrarouge. En outre, une thérapie génique est administrée qui abaisse la défense cellulaire contre les espèces réactives de l'oxygène.

Ensuite, la phtalocyanine et la thérapie génétique, composée de "petit ARN interférent," sont attachés à ce que les chercheurs appellent des «nanoplatformes à base de dendrimères,« une approche de nanotechnologie développée par les chercheurs de l'OSU. elle fournit les molécules de manière sélective dans les cellules cancéreuses, mais pas dans les cellules saines.

Comparé aux thérapies photodynamique existants, cette approche permet à la lumière proche infrarouge de pénétrer plus profondément dans les tissus abdominaux, et augmente l'efficacité de la procédure pour tuer les cellules cancéreuses de façon spectaculaire.

Avec la thérapie photodynamique seule, certaines tumeurs chez les animaux de laboratoire ont commencé à repousser après deux semaines. Mais grâce à l'ajout de la thérapie génique combinatoire pour affaiblir les défenses cellulaires de cancer, il n'y avait aucune preuve de récurrence du cancer. Durant les procédures, les souris recevant la thérapie génique ont également continué à croître et à prendre du poids, indiquant qu'il n'y a pas d'effets secondaires.

"Les cellules cancéreuses sont très intelligentes", a déclaré Taratula. "elles surexpriment certaines protéines, dont une appelé DJ1, qui les aident à survivre à l'attaque par les espèces réactives de l'oxygène qui pourraient autrement les tuer. Nous croyons que la clé du succès de cette thérapie est de leur enlever ces mécanismes de défense."

La surexpression de DJ1, les chercheurs ont déclaré dans leur étude, est associé à l'invasion, la métastase, la résistance aux thérapies contre le cancer, et la survie globale des cellules cancéreuses. Cet excès de DJ1 est réduit au silence par la thérapie génétique composé de siRNA.

Les résultats de cette recherche, dit Taratula, pourraient également tirer parti d'autres progrès récents dans la thérapie photodynamique, dans lequel un composé différent appelé naphtalocyanine pourrait être administré avant la chirurgie, faisant luire les cellules cancéreuses et les rendant fluorescentes lorsqu'elles sont exposés à la quasi-lumière infrarouge. Ceci fournit une feuille de route à suivre pour les chirurgiens, indiquant quel tissus est cancéreuse et lequel ne l'est pas.

Il n'y a aucune raison que cette approche ne puisse pas être combinée avec la plusnouvelle avancée, dit Taratula, parce qu'elle fournit de multiples mécanismes pour améliorer la réussite chirurgicale avec des effets secondaires minimes et aide à éradiquer toutes les cellules cancéreuses restantes qui ne sont pas complètement éliminées.

«Notre étude a établi une approche thérapeutique potentiel contre le cancer de l'ovaire», ont écrit les chercheurs dans leur conclusion. "Les tumeurs exposés à une dose unique d'une thérapie combinatoire ont été complètement éliminées de la souris."

High-grade serous ovarian cancer often responds well to the chemotherapy drug carboplatin, but why it so frequently comes back after treatment has been a medical mystery.

Now a team of UCLA researchers has discovered that a subset of tumor cells that don't produce the protein CA125, a biomarker used to test for ovarian cancer, has an enhanced ability to repair their DNA and resist programmed cell death -- which allows the cells to evade the drug and live long enough to regrow the original tumor.

It's that regenerative ability and their resistance to carboplatin therapy that make the cells so dangerous, said Deanna Janzen, the study's first author, and a senior scientist in the G.O. Discovery Lab at UCLA.

The study, which appears August 3 in the peer-reviewed journal Nature Communications, showed that pairing the chemotherapy with an experimental drug eliminates the deadly population of cells believed to be responsible for repopulating the tumor.

The drug, birinapant, sensitizes the CA125-negative cells to the chemotherapy by restoring apoptosis, or programmed cell death, said Dr. Sanaz Memarzadeh, a senior author of the study and a UCLA gynecologic cancer surgeon.

Combining chemotherapy and birinapant significantly improved disease-free survival in laboratory models of human ovarian cancer compared to using either therapy alone. This suggests that targeting the CA125-negative cells may improve outcomes in these high-grade serous cancers, the most common subtype of ovarian cancer, said Memarzadeh, who also is a UCLA associate professor of obstetrics and gynecology and director of the G.O. Discovery Lab. This is vital, since the cancer recurs in 80 to 85 percent of patients despite standard treatments.

Scientists had previously hypothesized that there was a population of cells that could not be reached using the conventional treatment of surgery followed by chemotherapy, but they had been mostly unable to identify them.

Alarming findings

"We found that these cells were like little time bombs, hiding from the chemotherapy and then later initiating tumor growth," Memarzadeh said. "We think that by isolating the CA125-negative tumor cells we have uncovered this reservoir of carboplatin-resistant high-grade serous ovarian cancer cells."

In the five-year study, the research team first analyzed ovarian tumors gathered from patients at UCLA. Most of the cells that made up the tumors were positive for CA125, but the researchers found a small population that were negative and focused on those, Janzen said. The team wondered if the CA125-negative cells grew the same as those that were CA125-positive. The results were alarming.

"The CA125-negative cells grew 700 times better than CA125-positive cells," Janzen said. "It was very striking that the two cell populations had such different growth potentials. But what was more remarkable was that the CA125-negative cells were clearly resistant to the drugs normally used to treat serous cancers."

Memarzadeh, who also is a member of UCLA's Jonsson Comprehensive Cancer Center and the Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research, agreed.

"For me, as a physician, this was frightening," she said. "The chemotherapy drug killed the CA125-positive cells and left behind the cells armed with the capacity to regrow the tumor."

The test most widely used to detect recurrences of serous cancer works by measuring CA125 levels. As a result, Memarzadeh said, the test completely overlooks the cells that slowly regrow the tumor, which are CA125-negative.

Once the researchers isolated the CA125-negative cells, they worked with UCLA collaborators to analyze the genes expressed in these cells. They discovered the ability of these cells to quickly repair the DNA damage done by the chemotherapy, and they found the cells' "anti-death" protein. The DNA damage that killed the CA125-positive cells did not work on the CA125-negative cells because of the two protective mechanisms.

"These cells reacted like hair does to chemotherapy," Janzen said. "The treatment damages most of patients' hair cells, causing the hair to fall out. But the cells responsible for hair growth live on, so hair regrows after therapy stops. Similarly, most of the tumor cells die in response to platinum therapy, but the CA125-negative cells survive and serve as a source of tumor re-growth once therapy ceases. The good news is that we found a small molecule drug being tested in cancers that activates apoptosis and we decided to test it in combination therapy."

Planning further study

Going forward, Memarzadeh and her team plan to conduct a clinical trial of the combination therapy in women whose tumors have high levels of the anti-death protein. She estimates that about 50 percent of women with ovarian cancer have tumors with this type of tumor and would qualify for the trial, which needs about $2 million in philanthropic funding before it could begin.

The researchers also are seeking other potential drug targets in the 50 percent of patients who don't have high levels of the anti-death protein, as well as biomarkers in addition to CA125 that could be used to screen for ovarian cancer.

"We do a phenomenal job with surgery, peeling off as much of the tumor as we can see, and then we do standard chemotherapy, but the cancers still recur," Memarzadeh said. "I think our study helps explain why this happens. If this combination of drugs proves effective, we may be able to improve outcomes for this deadly disease. I think it's entirely feasible."

Ovarian cancer accounts for 5 percent of cancer deaths among women, and causes more deaths than any other gynecologic cancer. About 21,000 American women will be diagnosed with ovarian cancer this year, and more than 14,000 will die of the disease.

"This study provides evidence that CA125-negative high-grade serous ovarian cancer cells have stem properties and are inherently platinum resistant. The de novo platinum resistance of this tumor subpopulation can explain why these cancers consistently reappear after first-line platinum-based chemotherapy," the study states. "On the basis of the promising preclinical results here, improving outcomes for this deadly malignancy could be achieved simply by supplementing existing therapies that work well against the majority of tumor cells with agents that sensitize the CA125-negative cells to carboplatin."

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Le cancer de l' de haut grade séreux répond souvent bien au médicament de chimiothérapie carboplatine, mais pourquoi il revient si souvent après un traitement a demeuré un mystère médical.

Une équipe de chercheurs de l'UCLA a découvert qu'un sous-ensemble de cellules tumorales qui ne produisent pas la protéine CA125, un marqueur biologique utilisé pour tester pour le cancer de l'ovaire, a une capacité accrue à réparer l'ADN des cellules cancéreuses et résister à la mort cellulaire programmée - ce qui permet à la cellule d'échapper au médicament et vivre assez longtemps pour faire repousser la tumeur d'origine.

C'est cette capacité de régénération et de résistance à la thérapie de carboplatine qui rendent ces cellules dangereuses, a déclaré Deanna Janzen, premier auteur de l'étude et chercheur principal dans le Discovery Lab GO à l'UCLA.

