Le cancer du pancréas (2)

The targeted therapy rucaparib, which has demonstrated robust clinical activity in ovarian cancer patients with a BRCA mutation, also showed promise in previously treated pancreatic cancer patients with the mutation, according to results from a phase II clinical study.

Overall, a clinical benefit was observed in 32 percent of patients (6 of 19) treated with rucaparib. Of the 19 pancreatic patients, one had a complete response and two had partial responses, while four patients had stable disease. The objective response rate, the primary endpoint for the study, was 16 percent (3 of 19).

"These results are encouraging and further demonstrate the clinical significance of the BRCA cancer genes outside of breast and ovarian, and not just in women," Domchek said. "Importantly, it points us to a potential new treatment avenue for pancreatic cancer, an aggressive disease that's often caught in the later stages. Though smaller in number, some patients with advanced disease and carrying a BRCA mutation may benefit from the same targeted therapy being used today in the clinic to successfully treat some ovarian cancer patients."

Given the poor prognosis and limited treatment options in pancreatic cancer, new therapies to combat the disease are desperately needed: Earlier this year, the American Cancer Society reported that it is estimated that in 2016, nearly 42,000 people will die from the disease, surpassing the number of deaths from breast cancer by more than 1,000.

Recent studies have shown that rucaparib, a PARP inhibitor, effectively treats patients with platinum-sensitive, relapsed, high-grade ovarian cancer harboring a BRCA mutation. In a study presented at ASCO in 2015, researchers showed that treatment resulted in a 69 percent RECIST response rate in these patients. In April 2015, it received a U.S. Food and Drug Administration (FDA) Breakthrough Therapy designation. The FDA's designation, created in 2012, is intended to expedite the development and review of new medicines -- both drugs and biologic agents -- that treat serious or life-threatening conditions, if the therapy has demonstrated substantial improvement over available therapies.

The success in ovarian patients prompted a clinical study in pancreatic patients with the same mutation--about nine percent of pancreatic patients are BRCA1/BRCA2 positive.

The team enrolled participants with measurable, relapsed disease who received one to three prior rounds of chemotherapy for locally advanced or metastatic cancer. The trial included 11 male and eight female patients, with a median age of 57. Twenty-one percent of the patients tested positive for the BRCA1 mutation, while 79 percent tested positive for BRCA2.

The disease control rate (defined as partial response or stable disease for more than 12 weeks) for all patients was 32 percent (6 of the 19 patients) and 50 percent (three of six patients) in patients who received one prior line of chemotherapy. Four patients had stable disease, nine patients had progressive disease, and three were not evaluable for response. One patient was on the drug for 72 weeks and is continuing to receive the drug. The drug had an acceptable safety profile. Common treatment-emergent side effects included nausea (63 percent) and anemia (47 percent).

All patients who responded received only one prior line of chemotherapy therapy, suggesting that the drug may be an option earlier in the treatment course.


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Le médicament de thérapie ciblée rucaparib, qui a démontré une activité clinique robuste chez les patients atteints de cancer de l'ovaire avec une mutation BRCA, s'est également montré prometteur chez les patients atteints de cancer du pancréas avec la mutation BRCA traités précédemment, selon les résultats d'une étude clinique de phase II.




Dans l'ensemble, un bénéfice clinique a été observée chez 32 pour cent des patients (6 sur 19) traités par rucaparib. Sur les 19 patients pancréatiques, on avait une réponse complète et deux avaient des réponses partielles, tandis que quatre patients avaient une maladie stable. Le taux de réponse objective, le critère principal de l'étude, était de 16 pour cent (3 sur 19).




"Ces résultats sont encourageants et démontrent en outre la signification du médicament en clinique pour des gènes du cancer du BRCA autre que le cancer du sein et de l'ovaire, et pas seulement chez les femmes», a déclaré Domchek. "C'est important, cela nous montre une nouvelle voie potentielle de traitement pour le cancer du pancréas, une maladie agressive qui est souvent découverte à un stage avancé. Bien que moins nombreux, certains patients ayant une maladie avancée et porteurs d'une mutation BRCA peuvent bénéficier du même traitement ciblé étant utilisé aujourd'hui dans la clinique pour traiter avec succès certaines patientes atteints du cancer de l'ovaire ".




Compte tenu du mauvais pronostic et de traitement limité des options dans le cancer du pancréas, de nouvelles thérapies pour lutter contre la maladie sont désespérément nécessaires: Plus tôt cette année, l'American Cancer Society a indiqué que l'on estime que, en 2016, près de 42.000 personnes qui vont mourir de la maladie, dépassant le nombre de décès par cancer du sein de plus de 1.000.




Des études récentes ont montré que rucaparib, un inhibiteur de PARP, traite efficacement les patientes avec une sensibilité au  platine, en rechute du cancer de l'ovaire et hébergeant une mutation BRCA. Dans une étude présentée à l'ASCO en 2015, les chercheurs ont montré que le traitement a entraîné un taux de réponse, à hauteur de 69 pour cent de ces patientes. En Avril 2015, il a reçu une désignation de thérapie Breakthrough par la US Food and Drug Administration (FDA). La désignation de la FDA, créé en 2012, est destiné à accélérer le développement et l'examen des nouveaux médicaments - les médicaments et les agents biologiques - qui traitent des affections graves ou mortelles, si la thérapie a démontré une amélioration substantielle par rapport aux traitements disponibles.




Le succès chez les patients de l'ovaire a incité une étude clinique chez les patients pancréatiques avec la même mutation - environ neuf pour cent des patients pancréatiques sont BRCA1 / BRCA2 positifs.




L'équipe inscrite aux participants mesurables, la maladie récidivante qui a reçu un à trois cycles antérieurs de chimiothérapie pour le cancer localement avancé ou métastatique. L'essai comprenait 11 hommes et huit patientes, avec un âge médian de 57 Vingt-et-un pour cent des patients ont été testés positifs pour la mutation BRCA1, tandis que 79 pour cent ont été testés positifs pour BRCA2.




