Le cancer du pancréas (2)

Researchers from the University of Barcelona (UB) have described an interaction between the protein HNRNPA2B1 and pancreatic cancer development which remained unknown. The study, published in the journal Gastroenterology, has proved in human cancer cell lines that this protein is essential to the correct activity of the oncogenic protein KRAS, related to cancer start and development. The interaction between HNRNPA2B1 and the protein codified by the gene KRAS is a potential therapeutic target against pancreatic cancer, one of the tumors with a worse prognosis.

The study was led by Neus Agell, professor from the Department of Cell Biology, Immunology and Neurosciences of the Faculty of Medicine of UB and researcher at the August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS). The first author of the study is Carles Barceló, PhD Student at the former UB Department. Researchers from the Catalan Institute of Oncology (ICO), the Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), the Spanish National Cancer Research Center (CNIO) and the Dana-Farber Cancer Institute of the Harvard Medical School (USA) participated in the study too.

Alternative strategy to block the KRAS gene

Mutations of the KRAS gene occur in over 90% of pancreatic carcinomas. The gene helps the cell to interpret what is happening outside and indicates what actions must be done next, for instance to reproduce itself or to die. Oncogenic mutations of the gene occur mostly in pancreatic, colon and adenocarcinomas in the lung. So, it always signals cells to proliferate, independently of the information that comes from outside.

Scientists have unsuccessfully tried to inhibit KRAS during more than thirty year in order to stop tumor development. "The strategy applied by the research team is to know better how the cell regulates its activity and how KRAS acts; therefore, if we are not able to inhibit directly the action of oncogenic KRAS, we try to hamper its interaction with other proteins in order to avoid its action and influence on tumors," explains Neus Agell.

Reduction of tumor growth

Researchers, together with the Proteomics Unit of the Scientific and Technological Centres of the UB (CCiTUB), studied the proteins that interact with KRAS in cancer cells. Among candidate proteins, the protein HNRNPA2B1 was selected. The next step was to knock down the protein in two different cell lines of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) -- the most common type of pancreatic cancer -- in order to observe the effects on tumor growth. Down-regulation took place, first, in cancer cell lines than need mutated KRAS gene in order to develop -- they are named KRAS-dependent cell lines -- and, second, in cell lines where the tumor can develop without KRAS. "Silenced HNRNPA2B1 protein reduced cancer cell proliferation and growth and increased cell death, but only in KRAS-dependent cell lines," points out Neus Agell.

The effects were repeated later when these human cancer cells were injected in mice. Again, when the protein HNRNPA2B1 was silenced, KRAS-dependent cell lines showed a significant reduction of tumor growth.

In a search for potential therapeutic targets

Results obtained from this study can be added to the ones got in a previous work in which the research team found other molecules which are also involved in regulating KRAS activity in the cell. To be exact, researchers found an enzyme that plays a key role in a process named phosphorylation, in which a phosphate is added to KRAS gene. "We proved in mouse cells that if the enzyme is inhibited, KRAS signalling is reduced and cell's oncogenicity decreases too. Consequently, we can approach KRAS in two different ways: by depleting its interaction with the protein HNRNPA2B1 or by preventing phosphorylation," affirms Montserrat Jaumot, UB researcher who also signs the scientific paper.

The nest step to be made by the UB research team is to know better how KRAS alterations work in order to design drugs able to block them. "In order to break these interactions, it is necessary to know in detail what happens at biochemical and molecular levels when KRAS oncogenic functions take place," concludes Neus Agell.


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Des chercheurs de l'Université de Barcelone (UB) ont décrit une interaction entre la protéine HNRNPA2B1 et le développement du cancer du pancréas qui était restée inconnue jusqu'ici. L'étude, publiée dans la revue Gastroenterology, a prouvé que, dans des lignées cellulaires humaines de cancer, cette protéine est essentielle à l'activité correct de la protéine oncogène KRAS, liée à début et au développement du cancer. L'interaction entre la protéine HNRNPA2B1 codifiée par le KRAS génique est une cible thérapeutique potentielle contre le cancer du pancréas, l'un des tumeurs avec un mauvais pronostic.


Stratégie alternative pour bloquer le gène KRAS

Les mutations du gène KRAS apparaissent dans plus de 90% des carcinomes pancréatiques. Le gène aide la cellule à interpréter ce qui se passe à l'extérieur et indique quelles actions doivent être effectuées, par exemple de se reproduire ou mourir. Les mutations oncogènes du gène se produisent principalement dans le cancer du pancréas, du côlon et des adénocarcinomes du poumon. Ainsi, il signale toujours des cellules à proliférer, indépendamment de l'information qui vient de l'extérieur.

Les scientifiques ont tenté en vain d'inhiber le gène KRAS pendant plus de trente ans afin d'arrêter le développement de la tumeur. "La stratégie appliquée par l'équipe de recherche est de mieux connaître la façon dont la cellule régule son activité et comment KRAS agit, par conséquent, si nous ne sommes pas capables d'inhiber directement l'action de KRAS oncogènes, nous essayons d'entraver son interaction avec d'autres protéines afin pour éviter son action et d'influence sur les tumeurs », explique Neus Agell.

La réduction de la croissance tumorale

Les chercheurs, en collaboration avec l'Unité de protéomique des centres scientifiques et technologiques de l'UB (CCiTUB), ont étudié les protéines qui interagissent avec le gène KRAS dans les cellules cancéreuses. Parmi les protéines de candidats, la protéine HNRNPA2B1 a été sélectionnée. L'étape suivante a consisté à tuer la protéine dans deux lignes de adénocarcinome pancréatique (PDAC) de cellules différentes - le type le plus commun de cancer du pancréas - afin d'observer les effets sur la croissance de la tumeur. La régulation à la baisse a eu lieu, d'abord, dans des lignées de cellules cancéreuses qui ont besoin du gène KRAS muté afin de se développer - elles sont nommées lignées cellulaires KRAS-dépendant - et, d'autre part, dans des lignées cellulaires où la tumeur peut se développer sans KRAS. "Abolir la protéine HNRNPA2B1 réduit la prolifération des cellules cancéreuses et la croissance et la mort cellulaire, mais seulement dans les lignées cellulaires KRAS-dépendante», indique Neus Agell.

Les effets ont été répétées par la suite, lorsque ces cellules cancéreuses humaines ont été injectées dans des souris. Encore une fois, lorsque la protéine HNRNPA2B1 a été réduite au silence, les lignées cellulaires dépendantes de KRAS ont montré une réduction significative de la croissance tumorale.

Vers une recherche de cibles thérapeutiques potentielles

Les résultats obtenus de cette étude peuvent être ajoutés à ceux obtenu dans un travail précédent dans lequel l'équipe de recherche a trouvé d'autres molécules qui sont également impliqués dans la régulation activité du gène KRAS dans la cellule. Pour être exact, les chercheurs ont trouvé une enzyme qui joue un rôle clé dans un processus appelé phosphorylation, dans laquelle un phosphate est ajouté au gène KRAS. «Nous avons prouvé dans des cellules de souris que si l'enzyme est inhibée, signalisation KRAS est réduite et le pouvoir oncogène de cellule diminue conséquent, nous pouvons nous approcher du gène KRAS de deux manières différentes:. En appauvrissant son interaction avec le HNRNPA2B1 en protéines ou en empêchant la phosphorylation," affirme Montserrat Jaumot, UB chercheur qui signe également le document scientifique.

L'étape prochaine à être réalisée par l'équipe de recherche UB est de mieux connaître la façon dont les altérations du gène KRAS de travailler afin de concevoir des médicaments capables de les bloquer. "Afin de briser ces interactions, il est nécessaire de connaître en détail ce qui se passe à des niveaux biochimiques et moléculaires oncogéniques lorsque les fonctions du gène KRAS ont lieu», conclut Neus Agell.

Voir aussi le fil sur l'olaparib et les cancers BRCA1 et BCRA2

J'avais déjà traduit un article de l'anglais voici quelques semaines que j'avais mis dans le fil "Melon amer" puisque c'est une substabce naturelle qui est employée, je mets ici un texte trouvé qui doit être une traduction meilleur du même texte anglais.

Selon des chercheurs américains du Salk Lake Institute, un dérivé de la vitamine D pourrait être un adjuvant intéressant dans le traitement du redoutable adénocarcinome pancréatique. La vitamine D agirait au niveau du microenvironnement, et plus précisément du stroma fibrotique pancréatique, qui devient très dense et inflammatoire au cours du cancer et participe à la chimiorésistance tumorale.

L’équipe dirigée par Ronald Evans a montré chez la souris que l’adjonction de vitamine D augmentait la sensibilité intratumorale à la gemcitabine, réduisait le volume tumoral et augmentait la survie de 57 % par rapport à la chimiothérapie seule.

La stratégie des chercheurs a consisté non pas à détruire le stroma fibrotique, comme cela a pu être fait précédemment, mais à le reprogrammer en agissant sur les cellules pancréatiques étoilées activées (CPA). Ce type de cellule synthétise des protéines de la matrice extracellulaire, sécrète des facteurs de croissance et stimule le renouvellement cellulaire.

Les chercheurs ont d’abord constaté des différences entre les cellules étoilées inactivées et activées, puisque ces dernières présentaient des taux élevés de récepteur à la vitamine D. De plus, en leur ajoutant de la vitamine D modifiée, ces cellules revenaient à un état inactivé normal et cessaient leur production de signaux de croissance. Ces recherches ont ensuite permis de découvrir qu'une forme modifiée de la vitamine D, le calcipotriol, se montrait efficace in vitro.

L’équipe du Salk Institute, en collaboration avec les cliniciens de l’Université de Pennsylvanie, a d’ores et déjà lancé un essai clinique testant l’efficacité du dérivé de vitamine D avant chirurgie oncologique du pancréas.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

A synthetic derivative of vitamin D was found by Salk Institute researchers to collapse the barrier of cells shielding pancreatic tumors, making this seemingly impenetrable cancer much more susceptible to therapeutic drugs.

The discovery has led to human trials for pancreatic cancer, even in advance of its publication today in the journal Cell. By attacking a wound repair mechanism called fibrosis, the findings may also have implications for other tough-to-treat tumors, such as lung, kidney and liver cancer.

"While the success of this drug in humans with pancreatic cancer is still unclear, the findings in animal studies were strong, raising hope that ongoing clinical trials will give people with this terrible disease hope for a truly new type of therapy," says Ronald Evans, director of Salk's Gene Expression Laboratory and senior author of the new paper.

Pancreatic cancer is one of the deadliest forms of cancer, a fact highlighted in recent years by the deaths of well-known figures such as Steve Jobs and Patrick Swayze. About 46,000 people are diagnosed in the United States each year and about 40,000 people die from the disease, according to the National Institutes of Health.

"For pancreatic cancer, the five-year survival rate is the lowest of all cancers," says Evans, holder of Salk's March of Dimes Chair and a Howard Hughes Medical Institute investigator. "Part of the problem is that the science of pancreatic cancer and its renowned resistance to therapy has not been understood and that's why the work that we're doing is so important."

Evans and his colleagues knew that the ability of the pancreatic tumor to communicate with nearby cells -- called the tumor microenvironment -- is key to its growth. Tumor cells send out signals that make the microenvironment inflamed and dense; this "living shield" around a tumor not only helps the cancer grow, but blocks the access of immune cells and chemotherapeutic drugs, making the cancer particularly hard to treat.

Evans -- in collaboration with researchers around the country involved in an interdisciplinary initiative supported by Stand Up to Cancer -- wanted to figure out how to restore this inflamed microenvironment to its normal or "quiescent" state and weaken the wall around the tumor.

"There was evidence that the activation of the microenvironment was theoretically reversible, but nobody knew exactly what was responsible for the activation, making it hard to turn off," says Salk postdoctoral research fellow Mara Sherman, first author of the new paper.

Sherman, Evans and their collaborators focused their attention on one component of this wall: pancreatic stellate cells, which usually respond to small injuries by briefly switching to an activated state, spurring new cell growth. In the case of cancer, however, the stellate cells near a tumor -- in response to signals from the tumor -- are constantly turned on. This chronic activation of the stellate cells provides the tumor cells with extra growth factors and therefore helps them proliferate, but also forms a wall-like barrier around the tumor that protects it from chemotherapeutics and other cancer-fighting drugs.

In 2013, Evans' group discovered that stellate cells in the liver could be inactivated by a chemically modified form of vitamin D. They wondered whether the same could hold true in the pancreas, despite the fact the vitamin D receptor was not thought to be present in pancreatic tissue.

But indeed, when the group of researchers examined the differences between activated and inactivated stellate cells in the pancreas, they found that activated stellate cells near a tumor had high levels of the vitamin D receptor. And when the researchers then added modified vitamin D to activated stellate cells the cells quickly reverted back to a healthy, inactivated state, stopping production of signals that spur growth and inflammation.

"This was a big surprise because vitamin D has been tried multiple times as a therapy for pancreatic cancer and never worked," says Evans.

It turns out that activated stellate cells rapidly break down normal vitamin D, preventing the vitamin from binding to the receptor, Evans explains. But systematic analysis of vitamin D analogues allowed the team to discover a modified form of vitamin D that is more stable, resilient and effective in vitro.

To see whether this new vitamin D-like compound could halt the growth of a tumor, Evans and the team next studied its effectiveness in mice. The researchers found that combining the drug with existing chemotherapeutics gave a 50 percent increase in lifespan compared to chemotherapy alone.

"It's really remarkable considering that vitamin D itself is not attacking the cancer cells," says Michael Downes, a senior staff scientist at Salk and co-corresponding author of the new work. "It's changing the environment to a more favorable setting needed for the chemotherapy drugs to work."

Studies have shown that people deficient in vitamin D are more likely to develop pancreatic cancer. Based on the new results, Evans thinks that healthy levels of vitamin D may help keep vitamin D receptor signaling in stellate cells normal and squash a cancer's growth -- at least until a tumor itself forces the stellate cells to "turn on."

"Recently, other research groups have explored the idea of destroying the microenvironment altogether to weaken a tumor," says Downes. "Our approach is very different. Instead of destroying, we simply want to reprogram the tumor microenvironment to a healthy state. This has the dual effects of delivering more drugs to the tumor as well as replenishing the tissue with normal stellate cells."

Evans group has already teamed up with clinicians at the University of Pennsylvania to launch a clinical trial testing the effectiveness of using their vitamin D-like drug in cancer patients before pancreatic surgery. "Previous trials with vitamin D failed because they didn't understand the need for a special form of vitamin D and that for pancreatic cancer it must be used in combination with chemotoxic drugs," Evans says. "So, by re-thinking the problem, have been able to open up a new route to the treatment of pancreatic cancer and, looking forward, hopefully other diseases as well."

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Un dérivé synthétique de la vitamine D a été trouvé par les chercheurs de l'Institut Salk pour briser la barrière de protection des cellules de tumeurs du pancréas, ce qui rend ce type de cancer apparemment impénétrable beaucoup plus sensibles à des médicaments thérapeutiques.

La découverte a conduit à des essais humains pour le cancer du pancréas, même avant sa publication aujourd'hui dans la revue Cell. En attaquant un mécanisme de réparation des plaies appelée fibrose, les résultats peuvent également avoir des implications pour d'autres tumeurs-dur-à traiter, tels que les poumons, les reins et le cancer du foie.

"Bien que le succès de ce médicament chez les humains atteints de cancer du pancréas n'est pas encore clair, les résultats d'études animales étaient fortes, donnant espoir que les essais cliniques en cours donneront aux gens avec cette maladie terrible un espoir pour une véritable nouvelle forme de thérapie», explique Ronald Evans , directeur du Laboratoire de l'expression génique de Salk et auteur principal de l'article.


"Une partie du problème est que la résistance à la thérapie n'a pas été comprise et c'est pourquoi le travail que nous faisons est si important."

Evans et ses collègues savaient que la capacité de la tumeur pancréatique de communiquer avec les cellules voisines - appelé le microenvironnement de la tumeur - est la clé de sa croissance. Les cellules tumorales envoient des signaux qui font le microenvironnement enflammée et dense; ce «bouclier vivant» autour d'une tumeur permet non seulement l'évolution du cancer, mais bloque l'accès des cellules immunitaires et les médicaments chimiothérapeutiques, ce qui rend le cancer particulièrement difficile à traiter.

Evans - en collaboration avec des chercheurs du pays impliqué dans une initiative interdisciplinaire soutenu par Stand Up to Cancer - il a voulu savoir comment restaurer ce microenvironnement inflammatoire à son état normal ou "repos" et d'affaiblir le mur autour de la tumeur.

"Il a été prouvé que l'activation du micro environnement était théoriquement réversible, mais personne ne savait exactement ce qui était responsable de l'activation, ce qui la rend difficile à calmer», a dit Mara Sherman, premier auteur de l'article.

Sherman, Evans et leurs collaborateurs ont concentré leur attention sur l'une des composantes de ce mur: les cellules étoilées du pancréas, qui répondent généralement à de petites blessures par une brève mise à un état activé, ce qui stimule la croissance de nouvelles cellules. Dans le cas du cancer, cependant, les cellules étoilées à proximité d'une tumeur - en réponse à des signaux provenant de la tumeur - sont constamment sous tension. Cette activation chronique des cellules étoilées fournit les cellules tumorales avec des facteurs de croissance supplémentaires et contribue donc à proliférer, mais aussi forme une barrière en forme de paroi autour de la tumeur qui la protège des agents chimiothérapeutiques et d'autres médicaments contre le cancer.

En 2013, le groupe Evans a découvert que les cellules étoilées du foie peuvent être inactivés par une forme chimiquement modifiée de la vitamine D. Ils se demandaient si la même chose pourrait être vrai dans le pancréas, malgré le fait que le récepteur de la vitamine D n'a pas été pensé pour être présent dans le tissu pancréatique.

Mais en fait, lorsque le groupe de chercheurs a examiné les différences entre les cellules étoilées activés et inactivés dans le pancréas, ils ont constaté que les cellules étoilées activées à proximité d'une tumeur avaient des niveaux élevés du récepteur de la vitamine D. Et quand les chercheurs ont ensuite ajouté de la vitamine D modifié à cellules étoilées activées les cellules reviennent rapidement revenir à un état inactivé santé, arrêt de la production de signaux qui stimulent la croissance et de l'inflammation.