L'étude, qui sort le 3 Août dans le peer-reviewed journal Nature Communications, a montré que la combinaison de la chimiothérapie avec un médicament expérimental élimine la population mortelle des cellules jugées responsables de repeupler la tumeur.

Le médicament, birinapant, sensibilise les cellules CA125 négatif à la chimiothérapie par la restauration de l'apoptose, ou mort cellulaire programmée, a déclaré le Dr Sanaz Memarzadeh, auteur principal de l'étude et un chirurgien UCLA pour le cancer gynécologique.

La chimiothérapie et le birinapant combiné améliore significativement la survie sans maladie dans des modèles de laboratoire de cancer ovarien humain par rapport à l'utilisation de la thérapie seul. Ceci suggère que le ciblage des cellules CA125-négative peut améliorer les résultats dans ces cancers séreux de haut grade, le sous-type le plus commun de cancer de l'ovaire, a déclaré Memarzadeh, qui est aussi un professeur agrégé UCLA de l'obstétrique et de la gynécologie et directeur de la découverte Lab GO. Ceci est essentiel car le cancer se retrouve dans 80 à 85 pour cent des patients en dépit des traitements standard.

Les scientifiques avaient déjà émis l'hypothèse qu'il y avait une population de cellules qui ne pouvait pas être atteint en utilisant le traitement conventionnel de la chirurgie suivie de chimiothérapie, mais ils avaient été la plupart du temps incapable de les identifier.

Résultats alarmants

"Nous avons constaté que ces cellules étaient comme de petites bombes à retardement, se cachant de la chimiothérapie et puis relançant plus tard la croissance de la tumeur", a déclaré Memarzadeh. "Nous pensons que, en isolant les cellules tumorales CA125-négatif que nous avons découvert le réservoir de cellules cancéreuses résistantes à la carboplatine de haute qualité séreuses de l'ovaire."

Dans l'étude de cinq ans, l'équipe de recherche a d'abord analysé les tumeurs ovariennes recueillies auprès de patients à l'UCLA. La plupart des cellules qui composent les tumeurs étaient positives pour CA125, mais les chercheurs ont trouvé une petite population qui étaient négative et nous avons focussé sur celles-ci sur celles-ci, a dit Janzen. L'équipe se demandait si les cellules CA125-négative croissaient comme les celles qui étaient CA125-positif. Les résultats furent alarmants.

"Les cellules de CA125 négatif ont augmenté 700 fois plus que les cellules de CA125 positif", a déclaré Janzen. "Il a été très frappant de constater que les deux populations cellulaires avaient ces différents potentiels de croissance. Mais ce qui était plus remarquable était que les cellules de CA125-négatif étaient clairement résistantes aux médicaments habituellement utilisés pour traiter les cancers séreux."

Memarzadeh, qui est aussi un membre du Jonsson Comprehensive Cancer Center de l'UCLA et le Broad Eli et Edythe Centre de la médecine régénératrice et de la recherche sur les cellules souches.

«Pour moi, en tant que médecin, ce fut effrayant," dit-elle. "Le médicament de chimiothérapie a tué les cellules CA125-positive et laissé les cellules armés la capacité à repousser la tumeur."

Le test le plus largement utilisé pour détecter les récidives de cancer séreux est de mesurer les niveaux de CA125. En conséquence, Memarzadeh dit, le test s'Appuie seulement sur les cellules qui font repousser lentement la tumeur, qui sont les CA125 négatives.

Une fois que les chercheurs ont isolé les cellules de CA125-négative, ils ont travaillé avec des collaborateurs de l'UCLA pour analyser les gènes exprimés dans ces cellules. Ils ont découvert la capacité de ces cellules à réparer rapidement les dommages de l'ADN effectuée par la chimiothérapie, et ils ont trouvé des protéines "anti-mort" des cellules. Les dommages à l'ADN qui tuent les cellules CA125 positives ne fonctionnent pas sur les cellules-CA125 négative en raison des deux mécanismes de protection.

"Ces cellules ont réagi comme les cheveux font à la chimiothérapie", a déclaré Janzen. «Le traitement  endommage la plupart des cellules ciliées des patients, ce qui provoque la chute des cheveux. Mais les cellules responsables de la croissance des cheveux continuent à vivre, donc les cheveux repoussent après que le traitement cesse. De même, la plupart des cellules tumorales meurent en réponse à la thérapie du platine, mais les cellules de CA125 négatif survivent et constituent la source qui fait repousser la tumeur une fois que le traitement a cessé. Les bonnes nouvelles sont que nous avons trouvé un petite molécule médicament testée dans les cancers qui active l'apoptose et nous avons décidé de tester dans une thérapie de combinaison ".

Planifier une étude plus approfondie

À l'avenir, Memarzadeh et son équipe prévoient mener un essai clinique de la thérapie de combinaison chez les femmes dont les tumeurs présentent des niveaux élevés de la protéine anti-mort. Elle estime qu'environ 50 pour cent des femmes atteintes du cancer de l'ovaire ont des tumeurs de ce type et se qualifieraient pour le test, qui a besoin d'environ 2 millions de dollars en financement philanthropique avant qu'il ne puisse commencer.

Les chercheurs cherchent également d'autres cibles potentielles de médicaments dans le 50 pour cent des patients qui ne possèdent pas des niveaux élevés de la protéine anti-mort, ainsi que des marqueurs biologiques en plus de CA125 qui pourrait être utilisé pour dépister le cancer de l'ovaire.

«Nous faisons un travail phénoménal avec la chirurgie, enlevant autant de tumeurs que nous pouvons voir, puis nous faisons une chimiothérapie standard, mais les cancers reviennent encore", a déclaré Memarzadeh. "Je pense que notre étude permet d'expliquer pourquoi cela arrive. Si cette combinaison de médicaments se révèle efficace, nous pourrions être en mesure d'améliorer les résultats pour cette maladie mortelle. Je pense que c'est tout à fait réalisable."

Le cancer de l'ovaire représente 5 pour cent des décès par cancer chez les femmes, et provoque plus de décès que tout autre cancer gynécologique. Environ 21 000 femmes américaines seront diagnostiquées avec le cancer de l'ovaire cette année, et plus de 14 000 mourront de la maladie.

"Cette étude fournit des preuves que les cellules cancéreuses CA125-négative de l'ovaire ont des propriétés de cellules souches et sont intrinsèquement résistantes au platine. La résistance au platine de cette sous-population de la tumeur peut expliquer pourquoi ces cancers réapparaissent constamment après une chimiothérapie à base de platine de première ligne" indique l'étude. "Sur la base des résultats précliniques prometteurs ici, l'amélioration des résultats pour cette tumeur maligne mortelle pourrait être atteint simplement en complétant les thérapies existantes qui fonctionnent bien contre la majorité des cellules tumorales avec des agents qui sensibilisent les cellules CA125 négatif au carboplatine."

Ovarian cancer is notoriously difficult to diagnose and treat, making it an especially fatal disease. Researchers at University of California, San Diego School of Medicine and Moores Cancer Center have now identified six mRNA isoforms (bits of genetic material) produced by ovarian cancer cells but not normal cells, opening up the possibility that they could be used to diagnose early-stage ovarian cancer. What's more, several of the mRNA isoforms code for unique proteins that could be targeted with new therapeutics. The study is published the week of May 25 by the Proceedings of the National Academy of Sciences.


"We were inspired by many studies aimed at using DNA to detect cancer," said first author Christian Barrett, PhD, bioinformatics expert and project scientist in the UC San Diego School of Medicine Institute for Genomic Medicine. "But we wondered if we could instead develop an ovarian cancer detection test based on tumor-specific mRNA that has disseminated from cancer cells to the cervix and can be collected during a routine Pap test."

While DNA carries all the instructions necessary for life, its actual sequence contains much more than just the genes that code for proteins. In contrast, mRNAs are complementary copies of just the genes. They carry the recipe for every protein that the cell will produce from the nucleus to the cytoplasm, where cellular machinery can read the recipe and build the corresponding proteins. According to the authors of this study, the advantage of using cancer mRNA for diagnosis rather than DNA is sheer number -- a cancer cell might harbor just one or a few copies of a DNA mutation, but mRNA variants can occur in hundreds to thousands of copies per cell.

To determine if mRNAs can be used to distinguish ovarian cancer cells from normal cells, the team developed a custom bioinformatics algorithm and used it to mine two large public databases of genetic information -- The Cancer Genome Atlas (TCGA) and the Genotype-Tissue Expres​sion(GTEx) program, both sponsored by the National Institutes of Health. TCGA is a catalog of RNA and DNA from 500 tumors covering many cancer types, while GTEx is a database of RNA and DNA from normal tissue samples. From these, the researchers were able to analyze mRNA sequence data from 296 ovarian cancers and 1,839 normal tissue samples.