Le taux de contrôle de la maladie (définie comme une réponse partielle ou comme une maladie stable pendant plus de 12 semaines) pour tous les patients était de 32 pour cent (6 des 19 patients) et 50 pour cent (trois des six patients) chez les patients qui ont reçu une ligne avant la chimiothérapie. Quatre patients avaient une maladie stable, neuf patients avaient une maladie progressive, et trois ne sont pas évaluables pour la réponse. Un patient a été sur le médicament pendant 72 semaines et continue de recevoir le médicament. Le médicament a un profil d'innocuité acceptable. Les effets secondaires courants apparus sous traitement des nausées (63 pour cent) et l'anémie (47 pour cent).




Tous les patients qui ont répondu ont reçu une seule fois la thérapie par la chimiothérapie avant, ce qui suggère que le médicament pourrait être une option plus tôt au cours du traitement.

La combinaison de deux chimiothérapies a donné des résultats prometteurs contre le cancer du pancréas, particulièrement agressif, prolongeant la vie de certains patients, selon une étude européenne présentée vendredi aux États-Unis.
Cet essai clinique, l'un des plus étendus jamais effectué pour ce cancer, avec 732 malades, a montré que le fait de combiner du Xéloda et du Gemzar procurait un gain de survie «substantiel» après une intervention chirurgicale, souligne le professeur John Neoptolemos, de la faculté de médecine de l'université de Liverpool, qui a conduit l'étude.
Chez les participants qui ont pris cette combinaison de chimiothérapies pendant six mois, le taux de survie à cinq ans a été de 28,8%, contre 16,3% chez ceux traités seulement avec le Gemzar, traitement standard actuel.
«Nous sommes passés d'un taux de survie de 8% à cinq ans pour les patients ayant seulement été opérés, à près de 30% avec cette chimiothérapie combinée», explique John Neoptolemos qui a présenté les résultats à la conférence annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), plus grand colloque mondial sur le cancer qui se tient ce week-end à Chicago.
«Cette alliance de chimiothérapies procure un gain majeur contre ce cancer, qui demeure l'un des plus difficiles à traiter», estime Smitha Krishnamurthi, professeur de médecine à la faculté américaine de Case Western Reserve, à Cleveland, qui n'a pas participé à l'étude.
Les travaux à venir chercheront à mettre au point des tests permettant de prédire quels malades sont les plus susceptibles de bénéficier de cette chimiothérapie combinée, précisent les chercheurs.
Aux États-Unis, le Gemzar (gémcitabine), du laboratoire américain Eli Lilly, est déjà autorisé pour traiter le cancer du sein, de l'ovaire et du poumon.
Quant au Xéloda (capécitabine), du groupe suisse Roche, il est déjà utilisé contre le cancer colorectal et du sein. Ces deux médicaments existent en version générique.
Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), 338.000 personnes dans le monde ont reçu le diagnostic d'un cancer du pancréas en 2012. Il est détecté plus fréquemment en Amérique du Nord et en Europe et avec une moindre fréquence en Afrique et en Asie.
Le cancer du pancréas devrait causer 41.780 décès aux États-Unis en 2016.

John P. Neoptolemos, MD, PhD, of the University of Liverpool, discusses findings from this international phase III study of adjuvant combination chemotherapy: gemcitabine and capecitabine vs monotherapy gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma (Abstract LBA4006).

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John P. Néoptolème, MD, PhD, de l'Université de Liverpool, examine les résultats de cette étude internationale de phase III de chimiothérapie d'association adjuvante: gemcitabine et capécitabine vs monothérapie gemcitabine chez les patients ayant subi une résection adénocarcinome canalaire pancréatique (Résumé LBA4006).




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-étude internationale avec 6 pays 92 centres 732 patients.

-comparer une combinaison de médicament gemcitabine et capecitabine avec la monothérapie de gemcitabine.

-Amélioration jusqu'à 30 % de survie à cinq ans versus 13%

-Pas d'augmentation de la toxicité.

-Un bénéfice sur tous les aspects

-Deviendra le traitement de référence pour le cancer du pancréas réséquée. (sur lequel on a pratiqué une ablation chirurgicale d'une partie d'un organe, en conservant les parties saines et en rétablissant, s'il y a lieu, leur continuité.

Pancreatic cancer is regarded as the cancer type with the lowest survival rates. Fewer than seven in 100 patients survive the first five years after diagnosis. Clinicians attribute this devastating prognosis to two circumstances: Pancreatic cancers often do not cause any signs or symptoms and by the time they are detected they have already reached a very advanced stage in most cases. In addition, they spread outside the pancreas very early.

"We think that the cells often already have metastatic capacity before even transforming into cancer cells," said Jörg Hoheisel from the German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) in Heidelberg. This is contradictory to the common concept that cancer cells undergo a series of mutations in the course of tumor growth to acquire the ability to leave the primary site of the tumor and start migrating to other parts of the body.

"To check this hypothesis, we searched the tumor cells for molecular changes that are indicative of the tendency to spread early," Hoheisel explained. Hoheisel and his colleagues concentrated their search on so-called microRNAs. These molecules, which contain only around 20 building blocks, regulate a variety of functions in the cell. The investigators examined whether epigenetic changes -- alterations that do not change the basic sequence of the human hereditary substance DNA -- in cells of the pancreas have an impact on the production of these regulatory molecules. To this end, they compared cancer tissue samples with normal tissue as well as with chronically inflamed pancreatic tissue. Chronic inflammation of the pancreas (pancreatitis) is an important risk factor that leads to a 15-fold increase in the likelihood of contracting pancreatic cancer.

Hoheisel's team identified a number of differentially expressed microRNAs. Among these, miR-192 caught the researchers' particular attention. While miR-192 occurs in ample quantities in a healthy pancreas, its levels are very low in inflamed or cancerous tissue. Using miR-192 levels in the cells, the investigators were able to differentiate with very high certainty between normal and chronically inflamed pancreas tissue as well as between healthy pancreas tissue and pancreatic cancer. By contrast, they found no difference in miR-192 levels between chronically inflamed and malignant tissue or between various tumor stages.