«Ce fut une grande surprise parce que la vitamine D a été jugé à plusieurs reprises comme une thérapie pour le cancer du pancréas et jamais travaillé», dit Evans.

Il s'avère que les cellules étoilées activées décomposent rapidement la vitamine D normale, empêchant la vitamine de se lier au récepteur, explique Evans. Mais l'analyse systématique des analogues de la vitamine D a permis à l'équipe de découvrir une forme modifiée de la vitamine D qui est plus stable, résistante et efficace in vitro.

Pour voir si ce nouveau composé de D-comme la vitamine pourrait stopper la croissance d'une tumeur, Evans et la prochaine équipe ont étudié son efficacité chez la souris. Les chercheurs ont constaté que la combinaison du médicament avec des agents chimiothérapeutiques existants a donné une augmentation de 50 pour cent dans la durée de vie par rapport à la chimiothérapie seule.

«C'est vraiment remarquable que la vitamine D en elle-même n'attaque pas les cellules cancéreuses», explique Michael Downes, un scientifique de cadres supérieurs au Salk et co-auteur correspondant de cette nouvelle activité. "Il change l'environnement dans un cadre plus favorable nécessaire pour les médicaments de chimiothérapie."

Des études ont montré que les personnes déficientes en vitamine D sont plus susceptibles de développer un cancer du pancréas. Sur la base des nouveaux résultats, Evans pense que des niveaux sains de vitamine D peuvent aider à garder le récepteur de la vitamine D normal dans les cellules étoilées et à écraser la croissance d'un cancer - au moins jusqu'à ce qu'une tumeur elle-même force les cellules étoilées à "allumer".

"Récemment, d'autres groupes de recherche ont exploré l'idée de détruire le micro environnement pour affaiblir une tumeur», explique Downes. «Notre approche est très différente. Au lieu de détruire, nous voulons simplement reprogrammer le microenvironnement de la tumeur à un état sain. Cela a le double effet de fournir plus de médicaments à la tumeur ainsi que la reconstitution du tissu avec des cellules étoilées normales."


le groupe Evans a déjà collaboré avec des cliniciens de l'Université de Pennsylvanie pour lancer un essai clinique et tester l'efficacité de leur vitamine D comme médicament chez les patients cancéreux avant la chirurgie pancréatique. "Des essais antérieurs avec de la vitamine D ont échoué parce que les gens n'avaient pas compris la nécessité d'une forme particulière de la vitamine D et que, pour le cancer du pancréas, celui-ci doit être utilisé en combinaison avec des médicaments toxiques chimiques», dit Evans. "Donc, en repensant le problème, ils ont été en mesure d'ouvrir une nouvelle voie pour le traitement du cancer du pancréas et, j'espère pour d'autres maladies."

(Tradingsat.com) - Erytech Pharma a annoncé lundi soir le recrutement du premier patient de son étude de phase II avec son produit ERY-ASP dans le traitement en deuxième ligne du cancer du pancréas. L'inclusion dans l'étude du premier patient intervient ainsi seulement trois mois après l’autorisation de l’étude clinique par l’agence française de sécurité du médicament (ANSM).

Pour rappel, lors d’une précédente étude de Phase I chez des patients atteints de cancer du pancréas à un stade très avancé, la bonne tolérance d’ERY-ASP avait été confirmée.

La société biopharmaceutique, qui conçoit des traitements « affameur de tumeurs » innovants contre les leucémies aiguës et autres cancers pour lesquels les besoins médicaux restent insatisfaits, a donc décidé, en début d’année, de poursuivre le développement de son produit phare dans les tumeurs solides en réalisant une étude clinique de Phase II en deuxième ligne de traitement pour les patients atteints de cancer du pancréas métastatique progressif.

Dans cette étude d'environ 90 patients, ERY-ASP sera ajouté et comparé au traitement de référence avec une randomisation de 2 pour 1. Le critère principal d'évaluation sera la survie sans progression à 4 mois.

En Europe et aux Etats-Unis, environ 125 000 nouveaux patients sont atteints chaque année du cancer du pancréas avec un taux de survie inférieur à 10% ; le cancer du pancréas étant l'une des formes les plus agressives de cancer.

« Le démarrage rapide de cette étude montre le grand intérêt des médecins pour notre produit dans le traitement du cancer du pancréas dont les besoins médicaux restent insatisfaits. Nous espérons contribuer, à l’aide de notre formulation d’asparaginase, à étoffer la gamme de traitement pour soigner les patients atteints par cette terrible maladie et par d’autres tumeurs solides, » a déclaré Gil Beyen, président directeur général d’Erytech.

Investigators at the Cedars-Sinai Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute are developing a novel, multistep investigational treatment for one of the most complex and difficult-to-treat forms of the disease, locally advanced pancreatic cancer.

Locally advanced pancreatic cancer has the lowest survival rate of any solid tumor, with a cumulative five-year survival rate of only 4 percent for all stages of disease. Surgery is rarely an option for patients because tumors often involve vital blood vessels. Chemotherapy and radiotherapy given concurrently remain the mainstay treatment, yet to-date, no treatment has had a significant impact on improving outcomes.

"To move the needle forward toward prolonged survival and better treatment outcomes, our research team created a combined investigational regimen for patients with locally advanced pancreatic cancer," said Richard Tuli, MD, PhD, a radiation oncologist in the Department of Radiation Oncology and a member of the Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute. "Coupled with this research treatment, we are also looking to identify patient biomarkers, or molecular signatures, that may provide clues to how, and why, some patients respond better than others."

Tuli was the first author of a pre-clinical study recently published in the journal Translational Oncology. Using animal models, the study evaluated a novel treatment for pancreatic cancer that combines radiation, chemotherapy and treatment with a specific drug that can inhibit the repair of cancer cells damaged by chemotherapy and radiation. Successful research findings led to a clinical trial now enrolling eligible patients.

Many standard cancer treatments for pancreatic cancer, including chemotherapy and radiation therapy, kill tumors by damaging their DNA. When such DNA damage occurs, proteins known as PARPs move to the site of damage and begin to mend these broken strands of DNA, allowing cancerous cells and tumors to recover, grow and proliferate, thereby escaping the effects of treatment.

With this knowledge, researchers combined radiation with a drug to prevent PARP from repairing cancerous cells. When the treatment was given to laboratory mice, the combination resulted in prolonged survival.

"Based on this research, we are now conducting a first-in-human study combining the PARP inhibitor with radiation and chemotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer, with an ultimate goal of improving survival rates and treatment outcomes," said Tuli.

The investigational treatment regimen also could prove beneficial to patients with other forms of cancer. Recent research findings suggest PARP could be beneficial for patients who carry either or both the BRCA1 or BRCA2 mutations. "Normal" BRCA genes help suppress tumor formation and repair damaged DNA; the mutated genes' protective mechanisms are compromised, leading to genetic defects that result in cancer. But the "defective" repair capability is a process that may be exploited by treatments, such as PARP inhibition, which further impairs the ability of tumors to repair their own DNA after insult with radiation.

In addition to adding a novel PARP inhibitor to the regimen, investigators are seeking to identify other markers related to DNA damage that could provide a molecular signature, or biomarker, to forecast how a patients' tumor would respond to treatment and help guide personalized treatment options in the near future.

"Identifying individual biomarkers to better understand how a patient may respond to treatment is an essential step toward personalizing medicine for every individual," said Steven Piantadosi, MD, PhD, director of the Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute and Phase One Foundation Chair. "It is the goal of our cancer institute to combine the most advanced patient-centered clinical care with innovative research that expands treatment options and improves outcomes. This is especially true in pancreatic cancer, which has been long known as a challenging disease to fight."

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Des chercheurs développent un nouveau traitement expérimental en plusieurs étapes pour l'une des formes les plus complexes et difficiles à traiter-de la maladie, le cancer du pancréas localement avancé.

La chirurgie est rarement une option pour les patients parce que les tumeurs impliquent souvent des vaisseaux sanguins vitaux. La chimiothérapie et la radiothérapie donnée en même temps reste le traitement de base.

"Pour avancer vers une survie prolongée et de meilleurs résultats de traitement, notre équipe de recherche a créé un régime expérimental combiné pour les patients atteints de cancer du pancréas localement avancé», a déclaré Richard Tuli, MD, PhD, un radio-oncologue au département de radio-oncologie et un membre de l'Institut du cancer de Samuel Oschin complète. "Couplé avec ce traitement de recherche, nous cherchons également à identifier des biomarqueurs de patients, ou des signatures moléculaires, qui peuvent fournir des indices sur comment et pourquoi, certains patients répondent mieux que d'autres."

Tuli a été le premier auteur d'une étude pré-clinique publiée récemment dans la revue  Oncology. En utilisant des modèles animaux, l'étude a évalué un nouveau traitement pour le cancer du pancréas qui combine radiothérapie, la chimiothérapie et le traitement avec un médicament spécifique qui peut inhiber la réparation des cellules cancéreuses endommagées par la chimiothérapie et la radiothérapie. Les résultats de la recherche ont maintenant conduit à un essai clinique pour recruter des patients admissibles.

De nombreux traitements anticancéreux standards pour le cancer du pancréas, y compris la chimiothérapie et la radiothérapie, tuent les tumeurs en endommageant leur ADN. Lorsque de tels dommages à l'ADN se produisent, les protéines connues sous le nom de PARP se déplacent vers le site de la lésion et commencent à réparer ces brins cassés de l'ADN, permettant à des cellules et à des tumeurs cancéreuses de se rétablir, de croitre et de proliférer, échappant ainsi aux effets du traitement.

Avec cette connaissance, les chercheurs ont combiné la radiation avec un médicament pour prévenir le mécanisme de réparation des cellules cancéreuses PARP. Lorsque le traitement a été administré à des souris de laboratoire, la combinaison a abouti à une survie prolongée.

"Sur la base de cette recherche, nous menons actuellement une première étude sur l'administration à l'homme combinant l'inhibiteur de PARP avec la radiothérapie et la chimiothérapie chez les patients atteints de cancer du pancréas localement avancé, avec le but ultime d'améliorer les taux de survie et les résultats du traitement», a déclaré Tuli.

Ce régime en traitements expérimentaux pourrait également s'avérer bénéfique pour les patients atteints d'autres formes de cancer. Les résultats de recherches récentes suggèrent que PARP pourrait être bénéfique pour les patients qui portent un ou les deux des mutations BRCA1 ou BRCA2. Les gènes BRCA "Normaux" aident à supprimer la formation de tumeurs et la réparation de l'ADN endommagé; les gènes étant mutés, les mécanismes de protection sont compromis,  conduisant à des anomalies génétiques qui entraînent le cancer. Mais la capacité de réparation "défectueuse" est un processus qui peut être exploitée par des traitements, tels que l'inhibition de la PARP, qui altère davantage la capacité des tumeurs à réparer leur ADN après un rayonnement.

En plus d'ajouter un inhibiteur de PARP au régime, les enquêteurs cherchent à identifier d'autres marqueurs liés aux dommages de l'ADN qui pourrait fournir une signature moléculaire, ou biomarqueur, pour prévoir comment la tumeur d'un patient répondra au traitement et aidera à guider vers des options de traitement personnalisé dans un avenir proche.

«Identifier des biomarqueurs individuels afin de mieux comprendre comment un patient peut répondre au traitement est une étape essentielle vers la personnalisation de la médecine pour chaque individu», a déclaré Steven Piantadosi, MD. "C'est le but de notre institut du cancer de combiner les soins centrés sur le patient et la recherche innovante qui élargit les options de traitement et améliore les résultats. Cela est particulièrement vrai dans le cancer du pancréas, qui est connue depuis longtemps comme une maladie difficile à combattre."

Adding the novel MM-398 to standard treatment for metastatic pancreatic cancer patients who have already received gemcitabine improves survival, researchers said at the ESMO 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer in Barcelona.

"Patients with metastatic pancreatic cancer or pancreatic cancer in general have very limited options," said study author Andrea Wang-Gillam, assistant professor in the Division of Oncology at Washington University in St. Louis, USA. "These patients just simply don't do well. This was a positive trial and will provide a new treatment option for patients with metastatic pancreatic cancer."

One of the biggest challenges in pancreatic cancer is drug delivery. "MM-398 (nal-IRI) is a nanoliposomal irinotecan: this delivery system allows longer drug exposure in the circulation and more accumulation of the drug and its active metabolite SN38 at the tumour site," Wang-Gillam said. "MM-398 therefore generates higher anti-tumour activity and is more effective than conventional irinotecan alone in the preclinical setting."

The phase II study had demonstrated the anti-tumour activity of MM-398 monotherapy as second-line treatment in patients with metastatic pancreatic cancer refractory to gemcitabine [1].

The current NAPOLI-1 trial was a global randomised phase III trial at more than 100 sites. There were 3 treatment arms: MM-398, standard treatment with 5-fluorouracil (5FU)/leucovorin, and MM-398 plus 5FU/leucovorin. The trial included 417 patients who had progressed or received prior gemcitabine-based therapy. The primary endpoint was overall survival.

Overall survival was significantly improved with the combination therapy of MM-398 plus 5FU/leucovorin compared to 5FU/leucovorin alone. Median overall survival was 6.1 months in the MM-398 plus 5FU/leucovorin group compared to 4.2 months in the group receiving standard treatment with 5FU/leucovorin alone (hazard ratio

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=0.67, p=0.012). Progression-free survival also improved significantly, from 1.5 months with the standard therapy to 3.1 months in patients receiving MM-398 plus 5FU/leucovorin (HR=0.56, p<0.001). MM-398 alone did not provide any additional survival benefit over standard therapy.

Wang-Gillam said: "The results are very exciting because the trial met its primary endpoint and found a highly statistically significant benefit of MM-398 plus 5FU/leucovorin on overall survival and progression-free survival compared to 5FU/leucovorin alone. We also found a significant benefit of the combination therapy on overall response rate and biochemical response."

Combination therapy led to more gastrointestinal side-effects than standard treatment alone. Diarrhoea occurred in 12.8%, 21.1% and 4.5% of the MM-398 plus 5FU/leucovorin, MM-398 and 5FU/leucovorin groups, respectively. Vomiting occurred in 11.1%, 13.6% and 3.0%, respectively, and fatigue in 13.7%, 6.1% and 3.7%, respectively.

Wang-Gillam concluded: "Our results are indicative of a successful effort in developing new drugs toward pancreatic cancer. We now have another viable option in this devastating disease."

Commenting on the data, ESMO spokesperson Roberto Labianca, Director of the Cancer Centre, Ospedale Giovanni XXIII in Bergamo, Italy, who was not involved in the trial, said: "There is still a need for new treatments in metastatic pancreatic cancer and every attempt to increase the activity of chemotherapy is welcome. NAPOLI-1 evaluated a new formulation of irinotecan (nal-IRI). With the new drug added to 5FU and leucovorin, patients had improved overall survival, overall response rate, progression-free survival and time-to-treatment failure; tolerability of the nal-IRI plus 5FU/leucovorin regimen was acceptable and toxicity manageable. This trial has important clinical implications in a difficult setting, because we will be able to add the new drug to standard treatment and increase activity and efficacy."

Labianca concluded: "NAPOLI-1 demonstrated that nal-IRI plus 5FU/leucovorin was an effective second-line therapy in metastatic pancreatic cancer. Future trials should evaluate this combination as first-line treatment and in locally advanced pancreatic cancer."


L'ajout du nouveau MM-398 pour le traitement standard pour les patients avec le cancer du pancréas métastatique qui ont déjà reçu la gemcitabine améliore la survie, selon les chercheurs du Congrès mondial ESMO 16 sur le cancer gastro-intestinal à Barcelone.

"Les patients atteints de cancer du pancréas métastatique ou le cancer du pancréas en général ont des options trop limitées", a déclaré auteur de l'étude Andrea Wang-Gillam, professeur adjoint à la Division d'oncologie à l'Université de Washington à St Louis, États-Unis. Cet essai offrira une nouvelle option de traitement pour les patients atteints de cancer du pancréas métastatique."

Un des plus grands défis dans le cancer du pancréas est l'administration de médicaments. "MM-398 (nal-IRI) est un irinotecan nanoliposomal: ce système de livraison permet plus d'exposition au médicament dans la circulation et plus d'accumulation du médicament et de son métabolite actif SN38 au site de la tumeur", a déclaré Wang-Gillam. «MM-398 génère donc une activité anti-tumorale élevée et est plus efficace que l'irinotecan seul classique dans la mise en pré-clinique."

L'étude de phase II a démontré l'activité anti-tumorale du MM-398 en monothérapie comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints de métastases de cancer pancréatique réfractaire à la gemcitabine [1].

L'essai courant NAPOLI-1 était un essai randomisé de phase III mondiale à plus de 100 sites. Il y avait 3 bras de traitement: MM-398, traitement standard avec le 5-fluorouracile (5-FU) / leucovorine, et MM-398, plus 5FU/leucovorin. L'essai comprenait 417 patients qui avaient progressé ou reçu un traitement à base de gemcitabine-avant. Le critère principal était la survie globale.

La survie globale a été significativement améliorée avec la thérapie de combinaison de MM-398 ainsi que par rapport à 5FU/leucovorin 5FU/leucovorin seul. La survie globale médiane était de 6,1 mois dans le groupe MM-398, plus 5FU/leucovorin comparativement à 4,2 mois dans le groupe recevant le traitement standard seul 5FU/leucovorin (hazard ratio

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= 0,67, p = 0,012). La survie sans progression a également amélioré de façon significative, passant de 1,5 mois avec le traitement standard de 3,1 mois chez les patients recevant MM-398, plus 5FU/leucovorin (HR = 0,56, p <0,001). MM-398 seul n'a fourni aucun bénéfice de survie supplémentaire par rapport au traitement standard.

Wang-Gillam a déclaré:. "Les résultats sont très excitants parce que le test a atteint son critère d'évaluation primaire et a trouvé un avantage statistiquement significatif de MM-398, plus 5FU/leucovorin sur la survie globale et la survie sans progression par rapport à 5FU/leucovorin seul Nous avons également trouvé un avantage important de la thérapie de combinaison sur le taux de réponse globale et la réponse biochimique ".