Using this bioinformatics approach, the researchers identified six mRNA isoform molecules that have the tumor specificity required for an early detection diagnostic of ovarian cancer. They also validated their digital results in the real world using RT-quantitative PCR, a gene amplifying technique, to detect the same ovarian cancer-specific mRNA molecules in lab-grown cells.

Beyond their diagnostic potential, some of the mRNA isoforms identified in this study could also act as new therapeutic targets. These mRNA isoforms are predicted to encode proteins with unique amino acid sequences, which might allow them to be specifically targeted with certain therapeutics, such as monoclonal antibodies or T-cell-based vaccines. What's more, the ovarian cancer-specific mRNA isoforms themselves could also be targeted with new therapeutic drugs.

"Our experimental findings were made in a laboratory and were performed on ovarian cancer cells from cell lines," said study co-author Cheryl Saenz, MD, a clinical professor of reproductive medicine who specializes in treating gynecologic cancers. "Clinical trials will need to be conducted on women to confirm the presence of these markers in women that we know have cancer, as well as to document the absence of the markers in women that do not have ovarian cancer."

The authors acknowledge a few limitations to their approach, including technical limitations in detecting mRNA isoforms, a shortage of normal ovarian and fallopian tube control samples and the possibility that tumor cells that disseminate to the cervix may not genetically act the same as the primary tumor.

Still, based on these promising initial results, the authors recommend expanding their process for identifying tumor-specific mRNA isoforms to the 30 additional tumor types for which sufficient amounts of RNA sequence already exist.

Iris and Matthew Strauss, San Diego-based philanthropists who helped fund the study, are also excited by the promise this finding holds. "We created the Iris and Matthew Strauss Center for Early Detection of Ovarian Cancer in memory of our daughter, Stefanie Dawn Strauss," said Iris Lynn Strauss. "To further honor our daughter, we provided support for this study in an effort to help other women obtain early detection from this dreadful and deadly disease."

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Des chercheurs de l'Université de Californie ont maintenant identifié six isoformes d'ARNm (morceaux de matériel génétique) produites par les cellules de cancer de l'ovaire , mais pas dans les cellules normales, ouvrant la possibilité qu'ils puissent être utilisés pour diagnostiquer les stades précoces du cancer de l'ovaire. Qui plus est, plusieurs des isoformes codent pour des protéines uniques qui pourraient être ciblés avec de nouveaux produits thérapeutiques. L'étude est publiée la semaine du 25 mai par les Actes de l'Académie nationale des sciences.


"Nous avons été inspirés par de nombreuses études visant à utiliser l'ADN pour détecter le cancer", a déclaré le premier auteur chrétien Barrett, Ph.D., de la bioinformatique et expert scientifique du projet dans l'UC San Diego School of Medicine Institute for Genomic Medicine. "Mais nous nous demandions si nous pourrions à la place développer un test de détection du cancer de l'ovaire basée sur l'ARNm spécifique de la tumeur qui a diffusé à partir de cellules de cancer de col de l'utérus et peuvent être recueillies lors d'un test de Pap de routine."

Alors que l'ADN porte toutes les instructions nécessaires à la vie, sa séquence réelle contient beaucoup plus que les gènes qui codent pour des protéines. En revanche, les ARNm sont des copies complémentaires seulement des gènes. Ils portent la recette pour chaque protéine que la cellule produire à partir du noyau vers le cytoplasme, où la machinerie cellulaire peut lire la recette et construire les protéines correspondantes. Selon les auteurs de cette étude, les avantages d'utiliser l'ARNm pour le diagnostic du cancer plutôt que l'ADN sont multiples - une cellule cancéreuse pourrait abriter seulement un ou quelques exemplaires d'une mutation de l'ADN, mais des variantes d'ARNm peuvent se produire dans des centaines de milliers de copies par cellule.

Pour déterminer si les ARNm peuvent être utilisés pour distinguer les cellules cancéreuses de l'ovaire des cellules normales, l'équipe a développé un algorithme personnalisées de bioinformatique et l'a utilisé pour exploiter deux grandes bases de données publiques de l'information génétique - Le Cancer Genome Atlas (TCGA) et l'expression génotype-Tissue programme (GTEX), à la fois parrainé par les National Institutes of Health. Le TCGA est un catalogue de l'ARN et de l'ADN à partir de 500 tumeurs portant sur de nombreux types de cancer, tandis que GTEX est une base de données de l'ARN et de l'ADN à partir d'échantillons de tissus normaux. De ceux-ci, les chercheurs ont pu analyser les données de séquences d'ARNm de 296 cancers de l'ovaire et 1839 échantillons de tissus normaux.

En utilisant cette approche de la bioinformatique, les chercheurs ont identifié six molécules d'ARNm des isoformes qui ont la spécificité tumorale requis pour une détection précoce de diagnostic du cancer de l'ovaire. Ils ont également validé les résultats numériques dans le monde réel en utilisant la RT-PCR quantitative, une technique d'amplification génique, afin de détecter les mêmes molécules d'ARNm ovarien spécifiques du cancer dans les cellules cultivées en laboratoire.

Au-delà de leur potentiel de diagnostic, certaines des isoformes d'ARNm identifiés dans cette étude peut aussi agir comme de nouvelles cibles thérapeutiques. Ces isoformes d'ARNm sont prévus pour coder pour des protéines avec des séquences d'acides aminés uniques, ce qui peut leur permettre d'être spécifiquement ciblés avec certains agents thérapeutiques, tels que des anticorps monoclonaux ou des vaccins à base de cellules T. Qui plus est, l'ARNm spécifique du cancer de l'ovaire isoformes-mêmes pourraient également être ciblées avec de nouveaux médicaments thérapeutiques.

"Nos résultats expérimentaux ont été effectués dans un laboratoire et ont été réalisées sur des lignées cellulaires de cellules de cancer de l'ovaire.", a déclaré le co-auteur Cheryl Saenz, MD, professeur clinique de médecine de la reproduction qui se spécialise dans le traitement des cancers gynécologiques. "Les essais cliniques devront être menées sur les femmes pour confirmer la présence de ces marqueurs chez les femmes que nous connaissons et qui ont le cancer, ainsi que pour documenter l'absence des marqueurs chez les femmes qui n'ont pas de cancer de l'ovaire."

Les auteurs reconnaissent quelques limitations à leur approche, y compris les limitations techniques dans la détection des isoformes d'ARNm, une pénurie d'échantillons de contrôle de l'ovaire et des trompes de Fallope normales et la possibilité que les cellules tumorales qui diffusent sur le col ne peuvent pas agir génétiquement identique à la tumeur primaire.

Cependant, sur la base de ces résultats préliminaires prometteurs, les auteurs recommandent d'étendre leur procédé d'identification d'isoformes d'ARNm spécifiques de tumeurs pour les autres types de 30 tumeur pour laquelle des quantités suffisantes de séquence d'ARN existent déjà.

Les philanthropes qui ont contribué à San financer l'étude, sont également excités par la promesse que cette constatation contient. «Nous avons créé l'Iris et Matthew Strauss Centre pour la détection précoce du cancer de l'ovaire en mémoire de notre fille, Stefanie Aube Strauss", a déclaré Iris Lynn Strauss. "Pour honorer davantage notre fille, nous avons fourni un soutien pour cette étude dans un effort pour aider d'autres femmes à obtenir une détection précoce de cette maladie terrible et mortel."

Doctors at the University of Arizona Cancer Center at St. Joseph's Hospital and Medical Center in Phoenix reported today in Lancet Oncology that a new treatment for ovarian cancer can improve response rates (increase the rate of tumor shrinkage) and prolong the time until cancers recur. In addition, this breakthrough showed a trend in improving survival although these data are not yet mature.

Trebananib (formally known as AMG 386; Amgen) is a first-in-class peptide-Fc fusion protein (or peptibody) that targets angiogenesis (the growth of new blood vessels into cancerous tumors) by inhibiting the binding of both angiopoietin 1 and 2 to the Tie2 receptor. This is very different mechanism of action than other agents that also effect angiogenesis by inhibiting vascular endothelial growth factor (VEGF) such as bevacizumab (Avastin; Genentech).

Trebananib does not increase the risks of hypertension (high blood pressure) and bowel perforation like bevaciuzmab, but still has a similar impact on tumor shrinkage and delaying cancer progression.

Neither agent has shown a definitive increase in survival at this point. TRINOVA-1 was a randomized prospective phase III clinical trial that added trebananib or placebo to standard chemotherapy (weekly paclitaxel) among 919 women with recurrent ovarian cancer patient from 179 sites in 32 countries.

The trial was run by Professor Bradley J. Monk MD who directs the Division of Gynecologic Oncology at the University of Arizona Cancer Center at St. Joseph's in Phoenix and sponsored by Amgen. Dr. Monk's site also was the largest enrolling site in Arizona.