Their most important observation was that survival times of patients after their cancer had been diagnosed were particularly long if their tumors produced miR-192 at relatively high levels. Therefore, low miR-192 levels in the tumor tissue are a clear marker of a rapidly progressing disease. The researchers also identified the target molecule of miR-192: miR-192 blocks the production of a protein which is known to promote cancer progression.

In order to determine whether reduced miR-192 levels are only a chance side effect of cancer and inflammation or whether they in fact influence tumor progression, the investigators equipped pancreatic cancer cells with additional miR-192. As a result, division rates and invasiveness were reduced and the cancer cells died by apoptosis.

"Our interpretation of these results is that epigenetic changes that occur already in inflamed pancreatic tissue lead to reduced production of miR-192. This means that the cells acquire the capacity of invasion and metastasis, which initially has no consequences," Hoheisel explained. "The actual transformation into cancer cells is caused by other, unrelated factors and can occur later. The result are cancer cells that are capable, from the very start, to invade surrounding tissue and spread metastases. "

Hoheisel and his co-workers now intend to examine whether miR-192 can be used as a clinical marker for pancreatic cancer and may be used as a starting point for new options for treating or preventing pancreatic cancer.

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Le cancer du pancréas est considéré comme le type de cancer avec les taux de survie les plus bas. Moins de sept 100 patients survivent les cinq premières années après le diagnostic. Les cliniciens attribuent ce pronostic dévastateur à deux circonstances: cancers du pancréas souvent ne causent pas de signes ou de symptômes et au moment où ils sont détectés, ils ont déjà atteint un stade très avancé dans la plupart des cas. En outre, ils se propagent en dehors du pancréas très tôt.

"Nous pensons que les cellules ont souvent déjà une capacité métastatique avant même de se transformer en cellules cancéreuses», a déclaré Jörg Hoheisel. Cela est en contradiction avec le concept commun que les cellules cancéreuses subissent une série de mutations au cours de la croissance tumorale pour acquérir la capacité de quitter le site primaire de la tumeur et commencer à migrer vers d'autres parties du corps.

"Pour vérifier cette hypothèse, nous avons cherché les cellules tumorales pour les changements moléculaires qui sont une indication de la tendance à se propager rapidement», a expliqué Hoheisel. Hoheisel et ses collègues ont concentré leur recherche sur le microARN. Ces molécules, qui contiennent seulement environ 20 blocs de construction, régulent une variété de fonctions dans la cellule. Les enquêteurs ont examiné si les changements épigénétiques - les modifications qui ne changent pas la séquence de base de l'ADN de la substance héréditaire humaine - dans les cellules du pancréas ont un impact sur la production de ces molécules régulatrices. A cette fin, ils ont comparé les échantillons de tissus cancéreux avec des tissus normaux, ainsi que le tissu pancréatique avec une inflammation chronique. L'inflammation chronique du pancréas (pancréatite) est un facteur de risque important qui conduit à une augmentation de 15 fois dans la probabilité de contracter un cancer du pancréas.

L'équipe de Hoheisel a identifié un certain nombre de microARN exprimés de manière différentielle. Parmi ceux-ci, miR-192 a attiré une attention particulière des chercheurs. Alors que miR-192 se produit en quantités suffisantes dans un pancréas sain, ses niveaux sont très bas dans les tissus enflammés ou cancéreux. En utilisant les niveaux de miR-192 dans les cellules, les chercheurs ont été en mesure de faire la différence avec une très grande certitude entre les tissus du pancréas normal et une inflammation chronique, ainsi qu'entre les tissus du pancréas sain et ceux du cancer du pancréas. En revanche, ils ont trouvé aucune différence dans les niveaux miR-192 entre le tissu et une inflammation chronique maligne ou entre les différents stades de la tumeur.

Leur observation la plus importante est que le temps de survie des patients après leur cancer a être diagnostiqué ont été particulièrement longs si leurs tumeurs produisaient du miR-192 à des niveaux relativement élevés. Par conséquent, de faibles niveaux de miR-192 dans le tissu tumoral sont un marqueur clair d'une maladie qui progresse rapidement. Les chercheurs ont également identifié la molécule cible de miR-192: miR-192 bloque la production d'une protéine qui est connue pour favoriser la progression du cancer.

Afin de déterminer si la réduction de niveaux de miR-192 ne sont qu'un effet secondaire du cancer et de l'inflammation ou si elles influencent la progression tumorale influence, les chercheurs ont pourvu des cellules du cancer du pancréas avec une quantité supplémentaire de miR-192. Il a résulté de cette action que les taux de division et d'invasivité ont été réduits et que les cellules cancéreuses sont mortes par apoptose.

«Notre interprétation de ces résultats est que les changements épigénétiques se produisent déjà dans l'inflammation de tissu pancréatique à une production réduite de miR-192. Cela signifie que les cellules acquièrent la capacité d'invasion et les métastases, qui n'a d'abord pas de conséquences," explique Hoheisel. «La transformation réelle dans les cellules cancéreuses est causée par d'autres facteurs non liés et peut se produire plus tard. Le résultat sont des cellules cancéreuses qui sont capables, dès le début, d'envahir les tissus environnants et la propagation des métastases."

Hoheisel et ses collègues ont maintenant l'intention d'examiner si miR-192 peut être utilisé comme un marqueur clinique pour le cancer du pancréas et peut être utilisé comme un point de départ pour de nouvelles options pour le traitement ou la prévention du cancer du pancréas.

JACKSONVILLE, Fla. — Each year, about 200 to 400 Americans develop pancreatic acinar cell carcinoma, a rare form of pancreatic cancer that has no effective standard of care. A study involving researchers on Mayo Clinic’s Florida and Rochester campuses has found that the chemotherapy drug oxaliplatin is effective in stopping the growth of this cancer. Their discoveries were published May 10 in the Journal of Translation Medicine.

Researchers used tumor tissue biopsied from a patient whose cancer spread to the liver to develop the first patient-derived tumor xenograft, or avatar mouse model, which enabled testing of a number of drugs.