La thérapie de combinaison a conduit à des effets secondaires gastro-intestinaux plus que le traitement standard seul. La diarrhée est survenue dans 12,8%, 21,1% et 4,5% des groupes MM-398, plus 5FU/leucovorin, MM-398 et 5FU/leucovorin, respectivement. Vomissements s'est produite dans 11,1%, 13,6% et 3,0%, respectivement, et la fatigue dans 13,7%, 6,1% et 3,7%, respectivement.

Wang-Gillam conclu: «Nos résultats sont le signe d'un effort couronné de succès dans le développement de nouveaux médicaments vers un cancer du pancréas Nous avons maintenant une autre option viable dans cette maladie.»

Commentant les données, porte-parole de l'ESMO Roberto Labianca, Directeur du Centre de cancérologie, Ospedale Giovanni XXIII à Bergame, en Italie, qui n'était pas impliqué dans le test, a déclaré: «Il ya encore un besoin de nouveaux traitements dans le cancer du pancréas métastatique et toute tentative d'augmenter l'activité de la chimiothérapie est la bienvenue. NAPOLI-1 a évalué une nouvelle formulation d'irinotecan (nal-IRI). Grâce à la nouvelle drogue ajouté à 5FU et l'acide folinique, les patients avaient amélioré la survie globale, le taux de réponse global, la survie sans progression et le temps à l'échec du traitement; la tolérabilité de la nal-IRI, plus 5FU/leucovorin régime était acceptable et la toxicité gérable Ce procès a d'importantes implications cliniques dans un cadre difficile, parce que nous serons en mesure d'ajouter le nouveau médicament au traitement standard et augmenter l'activité. et l'efficacité ".

Labianca conclu: "NAPOLI-1 a démontré que nal-IRI, plus 5FU/leucovorin était un traitement de deuxième ligne efficace dans le cancer du pancréas métastatique Les futurs essais devront évaluer cette combinaison comme traitement de première ligne et dans le cancer du pancréas localement avancé.»

Researchers from the Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore, MD, have discovered that a combination of a vaccine and low-dose chemotherapy may make pancreatic cancer susceptible to the effects of immunotherapy. These findings are significant because, typically, these cancers do not respond to immunotherapy, with fewer than 5% of patients surviving 5 years after diagnosis.

"Pancreatic cancer is one of a number of malignancies that typically lack tumor-infiltrating effector lymphocytes and have been considered 'nonimmunogenic' neoplasms," says Dr. Lei Zehng, assistant professor of oncology and surgery at the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center and the Skip Viragh Center for Pancreatic Cancer Research and Clinical Care at Johns Hopkins.

"The only curative treatment for pancreatic cancer," Dr. Zehng explains, "is complete surgical resection, and approximately 80% of patients who undergo surgery relapse and die from the disease within 5 years, suggesting a need for effective strategies."

The new study from Dr. Zheng's team - published in Cancer Immunology Research - was intended to evaluate how patients with pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC) might respond to a new vaccine.

The vaccine, called GVAX, was developed by Johns Hopkins researcher Dr. Elizabeth Jaffee to "reprogram" tumors to include immune system T cells that are able to fight cancer. To accomplish this, GVAX is made of irradiated tumor cells that have been modified to recruit immune cells to the patient's tumor.

Dr. Jaffee says that the vaccine has the potential to convert many different types of tumors to a state where they are susceptible to immunotherapies. These include immune-modulating chemotherapy drugs such as cyclophosphamide, which targets "tregs" - a type of immune cell that suppresses the immune responses of the cancer-fighting T cells.

The team recruited 59 patients with PDAC for their study, which ran from 2008-2012. One group of patients received GVAX on its own, another group of patients received the vaccine plus 200 mg/m2 of cyclophosphamide, and another received the vaccine plus 100 mg oral doses of cyclophosphamide (daily, on alternate weeks).
Vaccine 'created lymphoid aggregates' that regulate immune cell activation

All patients underwent surgery to remove their tumors 2 weeks after receiving the vaccination. The researchers discovered from analyzing the excised tumors that the vaccine had caused the creation of structures called "tertiary lymphoid aggregates."
illustration showing location of the pancreas
Analyzing the tumors, the researchers discovered that the vaccine had caused the creation of structures called "tertiary lymphoid aggregates."

These aggregates - which formed in 33 of the 39 patients who remained disease free - were found to help regulate immune cell activation and movement, and they do not appear in these types of tumor naturally.

"This suggests that there has been significant reprogramming of lymphocyte structures within the tumor," concludes Dr. Zheng.

Dr. Jaffee says that these aggregates could "really shift the immunologic balance within a tumor, setting up an environment to activate good T cells to fight the cancer," adding that "such T cells would be educated to recognize the cancer proteins in that specific tumor environment."

Looking more closely, the researchers also found that the tumors had become immunogenic, which means the immune cells surrounding the tumor now had the ability to attack the cancer cells.

The tumors had become immunogenic because the ratio of "effector T cells" to "regulatory T cells" had increased. The researchers observed that the greater the ratio of effector to regulatory T cells found in a patient, the better that patient's chances of survival were.

"Our study has suggested a new model for developing more effective immunotherapy for traditionally nonimmunogenic tumors like pancreatic cancer," Dr. Zheng says. "We will next investigate immunotherapies that include both cancer vaccines and treatments that boost the 'good' immune-regulatory signals or block the 'bad' immune-regulatory signals."

Written by David McNamee

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Des chercheurs de l'université Johns Hopkins School of Medicine à Baltimore ont découvert que la combinaison d'un vaccin et de la chimiothérapie à faible dose peut rendre un cancer du pancréas sensibles aux effets de l'immunothérapie. Ces résultats sont importants car, en général, ces cancers ne répondent pas à l'immunothérapie.

"Le cancer du pancréas est l'une d'un certain nombre de tumeurs malignes qui ont été considérées comme« non immunogènes '», dit le Dr Lei Zehng, professeur adjoint à l'Université Johns Hopkins.

La nouvelle étude de l'équipe du Dr Zheng - publié dans Cancer de recherche en immunologie - visait à évaluer la façon dont les patients atteints d'adénocarcinomes canalaires pancréatiques (PDAC) pourraient réagir à un nouveau vaccin.

Le vaccin, appelé GVAX, a été développé par la chercheuse Dr Elizabeth Jaffee pour "reprogrammer" les tumeurs pour inclure les cellules T du système immunitaire qui sont en mesure de lutter contre le cancer. Pour ce faire, GVAX est composé de cellules tumorales irradiées qui ont été modifiés pour recruter des cellules du système immunitaire contre la tumeur du patient.

Le Dr Jaffee dit que le vaccin a le potentiel de transformer de nombreux types de tumeurs à un état où ils sont susceptibles d'immunothérapies. Il s'agit notamment de médicaments immunomodulateurs tels que le cyclophosphamide, qui vise "Tregs» - un type de cellules immunitaires qui suppriment la réponse immunitaire des cellules T qui luttent contre le cancer.

L'équipe a recruté 59 patients atteints de la PDAC pour leur étude, qui a duré de 2008-2012. Un groupe de patients a reçu GVAX lui-même, un autre groupe de patients a reçu le vaccin plus de 200 mg/m2 de cyclophosphamide, et un autre a reçu le vaccin plus de 100 mg de doses orales de cyclophosphamide (tous les jours, toutes les deux semaines). Les vaccins créent des agrégats lymphoides qui régulent l'activation des cellules immunitaires

Tous les patients ont subi une intervention chirurgicale pour retirer leurs tumeurs 2 semaines après avoir reçu le vaccin. Les chercheurs ont découvert de l'analyse des tumeurs excisées que le vaccin avait provoqué la création de structures appelées «agrégats lymphoïdes tertiaires."

En analysant les tumeurs, les chercheurs ont découvert que le vaccin a causé la création de structures appelées «agrégats lymphoïdes tertiaires."

Pour ces agrégats - qui se sont formés dans 33 des 39 patients et qui sont restés indemnes de la maladie - on a découvert qu'ils aident à réguler l'activation des cellules immunitaires et le mouvement, et qu'ils ne figurent pas dans ces types de tumeurs naturellement.

"Cela donne à penser qu'il ya eu une reprogrammation importante des structures de lymphocytes dans la tumeur», conclut M. Zheng.

Dr Jaffee dit que ces agrégats pourraient "vraiment faire pencher la balance immunologique dans une tumeur, la mise en place d'un environnement qui permettrait d'activer les cellules T bonnes pour lutter contre le cancer", ajoutant que "ces cellules T seraient éduquées à reconnaître les protéines du cancer dans un environnement d'une tumeur spécifique. "

En regardant de plus près, les chercheurs ont également constaté que les tumeurs étaient devenus immunogène, ce qui signifie que les cellules immunitaires entourant la tumeur ont maintenant la capacité d'attaquer les cellules cancéreuses.

Les tumeurs étaient devenus immunogène parce que le rapport de «lymphocytes T effecteurs» à «lymphocytes T régulateurs» a augmenté. Les chercheurs ont observé que plus le rapport de l'effecteur aux cellules T régulatrices trouvés chez un patient est élevé, meilleures sont les chances de survie de ce patient.

«Notre étude a suggéré un nouveau modèle pour développer l'immunothérapie plus efficacement pour les tumeurs non immunogènes traditionnellement comme le cancer du pancréas», dit M. Zheng. "Nous allons enquêter sur les immunothérapies qui comprennent les deux vaccins et de traitements qui stimulent les bons signaux immunitaire réglementaires ou qui bloquent les signaux immunitaires réglementaire« mauvais »le cancer."

Écrit par David McNamee

A clinical trial conducted by researchers at the Virginia G. Piper Cancer Center Clinical Trials, a partnership between Scottsdale Healthcare and the Translational Genomics Research Institute (TGen), showed that a new drug called MM-398, given in combination with 5-flourouracil (5FU) and leucovorin, produced a significant overall survival rate in patients with advanced, previously-treated pancreatic cancer.

The NAPOLI-1 (NAnoliPOsomaL Irinotecan) Phase 3 study -- a final confirmation of a drug's safety and effectiveness -- was conducted among patients with metastatic pancreatic cancer who previously received gemcitibine, which has been the standard-of-care therapy for such patients.

The study, sponsored by Merrimack Pharmaceuticals, evaluated 417 patients enrolled at more than 100 sites in North America, South America, Europe, Asia and Australia, including patients at the Virginia G. Piper Cancer Center at Scottsdale Healthcare. Merrimack expects to submit a New Drug Application this year to the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the MM-398 combination regimen.

"This demonstration of a survival benefit from the MM-398 plus 5-FU and leucovorin combination is particularly important given that we have very few treatment options for patients in this tough clinical setting," said Dr. Daniel D. Von Hoff, MD, FACP, global principal investigator of the NAPOLI-1 study, Chief Scientific Officer for Scottsdale Healthcare's Virginia G. Piper Cancer Center Clinical Trials and Physician-In-Chief and Distinguished Professor at TGen. "The results of the NAPOLI-1 study are important because of the critical need to help patients with this devastating illness and move forward towards FDA approval."

The combination of MM-398 with 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin achieved an overall survival of 6.1 months, a 1.9 month improvement over the 4.2 month survival demonstrated by the control arm of 5-FU and leucovorin alone.

Each year in the U.S., nearly 46,000 people are diagnosed with pancreatic cancer, and more than 39,000 patients die, making it the fourth leading cause of cancer death. Only about 1 in 4 patients survive more than one year after diagnosis, and only 6 percent survivor more than five years.

Symptoms of pancreatic cancer usually do not appear until the cancer is in its late stages, making it difficult to treat. Once the disease spreads to other parts of the body, most patients are not candidates for surgery and receive chemotherapy as their primary treatment.

This study will be presented at the European Society for Medical Oncology World Conference on Gastrointestinal Cancer being held June 25-28 in Barcelona, Spain.

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Un essai clinique mené par des chercheurs de la Clinical Trials Virginie G. Piper Cancer Center, un partenariat entre Scottsdale Healthcare et le Translational Genomics Research Institute (TGen), a montré qu'un nouveau médicament appelé MM-398, administré en association avec le 5-flourouracil ( 5-FU) et la leucovorine, produit un taux significatif en survie globale chez les patients à un stade avancé d'un cancer du pancréas précédemment traité.

Le test NAPOLI-1 (NAnoliPOsomaL irinotécan) Phase 3 - une confirmation définitive de la sécurité et de l'efficacité d'un médicament - a été menée auprès de patients atteints de cancer du pancréas métastatique ayant déjà reçu gemcitibine, qui a été le traitement standard de soins pour ces patients.

L'étude, commanditée par Merrimack Pharmaceuticals, a évalué 417 patients inscrits à plus de 100 sites en Amérique du Nord, Amérique du Sud, Europe, Asie et Australie, y compris les patients au Cancer Center Piper Virginie à Scottsdale. Merrimack prévoit de soumettre une demande de nouveau médicament de cette année à la US Food and Drug Administration (FDA) pour le régime de combinaison MM-398.

«Cette démonstration d'un bénéfice de survie du MM-398, plus 5-FU et la combinaison de l'acide folinique est particulièrement important étant donné que nous avons très peu d'options de traitement pour les patients", a déclaré le Dr Daniel D. Von Hoff "Les résultats de l'étude NAPOLI-1 sont importants en raison de la nécessité critique pour aider les patients atteints de cette maladie dévastatrice et aller de l'avant vers l'approbation de la FDA."

La combinaison de MM-398 avec du 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine atteint une survie globale de 6,1 mois, une amélioration de 1,9 mois au cours de la survie de 4,2 mois démontrée par le bras de commande de 5-FU et la leucovorine seul.


Cette étude sera présentée à la Société européenne de médecine Conférence mondiale sur le cancer gastro-oncologie qui se tiendra Juin 25-28 à Barcelone, Espagne.

Short, customized carbon nanotubes have the potential to deliver drugs to pancreatic cancer cells and destroy them from within, according to researchers at Rice University and the University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Pristine nanotubes produced through a new process developed at Rice can be modified to carry drugs to tumors through gaps in blood-vessel walls that larger particles cannot fit through.

The nanotubes may then target and infiltrate the cancerous cells' nuclei, where the drugs can be released through sonication -- that is, by shaking them.

The research led by Rice chemist Andrew Barron was reported in the Royal Society of Chemistry's Journal of Materials Chemistry B.

Most pancreatic cancer patients die within a year of diagnosis and have a five-year survival rate of 6 percent, partially because there is no method for early detection, according to the American Cancer Society. Tumors are often inoperable and pancreatic cancer cells are also difficult to reach with chemotherapy, said co-author Jason Fleming, a professor of surgical oncology at MD Anderson.

"These findings are encouraging because they offer a potential delivery solution for pancreatic cancer patients whose tumors resist standard chemotherapy," Fleming said. "There are molecular and biological barriers to efficient delivery of chemotherapy to pancreatic cancer tumors, and these nanotubes might be able to make some of those irrelevant."

Rice scientists made nanotubes pure enough to modify for the purpose and small enough to squeeze through the body's defenses, Barron said. The researchers knew from previous work that nanotubes could be modified -- a process called functionalization -- to carry chemotherapy agents and release them at a controlled rate through sonication.

"This time, we were trying to work out how long the tubes should be and the extent of functionalization to maximize uptake by the cells," Barron said.

Several discoveries were key, he said. First, Rice graduate student, alumnus and co-author Alvin Orbaek purified the carbon nanotubes of iron catalysts necessary to their growth by flushing them with chlorine. "Leftover iron particles damage the tubes through oxidation," Barron said. "That makes subsequent use difficult."

The next step was to cut the nanotubes down to size. Very long nanotubes are floppy and hard to deal with, Barron said. Enrico Andreoli, a postdoctoral research associate in Barron's group and lead author of the paper, used a thermal process to chop them to an average length of 50 nanometers. (A human hair is about 100,000 nanometers wide.)

"Instead of ending up with a fluffy nanotube powder, we get something that looks like a hockey puck," Barron said. "It's not dense -- it looks like a spongy puck -- but you can cut it with a razor blade. You can weigh it and do accurate chemistry with it."

Barron's lab added polyethyleneimine (PEI) to the nanotube surfaces. In lab tests, the modified tubes were easily dispersed in liquid and able to pass through barriers into live cancer cells to infiltrate the nuclei. A small-molecule variant of PEI proved to be less toxic to cells than larger versions, Barron said.

"This research shows that the particles are small enough to get inside cells where you like them to be and that they may have an increased killing advantage -- but that's still unknown," Fleming said.

Fleming, whose work focuses on improving drug delivery for pancreatic cancer, cautioned that more research is required. "The next step will be to test this approach in mice that have allografts taken from human tumors," he said. "The architecture of these tumors will more closely resemble that of human pancreatic cancer."

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De courts nanotubes de carbone faits sur mesure ont le potentiel de fournir des médicaments à des cellules du cancer du pancréas et les détruire de l'intérieur, selon des chercheurs de la Rice University et de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center.

Les nanotubes vierges produites grâce à un nouveau procédé mis au point par Rice peuvent être modifiés pour transporter des médicaments à des tumeurs grâce à des lacunes dans les murs des vaisseaux sanguins alors que les plus grosses particules ne peuvent pas passer au travers.

Les nanotubes peuvent alors cibler et infiltrer les noyaux des cellules cancéreuses, où les médicaments peuvent être libérés par ultrasons - en les secouant.


"Ces résultats sont encourageants, car ils offrent une solution potentielle de livraison pour les patients atteints de cancer du pancréas dont les tumeurs sont résistantes à la chimiothérapie standard," a dit Fleming. "Il existe des barrières moléculaires et biologiques à la prestation efficace de la chimiothérapie pour les tumeurs du cancer du pancréas, et ces nanotubes pourraient être en mesure de passer outre."

Les scientifiques de Rice ont fait des nanotubes assez purs pour l'usage et assez petit pour se faufiler dans les défenses de l'organisme. Les chercheurs savaient par des travaux antérieurs que les nanotubes pourraient être modifiées - un processus appelé fonctionnalisation - pour transporter des agents de chimiothérapie les libérer à une vitesse contrôlée par ultrasons.