"This is an exciting new targeted medication in treating recurrent ovarian cancer. Recurrent ovarian cancer is almost always fatal and new treatments are desperately needed," said Dr. Monk. "TRINOVA-1 also showed that angiogenesis is a complex process in oncology and many new targets like angiopoietin 1/2 will allow us to more effectively inhibit the growth of new blood vessels that are necessary for cancer growth, metastases and progression. If we can stop cancers from growing by choking off their blood supply, we can help our patients feel better and live longer."

Amgen, the manufacturer of trebananib has not yet filed this agent with the US Food and Drug Administration (FDA) but has also enrolled two other ovarian cancer phase III trials that have not yet had reported results (TRINOVA-2 [NCT01281254], and TRINOVA-3 [NCT01493505]).

TRINOVA-2 is evaluating pegylated liposomal doxorubicin in combination with either placebo or trebananib in previously treated patients with ovarian cancer while TRINOVA-3, also known as ENGOT -Ov2 and Gynecologic Oncology Group -- 3001, is studying the use of trebananib in front-line treatment adding it to carboplatin/paclitaxel. The results of these two additional trials are expected within a year and will hopefully add to a successful FDA application for approval making this agent available to American women with ovarian cancer.

The study will first be reported in the online editions of Lancet Oncology and then in the paper editions.
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Des médecins ont annoncé aujourd'hui dans le Lancet Oncology qu'un nouveau traitement pour le cancer de l'ovaire peut améliorer les taux de réponse (augmenter le taux de rétrécissement de la tumeur) et prolonger le temps jusqu'à ce que les cancers reviennent. En outre, cette percée a montré une tendance à l'amélioration de la survie, bien que ces données ne soient pas encore matures.

Le Trebananib (officiellement connu comme AMG 386; Amgen) est un peptide-Fc première protéine en classe fusion (ou pepticorps) qui cible l'angiogenèse (la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins dans les tumeurs cancéreuses) en inhibant la liaison de deux angiopoïétine 1 et 2 au récepteur Tie2. Les mécanisme d'action sont très différents des autres agents qui affectent également l'angiogenèse en inhibant le facteur de croissance vasculaire endothéliale (VEGF), tels que le bevacizumab (Avastin, Genentech).

Trebananib n'augmentent pas les risques d'hypertension mais a encore un impact similaire sur le retrait de la tumeur et de retarder la progression du cancer.

Aucun des agents n'a montré une augmentation définitive de la survie à ce stade. Trinova-1 était une phase prospective III essai clinique randomisé qui a ajouté trebananib ou un placebo à une chimiothérapie standard (paclitaxel hebdomadaire) chez 919 femmes présentant une récidive des patients de cancer ovarien de 179 sites dans 32 pays.

L'essai a été dirigée par le professeur Bradley J. Monk MD qui dirige la division d'oncologie gynécologique à l'Université de l'Arizona Cancer Center à Saint-Joseph de Phoenix et sponsorisé par Amgen. Le site du Dr Monk était aussi le plus grand site d'enrôlement dans l'Arizona.

"Il s'agit d'un nouveau médicament ciblé excitant dans le traitement du cancer ovarien récurrent. Le "Trinova-1 a également montré que l'angiogenèse est un processus complexe en oncologie et de nombreuses nouvelles cibles comme angiopoietin 1/2 nous permettront d'inhiber plus efficacement la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins nécessaires à la croissance du cancer, les métastases et la progression. Si nous pouvons arrêter les cancers de plus en plus en étouffant leur approvisionnement en sang, nous pouvons aider nos patients à se sentir mieux et à vivre plus longtemps. "

Amgen, le fabricant de trebananib n'a pas encore déposé de cet agent avec la US Food and Drug Administration (FDA), mais a également inscrit deux autres phases de cancer de l'ovaire III des essais qui n'ont pas encore avaient signalé des résultats (Trinova-2 [NCT01281254], et Trinova -3 [NCT01493505]).

Trinova-2 évalue la doxorubicine liposomale pégylée en combinaison avec un placebo ou trebananib chez les patients précédemment traités atteints de cancer ovarien. Trinova-3, également connu sous le nom ENGOT-Ov2 et oncologie gynécologique Group - 3001, étudie l'utilisation de trebananib devant- traitement de première intention de l'ajouter au carboplatine / paclitaxel. Les résultats de ces deux essais supplémentaires sont attendus d'ici un an et, nous l'espérons ajouter à une application réussie de la FDA pour approbation faire cet agent à la disposition des femmes américaines avec cancer de l'ovaire.

L'étude sera d'abord présenté dans les éditions en ligne de The Lancet Oncology, puis dans les éditions papier.

LEICESTER, Royaume-Uni – L’encens pourrait aider à traiter le cancer des ovaires, selon une étude menée par des chercheurs de l’Université de Leicester, au Royaume-Uni.

Les scientifiques ont découvert qu’une composante de l’encens, le AKBA, peut éliminer les cellules cancéreuses à un stade avancé du cancer des ovaires.

«Cette découverte a un potentiel énorme. Dans le futur, nous espérons pouvoir mener des tests cliniques et développer un nouveau traitement contre ce type de cancer», a déclaré l’auteur principal de l’étude, Kamla Al-Samani.

Il a ajouté que le plus prometteur avec l’AKBA, est qu’il semble avoir un effet sur les cellules cancéreuses qui résistent à la chimiothérapie. Cela permet d’espérer que l’encens pourrait aider à éliminer le phénomène de résistance aux médicaments anticancéreux.

Les scientifiques ont rappelé dans leur rapport de recherche que l’encens a longtemps été utilisé en médecine traditionnelle pour ses propriétés anti-inflammatoires. On y a eu également recours pour traiter l’asthme, certains problèmes de peau et la gastroentérite.

Apr. 6, 2013 — A new antibody-guided drug has shown promising activity in a phase I trial involving ovarian cancer patients with platinum drug-resistant disease, researchers from Dana-Farber Cancer Institute will report today at the annual meeting of the American Association for Cancer Research. Joyce Liu, MD, MPH, first author of the study, said that among 29 patients who received the antibody-drug conjugate at what was found to be the maximum tolerated dose, there was one complete response and four partial responses. "In addition, there were additional patients with prolonged stable disease who were able to stay on treatment," said Liu, of the gynecologic oncology treatment center at Dana-Farber.

Un nouveau médicament fait d'un anticorps guidé a montré une ceretaine activité prometteuse dans une phase I d'un essai impliquant des patientes avec un cancer de l' résistant au platine . Joyce Liu, médecin, rapporte que parmi les 29 patientes de l'étude qui ont reçu le médicament à la dose tolérée maximum, il y a eu une réponse complète (guérison) et 4 réponses partielles. De plus, il y a eu des patientes qui ont vu leur maladie stabilisée plus longtemps.

The responses all occurred in patients whose tumors had high expression of the MUC16 protein to which the drug is targeted. Known as DMUC5754A, the drug conjugate consists of an antibody, which recognizes the MUC16 protein expressed by ovarian cancer cells, fused to a toxin, MMAE, which prevents cancer cells from dividing. Targeting the drug conjugate specifically to ovarian cancer cells reduced adverse effects of the toxin on healthy tissues and organs, said Liu. She called the safety profile "encouraging." Most common adverse effects were fatigue, nausea, and vomiting.

Les réponses sont toutes survenues chez les patientes avec des tumeurs qui exprimaient la protéine MUC16 sur laquelle le médicament est ciblé. Connu comme DMUC5754A, le médicament consiste en un anticoprs qui reconnait la protéine MUC16 exprimée par les cellules cancéreuses de l'ovaire, infusées par la toxine MMAE qui arrêtent les cellules cancéreuses de se diviser. Cibler le médicament sur les cellules spécifiques réduits les effets secondaires sur les tissus et oganes sains.

This phase 1 multicenter trial is the first use in humans of DMUC5754A, and the responses, which Liu called "a nice sign of activity in a very challenging type of ovarian cancer to treat," merit further testing in a phase II trial, which is being planned. "If the activity of this drug is confirmed in additional trials, this will represent a novel type of therapy for ovarian cancer," Liu said.

Senior author of the study is Howard Burris, III, MD, of The Sarah Cannon Research Institute in Nashville.

The findings (abstract LB-290) will be discussed on Saturday, April 06, 2013 in the Washington Convention Center and later at an oral presentation on April 9, 2013.

(Oct. 9, 2012) — Some animal models developed by researchers at the Institute of Biomedical Research of Bellvitge (IDIBELL) and the Catalan Institute of Oncology (ICO) has served to validate the effectiveness of a new drug against ovarian cancer resistant to cisplatin. The multidisciplinary work, done in collaboration with the biopharmaceutical company Pharmamar, was published in the journal Clinical Cancer Research.

Certains des modèles animaux développés par des chercheurs de l'Institut de recherche biomédicale de Bellvitge (IDIBELL) et l'Institut catalan d'oncologie (ICO) a permis de valider l'efficacité d'un nouveau médicament contre le cancer des ovaires résistant au cisplatine . Le travail pluridisciplinaire, réalisé en collaboration avec la société biopharmaceutique Pharmamar, a été publiée dans la revue Clinical Cancer Research.