Oxaliplatin stopped tumor growth after only three treatments, and the tumor did not grow back after treatment ended.

“We showed the tumor growth was inhibited by a number of drugs, but oxaliplatin was the standout drug,” says John A. Copland III, Ph.D., a cancer biologist and the study’s principal investigator. “Our hope is that information gleaned from our study will provide new options for patients diagnosed with this rare form of cancer.”

Oxaliplatin inserts itself into DNA, which results in the death of multiplying tumor cells – particularly if those cells carry a DNA repair mutation. The study found that the patient tumor used in this research had a mutation in the DNA repair gene BRCA-2.

This indicates physicians may want to test patients with pancreatic acinar cell carcinoma for DNA repair gene mutations to provide a more highly individualized medicine approach toward treatment.

“This may be a breakthrough for this rare cancer,” says Gerardo Colon-Otero, M.D., an oncologist and study co-author. “Genomic testing for DNA mutations can now be performed, and, if the results are positive, those patients are candidates for platinum-based drugs, such as oxaliplatin.”

Lead author Jason Hall, Ph.D., a Mayo Clinic research fellow, also showed that the tumor began to re-express markers of normal pancreas tissue.

“This is most likely the explanation for the very prolonged response,” says Dr. Hall. “Perhaps we should explore more chemotherapy drugs that can kill cancer cells as well as revert them to a more normal state.”

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JACKSONVILLE, Fla. - Chaque année, environ 200 à 400 Américains développer un carcinome pancréatique des cellules acineuses, une forme rare de cancer du pancréas qui n'a pas de norme de soins efficace. Une étude impliquant des chercheurs sur la Floride et Rochester campus de la clinique Mayo ont constaté que le médicament oxaliplatine est efficace pour arrêter la croissance de ce cancer. Leurs découvertes ont été publiées le 10 mai dans le Journal of Medicine traduction.

Les chercheurs ont utilisé le tissu tumoral d'une biopsie d'un patient dont le cancer s'était propager vers le foie pour développer la première xénogreffe de tumeur dérivé d'un patient, ou un premier modèle de souris, ce qui a permis l'essai d'un certain nombre de médicaments.

Oxaliplatine arrêté la croissance tumorale après seulement trois traitements, et la tumeur n'est plus revenu après la fin du traitement.

«Nous avons montré la croissance tumorale a été inhibée par un certain nombre de médicaments, mais oxaliplatine était le médicament hors concours», dit John A. Copland III, Ph.D., biologiste du cancer et chercheur principal de l'étude. "Notre espoir est que les informations glanées dans notre étude fourniront de nouvelles options pour les patients diagnostiqués avec cette forme rare de cancer."

L'oxaliplatine s'insère dans l'ADN, ce qui entraîne la mort de la multiplication des cellules tumorales - en particulier si ces cellules portent une mutation de réparation d'ADN. L'étude a révélé que la tumeur du patient utilisée dans cette étude avait une mutation dans le gène de réparation de l'ADN BRCA-2.

Cela indique les médecins peuvent vouloir tester les patients atteints de carcinome pancréatique avec des cellules acineuses pour réparer des mutations de gènes d'ADN pour fournir une approche de la médecine plus fortement individualisé vers un traitement.

"Cela peut être une percée pour ce cancer rare», explique Gerardo Colon-Otero, M.D., un oncologue et coauteur de l'étude. "Les tests génomiques pour des mutations de l'ADN peuvent maintenant être effectués, et, si les résultats sont positifs, ces patients sont des candidats pour les médicaments à base de platine, comme l'oxaliplatine."

L'auteur principal, Jason Hall, Ph.D., chercheur Mayo Clinic, a également montré que la tumeur a commencé à ré-exprimer des marqueurs de tissu du pancréas normal.

"Ceci est probablement l'explication de la réponse très prolongée," explique le Dr Hall. "Peut-être que nous devrions explorer davantage de médicaments de chimiothérapie qui peuvent tuer les cellules cancéreuses aussi bien que les faire revenir à un état plus normal."

Researchers at Haukeland University Hospital in Bergen, Norway have combined a laboratory ultrasound technique called "sonoporation" with the commercially-available chemotherapy compound Gemcitabine to increase the porosity of pancreatic cells with microbubbles and to help get the drug into cancer cells where it is needed.

This week at the Acoustical Society of America's 171st meeting, held May 23-27 in Salt Lake City, they are reporting some initial results, based on the outcomes of a phase I clinical trial involving 10 people undergoing treatment for pancreatic cancer. They found the new approach nearly doubled the median survival time from 7 months to 18 months without increased chemotherapy dosage and with no added toxicity or additional side effects.

"When we compared the amount of treatment our patients were able to undergo, compared to a historical cohort, we saw a significant increase of treatment cycles," said Spiros Kotopoulis, a researcher at National Centre for Ultrasound in Gastroenterology at Haukeland University Hospital in Bergen and The Departments of Clinical Science & Medicine at the University of Bergen, where some of his collaborators are also based.

Before the technique is proven effective, approved for routine care and made widely available to patients with this type of cancer, it must undergo further testing in clinical trials involving more patients -- something that may take years. Nevertheless, these results are promising for a disease with an often poor prognosis. The one-year survival rate for all stages of pancreatic cancer combined is 20 percent, and the five-year survival rate is 6 percent, according to the American Cancer Society.

The concept of delivering payloads via ultrasound, sonoporation, has been around for decades, and was initially used to enhance gene uptake. Kotopoulis became involved while working on his doctorate at the University of Hull in the United Kingdom, ultimately delving into interactions between cells and bubbles during short bursts of ultrasound exposure.

During that time, a collaboration with a group of French biologists led to the technical development of forcing single microbubbles into a cell with ultrasound -- opening the door to forcing any number of other compounds into the cell. As one of the largest barriers to a drug's efficacy is its ability to permeate a cell membrane, this was a significant development -- one Kotopoulis took with him to a postdoctoral fellowship in Bergen, translating the laboratory concepts to a clinical bedside.