"Cette fois, nous avons essayé de savoir combien les tubes doivent avoir en longueur pour essayer de maximiser l'absorption par les cellules", a déclaré Barron.

Plusieurs découvertes ont été importantes, a-t-il dit. Tout d'abord, l'étudiant diplômé de Rice, ancien élève et co-auteur Alvin Orbaek a purifié les nanotubes de carbone des catalyseurs de fer nécessaires pour leur croissance en les rinçant avec du chlore. "Les particules de fer qui restent endommagent les tubes par oxydation", a déclaré Barron. "Cela rend difficile une utilisation ultérieure."

L'étape suivante a consisté à couper les nanotubes à une taille exacte. Les très longs nanotubes sont difficiles à traiter. Enrico Andreoli, un associé de recherche postdoctorale dans le groupe de Barron et auteur principal de l'étude, a utilisé un procédé thermique pour les couper à une longueur moyenne de 50 nanomètres. (Un cheveu humain est d'environ 100.000 nanomètres de large.)

«Au lieu de se retrouver avec une poudre de nanotubes pelucheux, nous obtenons quelque chose qui ressemble à une rondelle de hockey», a dit Barron. «Ce n'est pas dense - il ressemble à une rondelle spongieuse - mais vous pouvez la couper avec une lame de rasoir Vous pouvez la peser et faire de la chimie précise avec elle.».

Le laboratoire de Barron ajouté du polyéthylèneimine (PEI) sur les surfaces de nanotubes. Dans les tests de laboratoire, les nanotubes modifiés ont été facilement dispersées dans un liquide et capables de passer à travers les obstacles dans les cellules cancéreuses vivantes et infiltrer les noyaux. Une variante à petite molécule de PEI s'est avéré moins toxique pour les cellules de plus grandes versions, a dit Barron.

«Cette recherche montre que les particules sont suffisamment petites pour pénétrer à l'intérieur des cellules où vous voulez qu'elles soient et qu'elles peuvent avoir l'avantage tuer d'avantage de cellules cancéreuses mais c'est à vérifier, a déclaré Fleming.

Fleming, dont les travaux portent sur l'amélioration de l'administration de médicaments pour le cancer du pancréas, a averti que plus de recherche est nécessaire. "La prochaine étape sera de tester cette approche sur des souris qui sont allogreffes de tumeurs humaines,» dit-il. «L'architecture de ces tumeurs ressemblera davantage à celle du cancer du pancréas humain."

A new study reveals how an active component of green tea disrupts the metabolism of cancer cells in pancreatic cancer, offering an explanation for its effect on reducing risk of cancer and slowing its progression. The researchers believe the discovery signals a new approach to studying cancer prevention.

Reported in the journal Metabolomics, the study explores the effect of epigallocatechin gallate or "EGCG," an active biological agent of green tea. It shows that EGCG changes the metabolism of pancreatic cancer cells by suppressing the expression of lactate dehydrogenase A or LDHA, a critical enzyme in cancer metabolism.

Metabolism is all the chemical reactions that occur in cells - such as extracting and using energy - that keep them alive, growing and multiplying. These cells can be normal, and they can also be cancerous.

Numerous studies have previously suggested green tea and its extracts may provide suitable treatments for cancer, as well as other diseases.

For example, one published in 2012 suggested that drinking green tea may lower risk of digestive system cancers in women while another found EGCG delivered intravenously directly to tumors made two-thirds of them shrink or disappear within one month.

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Une nouvelle étude révèle comment un composant actif du thé vert perturbe le métabolisme des cellules cancéreuses dans le cancer du pancréas, offrant une explication pour son effet sur la réduction du risque de cancer et pour ralentir sa progression. Les chercheurs croient que la découverte marque une nouvelle approche pour étudier la prévention du cancer.

Publiée dans la revue métabolomique, l'étude explore l'effet de épigallocatéchine gallate ou " EGCG " un agent biologique actif du thé vert. Il montre que l'EGCG modifie le métabolisme des cellules du cancer du pancréas, en supprimant l'expression de la lactate déshydrogénase A, ou LDHA, une enzyme essentielle dans le métabolisme du cancer .

Le métabolisme est l'ensemble des réactions chimiques qui se produisent dans les cellules - comme l'extraction et l'utilisation de l'énergie - qui les maintiennent en vie , ou dans la croissance et la multiplication.

De nombreuses études ont suggéré précédemment que le thé vert et les extraits peuvent fournir des traitements appropriés pour le cancer, ainsi que d'autres maladies.

Par exemple , celle publiée en 2012 suggère que boire du thé vert peut réduire le risque de cancers du système digestif chez les femmes, tandis qu'un autre EGCG administrée par voie intraveineuse directement aux tumeurs fait disapraitre deux tiers d'entre elles qui rétrécissent ou disparaissent en un mois.

Voir aussi dans la section prévention ou alimentation

New research represents a significant change in the understanding of how pancreatic cancer grows – and how it might be defeated.

Unlike other types of cancer, pancreatic cancer produces a lot of scar tissue and inflammation. For years, researchers believed that this scar tissue, called desmoplasia, helped the tumor grow, and they’ve designed treatments to attack this.

But new research led by Andrew D. Rhim, M.D., from the University of Michigan Comprehensive Cancer Center, finds that when you eliminate desmoplasia, tumors grow even more quickly and aggressively. In the study, mice in which the desmoplasia was eliminated developed tumors earlier and died sooner.

“This flies in the face of 10 years of research,” says Rhim, assistant professor of gastroenterology at the U-M Medical School. “It turns out that desmoplasia is a lot more complex than previously thought. Components of this complex scar tissue may be the body’s natural defense against this cancer, acting as a barrier or fence to constrain cancer cells from growing and spreading. Researchers who have been trying to target desmoplasia to kill tumors may need to reevaluate their approach.”

Several drugs targeting desmoplasia are in clinical trials and one was recently stopped early because of poor results. “Our study explains why this didn’t work,” Rhim says.

The researchers were able to arrive at this surprising conclusion by using a better mouse model. Previous models have used mice with compromised immune systems injected with human pancreatic cancer cells, producing tumors that don’t closely resemble human pancreatic cancer. The current model utilizes mice that are genetically engineered to express the two most common genetic mutations seen in pancreatic cancer. The mice developed cancer spontaneously, and the cancer closely resembled human pancreatic cancer.

Results of the study appear in Cancer Cell. The work represents a collaboration among teams at the University of Pennsylvania, Columbia University, Johns Hopkins University, Memorial Sloan Kettering Cancer Center and Mayo Clinic.

Using genetically engineered mice, the researchers blocked desmoplasia by knocking down the signaling pathway that produces it. They discovered that desmoplasia prevents the formation of blood vessels that fuel the tumor. When it’s suppressed, the blood vessels multiply, giving the cancer cells the fuel to grow. The researchers next wondered: What if you then target blood vessels with treatment?

What they found in this study was that a drug designed to attack blood vessels, called an angiogenesis inhibitor, significantly improved overall survival in the mice who had desmoplasia blocked. Angiogenesis inhibitors already exist on the market with approval from the U.S. Food and Drug Administration.

Another key finding of the study is that eliminating desmoplasia created tumors that resembled undifferentiated pancreatic cancer in humans. Undifferentiated tumors lack desmoplasia, have abundant blood vessels and grow and spread quickly. About 10 percent of pancreatic cancers in patients are undifferentiated.

This suggests that angiogenesis inhibitors may be effective in patients with undifferentiated tumors.

This study suggests that patients with highly aggressive, undifferentiated pancreatic cancer may be good candidates for treatment with an angiogenesis inhibitor, a drug that is already approved by the U.S. Food and Drug Administration for other cancers. Researchers are moving toward developing a clinical trial. Plans for such an approach are currently underway.


De nouvelles recherches représente un changement important dans la compréhension de la façon dont le cancer du pancréas se développe - et comment il pourrait être battu.

Contrairement à d'autres types de cancer, le cancer du pancréas produit beaucoup de tissu cicatriciel et de l'inflammation. Pendant des années, les chercheurs pensaient que ce tissu de cicatrice, appelée desmoplasie, a aidé la tumeur se développer, et ils ont conçu des traitements pour attaquer cela.

Mais la nouvelle recherche menée par Andrew D. Rhim de l'Université du Michigan Comprehensive Cancer Center, estime que lorsque vous éliminez la desmoplasie, les tumeurs se développent plus rapidement et plus agressivement. Dans l'étude, les souris, dans lesquelles le desmoplasie a été éliminée, ont développé des tumeurs plus tôt et sont mortes plus tôt.

"Ce va à l'encontre de 10 ans de recherche », explique Rhim, professeur adjoint de gastro-entérologie à l'UM Medical School. " Il s'avère que la desmoplasie est beaucoup plus complexe qu'on ne le pensait. Les composants de ce tissu cicatriciel complexe peuvent être la défense naturelle du corps contre ce cancer, agissant comme une barrière ou une clôture pour contraindre les cellules cancéreuses de se développer et se propager. Les chercheurs qui ont essayé de cibler la desmoplasie à tuer les tumeurs peuvent avoir besoin de réévaluer leur approche".

Plusieurs médicaments ciblant desmoplasie sont en essais cliniques et un a été récemment arrêté tôt à cause de mauvais résultats. «Notre étude explique pourquoi cela ne fonctionne pas" dit Rhim.

Les chercheurs ont pu arriver à cette conclusion surprenante en utilisant un meilleur modèle de souris. Les modèles précédents ont utilisé des souris avec le système immunitaire injectées avec des cellules cancéreuses pancréatiques humaines, cela produit des tumeurs qui ne ressemblent pas étroitement à celles du pancréas humain. Le modèle actuel utilise des souris qui sont génétiquement modifiées pour exprimer les deux mutations génétiques les plus courantes observées dans le cancer du pancréas. Les souris ont développé un cancer spontanément, et le cancer ressemblaient beaucoup à un cancer du pancréas humain.

Les résultats de l'étude apparaissent dans Cancer Cell. Le travail représente une collaboration entre les équipes de l'Université de Pennsylvanie, l'Université de Columbia, l'Université Johns Hopkins, Memorial Sloan Kettering Cancer Center et Mayo Clinic.

En utilisant des souris génétiquement modifiées, les chercheurs ont bloqué la desmoplasie par abattre la voie de signalisation qui le produit. Ils ont découvert que la desmoplasie empêche la formation de vaisseaux sanguins qui alimentent la tumeur. Quand elle est supprimée, les vaisseaux sanguins se multiplient , ce qui donne des cellules de cancer du carburant à croître. Les chercheurs ont ensuite demandé : Que faire si vous ciblez alors les vaisseaux sanguins avec le traitement ?

Ce qu'ils ont trouvé dans cette étude était que le médicament conçu pour attaquer les vaisseaux sanguins, appelé "inhibiteur de l'angiogenèse", améliore de façon significative la survie globale chez les souris qui avaient la desmoplasie bloquée. Les inhibiteurs de l'angiogenèse existent déjà sur le marché avec l'approbation de la US Food and Drug Administration.

Une autre constatation clé de l'étude est que l'élimination de la desmoplasie créé des tumeurs qui ressemblaient à un cancer indifférencié du pancréas chez l'homme. Les tumeurs indifférenciées manquent de desmoplasie, elles ont des vaisseaux sanguins abondants et se développent et se propagent rapidement. Environ 10 pour cent des cancers du pancréas chez les patients ne sont pas différenciés.

Cela suggère que les inhibiteurs de l'angiogenèse peuvent être efficaces chez les patients atteints de tumeurs indifférenciées.

Cette étude suggère que les patients présentant un cancer du pancréas très agressif indifférencié peuvent être de bons candidats pour un traitement par un inhibiteur de l'angiogenèse, un médicament qui est déjà approuvé par la US Food and Drug Administration pour d'autres cancers. Les chercheurs s'orientent vers l'élaboration d'un essai clinique. Les plans pour une telle approche sont actuellement en cours.

Mayo Clinic Researchers Say Molecule Linked to Aggressive Pancreatic Cancer Offers Potential Clinical Advances

JACKSONVILLE, Fla. — Mayo Clinic researchers have discovered an enzyme they say is tightly linked to how aggressive pancreatic cancer will be in a patient.

They say the study, published in Molecular Cancer Research, provides key insights into the most aggressive form of the disease, which is one of the deadliest human cancers.

It also offers a number of possible future clinical advances, such as a way to gauge outcome in individual patients, and insight into potential therapy to shut down activity of the enzyme, known as Rac1b.
Derek Radisky, Ph.D., molecular cancer research

Induction of pretumorigenic conditions in response to Rac1b.
Inappropriate expression of the tumor microenvironment molecule collagen-1 (brown) in pancreatic tissue expressing Rac1b.

“The implication from our research is that Rac1b is activating unique pathways in pancreatic tumors that make this cancer aggressive. If we can therapeutically target that pathway, we may be able to have an impact on this very difficult-to-treat disease,” says the study’s senior investigator, Derek Radisky, Ph.D., a researcher with the Mayo Clinic Cancer Center in Jacksonville, Fla.

A potential drug target would have to be found within the cancer-causing pathways activated by Rac1b, since the enzyme is difficult to target because it is involved in many normal biological processes, Dr. Radisky says. He and his colleagues are now working to uncover how Rac1b ramps up pancreatic cancer progression.

The RAC1 superfamily of proteins — which play important regulatory roles in cell growth and cell movement — have been implicated in other cancers, such as melanoma and non-small cell lung cancer, but before this study, no one knew that one sub-form, Rac1b, played a role in pancreatic cancer.

The research team includes investigators from Mayo Clinic in Florida and Mayo Clinic SPORE in Pancreatic Cancer, one of three cancer centers in the U.S. to receive a Specialized Program of Research Excellence (SPORE) grant for pancreatic cancer from the National Cancer Institute. The Pancreatic Cancer SPORE is specifically committed to reducing the incidence and mortality of pancreatic cancer. The team began their research by investigating why pancreatic cancer cells produce matrix metalloproteinases (MMPs), enzymes that break down the sticky adhesion molecules that keep cells glued together in a tissue, or in a tumor. MMPs allow cancer cells to migrate away from a tumor.

“Most MMPs are made by cells that surround and support a tumor, not by the tumor itself, as we see in pancreatic cancer,” Dr. Radisky says.

Using a combination of human tissue biopsies, novel transgenic animal models and cell culture studies, the researchers established a link between expression of MMP3 and activation of Rac1b. Then, using Mayo Clinic’s large panel of human pancreatic cancer biopsies, the scientists found that expression levels of Rac1b were significantly associated with the cancer’s prognosis.

The researchers verified their findings by treating cultured pancreatic cancer cells with recombinant MMP3. They found this was sufficient to induce Rac1b and increased cancer invasiveness.

“Pancreatic cancer is not uniformly aggressive — some patients have a relatively better outcome. This work allows us to hone in on those patients who don’t do as well, and who would most benefit from more targeted therapies,” Dr. Radisky says.

The study was supported by the National Cancer Institute (CA122086, CA154387, R01CA159222 and R01CA136754), and by the Mayo Clinic SPORE in Pancreatic Cancer (P50 CA102701).

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Des chercheurs disent qu'une molécule liée au cancer pancréatique agressif offre des progrès cliniques potentiels.

JACKSONVILLE , Floride - Des chercheurs de la clinique Mayo ont découvert une enzyme qu'ils disent être étroitement liée à l'agressivité du cancer du pancréas chez un patient.

Ils disent que l'étude, publiée dans Molecular Cancer Research , fournit des renseignements clés sur la forme la plus agressive de la maladie.

Il offre également un certain nombre de possibles avancées cliniques futurs, comme un moyen d'évaluer les résultats chez les patients individuels, et un aperçu de thérapie potentielle pour arrêter l'activité de l'enzyme , connue sous le nom Rac1b.

L'induction de conditions pretumorigenic en réponse à Rac1b .
L'expression inappropriée de la molécule de collagène 1 de micro environnement dans le tissu pancréatique exprimant Rac1b.

"L'implication de notre recherche est que Rac1b activate des voies uniques dans les tumeurs pancréatiques qui rendent ce cancer agressif. Si nous pouvons cibler thérapeutiquement cette voie, nous pourrions être en mesure d'avoir un impact sur cette maladie très difficile à traiter" , dit le chercheur principal de l'étude , Derek Radisky, Ph.D., chercheur au Centre du cancer de la clinique Mayo dans Jacksonville, Floride

Une cible thérapeutique potentielle devrait être trouvée dans les voies cancérigènes activés par Rac1b, puisqu'il est difficile de cibler l'enzyme car il est impliqué dans de nombreux processus biologiques normaux, explique le Dr Radisky. Lui et ses collègues travaillent maintenant à découvrir comment Rac1b lance la progression du cancer du pancréas .

La superfamille de RAC1 de protéines - qui jouent un rôle de régulation important dans la croissance cellulaire et le mouvement des cellules - ont été impliqués dans d'autres cancers , comme le mélanome et le cancer bronchique non à petites cellules, mais avant cette étude, on ne savait pas qu'une sous- forme, Rac1b, jouait un rôle dans le cancer du pancréas .

L'équipe de recherche comprend des chercheurs de la clinicque Mayo en Floride et la clinique Mayo SPORE du cancer du pancréas, l'un des trois centres de cancer aux États-Unis pour recevoir un programme spécialisé d'excellence en recherche ( SPORE ) de subvention pour le cancer du pancréas, de l'Institut national du cancer. Le cancer du pancréas SPORE est spécifiquement engagé à réduire l'incidence et la mortalité du cancer du pancréas. L'équipe a commencé ses recherches en étudiant pourquoi les cellules du cancer du pancréas produisent des métalloprotéinases matricielles (MMP) , des enzymes qui décomposent les molécules d'adhésion collantes qui maintiennent les cellules collées dans un tissu ou dans une tumeur. MMPs permet aux cellules cancéreuses de migrer à distance à partir d'une tumeur .