The human tumor tissue is implanted in the same nude mouse organ from which it came. This type of implant, called orthotopic, can reproduce the histological, genetic and epigenetic human tumors and the patterns of tumor spread, which is not achieved with other methods of implementation. Furthermore, these tumor models will be keys to the development of the so-called personalized medicine against various cancers. Besides ovarian tumors, researchers are experienced in orthotopic implantation of other tumors such as colon, pancreas, breast, endometrial or testicle, and liver metastases and neurofibromatosis. Researchers are currently developing models of lung, head and neck tumors.

Le tissu tumoral humain est implanté dans l'organe souris nude même d'où elle provient. Ce type d'implant, appelé orthotopique, peut reproduire les tumeurs histologiques, génétique et épigénétique de l'homme et les modes de propagation de la tumeur, ce qui n'est pas obtenus avec d'autres méthodes de mise en œuvre. En outre, ces modèles de tumeurs seront clés pour le développement de la médecine dite personnalisée contre divers cancers. Outre les tumeurs ovariennes, les chercheurs ont de l'expérience dans l'implantation orthotopique d'autres tumeurs tels que le côlon, du pancréas, du sein, de l'endomètre ou du testicule, et des métastases hépatiques et la neurofibromatose. Les chercheurs sont en train de développer des modèles de tumeurs du poumon, de la tête et du cou.

The technique has shown the effectiveness of lurbinectedin (PM01183), a drug recently approved by the Food and Drug Administration (FDA) as "orphan drug" against ovarian cancer. This disease is the fifth leading cause of death among women. The survival rate is very low because it is often diagnosed at an advanced stage and appear resistances to chemotherapy with cisplatin. So, it is necessary to find alternative treatments.

La technique a montré l'efficacité de lurbinectedin (PM01183), un médicament récemment approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en tant que «médicament orphelin» contre le cancer de l'ovaire.

The lurbinectedin is a marine-derived drug developed by the pharmaceutical company Pharmamar, from the Zeltia group, which has been shown effective against ovarian tumors resistant to cisplatin in several studies. One of the most compelling studies in preclinical level is the work published now in Clinical Cancer Research. The article confirms that orthotopic implants in laboratory mice are useful not only to deepen the knowledge of tumors, but also to collaborate with the pharmaceutical industry in the process of developing new drugs to treat cancer. Lurbinectedin has recently demonstrated its efficacy in a Phase II study in treatment-resistant ovarian cancer.

Le lurbinectedin est un médicament d'origine marine développée par la société pharmaceutique Pharmamar, du groupe Zeltia, qui a été démontré efficace contre les tumeurs de l'ovaire résistant au cisplatine dans plusieurs études. L'une des études les plus convaincantes du niveau préclinique est le travail publié aujourd'hui dans la revue Clinical Cancer Research. L'article confirme que les implants orthotopique chez la souris de laboratoire sont utiles non seulement pour approfondir la connaissance de ces tumeurs, mais aussi de collaborer avec l'industrie pharmaceutique dans le processus de développement de nouveaux médicaments pour traiter le cancer. Lurbinectedin a récemment démontré son efficacité dans une étude de phase II dans le cancer de l'ovaire résistant au traitement.

The coordinator of the study and researcher at the IDIBELL and ICO, Alberto Villanueva, highlights the importance of the models developed in his laboratory that "allow obtaining tumors grown in mice that reproduce the immunohistochemical, genetic and epigenetic properties of the human tumors and its response to chemotherapy with cisplatin, that is the base of the treatment against ovarian cancer."

Le coordinateur de l'étude et chercheur à l'IDIBELL et ICO, Alberto Villanueva, souligne l'importance des modèles développés dans son laboratoire que "permettent d'obtenir des tumeurs développées chez la souris qui reproduisent les propriétés immuno-histochimiques, génétique et épigénétique des tumeurs humaines et sa réponse à la chimiothérapie avec cisplatine, qui est la base du traitement contre le cancer de l' . "

La génétique des cellules à l'origine du cancer l'ovaire expliquerait pourquoi certaines femmes survivent plus longtemps que d'autres à la maladie, ont démontré des chercheurs québécois.

La Dre Patricia Tonin, du Centre universitaire de santé McGill, et ses collègues de l'Hôpital général juif et de l'Université de Montréal affirment avoir découvert des mécanismes génétiques dans les tumeurs ovariennes qui permettent de différencier les patientes selon leur durée de vie après la première intervention chirurgicale.

Selon la chercheuse, l'examen des tumeurs enlevées au cours de la première intervention pourrait permettre aux femmes de choisir d'autres traitements en vue d'améliorer leurs chances de survie.

Les présents travaux ont été réalisés à partir de l'Étude génétique du cancer ovarien séreux de haut grade, la forme la plus mortelle de ce type de cancer, qui est la cause de 90 % des décès.

La grande majorité des femmes atteintes d'un cancer séreux de haut grade présentent des mutations du gène TP53. Ce gène est responsable de la production de la protéine p53 et régule la division cellulaire, empêchant ainsi l'apparition de cancer.

La médecine savait aussi qu'il existait deux types de tumeurs, selon les cas :

des mutations du gène TP53 occasionnaient une mutation de la protéine p53
des mutations du gène TP53 n'occasionnaient pas de mutation de cette protéine

En découvrant l'existence de ces dissimilitudes génétiques entre les deux types de cancers séreux de haut grade, les auteurs de ces travaux renforcent l'idée selon laquelle des différences biologiques dans l'apparition de ce cancer sont peut-être liées à la nature des mutations du gène TP53 et aux différents marqueurs génétiques.

La recherche confirme aussi que les patientes chez qui la protéine p53 mutante a été produite survivent plus longtemps que celles qui ne l'ont pas.

Le détail de ces travaux est publié dans la revue PLOS ONE.

Par ailleurs, une étude américaine publiée dans la revue Nature a mis en évidence des similarités génétiques entre un type de cancer du sein particulièrement difficile à traiter et le cancer de l'ovaire.

(Sep. 12, 2011) — A common chemotherapy drug has been successfully delivered to cancer cells inside tiny microparticles using a method inspired by our knowledge of how the human immune system works. The drug, delivered in this way, reduced ovarian cancer tumours in an animal model by 65 times more than using the standard method. This approach is now being developed for clinical use.

Un médicament de chimiothérapie commun a été livrer avec succès aux cellules cancéreuses dans de petites particules en utilisant une méthode inspirée de connaissance sur la manière dont marche le système immunitaire. Le médicament, livré de cette manière, réduit le cancer de l'ovaire chez des modèles animaux de 65 fois plus que par la méthode standard. Cette méthode est maintenant développée pour l'utilisation clinique.

The research was funded by, among others, the Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC) Follow-on Fund -- funding for 'proof of concept' at the very early stage of turning research outputs into a commercial proposition -- and carried out at Queen Mary, University of London. The study will be published next week in the journal, Biomaterials.

Dr Davidson Ateh, who worked on the research at Queen Mary, University of London and set up the start-up company, BioMoti, that will develop the technology for clinical use said "It's like we've made a re-enactment of the battle of Troy but on the tiniest scale. In Troy, the Greeks fooled the Trojans into accepting a hollow horse full of soldiers -- we've managed to trick cancer cells into accepting drug-filled microparticles."

C'est comme si nous avions fait un remake de la bataille de Troie mais à une échelle minuscule. À Troie , les Grecs ont trompés les Troyens en leur envoyant un cheval rempli de soldats et nous nous avons trompés les cellules cancéreuses en leur faisant accepter des microparticules remplies de médicaments.

Dr Ateh and colleagues found that by coating tiny microparticles of around a hundredth the diameter of a human hair with a special protein called CD95, they could in fact trigger cancer cells into ingesting these particles. Not only that, but the particles could deliver a dose of a common chemotherapy drug called paclitaxel.

Les chercheurs ont trouvé qu'en enduisant de très petites particules de la grosseur d'un cheveu humain avec une protéine spéciale appelé CD95, ils pouvaient faire que les cellules cancéreuses ingèrent ces particules. Non seulement ça mais ces particules peuvent livrer du Paclitaxel.

The key to their success is that CD95 attaches to another protein called CD95L, which is found much more commonly on the surface of cancer cells than it is on normal healthy cells.

La clé du succès c'est que la protéine CD95 s'attache à une autre protéine la CD95L qui se trouve beaucoup plus souvent sur la surface des cellules cancéreuses que sur les saines.

Des peptides pour combattre le cancer de l'ovaire
Info rédaction, publiée le 15 août 2011

Une équipe de scientifiques allemands et italiens a développé des peptides capables de cibler et d'inhiber une enzyme qui joue un rôle important dans la synthèse de l'ADN. Ils seraient alors capable de freiner la croissance de cellules cancéreuses, selon un communiqué de la Commission européenne.