For their phase I clinical trial, Kotopoulis and his colleagues recruited a cohort of 10 volunteers who had locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma. To facilitate more rapid clinical translation, the researchers and clinicians agreed to use technology and materials already available on the market at every step.

"If this worked, in 20 years, we didn't want a hospital to have to purchase specialized, expensive, one-use equipment," he said.

Their equipment consisted of a slightly older clinical diagnostic ultrasound scanner, the GE Logiq 9, combined with a 4C abdominal ultrasound probe. Using a diagnostic ultrasound scanner also allowed them to see and treat the tumor in real time. To generate the microbubbles, the researchers used SonoVue, a sulphur hexafluoride-based solution commonly used to help diagnose liver lesions through ultrasound. Since the bubbles are only stable in the blood stream for a few minutes, the researchers decided to inject a small amount every three and a half minutes.

For chemotherapy, the researchers used a drug called Gemcitabine.

"At the time, this was the best option for extending survival in patients with pancreatic cancer," Kotopoulis said.

The clinicians began the procedure by administering standard chemotherapy to the patients according to the existing protocol. Once the chemotherapeutic concentration in the blood reached its maximum, the researchers used the ultrasound scanner to induce sonoporation for 31.5 minutes, at 3.5 minute intervals.

According to Kotopoulis, the microbubble's permeability-enhancing mechanism of action is somewhat opaque, but is believed to be one of two methods.

At high acoustic pressures, microbubbles undergo inertial cavitation -- an implosion that creates tiny pores in the cell, allowing a greater concentration of drugs to enter. This effect, which includes shockwaves, may penetrate deeper into the tissue, thus having a deeper effect. Due to potentially violent ripple effects -- similar to throwing a cannonball against a wall -- this is generally avoided, Kotopoulis said.

At low to moderate acoustic pressures, the bubbles tend to interact with cells, bouncing and rolling against them to push and pull the membrane, occasionally entering the cells -- more akin to cracking open a safe by drilling some small, precise holes.

When treated with sonoporation, the volunteers were able to undergo 14 (±6) cycles of treatment, versus 8 (±6) with normal chemotherapy.

This ultimately had the effect of stabilizing or decreasing the tumor volumes in 50 percent of the patients and increasing the median patient survival time from approximately 7 months to 18 months.

Future work for Kotopoulis and his colleagues will include performing a larger-scale phase I/II clinical trial with international collaborators, and working to develop a microbubble compound optimized for targeted drug-delivery at low acoustic intensities. They will also seek to fully understand the mechanisms of sonoporation by using advanced mouse models and bioreactors.


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Des chercheurs de l'hôpital universitaire Haukeland à Bergen, en Norvège ont combiné une technique de laboratoire à ultrasons appelé "sonoporation" avec la gemcitabine composé de chimiothérapie disponible dans le commerce pour augmenter la porosité des cellules pancréatiques avec des microbulles et pour aider à obtenir le médicament dans les cellules cancéreuses où c'est nécessaire.

Cette semaine à l'Acoustical Society of 171e réunion de l'Amérique, tenue 23 au 27 mai à Salt Lake City, ils font état des premiers résultats, sur la base des résultats d'une phase I d'essai clinique impliquant 10 personnes subissant un traitement pour le cancer du pancréas. Ils ont trouvé que la nouvelle approche a presque doublé le temps de survie médian sans augmentation de la dose de chimiothérapie et sans toxicité supplémentaire ou d'autres effets secondaires.

"Lorsque nous avons comparé la quantité de traitement que nos patients ont pu subir, par rapport à une cohorte historique, nous avons vu une augmentation significative des cycles de traitement», a déclaré Spiros Kotopoulis, chercheur au Centre national de Ultrason en gastro-entérologie à l'hôpital universitaire Haukeland à Bergen et les départements de sciences cliniques et de médecine à l'Université de Bergen, où quelques-uns de ses collaborateurs sont également basées.

Avant que la technique se révèle efficace et approuvée pour des soins de routine et largement disponible pour les patients atteints de ce type de cancer, elle doit subir d'autres tests dans les essais cliniques impliquant plus de patients - quelque chose qui peut prendre des années. Néanmoins, ces résultats sont prometteurs pour une maladie avec un mauvais pronostic souvent.

Le concept de livrer des charges utiles par ultrasons, la sonoporation, a été dans le paysage depuis des décennies, et a été initialement utilisé pour améliorer l'absorption des gènes. Kotopoulis est impliqué tout en travaillant sur son doctorat à l'Université de Hull au Royaume-Uni, en fin de compte se plonger dans les interactions entre les cellules et les bulles pendant de courtes rafales d'exposition aux ultrasons.

Pendant ce temps, une collaboration avec un groupe de biologistes français a conduit à la mise au point technique du forçage de microbulles unique dans une cellule avec des ultrasons - ouvrant la porte à forcer un certain nombre d'autres composés dans la cellule. Comme l'un des plus grands obstacles à l'efficacité d'un médicament est sa capacité à imprégner une membrane cellulaire, ce fut un développement significatif - un Kotopoulis a eu une bourse de recherche postdoctorale à Bergen, pour traduire les concepts de laboratoire au lit d'hôpital.

Pour leur phase I des essais cliniques, Kotopoulis et ses collègues ont recruté une cohorte de 10 volontaires qui avaient un adénocarcinome pancréatique localement avancé ou métastatique. Afin de faciliter davantage la traduction clinique rapide, les chercheurs et les cliniciens ont convenu d'utiliser la technologie et des matériaux déjà disponibles sur le marché à chaque étape.

"Si cela a fonctionné, en 20 ans, nous ne voulions pas qu'un hôpital se doive d'acheter un équipement spécialisé et coûteux d'utilisation,» dit-il.