«La plupart des MMP sont fabriqués par les cellules qui entourent et soutiennent une tumeur, pas par la tumeur elle-même, comme nous le voyons dans le cancer du pancréas », explique le Dr Radisky .

En utilisant une combinaison de biopsies de tissus humains, de nouveaux modèles animaux transgéniques et des études de culture cellulaire, les chercheurs ont établi un lien entre l'expression de MMP3 et l'activation de Rac1b. Puis, en utilisant le grand évantail de biopsies de cancer du pancréas humains , les scientifiques ont constaté que les niveaux de Rac1b ont été associés de façon significative avec le pronostic du cancer.

Les chercheurs ont vérifié leurs résultats en traitant les cellules du cancer du pancréas cultivées avec le recombinant MMP3. Ils ont trouvé que c'était suffisant pour induire Rac1b et augmenté l'invasion du cancer.

"Le cancer du pancréas n'est pas uniformément agressif - certains patients ont relativement plus de résultats. Ce travail nous permet d' affiner sur les patients qui ne font pas aussi bien, et qui bénéficieraient le plus des thérapies plus ciblées », explique le Dr Radisky.

Research from Rutgers Cancer Institute of New Jersey shows that the 'first in man' series of vaccine injections given directly into a pancreatic cancer tumor is not only well tolerated, but also suggests an "encouraging" period of stable disease. Results from a Phase I clinical trial conducted at the Cancer Institute of New Jersey are being given as part of a poster presentation at the American Association for Cancer Research (AACR) Pancreatic Cancer: Innovations in Research and Treatment conference being held in New Orleans this week.

Vaccine therapies are designed to strengthen the body's immune defenses and are typically given in the arm or leg. In a previous study, investigators at the Cancer Institute showed that using a vaccine treatment for bladder and breast cancer tumors in laboratory models resulted in a reversal of the traditional immune blockade, as well as the development of tumor specific immunity throughout the body. This tumor specific immunity showed the potential of blocking the growth of the original tumor as well as eliminating small tumor deposits that can cause the cancer to spread. Building on this research, investigators further tested this vaccine in a direct injection method in patients who were not candidates for surgery to remove their cancer. The Cancer Institute's Associate Director for Education and Training Edmund Lattime, PhD, who is also a professor of surgery at Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, and Elizabeth Poplin, MD, co-director of the Cancer Institute's Gastrointestinal/Hepatobiliary Program and a professor of medicine at Robert Wood Johnson Medical School are the lead investigators of the study.

The focus of the research is the investigational vaccine known as PANVAC. PANVAC contains gene additives that might stimulate a person's immune system to recognize and develop an immune response to the disease. Two types of PANVAC were utilized in this trial. PANVAC-V, which uses the same virus as the smallpox vaccine, is a live but weakened vaccinia vaccine (meaning the virus can still multiply) that is given in the arm. PANVAC-F (a live Fowlpox virus that cannot multiply) is injected into the tumor itself and subsequently into the arm as a booster. Direct tumor injection takes place through an endoscopic ultrasound, in which a scope is inserted through the mouth and into the stomach so that the tumor in the pancreas can be seen.

During the first phase of the study, patients were evaluated for toxicity, tumor progression and the presence of tumor markers for pancreatic cancer. Two patients were removed from the first part of the study after two weeks due to rapid disease progression; one died six months after first being placed on the trial and the other after one month. The second part of the trial involved giving a higher dosage of PANVAC-F during direct injection of the tumor. During this phase, one patient was removed due to rapid disease progression and died one month after, while a second patient withdrew and died after 16 months.

Of the remaining 10 patients from both dose levels, three were shown to have distant metastatic disease with a survival range of six to 22 months. The other seven patients presented without distant metastasis with a survival range of four to 36 months. Of this latter group, none developed disease that spread beyond the original tumor into other organs but instead died of a secondary condition associated with locally progressive pancreas cancer. All but one of the ten patients transitioned to treatment with gemcitabine, which is a standard therapy for pancreas cancer. A series of genetic analyses for day one and day 14 patient immune responses is currently being examined.

"While the median survival rate for patients without distant metastasis was nearly a year-and-a-half with this treatment, there was one patient whose disease remained clinically stable for nearly three years. When you have a disease that only carries a five-year, six percent survival rate, these findings are very encouraging and will hopefully lead to more effective ways of managing and treating this disease," note the researchers.

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Une recherche d'un institut du New Jersey montre qu'une série  d'injections de vaccins donnés directement dans une tumeur du cancer du pancréas est non seulement bien toléré, mais suggère également une période de stabilisation de la maladie.

Les résultats d'un essai de phase I menée à l'Institut du cancer du New Jersey ont été donnés dans le cadre d'une présentation par résumé à l'American Association for Cancer Research ( AACR ) pour le cancer du pancréas et les innovations dans la recherche et le traitement tenu à la Nouvelle-Orléans cette semaine.

Les thérapies de vaccins sont conçus pour renforcer les défenses immunitaires de l'organisme et sont généralement donnés dans le bras ou la jambe. Dans une étude antérieure, les chercheurs de l' Institut du cancer ont montré que l'utilisation d'un traitement par vaccin pour la vessie et les tumeurs du cancer du sein chez des modèles de laboratoire a donné lieu à une inversion du blocage immunitaire traditionnel, ainsi qu'au le développement d'une immunité spécifique dans le corps.

Cette immunité spécifique de la tumeur a montré un potentiel de blocage de la croissance de la tumeur d'origine, ainsi que l'élimination des dépôts tumoraux petits qui peuvent faire que le cancer se propage. S'appuyant sur cette étude, les chercheurs ont testé ce vaccin en outre dans un procédé d'injection directe chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie pour enlever leur cancer.


L'objectif de la recherche est le vaccin expérimental connu sous le nom PANVAC. PANVAC contient des additifs de gènes qui pourraient stimuler le système immunitaire d'une personne à reconnaître et à développer une réponse immunitaire contre la maladie. Deux types de PANVAC ont été utilisés dans cette étude. PANVAC - V , qui utilise le même virus que le vaccin contre la variole , est un vaccin de la vaccine en direct mais affaibli (ce qui signifie que le virus peut toujours se multiplier) qui est donnée dans le bras. PANVAC-F (un virus de la variole aviaire vivant qui ne peuvent pas se multiplier ) est injecté dans la tumeur elle-même et par la suite dans le bras comme un booster. L'injection directe de la tumeur se fait par une échographie endoscopique , dans lequel un champ est inséré à travers la bouche et dans l'estomac de sorte que la tumeur dans le pancréas peut être vu .

Au cours de la première phase de l'étude, les patients ont été évalués pour la toxicité, la progression de la tumeur et la présence de marqueurs de tumeurs du cancer du pancréas. Deux patients ont été retirés de la première partie de l'étude, après deux semaines en raison de la progression rapide de la maladie ; l'un est mort six mois après la première mise sur le test et l'autre après un autre mois. La deuxième partie de l'essai consistait à donner une dose plus élevée de PANVAC - F lors de l'injection directe de la tumeur . Au cours de cette phase, un patient a été retiré en raison de la progression rapide de la maladie et il mourut un mois après, tandis qu'un deuxième patient s'est retiré et est mort après 16 mois.

Sur les 10 patients restants dont deux niveaux de dose, trois ont été reconnus pour avoir la maladie métastatique à distance avec une gamme de survie de six à 22 mois. Les sept autres patients se présentaient sans métastases à distance avec une gamme de survie de quatre à 36 mois. De ce dernier groupe, aucun n'a développé une maladie qui s'est propagée au-delà de la tumeur d'origine dans d'autres organes mais ils sont morts d'une condition secondaire associée à un cancer du pancréas localement progressif. Tous sauf un des dix patients ont fait la transition vers un traitement avec de la gemcitabine , qui est une thérapie standard pour le cancer du pancréas. Une série d'analyses génétiques du jour 1 au jour 14 des réponses immunitaires des patients est actuellement en cours.

"Alors que le taux de survie médiane pour les patients sans métastases à distance était presque un an et demi avec ce traitement , il y a eu un patient dont la maladie est resté cliniquement stable pendant près de trois ans. Ces résultats sont très encourageants et nous l'espérons, conduiront à des moyens plus efficaces de gestion et de traitement de cette maladie", notent les chercheurs.

University of Rochester scientists have discovered a gene with a critical link to pancreatic cancer, and further investigation in mice shows that by blocking the gene's most important function, researchers can slow the disease and extend survival.

Published online by Cell Reports, the finding offers a potential new route to intrude on a cancer that usually strikes quickly, has been stubbornly resistant to targeted therapies, and has a low survival rate. Most recent improvements in the treatment of pancreatic cancer, in fact, are the result of using different combinations of older chemotherapy drugs. The research led by Hartmut "Hucky" Land, Ph.D., and Aram F. Hezel, M.D., of UR Medicine's James P. Wilmot Cancer Center, identifies a new target in the process of garbage recycling that occurs within the cancer cell called autophagy, which is critical to pancreatic cancer progression and growth.

Autophagy is derived from the Greek roots "auto" (self) and "phagein" (to eat), and is an intracellular digestive process that allows cells to survive under stress. During a cell's transformation from normal to malignant, autophagy speeds up to keep pace with rapid cellular changes and a tumor's quest to grow. The newly discovered PLAC-8 gene sustains the highly active recycling process, as it removes faulty proteins and organelles and degrades them into reusable building blocks during cancer progression.

"What makes this an exciting opportunity is that the gene we're studying is critical to the cancer cell's machinery but it is not essential to the function of normal cells," said Land, chair of Biomedical Genetics at the University of Rochester School of Medicine and Dentistry and director of research at Wilmot. "By targeting these types of non-mutated genes that are highly specific to cancer, we are looking for more effective ways to intervene."

The Cell Reports study underlines Wilmot's overall unique approach to cancer research. Rather than investigate single faulty genes linked to single subtypes of cancer, Rochester scientists have identified a larger network of approximately 100 non-mutated genes that cooperate and control the shared activities of many cancers. While investigating this larger gene network, Land and Hezel focused on PLAC-8.

Moreover, the team found that by inactivating PLAC-8 in mice and shutting down autophagy, they could significantly slow cancer's progression. The relevance of PLAC-8 may also extend to other tumors - lung, colon, and liver, for example - that share key genetic changes such as KRAS and p53 mutations that are present in the majority of pancreatic cancers. The breadth of these findings is an area of ongoing study in the Land and Hezel labs.

"PLAC-8 and its job within the cancer cell of accelerating recycling suggests new points of attack and what we all hope will be opportunities to identify and develop new treatments," said Hezel, vice chief of Wilmot's Division of Hematology and Oncology and a UR associate professor. "Our data showing PLAC 8's role in autophagy has great potential because while there are other drugs being evaluated to inhibit autophagy, not all of them target proteins specifically important to this process in tumors."

The role of autophagy in cancer is gaining attention. Clinical testing of new therapies is taking place at the same time that a new basic understanding of this process and how it functions in pancreatic cancer is emerging.

The New England Journal of Medicine recently published a commentary on autophagy's role in pancreatic cancer and the possible implications for clinical trials. And the Rochester paper offers explanations for some discrepancies seen in previous studies; Cell Reports invited Land and Hezel to write an online blog to accompany their article, describing their data in light of the scientific questions.

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Les scientifiques de l'université de Rochester ont découvert un gène avec un lien essentiel pour le cancer du pancréas, et une enquête plus approfondie sur des souris montre qu'en bloquant la fonction la plus importante du gène, les chercheurs peuvent ralentir la maladie et prolonger la survie.

Publié en ligne par Cell Reports, la conclusion propose une nouvelle voie potentielle de gagner sur un cancer qui frappe en général rapidement, qui a été obstinément résistant aux thérapies ciblées jusqu'ici, et qui a un faible taux de survie. La plupart des améliorations récentes dans le traitement du cancer du pancréas, en effet, sont le résultat de l'utilisation de différentes combinaisons de médicaments chimiothérapeutiques. La recherche dirigée par certains chercheurs identifie une nouvelle cible dans le processus de recyclage des déchets qui se produit dans la cellule cancéreuse appelée autophagie, qui est critique pour la progression du cancer du pancréas et sa croissance.

L'autophagie est dérivé de la racine grecque "auto" (auto ) et " phagein " ( pour manger ), et est un processus de digestion intracellulaire qui permet aux cellules de survivre en situation de stress. Lors de la transformation d'une cellule normale à maligne, l'autophagie s'accélère pour suivre le rythme des changements cellulaires rapides et la quête d'une tumeur de croître. Le PLAC -8, gène nouvellement découvert, subit le processus de recyclage hautement actif, car il élimine les protéines et organites défectueux et les dégrade en blocs de construction réutilisables lors de la progression du cancer.

"Ce qui rend ceci une opportunité excitante est que le gène que nous étudions est essentielle à la machinerie de la cellule cancéreuse, mais il n'est pas essentiel à la fonction des cellules normales", a déclaré Land, président de Biomedical génétique à l'Université de Rochester School of Medicine et de dentisterie et directeur de recherche à Wilmot. «En ciblant ces types de gènes non mutés qui sont hautement spécifique au cancer, nous sommes à la recherche de moyens plus efficaces pour intervenir."

L'étude souligne une approche unique global de Wilmot à la recherche sur le cancer. Plutôt que d'enquêter sur des gènes défectueux simples liés à la sous-types uniques de cancer, les chercheurs de Rochester ont identifié un vaste réseau d'environ 100 gènes non mutés qui coopèrent et contrôlent les activités communes de nombreux cancers . Alors qu'il enquêtait sur ce réseau génétique plus importante porté sur PLAC - 8 .

En outre , l'équipe a trouvé que par l'inactivation PLAC - 8 chez la souris et l'arrêt de l'autophagie , ils pourraient de manière significative la progression de cancer lent . La pertinence de PLAC - 8 peut également s'étendre à d'autres tumeurs - poumon , du côlon et du foie , par exemple - les changements génétiques clés qui de part tels que KRAS et mutations du gène p53 qui sont présents dans la majorité des cancers du pancréas . L'ampleur de ces résultats est un domaine d'étude en cours dans les laboratoires Land et Hezel.

" PLAC - 8 et son travail au sein de la cellule cancéreuse pour accélérer le recyclage suggère de nouveaux points d'attaque et nous espérons tous que ce sera l'occasion d'identifier et de développer de nouveaux traitements », a déclaré Hezel , vice-chef de la Division de Wilmot d'hématologie et d'oncologie et une UR professeur agrégé . «Nos données montrent que le rôle de PLAC 8 dans l'autophagie a un grand potentiel, car bien qu'il existe d'autres médicaments en cours d'évaluation pour inhiber l'autophagie , ce n'est pas tous ceux-là qui ciblent spécifiquement les protéines importantes à ce processus dans les tumeurs . "

Le rôle de l'autophagie dans le cancer gange de plus en plus d'attention. Les essais cliniques de nouvelles thérapies se déroulent en même temps qu'une nouvelle compréhension de base de ce processus, comment il fonctionne dans le cancer du pancréas, est émergent.

Le New England Journal of Medicine a récemment publié un commentaire sur le rôle de l'autophagie dans le cancer du pancréas et les implications possibles pour les essais cliniques . Et l'article de Rochester propose des explications pour certains écarts observés dans les études précédentes; Cell Reports a demandé à Land et Hezel pour qu'ils écrivent un blog en ligne pour accompagner leur article, et fassent la description de leurs données à la lumière des questions. scientifiques .

Lire l'article précédent également, je l'ai mis en même temps et il est plus encourageant encore ...

A research team at Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center reports that inhibiting a single protein completely shuts down growth of pancreatic cancer, a highly lethal disease with no effective therapy.

Their study, to be published May 6th in Science Signaling, demonstrates in animal models and in human cancer cells that while suppressing Yap-associated protein (Yap) did not prevent pancreatic cancer from first developing, it stopped any further growth.

"We believe this is the true Achilles heel of pancreatic cancer, because knocking out Yap crushes this really aggressive cancer. This appears to be the critical switch that promotes cancer growth and progression," says the study's senior investigator, Chunling Yi, PhD, an assistant professor of oncology at Georgetown Lombardi.

Yi added that because Yap is over-expressed in other cancers, such as lung, liver and stomach tumors, researchers are already working on small molecule drugs that will inhibit activity of the protein and its partnering molecules.

The study was conducted in mouse models of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), which accounts for all but five percent of human pancreatic cancers. These mice have a mutation in the KRAS gene, as well as a mutation in their p53 gene. "More than 95 percent of pancreatic cancer patients have a KRAS mutation and about 75 percent have a mutation in p53, so these mice provide a natural model of the human disease," she says.

Because it has been very difficult to devise drugs that target either KRAS or p53, in this study the researchers looked for other potential druggable targets involved in uncontrolled growth of pancreatic cancer.

They found that Yap was over-expressed in both mouse models and human samples of PDAC, and they discovered that the KRAS mutation found in most pancreatic cancer activates Yap. "The KRAS mutation uses Yap to make cancer cells grow, so shutting down Yap defuses the mutated gene's activity," Yi says.

Yap also shuts down activity of the p53 oncogene, though the link between p53 and Yap is not yet known.

"KRAS and p53 are two of the most mutated genes in human cancers, so our hope is that a drug that inhibits Yap will work in pancreatic cancer patients - who have both mutations - and in other cancers with one or both mutations," Yi says.
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Une équipe de recherche de Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center indique que l'inhibition d'une seule protéine arrête complètement la croissance du cancer du pancréas.

Leur étude, qui sera publié 6 mai à Science Signaling, démontre dans des modèles animaux et dans les cellules cancéreuses humaines, que supprimer la protéine associée Yap (YAP ) n'a pas empêché le cancer du pancréas de se développer dans un premier temps, mais il a cessé toute poursuite de la croissance.

"Nous pensons que c'est le vrai talon d'achille du cancer du pancréas, parce que en assommant Yap, on écrase ce cancer très agressif. Cela semble être le commutateur critique qui favorise la croissance du cancer et la progression», explique le chercheur de l'étude supérieur, Chunling Yi , Ph.D., professeur adjoint d'oncologie à Georgetown Lombardi .