C'est peut-être un nouveau pas dans la lutte contre le cancer de l'ovaire, cinquième cause principale de décès par cancer chez les femmes dans les pays développés. Un taux de mortalité élevé qui s'explique notamment par le fait que la maladie est souvent diagnostiquée tardivement et que les cellules cancéreuses développent rapidement une résistance aux médicaments. Néanmoins, un consortium de chercheurs italiens et allemands pourraient avoir trouvé une nouvelle piste de traitement. En effet, ceux-ci ont découvert des peptides capables de bloquer l'action de la thymidylate synthase, une enzyme impliquée dans la synthèse de l'ADN et qui joue donc un rôle crucial dans la croissance des cellules cancéreuses.

En vérité, les chercheurs, dont les résultats sont publiés dans la revue PNAS, appartiennent à un projet baptisé LIGHTS qui vise justement à trouver un moyen de bloquer la progression des tumeurs en visant la thymidylate synthase. Cette enzyme est déjà la cible de plusieurs anticancéreux utilisés en chimiothérapie, mais ceux-ci sont aujourd'hui sujets à résistance. D'où l'importance du projet.

Concrètement, les octapeptides découverts ciblent en fait l'interface protéine-protéine de l'enzyme et interfèrent ainsi dans son fonctionnement, selon un mécanisme différent de ceux présentés jusqu'à présent. Ils permettent ainsi de bloquer la synthèse de l'ADN dans les cellules cancéreuses et donc de ralentir leur croissance. Et ce, même lorsque celles-ci sont déjà résistantes à des anticancéreux qui ciblent la thymidylate synthase.

Un mécanisme d'action encore flou

"Ces observations indiquent la valeur potentielle de ces peptides pour surmonter les problèmes de résistance aux médicaments, bien que les effets cellulaires doivent encore être étudiés en détails", a déclaré Rebecca Wade de l'Heidelberg Institute for Theoretical Studies, un des auteurs de l'étude. En effet, si les peptides se sont révélés efficaces sur la croissance des cellules cancéreuses, les chercheurs doivent encore approfondir leurs travaux, en particulier pour identifier le mécanisme d'action réel de ces molécules.

Une équipe de scientifiques allemands et italiens financée par l’UE a développé des peptides pouvant cibler l’interface protéine-protéine d’une enzyme, la thymidylate synthase, qui joue un rôle important dans la synthèse de l’ADN, et constitue une cible pour de nombreux traitements contre le cancer. Chaque année dans le monde, plus de 200.000 femmes développent un cancer de l’ovaire. Dans les pays développés cette pathologie est la cinquième cause de décès liée au cancer chez la femme.

Le taux élevé de mortalité de ce cancer est dû à un diagnostic tardif fréquent et au développement rapide d’un phénomène de résistance aux médicaments. Plusieurs médicaments anti-cancéreux largement utilisés en chimiothérapie pour inhiber l’enzyme, sont soumis à cette résistance et il devient nécessaire de développer de nouveaux composés avec différents mécanismes d’inhibition. Les chercheurs italiens et allemands ont conçu de nouveaux peptides qui visent spécifiquement la thymidylate synthase.

Parmi ceux-ci les octapeptides ciblent précisément l’interface protéine-protéine de l’enzyme, composée de 2 chaines de protéines identiques (voir photo). En intervenant entre les deux rubans, les octapeptides agissent comme inhibiteurs de thymidylate synthase intracellulaire dans les cellules du cancer de l’ovaire. Pour l’instant le mécanisme d’action n’est pas totalement expliqué.

(Aug. 1, 2011) — Italian and German scientists have designed peptides to target the protein-protein interface of a key enzyme in DNA synthesis crucial for cancer growth. The peptides act by a novel inhibitory mechanism and curb cancer cell growth in drug resistant ovarian cancer cells. The interdisciplinary research project was led by the University of Modena and Reggio Emilia (UNIMORE) and the Heidelberg Institute for Theoretical Studies

Les scientifiques ont fait des petpides pour cibler une interface protéine à protéine d'un enzyme clé dans la synthèse de l'ADN qui est essentiel pour la croissance du cancer. Les peptides agissent à travers un nouveau mécanisme d'inhibition et freine la croissance des cellules cancéreuses en résistance à un médicament contre le cancer de l'

Des chercheurs ont découvert dans le cancer de l’ovaire que certaines cellules normales sont détournées à des fins d’alimentation des cellules cancéreuses. Et qu’il est possible d’inhiber une protéine qui sert d’intermédiaire dans ce processus. Des recherches cliniques devraient commencer dans l’année qui vient.

Ronald Buckanovich et coll. (Université de Michigan, États-Unis) ont regardé de près les cellules mésenchymateuses présentes dans le tissu ovarien. Ces cellules sont normalement multipotentes, dévolues à se spécialiser en fonction de l’organe où elles se trouvent (pour former du cartilage, de la graisse, etc.) et à la cicatrisation. Les chercheurs ont utilisé des modèles de souris et des échantillons de tissus humains d’ovaires sains et porteurs de cancer. On s’aperçoit que les cellules mésenchymateuses associées aux carcinomes ovariens sont différentes de celles trouvées ailleurs dans l’organisme. Ces cellules sont « prises en otage par les cellules cancéreuses pour servir à les alimenter », décrivent les auteurs. Et elles sont impliquées dans la promotion de la croissance tumorale, car elles participent à accroître le nombre des cellules souches carcinomateuses.

Les analyses confirment la présence des cellules mésenchymateuses associées au cancer. Et on observe que, dans les tissus cancéreux au niveau des cellules mésenchymateuses, l’expression de BMP2, une protéine régulatrice, est significativement augmentée. Le taux de BMP2 est multiplié par trois. Expérimentalement, l’ajout de BMP2 à des cellules cancéreuses in vitro produit une croissance cellulaire.

« L’inhibition de BMP2 pourrait représenter une approche thérapeutique dans le cancer ovarien. » En effet, en administrant un inhibiteur connu (nommé Noggin) chez l’animal, on empêche les cellules mésenchymateuses de déclencher la croissance des cellules souches tumorales. « Des doses élevées de Noggin ne seraient pas tolérables chez les humains », notent les auteurs. « La prochaine étape va consister à aborder ce problème, d’abord en tentant de cibler la vascularisation du cancer pour administrer le Noggin au plus près des cellules. »

Les recherches vont se poursuivre en laboratoire. Et deux études cliniques devraient commencer dans l’année qui vient.

› Dr BÉATRICE VUAILLE

(July 12, 2011) — Researchers at The Pennsylvania State University College of Medicine, Hershey, Pennsylvania have discovered that a low dose of the opioid antagonist naltrexone (LDN) has an extraordinarily potent antitumor effect on human ovarian cancer in tissue culture and xenografts established in nude mice. When LDN is combined with chemotherapy, there is an additive inhibitory action on tumorigenesis. This discovery, reported in the July 2011 issue of Experimental Biology and Medicine, provides new insights into the pathogenesis and treatment of ovarian neoplasia, the 4th leading cause of cancer-related mortality among women in the United States.

Les chercheurs ont découverts qu'une petite dose d'opioid antagoniste naltrexone (LDN) a un puissant effet antitumeur sur le cancer ovarien dans les tissus en culture et sur des souris sur lesquelles ont a greffé des cancers humains. Quand le LDN est combiné avec la chimiothérapie, il y a un action inhibitrice de plus sur les tumeurs. Cette découverte a fourni des éclaircis dans la compréhension du cancer de l'ovaire.

suite ici

(Feb. 3, 2011) — Cancer researchers have discovered that a type of regulatory RNA may be effective in fighting ovarian cancer. Ovarian cancer isn't typically discovered until it's in the advanced stages, where it is already spreading to other organs and is very difficult to fight with chemotherapy. This new discovery may allow physicians to turn back the clock of the tumor's life cycle to a phase where traditional chemotherapy can better do its job.

Les chercheurs ont découvert qu'un type de ARN peut être efficace contre le cancer de l' . Le cancer de l'ovaire n'est pas découvert habituellement jusqu'à temps qu'il soit rendu à un stage avancé ou il se répand à d'autres organes et ou il est très difficille à combattre avec la chimiothérapie.. cette nouvelle découvete pourrait permettre de remonter le temps à une phase ou la chimio peut mieux faire.

Scientists at the Ovarian Cancer Institute Laboratory at the Georgia Institute of Technology have found in initial tests that a regulatory RNA called miR-429 may be successful in inducing metastatic or spreading cancer cells to convert back to a less metastatic, non-invasive form. The research appears online in the journal Gynecologic Oncology.

Un ARN, appelé miR-429, peut réussir à ramener le cancer de l'ovaire à un stage moins métastasique moins invasif.

"Primary tumors are rarely fatal," said John F. McDonald, director of the Integrated Cancer Research Center in Georgia Tech's School of Biology and chief research scientist at the Ovarian Cancer Institute. "Most cancer patients succumb because the cancer metastasizes, and current chemotherapies are not designed to kill metastasizing cancer cells."