Leur équipement se composait d'un scanner légèrement plus âgé pour les diagnostics cliniques d'échographie, le GE Logiq 9, combiné avec une sonde à ultrasons abdominale 4C. L'utilisation d'un scanner à ultrasons de diagnostic leur a également permis de voir et de traiter la tumeur en temps réel. Pour générer les microbulles, les chercheurs ont utilisé SonoVue, une solution à base d'hexafluorure de soufre couramment utilisé pour aider à diagnostiquer les lésions du foie par échographie. Étant donné que les bulles ne sont stables dans le flux sanguin pendant quelques minutes, les chercheurs ont décidé d'injecter une petite quantité toutes les trois minutes et demie.

Pour la chimiothérapie, les chercheurs ont utilisé un médicament appelé gemcitabine.

«À l'époque, ce fut la meilleure option pour prolonger la survie chez les patients atteints d'un cancer du pancréas", a déclaré Kotopoulis.

Les cliniciens ont commencé la procédure en administrant une chimiothérapie standard aux patients selon le protocole existant. Une fois que la concentration en agent chimiothérapeutique dans le sang a atteint son maximum, les chercheurs ont utilisé le scanner à ultrasons pour induire une sonoporation de 31,5 minutes, à des intervalles de 3,5 minute.

Selon la Kotopoulis, le mécanisme d'action renforçant la perméabilité de la microbulle est quelque peu opaque, mais elle est considérée comme l'une des deux méthodes suivantes.

À des pressions acoustiques élevées,  des micro-bulles subissent des cavitations inertielles - une implosion qui crée des pores minuscules dans la cellule, ce qui permet une plus grande concentration de médicaments destinés à entrer dans la cellule. Cet effet, qui comprend des ondes de choc, peut pénétrer plus profondément dans le tissu, ayant ainsi un effet plus profond. En raison des effets d'entraînement potentiellement violents - semblables à jeter un boulet de canon contre un mur - ce qui est généralement à  éviter, dit Kotopoulis.

À des pressions accoustiques de faibles à modérées, les bulles ont tendance à interagir avec les cellules, à rebondir et rouler contre elles pour pousser et tirer la membrane, entrant parfois dans les cellules - elles sont plus semblables à craqueur un coffre-fort en perçant quelques petits trous précis.

Lorsqu'ils ont été traités avec sonoporation, les volontaires ont pu subir 14 (± 6) cycles de traitement, par rapport à 8 (± 6) avec la chimiothérapie normale.

Ceci a finalement pour effet de stabiliser ou de diminuer le volume de la tumeur dans 50 pour cent des patients et en augmentant la durée médiane de survie du patient à partir d'environ 7 mois à 18 mois.

Les travaux futurs pour Kotopoulis et ses collègues comprendra la réalisation d'une phase de plus grande échelle I des essais cliniques / II avec des collaborateurs internationaux, et travailler à développer un composé de microbulles optimisé pour cible l'administration de médicaments à faibles intensités acoustiques. Ils chercheront également à comprendre les mécanismes de sonoporation en utilisant des modèles et des bioréacteurs de souris avancées.

In roughly one-third of pancreatic cancer patients, tumors have grown around the pancreas to encompass critical blood vessels. Conventional wisdom has long held that surgery to remove the tumors is rarely an option, and life expectancies are usually measured in months. Mayo Clinic, teaming oncologists, gastrointestinal and vascular surgeons and others, is finding that many of these patients actually are candidates for surgery. Mayo has been fine-tuning a protocol to treat them, and in two studies, found survival now stretching into years.

The findings were presented at the Pancreas Club and Society for Surgery of the Alimentary Tract annual meetings in San Diego.

"We're definitely seeing a revolution," says Mark Truty, M.D., a gastrointestinal surgical oncologist at Mayo Clinic in Rochester, Minn., who is first author of one abstract and senior author of the other. "A lot of this has to do with better chemotherapy drugs and use of what we call multimodal therapy: chemotherapy, radiation and then an aggressive operation. Now we can potentially offer these therapies to patients who previously were told they had no options."

About 50,000 people are diagnosed with pancreatic cancer each year in the U.S. Historically, only about 7 percent of pancreatic cancer patients have lived at least five years after diagnosis.

Because the cancer tends to spread before symptoms appear, it is found early enough to make surgery a clear-cut option in only about 15 percent of patients. In about half of patients, the cancer has spread throughout the body by the time it is diagnosed, ruling out surgery.

In one-third of patients, cancer hasn't spread through the body, but has grown around veins and arteries in and around the pancreas. For decades, surgery was considered too risky and ineffective to be performed in most of those patients. The Mayo studies chronicle a transformation in treatment for these patients.

In the study presented at the Society for Surgery of the Alimentary Tract annual meeting, researchers analyzed surgical outcomes for the past 25 years among such stage 3 patients who had surgery requiring removal and reconstruction of arteries. They found that most of the operations on this group were performed in the past five years, since the advent of improved chemotherapy and radiation.

Although these surgeries carry more risk than operations not requiring removal and reconstruction of arteries, there appeared to be a significant long-term survival advantage in patients treated with chemotherapy and radiation followed by such aggressive operations. Those who had surgery without chemotherapy or radiation first didn't do well long-term, while patients who had chemotherapy and/or radiation before surgery did significantly better long-term, the researchers found. Looking at short-term outcomes, they discovered that complication rates have decreased over time.

"All in all, it shows that these patients, who would typically not be offered an operation, can have good short-term and long-term results with the appropriate protocol and treatment sequence," Dr. Truty says.

In the study presented at the Pancreas Club meeting, researchers analyzed modern surgical outcomes for stage 3 patients whose tumors involved blood vessels and who had a specific protocol of chemotherapy, radiation and aggressive surgery.

Eighty patients have now gone through the Mayo protocol with data available for review. The study found that the median survival time after patients complete the protocol is approaching four years, about four times that of patients who do not have surgery. The patients who do even better than that include:

    Those who receive more chemotherapy before surgery.
    People who have a particular tumor marker known as CA 19-9 that returns to normal after chemotherapy.
    Those whose tumors, when analyzed after removal, are found to have only minimal cancer left.

The study also found that in a majority of patients, CT scans before surgery showed that their tumors didn't shrink after chemotherapy. However, when the tumors were removed, it turned out most of the cancer was dead.