Yi a ajouté que parce Yap est surexprimé dans d'autres cancers, comme les tumeurs du poumon, du foie et de l'estomac, les chercheurs travaillent déjà sur des médicaments à petites molécules qui inhibent l'activité de la protéine et ses molécules de partenariat.

L'étude a été menée dans des modèles murins de pancréas adénocarcinome canalaire ( PDAC ), qui représente tous les cancers du pancréas humains sauf cinq pour cent. Ces souris présentent une mutation dans le gène KRAS , ainsi que d'une mutation dans son gène p53. " Plus de 95 pour cent des patients atteints de cancer du pancréas ont une mutation KRAS et environ 75 pour cent ont une mutation dans p53, de sorte que ces souris fournir un modèle naturel de la maladie humaine,» dit-elle.

Parce qu'il a été très difficile de mettre au point des médicaments qui ciblent soit KRAS ou p53, dans cette étude, les chercheurs ont examiné d'autres cibles thérapeutiques potentiels impliqués dans la croissance incontrôlée du cancer du pancréas .

Ils ont constaté que Yap était surexprimé dans les deux modèles de souris et des échantillons humains de PDAC, et ils ont découvert que la mutation KRAS trouvé dans le cancer pancréatique active Yap. " La mutation KRAS utilise Yap pour que les cellules cancéreuses se développent, l'arrêt de Yap désamorce l'activité du gène muté, " dit Yi.

Yap arrête également l'activité de l'oncogène p53, bien que le lien entre p53 et Yap n'est pas encore connue.

"KRAS et p53 sont deux des gènes les plus mutés dans les cancers humains, notre espoir est que un médicament qui inhibe Yap travaillera chez les patients du cancer du pancréas - qui ont les deux mutations - et dans d'autres cancers avec une ou deux mutations », dit Yi.

David Durrant, a Ph.D. student in the laboratory of Dr. Rakesh Kukreja from the Pauley Heart Center at Virginia Commonwealth University's School of Medicine, is studying a novel combination therapy for the treatment of pancreatic cancer. The traditional chemotherapy drug, doxorubicin (DOX), has long been used in the treatment of several cancers. However, patients commonly acquire resistance to DOX because of increased activation of specific survival proteins or through increased expression of drug transporters which reduce cellular levels of the drug. This is especially true for pancreatic cancer, which does not respond to multiple treatment strategies, including those that contain DOX. The current research focuses on targeting these resistance mechanisms, which could possibly re-sensitize cancer cells to DOX, giving patients with pancreatic cancer another option in their fight against this devastating disease.

David Durrant étudie une nouvelle combinaison de thérapie pour le traitement du cancer du pancréas. Le traditionnel doxorubicin a longtemps été utilisé contre plusieurs cancers. toutefois, les patients acquièrent une résistance à ce médicament à cause de l'activation de protéines spécifiques ou à travers l'expression de transporteurs de médicaments qui réduisent les niveaux du médicament dans la cellule. Ceci est particulièrement vrai pour le cancer du pancréas qui ne répond pas à diverses stratégies incluant celles qui contiennet de la DOX. Cette recherche a mit l'accent sur le ciblage de ces mécanismes de résistance. qui pourraient possiblement resensibiliser les cellules cancéreuses à DOX et donner une autre option aux patients aux prises avec ce cancer.

In the current study, Mr. Durrant used pancreatic cancer cells to assess the efficacy of combining DOX with a drug that inhibits the survival proteins involved in DOX resistance called BEZ235 (BEZ). The results showed that treatment with the combination of DOX and BEZ had significantly lower rate of surviving pancreatic cancer cells than the cells with single drug treatment. This correlated with the increase in DNA damage and apoptosis (programmed cell death). More interestingly, combining BEZ with DOX caused significantly higher accumulation of DOX in the cancer cells. These results demonstrate a dual function for BEZ i.e., its primary function of inhibiting survival proteins implicated in drug resistance and, a novel function of inhibiting drug export, thereby retaining DOX in the cancer cells. Furthermore, the in vitro effect of combining BEZ and DOX in enhanced killing of cancer cells was confirmed in the in vivo model. Treatment with BEZ and DOX in mice bearing pancreatic tumor xenografts resulted in inhibition of tumor growth as compared to BEZ and DOX alone.

Dans l'étude courante, M Durrant a utilisé les cellules cancéreuses du pancréas pour tester l'efficacité combiné de Dox et d'un médicament appelé BEZ235, Les résultats ont montré un taux de survie plus bas significativement des cellules canécreuses du pancréas. Plus intéressant, l'utilisation de BEZ cause une accumulation plus grande de Dox dans les cellules cancéreuses. Les résultats ont montré une fonction double pour BEZ. Sa fonction première est d'inhiber les protéines qui causent la résistance et la deuxième est d'inhiber le rejet du médicament et de retenir Dox dans les cellules cancéreuses. Le modèle de l'effet combioné des deux médicaments a été confirmé in vivo. Le traitement de souris avec une tumeur pancréatique avec les médicaments a inhibé la croissance de la tumeur.

These exciting results of combining BEZ with DOX in enhanced killing of pancreatic cancer cells may lead to clinical trials and potentially facilitate the development of a viable treatment option for patients with pancreatic cancer.

Ces résultats sont encourageants et pourraient conduire à un test clinique.

Mr. Durrant presented the findings during the Experimental Biology 2014 meeting on Sunday, April 27, 2014.

The study was funded by the American Heart Association and a National Institutes of Health MERIT Award.

La société japonaise Yakult Honsha vient de commercialiser le protocole Folfirinox, développé par UNICANCER, dans le cancer du pancréas métastatique. Ce lancement fait suite à l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) accordée par le ministère de la Santé japonais en décembre 2013. C’est la première fois au monde qu’un protocole en son entier, comportant une association de quatre médicaments, obtient une AMM.

Avec 338 000 cas diagnostiqués en 2012, le cancer du pancréas est, selon le Centre international de recherche sur le cancer, le 12e type de cancer en termes d’incidence dans le monde. Le Japon est le 7e pays le plus touché, avec 30 000 nouveaux cas de cancer du pancréas par an.

En 2010, après plus de 15 ans de recherches sur le cancer du pancréas métastatique, les résultats de l’étude ACCORD 11 présentés par UNICANCER au congrès de l’ASCO (American Society of Cancer Oncology) démontraient que cette nouvelle combinaison chimiothérapique pouvait permettre de gagner plusieurs mois précieux dans la progression de ce cancer très difficile à traiter.

Le protocole Folfirinox associe dans une chimiothérapie 4 médicaments disponibles de longue date : oxaliplatine, irinotéecan, 5 fluorouracile et acide folinique. L’efficacité de ce protocole dans le cancer du pancréas métastatique a été révélée par le professeur Thierry Conroy, directeur de l’Institut de Cancérologie de Lorraine.

Des essais cliniques ont montré que ce protocole permettait une progression moyenne de la survie de 4 mois, tout en préservant la qualité de vie du malade. Avec ce nouveau traitement, les chances pour le malade d'être encore en vie un an après le diagnostic sont multipliées par 2,4 (48,4 % des patients traités avec le Folfirinox étaient en vie à 1 an, contre 20,6 % des patients traités par gemcitabine).

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

The possibility of patients with pancreatic cancer being able to have their cancer tissue 'profiled' to understand how they will react to different treatments before they are given to them has moved a lot closer, a new research paper shows, published in the peer reviewed journal PLOS ONE. This will enable more accurate profiling and the best drug selection for each individual. Trials are being planned to undertake the final stage of the process.

A recent study by UK Biosciences company, Proteome Sciences plc, in collaboration with leading academic partners King's College Hospital, Imperial College London and the University of Cardiff, has shown this new method of analysis, using a system known as 'SysQuant' developed by Proteome Sciences, can unravel the chain of complex molecular activity that leads to and propagates cancer and be used to accurately predict how specific drug treatments will affect different patients with pancreatic cancer.

This new technique, which does not increase the overall cost of treatment, will provide doctors with information that will allow them to select which therapy will best work on an individual patient using existing medicines, something which to date has not been possible to achieve in most types of cancer. The researchers hope this will soon be applied across all cancers.

In the study, tumour, or cancerous tissue from 12 pancreatic cancer patients was analysed involving over 2,100 proteins and 6,284 unique phosphorylation sites (which are common in modulating the activity of cancer suppressing proteins) being surveyed in each sample.

Commenting on this study, Professor Nigel Heaton, Professor of ‎Professor of Liver Transplant, Hepatobiliary and Pancreatic Surgery at King's College Hospital said: "Cancer is caused by a chain reaction of many different chemicals in the body. Treatment looks to disrupt that chain reaction but how we do this can vary hugely from one person to the next. "Understanding the chemical make-up of an individual patient will help us understand which patients will respond to treatment. At the moment, only 20% of patients will respond to standard treatment for pancreatic cancer so this new technology will help us predict beforehand which patients are most likely to respond and which will not.

"If we know what treatments will be the most effective before we administer them this gives us a huge advantage to help patients as well as save the NHS money by eliminating spending on treatments that won't work.

"It is a hugely promising step forward, not just for patients with pancreatic cancer, but for all people with cancer."

Dr. Debashis Sarker, Senior Lecturer and Consultant in Medical Oncology at Kings College Hospital, London added: "The PLOS ONE paper shows the critical cancer proteins and pathways that are deregulated for each patient in pancreatic cancer using SysQuant. These differ from patient to patient indicating the need for a personalised approach to each patient's treatments. Clinical trials should now be designed to compare standard therapy approaches compared to matching aberrant protein pathways with specific targeted therapies."

Professor Justin Stebbing, Professor of Cancer Medicine and Medical Oncology, Consultant Oncologist, Imperial College London and Imperial College Healthcare NHS Trust said: "This work demonstrates the network of interactions, the fingerprint and signature of phosphorylation events in cancer. It provides an opportunity to study some of the major tumorigenic events in a test tube using the very latest in mass spectrometry-based technologies. This is the way forwards in cell signalling".

Referring to the study, Dr. Ian Pike, Chief Operating Officer at Proteome Sciences, commented: "This study is the first peer-reviewed article using the SysQuant® technology, which in this case identified the common and unique molecular events involved in pancreatic cancer. The results clearly demonstrate the potential to significantly improve the way bespoke treatments can be matched to each individual patient, prior to the administration of any drugs, using already approved medicines.

"This technology can also be used for the analysis of tissues across a range of different diseases including all other cancers. Furthermore it can be utilised to assess drugs which are in pre-clinical development much more efficiently and cost effectively than is currently possible."

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La possibilité des patients atteints de cancer du pancréas d'avoir un échantillon de leur tissu cancéreux "profilé" pour comprendre comment ils vont réagir à différents traitements avant que ceux-ci ne leur soient donnés se rapproche. Cela permettra un profilage plus précis et une meilleure sélection de médicaments pour chaque individu. Des essais sont en cours de planification pour entreprendre l'étape finale du processus.

Une étude récente de la société au Royaume-Uni Biosciences a montré que cette nouvelle méthode d'analyse, en utilisant un système dit de « SysQuant » développé par Proteome Sciences, peut démêler la chaîne de l'activité moléculaire complexe qui mène au cancer et qui fait qu'il se propage et qu'elle peut être utilisée pour prédire avec précision comment les traitements spécifiques de médicaments affecteront différents patients atteints de cancer du pancréas .

Cette nouvelle technique , qui n'augmente pas le coût global du traitement , fournira aux médecins des informations qui leur permettront de choisir quel traitement fera le meilleur travail sur un patient en utilisant des médicaments existants, ce qui à ce jour n'a pas été possible d'obtenir dans la plupart des cancers. Les chercheurs espèrent que ce sera bientôt appliqué dans tous les cancers .

Dans l'étude, une tumeur, ou un tissu cancéreux à partir de 12 patients atteints de cancer du pancréas a été analysée impliquant plus de 2100 protéines et 6284 sites de phosphorylation unique ( qui sont courants dans la modulation de l'activité des protéines de suppression de cancer ) étant étudiés dans chaque échantillon.

Commentant cette étude, le professeur Nigel Heaton , professeur de professeur de transplantation hépatique , hépato-biliaire et pancréatique chirurgie College Hospital de King a dit : " Le cancer est causé par une réaction en chaîne de nombreux produits chimiques différents dans le corps et un traitement cherche à perturber que la réaction en chaîne. mais comment nous le faisons , cela peut varier énormément d'une personne à l'autre. " Comprendre la composition chimique d'un patient individuel nous aidera à comprendre quels patients répondront à un traitement. À l'heure actuelle , seulement 20% des patients répondent au traitement standard pour le cancer du pancréas si cette nouvelle technologie va nous aider à prévoir à l'avance quels patients sont les plus susceptibles de répondre et qui ne sera pas.

«Si nous savons quels sont les traitements qui seront les plus efficaces avant que nous les administrons cela nous donne un avantage énorme pour aider les patients ainsi que économiser de l'argent en éliminant les dépenses du NHS sur les traitements qui ne fonctionnent pas.

" C'est une étape extrêmement prometteuse , non seulement pour les patients atteints de cancer du pancréas, mais pour toutes les personnes atteintes de cancer . "

Dr Debashis Sarker , Maître de conférences et consultant en oncologie médicale à l'hôpital Kings College de Londres a ajouté: « L'article montre les protéines de cancer importantes et les voies qui sont déréglementés pour chaque patient avec le cancer du pancréas à l'aide SysQuant. Ces voies et protéines diffèrent d'un patient à l'autre, indiquant la nécessité d'une approche personnalisée pour les traitements de chaque patient. Les essais cliniques doivent maintenant être conçues pour comparer les approches de traitement standard par rapport à l'appariement des voies de protéines aberrantes avec des thérapies ciblées spécifiques " .

Le professeur Justin Stebbing a déclaré : " Ce travail montre le réseau d'interactions , l'empreinte et la signature des événements de phosphorylation dans le cancer Il offre l'occasion d'étudier quelques-uns des grands événements tumorigènes dans un tube à essai en utilisant la toute dernière technologie basée sur la spectrométrie de masse. C'est la façon dont les attaquants dans la signalisation cellulaire ".

Se référant à l' étude, le Dr Ian Pike , directeur de l'exploitation à Sciences protéome, a déclaré: «Cette étude est le premier article évalué par les pairs qui dans ce cas a identifié les événements moléculaires communs et uniques impliqués dans le cancer du pancréas en utilisant la technologie SysQuant. les résultats démontrent clairement le potentiel d'améliorer considérablement la façon dont les traitements sur mesure peuvent être adaptés à chaque patient, avant l'administration de tout médicaments ou l'utilisation de médicaments déjà approuvés.

" Cette technologie peut également être utilisée pour l'analyse de tissus à travers une gamme de différentes maladies, y compris tous les autres cancers . En outre, il peut être utilisé pour évaluer des médicaments qui sont en développement pré-clinique beaucoup plus efficacement et de manière rentable qu'il n'est actuellement possible."

Liang Xu, Ph.D. member of the KU Cancer Center's Drug Discovery, Delivery and Experimental Therapeutics program and associate professor of molecular biosciences at KU, has discovered that targeting a cell-surface receptor called "CD44s" can block pancreatic tumor formation and recurrence after radiotherapy.

His findings were recently published in the peer-reviewed journal Gastroenterology, which is highlighted by Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology.

"Pancreatic cancer is one of the most deadly diseases, which led to the recent death of Steve Jobs of Apple, among others," said Dr. Xu. "Our findings provide a direct proof for a new therapy and provide hope for the people with this disease. This therapy may also be used for other types of cancer. Finding a cure or a better therapy for cancer will relieve the burden on the patient's family, on the health system and society as well. This is our ultimate goal in the war on cancer."

The KU researcher said that new evidence suggests that cancer originates and progresses by a small population of cells known as cancer stem cells. These cancer stem cells act like the seeds of cancer and are responsible for re-growing a tumor after therapy.

"In order to block tumor recurrence after radiation therapy, we used an antibody to target and inhibit these cancer stem cells," said Dr. Xu. "The antibody binds to a specific protein, called CD44s, which is expressed on the surface of pancreatic cancer stem cells. The CD44s protein plays an important role in stimulating the stem cells to divide and produce new cells. When the antibody binds to CD44s, the cells are no longer able to divide and grow."

In the current study, Dr. Xu and colleagues gave radiation therapy to a mouse model of human pancreatic cancer to eradicate the bulk tumors, while only the cancer stem cells remained in the residual scars. Then they treated the mice with anti-CD44s antibodies and found that tumors did not grow back.

According to Dr. Xu, nearly 80 percent of pancreatic cancer cases are diagnosed in the late stages of the disease when "cancer is very aggressive and typically spreading throughout the body." Because of this, he said that too often the tumors are resistant to therapy, such as radiation therapy.

"We now know that a small group of pancreatic cancer stem cells are responsible for re-growing a tumor after therapy," he said. "These stem cells are hardy and difficult to kill. Therefore, even if the bulk of the tumor has been killed after treatment, the pancreatic cancer stem cells remain and will eventually regrow a tumor and may even migrate to a different location in the body to regrow. We need to target these cells and shut them down. That is exactly what we are attempting to do, using this antibody therapy."

With these in vitro test methods, the KU researchers have shown that anti-CD44s antibody can reduce pancreatic cancer cell growth, metastasis and ability of the tumors to recur after radiation therapy.

Now, more study will be needed to determine potential toxicity to humans of targeting CD44s. Dr. Xu and his team currently are planning follow-up studies, hopeful that these could lead to a life-extending therapy for pancreatic cancer patients in the not-too-distant future.

Dr. Xu knows that every day counts.

"The sad truth is that patients diagnosed with pancreatic cancer have few treatment options," he said. "The only hope for a cure is surgery, but unfortunately pancreatic cancer patients are often diagnosed too late, when surgery is no longer an option. We need better treatments for these patients. Now that we know more about how cancer originates and how tumors re-grow after treatment, we can design new therapies to prevent this. Our team is motivated in accomplishing this goal and move new therapy to the clinic to benefit the patients and their families."

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Liang Xu , Ph.D. membre de la découverte de médicaments de la KU Cancer Center, a découvert que le ciblage d'un récepteur de surface cellulaire appelée " CD44s " peut bloquer la formation de tumeurs du pancréas et la récidive après radiothérapie .