Les tumeurs primaires sont rarement fatales et la plupart des patients meurent parce que leur traitement n'est pas fait pour combattre les cellules métastasiques.

Cancer cells exist in two forms: epithelial cancer cells and mesenchymal cancer cells. The primary tumor is mostly com
prised of rapidly dividing epithelial cancer cells that are "sticky" so they stay together, they're not mobile and generally not invasive. Cells at the edge of tumors often change into mesenchymal cancer cells; they lose their adhesiveness and become highly mobile and invasive, allowing the cancer to spread, or metastasize, to other areas of the body.

Les cellules cancéreuses existent en deux formes : les épithéliales et les mésenchémilales. Les cellules de la tumeur primaire se divisent rapidement et restent collées ensembles, elles ne sont pas mobiles et sont généralement moins invasives. Les cellules du bot de la tumeur se changent cependant en cellules mésenchémiales, elles perdent leurs adhésivité et deviennent hautement mobiles et invasives, permettant ainsi au cancer de se métastaser et de se répandre à d'autres régions du corps.

In the new trial, McDonald's lab used two ovarian cancer cell lines, one with epithelial characteristics, like primary tumor cells, and the other with mesenchymal traits, like metastasizing cancer cells. They used miR-429, one of a family of microRNAs previously implicated in epithelial to mesencymal changes in other cancers, to see if it could turn the mesenchymal cancer cells back into epithelial cancer cells. They found that miR-429 was highly successful in helping cells turn back the clock.

Les chercheurs ont utilisé le miR-429 qui retournent les cellules mésenchémiales à des celllules épithéliales. Ils ont trouvé utiles ce miR-429 pour remonter le temps.

"We found that when we introduced miR-429 into the highly metastatic ovarian cancer cells, they became less invasive, less migratory and more like the cancer cells associated with primary tumors," said McDonald.

Les cellules du cancer ovarien deviennent moins invasives, moins migratoires et plus comme les cellules de la tumeur primaire.

Currently the McDonald lab is testing to see if cells that have been treated with miR-429 to change from mesenchymal to epithelial cancer cells are more susceptible to chemotherapy than metastasizing cells that haven't undergone this change.

"We are hopeful that we have found an effective way to drive metastasizing ovarian cancer cells back to their primary cancer stage where they can be more effectively treated with existing chemotherapies." added McDonald.

11/11/2010 |
Pour la première fois depuis quinze ans, une nouvelle molécule permet de retarder les rechutes.

Affamer les tumeurs pour mieux les combattre. Cette stratégie dite anti-angiogénique, qui a déjà fait ses preuves dans un certain nombre de cancers, comme ceux du côlon ou du rein, vient d'obtenir des résultats encourageants dans les tumeurs de l'ovaire. Associé à une chimiothérapie standard, un traitement par l'Avastin, un anticorps qui se lie spécifiquement au VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire), a permis de retarder de quelques mois les rechutes, selon une vaste étude présentée récemment au congrès de l'European Society for Medical Oncology (Esmo), à Milan. Les résultats de cet essai européen, qui a inclus environ 1500 patientes, confortent ceux d'une étude américaine rendus publics il y a quelques mois.

Découverts en général après 50 ans, et en moyenne vers 65 ans, les cancers de l' concernent environ 230.000 femmes chaque année dans le monde, 4500 en France. La difficulté thérapeutique tient au fait qu'ils sont souvent diagnostiqués trop tardivement. Car ces tumeurs ne donnent peu ou pas de symptômes pendant longtemps. «La chirurgie est l'arme la plus efficace, mais c'est un geste spécialisé et très lourd», explique la Dr Isabelle Ray-Coquard, cancérologue spécialiste des tumeurs gynécologiques (Centre Léon Bérard, Lyon). Surtout, cette stratégie utilisée seule est insuffisante pour guérir les cancers de l'ovaire à un stade avancé, qui représentent sept cas sur dix.

La chimiothérapie standard, qui associe deux molécules (paclitaxel et carboplatine), permet d'allonger la survie, mais un certain nombre de malades rechutent en quinze à dix-huit mois. Jusqu'ici, tous les essais visant à réduire le taux de rechute ont échoué.

À première vue, les résultats obtenus en Europe et aux États-Unis avec l'Avastin -déjà commercialisé par les laboratoires Roche dans d'autres indications- peuvent sembler modestes: la diminution du risque de progression du cancer ou de décès est de l'ordre de 20 à 30%, ce qui correspond à un gain de quelques mois sans récidive. Mais, pour les cancérologues qui prennent en charge ces femmes, c'est indiscutablement une étape importante. «C'est la première fois depuis quinze ans qu'un médicament retarde les rechutes dans les cancers de l'ovaire», relève ainsi le Pr Éric Pujade-Lauraine, oncologue à l'Hôtel-Dieu (Paris) et président du Groupe d'investigateurs nationaux pour les études des cancers de l'ovaire (Gineco). Et d'autres devraient bientôt suivre. Les résultats de deux autres essais de phase 3 (la dernière avant la commercialisation) sont attendus dans les mois à venir. L'un évalue l'efficacité du Tarceva, un médicament ciblé qui inhibe un récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). L'autre teste une «vaccination» avec un anticorps monoclonal dirigé contre l'antigène CA125, marqueur des cancers de l'ovaire. «Ces trois approches ont sensiblement le même objectif: améliorer la qualité de vie des patientes et contrôler le plus longtemps possible leur maladie, précise le Pr Pujade-Lauraine, dont l'équipe a participé à tous ces essais . Ce sont ces avancées à petits pas qui nous permettent d'espérer pouvoir progressivement guérir davantage.» Pour nombre de tumeurs, ce sont des avancées à petit pas successifs qui finissent par améliorer le pronostic à long terme.

Æterna Zentaris dévoile les résultats positifs préliminaires de l'étude de phase 2 sur le cancer de l'ovaire avec le composé AEZS-108, un cytotoxique conjugué ciblant les récepteurs du LHRH

L'évaluation préliminaire de la phase de traitement complétée démontre
que l'objectif principal d'efficacité a été atteint chez les patientes
atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé résistant à un dérivé du platine
et prétraité avec un taxane.

QUÉBEC, le 2 nov. /CNW Telbec/ - Æterna Zentaris Inc. (NASDAQ : AEZS ; TSX : AEZ), (la "Société"), une société biopharmaceutique internationale spécialisée en endocrinologie et en oncologie, a dévoilé aujourd'hui les résultats positifs d'une étude d'efficacité de phase 2 sur AEZS-108 (anciennement AN-152), un cytotoxique conjugué peptidique ciblé, chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire résistant à un dérivé du platine et prétraité avec un taxane. Dans le cadre d'une approche de soins de santé personnalisée, les patientes incluses dans l'étude présentaient des tumeurs exprimant des récepteurs du facteur de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), l'élément clé du mécanisme de ciblage d'AEZS-108. Coordonnée par Prof. Günter Emons, M.D., président du département d'obstétrique et de gynécologie de l'université de Göttingen, en Allemagne, cette étude "AGO-GYN-5" de phase 2 ouverte, multicentre et multinationale, est menée par le German AGO Study Group (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie / Gynaecological Oncology Working Group; www.ago-ovar.de), en collaboration avec des centres cliniques européens.

Résultats préliminaires

Les 43 patientes enregistrées dans l'étude AGO-GYN-5 et atteintes d'un cancer des ovaires exprimant des récepteurs du LHRH ont complété leur traitement. Une évaluation préliminaire démontre que l'étude a atteint son objectif principal d'efficacité, à savoir 5 patientes ou plus répondant au traitement parmi 41 patientes évaluables. Les patientes ayant répondu au traitement ainsi que les patientes chez lesquelles on a observé une stabilisation de la maladie après avoir complété le traitement avec AEZS-108, seront maintenant suivies afin d'évaluer la durée de la survie sans progression de la maladie et finalement, la survie générale. Des analyses plus poussées sont actuellement en préparation afin d'obtenir entre autres, des données sur l'efficacité d'AEZS-108 lors de la période de suivi après le traitement des patientes atteintes d'un cancer des ovaires. Les résultats seront présentés lors de conférences scientifiques futures.
"Nous sommes satisfaits du progrès enregistré par ce programme", a déclaré Juergen Engel, Ph. D., président et chef de la direction d'Æterna Zentaris. "Le fait d'avoir complété avec succès le recrutement des patientes et la période de traitement, ainsi que l'apparence d'une certaine activité du composé au sein de ce groupe de patientes atteintes d'un cancer difficile à traiter est encourageant. Nous avions besoin de ces éléments de base afin d'entreprendre les prochaines étapes du développement d'AEZS-108 dans les cancers gynécologiques et possiblement aussi dans le cancer de la

Information sur le programme de phase 2 avec AEZS-108

AEZS-108 représente un concept ciblé novateur en oncologie misant sur l'utilisation d'un peptide cytotoxique conjugué, soit une molécule hybride composée d'un vecteur peptidique synthétique et d'un agent cytotoxique bien connu, la doxorubicine. La conception de ce produit permet la fixation spécifique et la captation sélective du cytotoxique conjugué par des tumeurs exprimant des récepteurs du LHRH. La fixation d'AEZS-108 à des cellules cancéreuses exprimant ces récepteurs résulte en son accumulation et sa captation préférentielle dans les tissus malins.
Dans le cadre d'un programme de phase 2 intitulé, "The antitumoral activity and safety of AEZS-108 (AN-152), a LHRH agonist linked doxorubicin in women with LHRH-receptor positive gynaecological tumors", les patientes dont les tumeurs expriment des récepteurs du LHRH se voient administrer une perfusion intraveineuse de 267 mg/m2 d'AEZS-108 sur une période de 2 heures, chaque Jour 1 d'un cycle de 21 jours (3 semaines). La durée suggérée du traitement est de 6 cycles de 3 semaines. L'étude AGO-GYN-5 est menée dans 14 centres du German Gynaecological Oncology Working Group (AGO; www.ago-ovar.de), en collaboration avec 3 centres cliniques en
Europe.