"We're hoping that data from this analysis will now spread to the rest of the country, and now people will have a road map for how to treat these patients and how to choose which patients will benefit from such complex operations," Dr. Truty says. He hopes patients feel a sense of optimism, that there are options.

"Not everyone wants to sign up for these big operations or these long protocols of chemotherapy and radiation. But they have the options available to them to make that educated decision about whether this is something that would benefit them," Dr. Truty says. "We're offering an additional bit of hope for a pretty substantial number of patients who had previously been ignored."

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Dans environ un tiers des patients atteints de cancer du pancréas, les tumeurs se sont développées autour du pancréas pour englober les vaisseaux sanguins critiques. La sagesse conventionnelle a longtemps que la chirurgie pour enlever les tumeurs est rarement une option, et l'espérance de vie sont généralement mesurée en mois. Mayo Clinic, les oncologues teaming, chirurgiens gastro-intestinaux et vasculaires et d'autres, est de trouver que beaucoup de ces patients sont en fait des candidats à la chirurgie. Mayo a été de réglage fin d'un protocole pour les traiter, et dans deux études, a constaté la survie d'étirement maintenant en années.

Les résultats ont été présentés au Pancréas Club et la Société pour la chirurgie des réunions annuelles tube digestif à San Diego.

"Nous allons certainement voir une révolution», dit Mark Truty, M.D., un chirurgien oncologue digestif à la Mayo Clinic à Rochester, Minn., Qui est le premier auteur d'un auteur abstrait et senior de l'autre. "Beaucoup de cela a à voir avec de meilleurs médicaments de chimiothérapie et de l'utilisation de ce que nous appelons la thérapie multimodale: chimiothérapie, radiothérapie, puis une opération agressive Maintenant, nous pouvons potentiellement offrir ces thérapies aux patients qui étaient auparavant dit qu'ils avaient pas d'options.».

Environ 50.000 personnes sont diagnostiquées avec un cancer du pancréas chaque année aux États-Unis Historiquement, seulement environ 7 pour cent des patients atteints de cancer du pancréas ont vécu au moins cinq ans après le diagnostic.

Parce que le cancer tend à se propager avant que les symptômes apparaissent, il se trouve assez tôt pour faire la chirurgie une option claire dans seulement environ 15 pour cent des patients. Dans environ la moitié des patients, le cancer se propagent dans le corps au moment où il est diagnostiqué, excluant la chirurgie.

Dans un tiers des patients, le cancer n'a pas propagé à travers le corps, mais a grandi autour des veines et des artères dans et autour du pancréas. Pendant des décennies, la chirurgie a été jugée trop risquée et inefficace à effectuer dans la plupart de ces patients. La Mayo étudie la possibilité d'une transformation dans le traitement de ces patients.

Dans l'étude présentée à la Société pour la chirurgie de la réunion annuelle, les chercheurs ont analysé les résultats chirurgicaux pour les 25 dernières années envers ce tiers des types patients ayant subi une chirurgie nécessitant l'enlèvement et à la reconstruction des artères. Ils ont constaté que la plupart des opérations sur ce groupe ont été réalisées au cours des cinq dernières années, depuis l'avènement de l'amélioration de la chimiothérapie et la radiothérapie.

Bien que ces chirurgies comportent plus de risques que les opérations ne nécessitant pas l'enlèvement et à la reconstruction des artères, il semble y avoir un avantage significatif de survie à long terme chez les patients traités par chimiothérapie et la radiothérapie suivie par ces opérations agressives. Ceux qui ont eu la chirurgie sans chimiothérapie ou la radiothérapie première ne font pas bien à long terme, alors que les patients qui ont eu une chimiothérapie et / ou radiothérapie avant la chirurgie ont fait nettement mieux à long terme, selon ce que les chercheurs ont trouvé. En regardant les résultats à court terme, ils ont découvert que les taux de complications ont diminué au fil du temps.

"Dans l'ensemble, cela montre que ces patients, qui normalement ne se verraient pas offrir une opération, peuvent avoir de bons résultats à court terme et à long terme avec la séquence de protocole et le traitement approprié», explique le Dr Truty.

Dans l'étude présentée lors de la réunion, les chercheurs ont analysé les résultats chirurgicaux pour les trois stades de patients dont les tumeurs impliquent les vaisseaux sanguins et qui avaient un protocole agressis et spécifique de chimiothérapie, de radiothérapie et de chirurgie.

Quatre-vingts patients ont suivi le protocole Mayo avec les données disponibles pour examen. L'étude a révélé que la durée médiane de survie après que les patients qui ont complèté le protocole se rapproche de quatre ans, environ quatre fois supérieure à celle des patients qui ne disposent pas de la chirurgie. Les patients qui font encore mieux que cela comprennent:

    Ceux qui reçoivent plus de chimiothérapie avant la chirurgie.
    Les gens qui ont un marqueur de tumeur particulier connu sous le nom CA 19-9 qui retourne à la normale après la chimiothérapie.
    Ceux dont les tumeurs, lorsqu'il est analysé après le retrait, sont trouvés à avoir seulement un cancer minimal qui reste.

L'étude a également constaté que, dans la majorité des patients, la tomodensitométrie avant la chirurgie ont montré que leurs tumeurs ne se rétractent après la chimiothérapie. Cependant, lorsque les tumeurs ont été enlevées, c'est apparu que la plupart des cancers étaient morts.

«Nous espérons que les données de cette analyse va maintenant se propager au reste du pays, et que maintenant les gens vont avoir une feuille de route pour la façon de traiter ces patients et comment choisir les patients qui bénéficieront de ces opérations complexes," a dit le Dr. Truty. Il espère les patients se sentent un sentiment d'optimisme, qu'il y ait des options.

"Ce n'est pas tout le monde qui s'inscrire à ces grandes opérations ou ces longs protocoles de chimiothérapie et de radiothérapie. Mais ils ont ces options à leur disposition pour prendre cette décision éclairée quant à savoir si cela est quelque chose qui leur serait bénéfique», dit le Dr Truty. «Nous offrons un petit supplémentaire d'espoir pour un nombre assez important de patients qui avaient précédemment été ignorés."