Ses résultats ont récemment été publiés dans la revue scientifique Gastroenterology.

" Nos résultats fournissent une preuve directe d'une nouvelle thérapie et donnent de l'espoir pour les personnes atteintes de cette maladie. Ce traitement peut également être utilisé pour d'autres types de cancer. Trouver un remède ou un meilleur traitement pour le cancer permettra de soulager le fardeau de la famille du patient, du système de santé et de la société aussi. C'est notre but ultime dans la guerre contre le cancer " .

Le chercheur dit que de nouvelles preuves suggèrent que le cancer est originaire et progresse par une petite population de cellules appelées cellules souches du cancer. Ces cellules souches cancéreuses agissent comme des germes de cancer et sont responsables de la re-croissance d'une tumeur après traitement.

" Afin de bloquer la récidive tumorale après radiothérapie, nous avons utilisé un anticorps pour cibler et inhiber ces cellules souches du cancer, » a dit M. Xu . " L' anticorps se lie à une protéine spécifique, appelé CD44s , qui est exprimé sur la surface des cellules souches cancéreuses pancréatiques. Les protéine CD44s joue un rôle important dans la stimulation des cellules souches pour se diviser et produire de nouvelles cellules . Lorsque l'anticorps se lie à CD44s, les cellules ne sont plus capables de se diviser et de se développer. "

Dans l'étude actuelle , M. Xu et ses collègues ont donné une radiothérapie pour un modèle murin de cancer du pancréas humain pour éradiquer les tumeurs en vrac, tandis que seules les cellules souches cancéreuses sont restées dans les cicatrices résiduelles. Ensuite, ils ont traité des souris avec des anticorps anti-CD44s et constaté que les tumeurs ne repoussent pas.

Selon le Dr Xu , près de 80 pour cent des cas de cancer du pancréas sont diagnostiqués à un stade avancé de la maladie, lorsque " le cancer est très agressif et la diffusion généralement dans tout le corps. " Pour cette raison, il a dit que trop souvent les tumeurs sont résistantes à une thérapie, telle qu'une thérapie par rayonnement.

«Nous savons maintenant qu'un petit groupe de cellules souches du cancer du pancréas sont responsables de la re-croissance d'une tumeur après le traitement , » dit-il . " Ces cellules souches sont robustes et difficiles à tuer. Conséquent, même si la masse de la tumeur a été tué après le traitement, les cellules souches cancéreuses pancréatiques restent et finalement feront repousser une tumeur et peuvent même migrer vers un autre emplacement dans le corps. nous devons cibler ces cellules et les arrêter. C'est exactement ce que nous essayons de faire , en utilisant cette thérapie par anticorps ".

Grâce à ces méthodes d'essai in vitro, les chercheurs ont montré que  l'anticorps anti-CD44s peut réduire la croissance de cellules de cancer du pancréas, les métastases et la capacité de la tumeur à récidiver après une radiothérapie.

Maintenant, d'autres études seront nécessaires pour déterminer la toxicité potentielle pour l'homme de CD44s. Le Dr Xu et son équipe sont actuellement à la planification des études de suivi, dans l'espoir que celles-ci pourraient conduire à un traitement qui prolonge la vie des patients atteints de cancer du pancréas dans un avenir pas trop lointain.

Dr Xu sait que chaque jour compte .

" La triste vérité est que les patients diagnostiqués avec un cancer du pancréas ont peu d'options de traitement», at-il dit . " Le seul espoir de guérison est la chirurgie , mais les malades du cancer, malheureusement pancréatiques sont souvent diagnostiquées trop tard , lorsque la chirurgie n'est plus une option. Nous avons besoin de meilleurs traitements pour ces patients. Maintenant que nous en savons plus sur la façon dont origine ce cancer et comment les tumeurs recroîssent après le traitement, nous pouvons concevoir de nouvelles thérapies pour empêcher cela. Notre équipe est motivée à atteindre cet objectif et tenter de nouveau traitement à la clinique au bénéfice des patients.

Quels sont les derniers progrès qui permettent de retirer des tumeurs pancréatiques auparavant inopérables ?
Il y a encore peu de temps, la mortalité était très importante car nous devions faire face à des obstacles anatomiques insurmontables. Ainsi, quand la tumeur avait atteint un organe de voisinage, telle la veine porte (conduisant le sang de l’intestin vers le foie), on risquait en opérant de provoquer une thrombose et, par là même, un infarctus intestinal. Et il était dangereux d’intervenir sur les artères situées au contact du pancréas quand elles étaient envahies. L’âge du patient constituait aussi une contre-indication : on n’envisageait pas d’intervenir après 70 ans. Aujourd’hui, grâce aux dernières techniques chirurgicales, on peut opérer un pancréas même quand la veine porte est atteinte : on la retire, on la suture bout à bout ou on la reconstruit avec un greffon. Dans des circonstances très sélectionnées, les mêmes techniques sont utilisées pour intervenir sur une artère envahie. La grande avancée est qu’en cas d’envahissement local d’un tissu voisin, comme des vaisseaux du côlon, il est possible d’envisager une opération.

Avec ces récentes stratégies, a-t-on de meilleurs résultats ?
Les risques étant fortement réduits, notamment grâce aux progrès en anesthésie et réanimation, la mortalité postopératoire est devenue inférieure à 1 % alors qu’elle était de 5 à 10 % il y a une dizaine d’années. Des publications ont recensé des séries de patients ayant vécu plus de vingt ans après l’ablation de leur pancréas !

http://www.parismatch.com/Actu/Sante/Derniers-progres-pour-plus-de-guerisons-554486

Une recherche canadienne sur le gène BRCA pourrait mener à de nouveaux traitements

TORONTO, le 6 mars 2014 /CNW/ - Une nouvelle étude financée par la Société canadienne du cancer (à raison de 1,25 million de dollars) pourrait déboucher sur le premier traitement personnalisé pour certains cancers du pancréas, l'un des cancers les plus difficiles à traiter.

Le Dr Steven Gallinger, chirurgien-oncologue au Réseau universitaire de santé et chercheur dans le domaine du cancer à l'Institut de recherche Lunenfeld-Tanenbaum de l'Hôpital Mount Sinai, a obtenu une nouvelle Subvention pour un impact pour étudier le lien entre les mutations du gène BRCA et le cancer du pancréas. Environ 4 % des patients atteints d'un cancer du pancréas sont porteurs de mutations du gène BRCA, mieux connu pour son lien avec le cancer du sein. Contrairement aux autres patients, ce petit sous-groupe répond aux traitements.
"Avec cette recherche, nous accomplissons l'important travail de défrichage pour comprendre les causes de la maladie et peut-être développer un traitement personnalisé pour ce groupe de patients."

Les Subventions pour un impact sont les plus importantes remises par la Société canadienne du cancer, pouvant atteindre 1,25 million sur cinq ans chacune. Ces subventions très prestigieuses visent à soutenir les projets scientifiques sur le cancer les plus remarquables et les plus prometteurs au pays et à leur permettre de progresser considérablement.

Histoire d'une survivante

« Je suis en vie aujourd'hui parce que mes médecins se sont rendu compte que dans mon cas, le cancer du pancréas était lié à la mutation du gène BRCA-2 dont je suis porteuse, affirme Libby Znaimer, communicatrice chez ZoomerMedia. Lorsque j'ai été dirigée vers le Dr Gallinger, le Dr Malcolm Moore et leur équipe, j'avais un cancer du pancréas localement avancé, une maladie presque toujours mortelle. »

Les médecins ont tenté de réduire la tumeur avec un médicament qui cible la mutation. Il s'agissait d'une première au Canada.

Mme Znaimer a su qu'elle était porteuse d'une mutation du gène BRCA-2 après avoir appris, en 2006, qu'elle avait un cancer du sein. Par la suite, elle a subi régulièrement des tests de dépistage pour une série d'autres cancers liés à cette mutation. « Personne n'a mentionné le cancer du pancréas, et ce fut un choc lorsque le diagnostic est tombé en 2008, se souvient-elle. Je me réjouis que mon histoire ne soit pas juste une heureuse anomalie, mais soit plutôt un cas type qui peut aider d'autres personnes. »

Le moment eurêka

Le Dr Gallinger décrit le cas de Mme Znaimer comme l'un de ces fameux moments eurêka. « Il n'y en a que quelques-uns dans une carrière! »

C'est ainsi que les médecins ont commencé à rechercher la mutation chez d'autres patients, et constaté qu'elle était présente chez un pourcentage faible, mais non négligeable de patients.

Le Dr Gallinger et ses collègues comptent parmi les rares équipes de recherche au monde qui se penchent sur le lien entre le gène BRCA et le cancer du pancréas. Ils ont déjà montré qu'un cancer du pancréas lié à une mutation du gène BRCA est l'une des formes les plus faciles à traiter de la maladie. Leur nouvelle étude s'appuiera sur cette découverte.

Le Dr Gallinger analysera des échantillons des tumeurs de 300 patients atteints d'un cancer du pancréas pour mieux comprendre le rôle de BRCA dans le cancer du pancréas et proposer de meilleurs traitements aux patients concernés. Pour y arriver, son équipe de recherche va :

définir les cas à cibler;
déterminer comment repérer ces cas;
cerner les raisons pour lesquelles le traitement échoue avec le temps;
établir quels traitements, administrés seuls ou en association, sont les plus efficaces.

« Le projet du Dr Gallinger est un excellent exemple de ce que nous souhaitons réaliser avec nos Subventions pour un impact : soutenir des recherches de pointe susceptibles d'avoir un impact majeur sur le cancer et d'accroître notre connaissance de la maladie, déclare la Dre Siân Bevan, directrice de la recherche à la Société canadienne du cancer. Ce projet pourrait conduire à des façons entièrement nouvelles de traiter efficacement les patients atteints de ce type de cancer du pancréas et d'empêcher la maladie d'évoluer. »

Ceci est une partie d'un article consacré au cancer du pancréas dans le Figaro :

Deux théories ont été proposées pour expliquer l'importante mortalité liée au cancer du pancréas. La théorie classique suggère qu'il s'agit d'un cancer hautement agressif qui s'étend très rapidement aux autres organes, cette rapidité d'évolution laissant peu de temps pour permettre d'intervenir efficacement.

L'autre théorie de formulation plus récente et basée sur la génétique, implique l'évolution des clones et sous-clones des cellules cancéreuses. Selon cette théorie, le cancer du pancréas se développerait au même rythme que les autres cancers et seul le délai dans l'apparition des symptômes serait responsable du retard diagnostique. De nouvelles perspectives sont ainsi ouvertes pour rechercher à porter le diagnostic à un stade «utile» permettant de définir une fenêtre d'efficacité du traitement.

Il a été suggéré qu'un délai d'environ 12 années s'écoulerait entre le début du processus de tumorigenèse et la constitution du cancer du pancréas, tandis qu'un temps additionnel serait requis pour la formation de métastases. Dans cette conception, la tumeur primitive ne constituerait pas une entité unique, mais serait en fait un mélange de sous-clones génétiquement distincts parmi lesquels seulement un type aurait la capacité d'aboutir à la formation de métastases.

L'espoir est que le diagnostic de cancer du pancréas à un stade précoce, ou encore mieux au stade des précurseurs du cancer, devienne prochainement réalité par la détection des cibles moléculaires qui seraient à l'origine des mutations cancérogènes.

http://sante.lefigaro.fr/actualite/2014/02/25/22036-quels-espoirs-contre-cancer-pancreas

Pancreas cancer is notoriously impervious to treatment and resists both chemotherapy and radiotherapy. It has also been thought to provide few targets for immune cells, allowing tumors to grow unchecked. But new research from Fred Hutchinson Cancer Research Center shows that pancreas cancer "veils" itself from the immune system by recruiting specialized immune suppressor cells. The research team also found that removing these cells quickly triggers a spontaneous anti-tumor immune response.

The findings, published Feb. 20 in Gut, give hope for future immunotherapy strategies against this deadly and aggressive cancer.

"The take-home message is that there is a latent immune response against pancreas cancer that can be expressed if we remove its obstacles," said Sunil Hingorani, M.D., Ph.D., an associate member of the Clinical Research Division at Fred Hutch, who led the study. "Removing the suppressor cells creates a context that could enable an adoptive immune cell therapy against pancreas cancer."

An almost uniformly deadly cancer

Pancreas cancer is almost uniformly deadly. About 45,000 people are diagnosed with the disease in the U.S. each year. "The mortality rate is essentially the same as the incidence rate," Hingorani noted. Pancreas cancer "doesn't obey the rules" established for other solid tumors, he said: It metastasizes early, resists traditional treatment, and survives quite well on a diminished blood supply.

The tumor builds a fibrous wall around itself which exerts so much pressure that blood vessels entering the tumor are constricted, which also prevents chemotherapy from entering. In addition, scientists have historically had difficulty stimulating a therapeutic immune response against pancreas tumors because they have identified few molecular targets on which to focus the immune attack.

But as the new findings in a mouse model show, pancreas tumors fly under the radar not because they lack targets for the immune system, but because they recruit suppressor cells that keep immune cells at bay. When these immune suppressor cells are removed, helpful immune cells spontaneously move into the tumor and begin their attack.

Activating a T-cell response against the cancer

Pancreas cancer is nearly always diagnosed at very late stages, which has made its development hard to study. To gain insight into these aggressive tumors, Hingorani's team pioneered the development of a genetic mouse model of pancreas cancer. Previous work in the model led to their discovery of an enzyme that can make pancreas tumors more permeable to chemotherapy. The group turned again to this model to learn more about how pancreas tumors interact with the immune system.

From their earlier work, Hingorani's team knew that several different types of immunosuppressive cells infiltrate pancreas tumors. Together with immunologist Philip Greenberg, M.D., a member of Fred Hutch's Clinical Research Division, they have begun studying ways to target these inhibitory cells. As Ingunn Stromnes, Ph.D., the postdoctoral researcher co-mentored by Hingorani and Greenberg who spearheaded this latest study, watched pancreas tumors develop in mice, she saw that one cell type stood out. Descended from bone marrow cells and dubbed granulocyte-myeloid-derived suppressor cells (Gr-MDSCs), these cells jumped in number as pancreas tumors turned invasive. Stromnes discovered the pancreas tumors were orchestrating the accumulation of these suppressor cells by releasing a protein known as granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), which attracted the Gr-MDSCs.

Strikingly, the Gr-MDSCs actively worked against T cells, a class of immune cell central to many immunotherapy strategies. T cells are often harnessed to fight tumors because they can recognize very specific molecules and destroy any cells expressing those molecules. But Gr-MDSCs prevented T cells from dividing and even induced their death.

Stromnes found this effect could be reversed, however, and the T-cell response activated, by depleting Gr-MDSCs. When she did so, she saw evidence not only that the T cells could now enter the tumors, but also that the tumors showed evidence of the type of cellular damage the T cells are designed to mete out.

"The findings are important because they show that the tumor microenvironment itself, and in particular a specific subset of cells in the tumor, is preventing T cells from trafficking to the tumor and mounting a response," Stromnes said. Importantly, humans also possess cells very similar to Gr-MDSCs, which strengthens the case that similar strategies could impact human pancreas cancer. Additionally, the damage wreaked on Gr-MDSC-depleted tumors appeared to release some of the pressure inside the tumor, allowing crushed blood vessels to open again and providing a potential avenue for chemotherapy.

'We want to put as big a hurt on pancreas cancer as possible'

The results are a backbone on which the team can begin designing a multipronged approach to pancreas cancer therapies, Stromnes noted. The findings show that a T-cell-based therapy alone may not be enough. Researchers must also take into account pancreas cancer's immunosuppressive strategies. "We're trying to get the helpful immune cells into the tumors, and our results show that to do that, we need to get rid of these inhibitory cells the tumors have co-opted," she said.

The team is now working to develop a T-cell therapy to take advantage of their new findings. They plan to test their Gr-MDSC strategy combined with immunotherapy as well as chemotherapy to devise the strongest possible treatment for pancreas cancer.

"Our goal is not incremental advances," Hingorani said. "We want to put as big a hurt on pancreas cancer as possible."




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Le cancer du pancréas est notoirement insensible au traitement et résiste à la chimiothérapie et la radiothérapie. On a égalememt pensé qu'il fournissait peu de cibles pour les cellules immunitaires, ce qui permet aux tumeurs de croitre librement. Mais de nouvelles recherches du Fred Hutchinson Cancer Research Center montre que le cancer de pancréas se cache du système immunitaire par le recrutement de cellules spécialisées dans la suppression immunitaire. L'équipe de recherche a également révélé que l'élimination de ces cellules déclenche rapidement une réponse immunitaire anti-tumorale spontanée.

Les résultats, publié le 20 février dans Gut, donnent de l'espoir pour les futures stratégies d'immunothérapie contre ce cancer mortel et agressif.

"Le message à retenir est qu'il ya une réponse immunitaire latente contre le cancer du pancréas qui peut être exprimée si l'on enlève ses obstacles », a déclaré Sunil Hingorani , MD, Ph.D., membre associé de la Division de la recherche clinique à Fred Hutch , qui a dirigé l'étude . «Retrait des cellules suppressives crée un contexte qui pourrait permettre un traitement des cellules immunitaires adoptive contre le cancer du pancréas. "

Le cancer du pancréas " n'obéit pas aux règles» établies pour d'autres tumeurs solides. Il métastase précocement, résiste au traitement traditionnel et survit très bien sur un approvisionnement en sang diminuée.

La tumeur a construit un mur fibreux autour d'elle-même qui exerce une telle pression que les vaisseaux sanguins entrant dans la tumeur sont rétrécies , ce qui empêche également la chimio de pénétrer. En outre, les scientifiques ont toujours eu du mal à stimuler une réponse immunitaire thérapeutique contre les tumeurs du pancréas, car ils n'ont identifié que quelques cibles moléculaires sur lesquels concentrer l'attaque immunitaire .

Mais comme le montrent les nouvelles découvertes dans des modèle de souris, si les tumeurs du pancréas volent sous le radar ce n'est pas pour autant qu'elless n'ont pas d'objectifs cibles pour le système immunitaire , mais parce qu'elles recrutent des cellules suppressives qui maintiennent les cellules immunitaires à distance. Lorsque ces cellules suppressives immunitaires sont enlevées, les cellules immunitaires utiles se déplacent spontanément dans la tumeur et commencent leur attaque .