Le programme a été planifié afin d'inclure jusqu'à 82 patientes - jusqu'à 41 ayant un cancer des ovaires résistant à un dérivé du platine et prétraité avec un taxane et jusqu'à 41 atteintes d'un cancer disséminé de l'endomètre. Pour les deux indications, le recrutement de patientes a été prévu en 2 étapes de 21 et 20 patientes respectivement. L'objectif principal en matière d'efficacité à la fin de la deuxième étape a été défini comme étant le taux de réponse correspondant à 5 patientes ou plus démontrant une réponse partielle ou complète selon les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) et/ou Gynaecologic Cancer Intergroup Guidelines (GCIG). Les objectifs secondaires comportent la durée jusqu'à la progression de la maladie, la survie, la toxicité ainsi que les effets secondaires.

Information sur le cancer des ovaires et de l'endomètre

Le cancer des ovaires est l'une des maladies gynécologiques malignes les plus communes et la cinquième cause la plus fréquente de décès chez les femmes. La plupart des cas de décès surviennent chez des femmes âgées entre 50 et 75 ans. Dans l'ensemble, le cancer des ovaires représente 4 % de tous les diagnostics de cancer chez les femmes et 5 % de tous les décès liés au cancer. Annuellement, on estime à près de 26 000 le nombre de nouveaux cas de cancer des ovaires et à 17 000 le nombre de décès liés à cette maladie dans la communauté européenne. (Source : Gynaecologic Oncology, Volume 92, Issue 3, March 2004, Pages 819-826)

Le cancer de l'endomètre est la maladie gynécologique maligne la plus répandue et la cause de 6 % de tous les décès dus au cancer chez les femmes. La majorité des cas sont décelés chez les femmes post-ménopausées; la plupart d'entre elles développent ce cancer au cours de leur sixième décennie. Annuellement en Europe, on dénombre environ 38 000 nouveaux cas de cancer de l'endomètre et 9 000 décès liés à cette maladie (Source : Annals of Oncology 15:1149-1150, 2004).

(Sep. 5, 2009) — In the future, women with metastatic ovarian cancer could be treated with a radioactive substance that can seek and destroy tumour cells. An initial study in patients conducted jointly by the Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg and Sahlgrenska University Hospital has found that the treatment has no unwanted side-effects.

Dans le futur, les femmes avec un cancer des ovaires métastasiques pourraient être traitées avec une substance radioactive qui peut chercher et déruire les tumeurs.

"Our research team has long hoped to be able to target radiotherapy in this way," says oncologist Håkan Andersson from Sahlgrenska University Hospital, who is leading the research alongside professor Ragnar Hultborn from the Sahlgrenska Academy and radiation physicist Lars Jacobsson.

"There is a good chance of this treatment working, as the study indicates that a sufficient amount of the active substance reaches the tumour cells in the abdominal cavity without any measurable side-effects."

Il y a de bonnes chances que ce traitement fonctionne, les études indiquent qu'une quantité suffisante de substance radioactive atteint les cellules cancéreuses dans la cavité abdominal sans effets secondaires mesurables.

The aim of this initial patient study, just published in the Journal of Nuclear Medicine, was to study the substance's distribution in the body and any side-effects in nine women with ovarian cancer.

The new treatment has been developed jointly over a number of years by researchers at the Sahlgrenska Academy and Sahlgrenska University Hospital. The treatment entails injecting the patient with a radioactive isotope bound to carrier molecules. This complex has the ability to bind to structures on the surface of tumour cells where the isotope emits alpha particles with such a short range that only the very nearest tumour cells' DNA is destroyed. The injection is administered straight into the abdominal cavity.

Le nouveau traitement est administré directement dans l'abdomen et consiste en un isotope radioactif lié avec des molécules qui le transporte. Cet assemblage va se lié sur la tumeur cancéreuse et l'isotope émet des particules alpha si courtes que ça n'endomamge pas les cellules aines voisines.


"We have previously seen that mice with ovarian cancer given this treatment are generally cured without serious side-effects, so we hope that this will become an established and effective treatment for women with metastatic ovarian cancer," says Ragnar Hultborn, professor of oncology at the University of Gothenburg's Sahlgrenska Academy. "But it will still be several years of development."

Nous avons vu que les souris avec le cancer de l'ovaire qui recoivent ce traitement sont généralement guéris sans avoir à subir d'effets secondaires. nous espérons que le traitement deviendra un traitement efficace et établi pour les femmes avec un cancer des ovaires métatstasiques.

The research is being funded partly by the Swedish Research Council and the Swedish Cancer Society.

"In our next study, 80 women with ovarian cancer will receive this treatment as a supplement to their ordinary treatment so that we can scientifically test whether the effect is as good in real patients as the animal studies indicate," Håkan Andersson says.

Dans notre étude, 80 femmes aux prises avec le cancer des ovaires recevront ce traitement comme supplément à leur traitement habituel pour que nous puissions évaluer scientifiquement si le traitement est aussi bon chez les humains que chez les animaux.

Avec près de 2400 cas au Canada pour l’année 2007, le cancer de l’ovaire est une maladie rare dont on parle peu. Mais avec un taux de survie de 30%, ce cancer se classe aussi parmi les plus meurtriers.

Les premiers stades de la maladie sont asymptomatiques. Par conséquent, le diagnostic est souvent retardé et une forte mortalité en découle. Pourtant, une détection précoce permettrait d’augmenter le taux de survie à 70%.

C’est pourquoi, l’équipe de Guy Poirier, spécialiste du cancer de l’ovaire à l’Université Laval à Québec, est partie à la recherche des signatures moléculaires associées au stade précoce de ce cancer. Les chercheurs ont comparé deux lignées de cellules, l’une faiblement et l’autre fortement cancéreuse. Les cellules plus cancéreuses prolifèrent plus rapidement et présentent des caractéristiques morphologiques qui leur permettent de se détacher, d’envahir d’autres tissus et de se disséminer dans l’organisme.

Pour mieux comprendre comment se forment ces cellules cancéreuses, les chercheurs ont cherché quelles protéines étaient à l’origine de ces caractéristiques et viennent de publier leurs résultats dans Proteome science. Ils ont découvert que ces cellules étaient anormalement riches pour certaines protéines nécessaires à la croissance cellulaire, ce qui explique leur prolifération. Inversement, elles n’ont pas assez de protéines nécessaires à l’adhésion, ce qui favorise leur détachement en groupes et leur dispersion.

Ces travaux concordent avec des études antérieures portant sur les gènes impliqués dans le cancer de l’ovaire et se veulent être une étape vers la compréhension globale du développement de ce cancer. Toutefois, selon Anne-Marie Mes-Masson, professeure à la faculté de médecine à l’Université de Montréal et co-auteure de l’article, il s’agit de résultats préliminaires sur deux situations extrêmes de la maladie.

La prochaine étape sera de valider les résultats sur une gamme plus large de lignées cellulaires représentatives d’un plus grand nombre de patients et de différents stades de développement de la maladie. Ultimement, certaines des protéines identifiées pourront alors permettre de développer des outils de diagnostic ou servir de cibles pour le développement de nouvelles thérapies.

Mayo Clinic has reported promising interim results from a Phase II trial of a new combination therapy for patients with recurrent ovarian cancer that is resistant to platinum therapy. Thirty-three percent of study participants achieved either complete or partial tumor regression from the therapy, which combines flavopiridol and cisplatin.

La clinique Mayo a rapporté des résultats prometteurs d'une étude de phase II d'une nouvelle combinaison de thérapies contre le cancer récurrent de l'ovaire qui résiste à la thérapie avec le platinium. 33% des participants à l'étude ont montré soit une régression complète, soit une régression partielle de leur tumeur avec une thérapie qui combine le flavopiridol et le cisplatin.