Activation d'une réponse des lymphocytes T contre le cancer

Le cancer du pancréas est presque toujours diagnostiqué à un stade très avancé, ce qui rend son développement difficile à étudier. Pour mieux comprendre ces tumeurs agressives, l'équipe de Hingorani a été pionnière dans le développement d'un modèle de souris génétique du cancer du pancréas. Des travaux antérieurs dans le modèle a conduit à la découverte d'une enzyme qui peut rendre les tumeurs du pancréas plus perméable à la chimiothérapie. Le groupe se tourna de nouveau vers ce modèle pour en savoir plus sur la façon dont les tumeurs du pancréas interagissent avec le système immunitaire.

Par leur travail antérieur, l'équipe de Hingorani savait que plusieurs types de cellules immunosuppressives infiltraient les tumeurs du pancréas. Avec immunologiste Philip Greenberg, un membre de la Division de recherche clinique de Fred Hutch, ils ont commencé à étudier les moyens de cibler ces cellules inhibitrices. Lorsque Ingunn Stromnes, chercheuse postdoctoral a regardé lews tumeurs se développer chez la souris, elle a vu que un type de cellule se distinguer. Descendues à partir de cellules de la moelle osseuse et surnommées cellules dérivées de granulocytes myéloïde suppressives( Gr- MDSC ), ces cellules ont sauté dans nombre de tumeurs du pancréas tournées invasives. Stromnes a découvert que les tumeurs du pancréas ont orchestré l'accumulation de ces cellules suppressives en libérant une protéine connue sous le nom de granulocytes-macrophages colony-stimulating factor ( GM-CSF ) , qui a attiré l' Gr- MDSC .

Étonnamment, la Gr- MDSC a travaillé activement contre les cellules T, une classe de cellules immunitaires au centre de nombreuses stratégies d'immunothérapie. Les cellules T sont souvent exploitées pour combattre les tumeurs, car elles peuvent reconnaître des molécules très spécifiques et détruire les cellules exprimant ces molécules. Mais Gr- MDSC a empêché les cellules T de se diviser et même induit leur mort.

Stromnes a trouvé cet effet pourrait être inversée cependant, et la réponse des lymphocytes T activés, en appauvrissant Gr- MDSC. Quand elle l'a fait, elle a vu la preuve non seulement que les cellules T peuvent maintenant entrer dans les tumeurs, mais aussi que les tumeurs présentaient des signes du type de dommages cellulaires que les cellules T sont conçues pour infliger.

« Les résultats sont importants car ils montrent que le micro-environnement de la tumeur elle-même, et en particulier d'un sous-ensemble spécifique de cellules de la tumeur sert à empêcher les cellules T de traiter la tumeur et d'agir comme une réponse à cette tumeur " .Les humains possèdent également des cellules très semblables à Gr- MDSC , ce qui renforce le cas que des stratégies similaires pourraient avoir une incidence sur le cancer du pancréas humain. En outre, le dommage infligé aux tumeurs Gr- MDSC appauvries semble libérer une partie de la pression à l'intérieur de la tumeur , permettant aux vaisseaux sanguins de s'ouvrir à nouveau et de fournir une voie potentielle pour la chimiothérapie.

"Nous voulons faire un aussi grand mal que possible au cancer du pancréas."


Les résultats sont un commencement sur lequel l'équipe peut commencer à concevoir une approche multidimensionnelle pour les traitements du cancer du pancréas. Les résultats montrent qu'un traitement à base de cellules T seule peut ne pas suffire . Les chercheurs doivent aussi tenir compte des stratégies immunosuppressives du cancer du pancréas . «Nous essayons d'obtenir les cellules immunitaires utiles dans les tumeurs , et nos résultats montrent que pour ce faire, nous devons nous débarrasser de ces cellules inhibitrices que les tumeurs ont choisi, " .

L'équipe travaille actuellement à développer une thérapie de cellules T à tirer profit de leurs nouvelles découvertes . Ils envisagent de tester leur stratégie Gr- MDSC combinée à l'immunothérapie et la chimiothérapie pour concevoir le traitement le plus fort possible pour le cancer du pancréas.

«Notre objectif n'est pas un progrès marginal », a déclaré Hingorani . "Nous voulons faire un aussi grand mal que possible au cancer du pancréas."

NYU Langone Medical Center researchers have found a biological weakness in the workings of the most commonly mutated gene involved in human cancers, known as mutant K-Ras, which they say can be exploited by drug chemotherapies to thwart tumor growth.

Mutant K-Ras has long been suspected of being the driving force behind more than a third of all cancers, including colon, lung, and a majority of pancreatic cancers. Indeed, Ras cancers, which are unusually aggressive, are thought of as "undruggable" because every previous attempt to stall their growth has failed.

Reporting in the journal Cancer Cell online researchers in the lab of NYU Langone's Dafna Bar-Sagi, PhD, led by Elda Grabocka, PhD, showed in experiments in human cancer cells that K-Ras tumor growth was highly dependent on the cells' constant need to check and mend their DNA.

Cell DNA is routinely damaged by several factors, including stress or ultraviolet light radiation, and must be repaired in order for cells to grow by cell division. In cancer cells, such "wear and tear" is accelerated.

In the study, researchers discovered how a commonly used chemotherapy drug could be much more effective in killing K-Ras cancer cells when their ability to check their DNA for any damage was blocked, by cutting off the activity of two related genes, H-Ras and N-Ras.

"Our finding suggests that K-Ras cancers can be made more susceptible to existing therapies by interfering with their DNA repair mechanisms," says Dr. Bar-Sagi, senior study investigator and biochemist. "What some researchers have described as therapeutic 'mission impossible' may now become a 'mission doable'," adds Dr. Bar-Sagi, senior vice president and vice dean for science, and chief scientific officer of NYU Langone Medical Center.

Lead study investigator and cancer biologist Dr. Grabocka, a postdoctoral fellow at NYU Langone, says the latest findings are believed to be the first to show that Ras mutations are part of a network of different forms of Ras acting in concert to determine how cancer cells respond to drug chemotherapies.

The team's investigation began with experiments to unravel how Ras signaling leads to the uncontrolled growth of cancer cells. They found that blocking the production of H-Ras and N-Ras in mutant K-Ras cells caused the buildup of damaged DNA and slowed down cell growth.

Specifically, Grabocka points out, the team found that K-Ras cancer cells, in the absence of H-Ras and N-Ras, failed to stop and repair their DNA at a key phase in cell division, controlled by an enzyme called checkpoint kinase 1, or Chk1.

Using K-Ras cancer cells developed at NYU Langone, Bar-Sagi and her team then set out to test the effects of the chemotherapy drug irinotecan on tumor growth.

Only when the drug was delivered in combination with the inactivation of H-Ras and N-Ras did tumor shrinkage and cell death occur.

"Discovering more about how these different forms of Ras act on one another - including how they control DNA damage repair at Chk1 in combination with chemotherapy - could help us design drugs that greatly stall disease progression," says Dr. Grabocka.

Researchers plan further experiments on the biological interdependency of Ras proteins and what other chemotherapies might be involved in slowing cancer growth. Their goal, Dr. Grabocka says, is to "map out" the Ras signaling pathways and to identify as many therapeutic drug targets as possible. "Our research is focused on finding multiple targets in K-Ras cancers, all working against what is known as its 'tumor fitness,' and weakening it so that it is as vulnerable as possible to chemotherapy," says Dr. Grabocka.

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Des chercheurs ont découvert une faiblesse dans le fonctionnement biologique du gène muté le plus souvent impliqué dans les cancers humains, connus sous le nom de K -Ras mutant, qui disent-ils peut être exploitée par des médicaments de chimiothérapie pour contrecarrer la croissance tumorale.

Le K - Ras mutant a longtemps été soupçonné d'être la force motrice de plus d'un tiers de tous les cancers, y compris celui du côlon , du poumon , et de la majorité des cancers du pancréas. En effet , les cancers Ras , qui sont anormalement agressifs, sont considérés comme pas sensibles aux médicaments parce que chaque tentative de bloquer leur croissance a échoué.

L'article dans la revue Cancer Cell a montré que, dans des expériences sur des cellules cancéreuses humaines, la croissance de la tumeur K - Ras était fortement dépendante du besoin constant des cellules de vérifier et de réparer leur ADN.

L'ADN cellulaire est régulièrement endommagé par plusieurs facteurs, dont le stress ou le rayonnement de la lumière ultraviolette , et doit être réparé pour que la croissance de cellules par division cellulaire. Dans les cellules cancéreuses , par exemple l'« usure» est accéléré.

Dans l'étude , les chercheurs ont découvert comment un médicament de chimiothérapie couramment utilisé pouvait être beaucoup plus efficace pour tuer les cellules cancéreuses K -Ras lorsque leur capacité de vérifier leur ADN des dommages a été bloqué, en coupant l'activité de deux gènes liés, H - Ras et N- Ras.

" Notre découverte suggère que les cancers K -Ras peuvent être plus sensibles aux thérapies existantes en interférant avec les mécanismes de réparation d'ADN », explique le Dr Bar- Sagi , investigateur de l'étude supérieur et biochimiste . " Ce que certains chercheurs ont décrit comme thérapeutique « mission impossible » peut maintenant devenir une « mission faisable " , " ajoute le Dr Bar- Sagi , vice-président et vice-doyen de la science , et directeur scientifique de NYU Langone Medical Center.

L'investigateur principal de l'étude et biologiste du cancer Dr Grabocka dit que les derniers résultats sont soupçonnés d'être les premiers à montrer que les mutations de RAS font partie d'un réseau de différentes formes de Ras agissant de concert pour déterminer comment les cellules cancéreuses répondent aux médicaments de chimiothérapie.

L'enquête de l'équipe a commencé avec des expériences pour démêler comment la signalisation Ras conduit à la croissance incontrôlée des cellules cancéreuses . Ils ont découvert que le blocage de la production de H -Ras et N- Ras en cellules K -Ras mutant a provoqué l' accumulation de l'ADN endommagé et ralentit la croissance des cellules .

Plus précisément , Grabocka souligne , l'équipe a constaté que les cellules cancéreuses K -Ras , en l'absence de H - Ras et N- Ras , n'ont pas réussi à arrêter et réparer leur ADN à une phase clé dans la division cellulaire , contrôlée par une enzyme appelée kinase poste de contrôle 1 , ou Chk1 .

Utilisant des cellules cancéreuses K -Ras développés à NYU Langone, Bar- Sagi et son équipe a ensuite entrepris de tester les effets des médicaments comme l'irinotécan de chimiothérapie sur la croissance tumorale.

Ce n'est que lorsque le médicament a été livré en combinaison avec l'inactivation de H- Ras et N- Ras qu'il y a eu rétrécissement de la tumeur et mort cellulaire.

«Découvrir plus sur la façon dont ces différentes formes de Ras agissent l'une sur l'autre - y compris la façon dont elles contrôlent la réparation de l'ADN des dommages à Chk1 en combinaison avec la chimiothérapie - pourrait nous aider à concevoir des médicaments qui arrêtent grandement la progression de la maladie», explique le Dr Grabocka .

Les chercheurs prévoient d'autres expériences sur l'interdépendance biologique des protéines Ras et sur le fait que d'autres chimiothérapies pourraient être impliqués pour ralentir la croissance du cancer. Leur but, selon le Dr Grabocka, est de «cartographier » les voies de signalisation Ras et d'identifier autant de cibles thérapeutiques de médicaments que possible . " Notre recherche est axée sur la recherche de cibles multiples dans les cancers K -Ras, nous travaillons tous contre ce qui est connu comme « l'aptitude de la tumeur », et son affaiblissement de sorte qu'elle est aussi vulnérable que possible à la chimiothérapie », explique le Dr Grabocka.

Pancreatic stellate cells, which normally aid tissue repair, unwittingly help pancreatic cancer grow and spread in a method of 'cell hijack' only seen before in brain and breast cancer, according to new research from Queen Mary University of London.

The research, published in the latest issue of EMBO Molecular Medicine and carried out by Queen Mary's Barts Cancer Institute, also revealed the process can be blocked, thereby preventing the growth and spread of the tumour.

The study, funded by the UK charity Pancreatic Cancer Research Fund, set out to investigate the messaging mechanisms between cancer cells and the thick, fibrous stroma tissue that coats pancreatic tumours. It is this tissue which is believed to provide a nutrient-rich 'soil' in which cancer cells can grow.

Researchers found the cancer uses a protein called fibroblast growth factor receptor (FGFR) to hijack the stellate cells and force them to help the growth and spread of the tumour.

Ordinarily, FGF activates the stellate cells by binding to a receptor on the cell's surface. However, when examining donated human pancreatic cancer tissue, the researchers saw that FGFR had travelled directly to the nucleus, taking control and forcing the stellate cells to multiply and communicate with the cancer cells. This 'nuclear translocation' -- which has only been seen in brain and breast cancer cells before -- was most prominent in areas where the tumour was invading normal tissue.

Dr Stacey Coleman, lead author based at Queen Mary University of London, comments:

"We certainly weren't expecting to see this happening in pancreatic stellate cells but our results were emphatic. When we modelled what was happening and put activated stellate cells together with pancreatic cancer cells, the two-way signalling became more intense as the stellate cells and the cancer cells proliferated, in a vicious cycle of growth. When we blocked the FGFR activity and prevented the stellate cells from being hijacked, the cancer cells completely stopped growing and invading."

Pancreatic cancer often shows resistance to conventional chemotherapy, partly because the stroma prevents therapies reaching the tumour cells. The researchers believe these latest findings could pave the way for the development of a new combined therapy approach, able to both prevent the spread of cancer cells and weaken the stroma environment to allow chemotherapy to access the tumour.

Dr Stacey Coleman concludes:

"Our next steps are to investigate what changes occur when FGFR travels to the nucleus of stellate cells so we can find out how these cells may cause the stroma to develop and provide such a good environment for the cancer cells."

Maggie Blanks, CEO of the Pancreatic Cancer Research Fund, comments: "This is another example of the leading research we fund in the UK and I congratulate the Queen Mary team for their findings. Our research strategy is to enable the development of new treatments -- whether alone or in combination with traditional therapies. These exciting findings suggest there's definitely something here that warrants further investigation that could prove significant for improving the treatment of pancreatic cancer."


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Les cellules étoilées pancréatiques , qui aident normalement la réparation des tissus, contribuent sans le vouloir à la croissance du cancer du pancréas dans une méthode de « détournement de la cellule « seulement vu dans le cancer du cerveau et du sein, selon une nouvelle étude de l'Université Queen Mary de Londres .

La recherche, publiée dans le dernier numéro de l'EMBO Molecular Medicine et réalisée par l'Institut du cancer de Barts Queen Mary, a également révélé que le processus peut être bloqué, empêchant ainsi la croissance et la propagation de la tumeur .

L'étude, financée par le Fonds de recherche de charité sur le cancer pancréatique au Royaume-Uni, visait à étudier les mécanismes de messagerie entre les cellules cancéreuses et les tissus de stroma épaisse et fibreuse qui recouvrent les tumeurs pancréatiques. C'est ce tissu qui est censé fournir un «sol» riche en nutriments dans les cellules cancéreuses qui peuvent se développer.

Les chercheurs ont constaté que le cancer utilise une protéine appelée récepteur du facteur de croissance des fibroblastes ( FGFR ) pour détourner les cellules étoilées et les forcer à aider la croissance et la propagation de la tumeur.

Ordinairement, le FGF active les cellules étoilées en se liant à un récepteur sur la surface de la cellule. Cependant, lors de l'examen de tissus du cancer du pancréas humain, les chercheurs ont constaté que le FGFR avait voyagé directement au noyau, prenant le contrôle et forçant les cellules étoilées à se multiplier et à communiquer avec les cellules cancéreuses . Ce «transfert nucléaire» - qui n'a été vu que dans le caner du cerveau et les cellules de cancer du sein avant - était plus important dans les zones où la tumeur a envahi les tissus normaux .

Dr Stacey Coleman , auteur principal basé à l'Université Queen Mary de Londres , commente :

"Nous ne nous atendions pas à voir ce qui se passe dans les cellules étoilées du pancréas, mais nos résultats ont été très probants. Lorsque nous avons modélisé ce qui se passait et activions les cellules étoilées avec des cellules de cancer du pancréas, la signalisation dans les deux sens est devenue plus intense alors que les cellules étoilées et les cellules cancéreuses se multipliaient dans un cercle vicieux de croissance . Lorsque nous avons bloqué l'activité de FGFR et empêché les cellules étoilées d'être détourné , les cellules cancéreuses ont complètement cessé de croître et d'être envahissante " .

Le cancer du pancréas présente souvent une résistance à la chimiothérapie conventionnelle, notamment parce que le stroma thérapies empêche d'atteindre les cellules tumorales. Les chercheurs pensent que ces derniers résultats pourraient ouvrir la voie à l'élaboration d'une nouvelle approche de traitement combiné, capable à la fois de prévenir la propagation des cellules cancéreuses et d'affaiblir l'environnement du stroma pour permettre la chimiothérapie d'accéder à la tumeur .

Dr Stacey Coleman conclut :

«Nos prochaines étapes consisteront à étudier les changements de se produire lorsque FGFR se déplacera vers le noyau des cellules étoilées afin que nous puissions savoir comment ces cellules peuvent causer le stroma de développer et de fournir un bon environnement pour les cellules cancéreuses."

Maggie Blanks , le PDG du Fonds du pancréas Cancer Research, commente: « C'est un autre exemple de la recherche de pointe que nous finançons au Royaume-Uni et je félicite l'équipe Queen Mary pour leurs conclusions Notre stratégie de recherche est de permettre le développement de nouveaux traitements - - . seul ou en combinaison avec des thérapies traditionnelles Ces résultats passionnants suggèrent qu'il ya certainement quelque chose qui mérite une enquête plus approfondie qui pourrait s'avérer important pour améliorer le traitement du cancer du pancréas ".