The addition of high doses of a form of vitamin A could help make chemotherapy more successful in treating pancreatic cancer, according to an early study by Queen Mary University of London (QMUL). The promising initial results have led to the potential treatment being tested in a new clinical trial.

Around 8,800 people in the UK are diagnosed with pancreatic cancer each year. It is known as the UK's deadliest cancer, with a survival rate of just 3 per cent. Chemotherapy and radiotherapy alone are relatively unsuccessful in treating the disease, and while surgery to remove the tumour offers the best chance of survival, most patients are diagnosed when the cancer has already spread to other organs. A different approach is therefore needed to target the cancer more effectively.

Cancer cells are surrounded by other cells called 'stromal cells', which can make up 80 per cent of pancreatic cancer tissue. These relatively normal tissue cells communicate with the cancer cells and play a major role in cancer progression, and could offer a new target for treatment.

The study, in cell cultures and mice, tested a new approach of targeting stromal cells and cancer cells simultaneously. By using 'gemcitabine' chemotherapy to target cancer cells, and a form of vitamin A to target the surrounding stromal cells, the combined approach led to a reduction in cancer cell proliferation and invasion.

Lead researcher Professor Hemant Kocher from QMUL's Barts Cancer Institute said: "This is the first time that we have combined vitamin A with chemotherapy for pancreatic cancer. The results are so promising that we're now taking this into a clinical trial.

"Pancreatic cancer is extremely hard to treat by chemotherapy, so this finding is important because vitamin A targets the non-cancerous tissue and makes the existing chemotherapy more effective, killing the cancer cells and shrinking tumours.

"This could potentially be applicable to other cancers because if we try to understand the cancer as a whole, including its surrounding tissue, we may be able to develop new and better treatments."

Targeting stromal cells as well as the cancer cells blocks multiple cell signalling pathways that are used by cancer cells to become aggressive. This means that the cancer cells are no longer able to communicate as effectively and the tumour does not grow as it otherwise would.

The new approach is now being tested in a clinical trial, STARPAC, led from Barts Cancer Institute's Centre for Experimental Cancer Medicine. The trial hopes to establish a safe combination of two chemotherapy medications with a stromal targeting agent and is currently recruiting participants.

QMUL PhD student Elisabete Carapuça added: "The majority of experimental work was done as part of my PhD project, and I am excited that our hard work in the laboratory is now being tested in the form of a clinical trial. We hope that it will benefit patients facing this awful disease."

This study was funded by Engineering and Physical Sciences Research Council's Knowledge Transfer Network, the Pancreatic Cancer Research Fund, Cancer Research UK and Barts Charity.

The STARPAC clinical trial is funded by the Medical Research Council and supported by Celgene Sarl Inc.

Patients should note that consumption of Vitamin A supplements is not recommended at this stage, as the results are not proven in human clinical trials.


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L'addition de doses élevées d'une forme de vitamine A pourrait contribuer à rendre la chimiothérapie plus efficace dans le traitement du cancer du pancréas, selon une première étude par l'Université Queen Mary de Londres (QMUL). Les premiers résultats prometteurs ont conduit le traitement potentiel testé dans un nouvel essai clinique.

Les cellules cancéreuses sont entourées par d'autres cellules appelées «cellules stromales», qui peuvent représenter jusqu'à 80 pour cent du tissu du cancer du pancréas. Ces cellules tissulaires relativement normales  communiquent avec les cellules cancéreuses et jouent un rôle important dans la progression du cancer et pourrait offrir une nouvelle cible pour le traitement.

L'étude, dans des cultures cellulaires et les souris, a testé une nouvelle approche de ciblage des cellules stromales et des cellules cancéreuses simultanément. À l'aide d'une chimiothérapie faite de gemcitabine pour cibler les cellules cancéreuses, et une forme de la vitamine A pour cibler les cellules stromales environnantes, l'approche combinée a entraîné une réduction de la prolifération des cellules cancéreuses et l'invasion.

Le chercheur principal, le professeur Hemant Kocher a dit: "Ceci est la première fois que nous avons combiné la vitamine A avec la chimiothérapie pour le cancer du pancréas Les résultats sont si prometteurs que nous sommes en train de monter un essai clinique..

"Le cancer du pancréas est extrêmement difficile à traiter par la chimiothérapie, cette découverte est importante parce que la vitamine A cible les tissus non cancéreux et rend la chimiothérapie existante plus efficace, tuant les cellules cancéreuses et le rétrécissement des tumeurs.

"Cela pourrait être applicable à d'autres cancers, car si nous essayons de comprendre le cancer dans son ensemble, y compris le tissu environnant, nous pouvons être en mesure de développer des traitements nouveaux et meilleurs."

Le ciblage des cellules stromales, ainsi que les cellules cancéreuses bloque les voies qui sont utilisées par les cellules cancéreuses à l'agressivité de signalisation à plusieurs cellules. Cela signifie que les cellules cancéreuses ne sont plus en mesure de communiquer de manière aussi efficace et la tumeur ne se développe pas comme il le ferait autrement.

La nouvelle approche est actuellement testé dans un essai clinique, Starpac, dirigé à partir du Centre de Cancer Institute Barts pour la médecine expérimentale du cancer. Le procès espère établir une combinaison sûre de deux médicaments de chimiothérapie avec un agent stromale ciblage et recrute actuellement des participants.

La doctorante Elisabete Carapuça a ajouté:. "La majorité des travaux expérimentaux ont été fait dans le cadre de mon projet de thèse, et je suis heureuse que notre travail acharné dans le laboratoire soit actuellement testé sous la forme d'un essai clinique Nous espérons que cela pourra bénéficier aux patients confrontés à cette terrible maladie ».

Les patients devraient noter que la consommation de suppléments de vitamine A est pas recommandé à ce stade, car les résultats ne sont pas prouvés dans les essais cliniques humains.

Massachusetts General Hospital (MGH) investigators have identified the first potential molecular treatment target for the most common form of pancreatic cancer, which kills more than 90 percent of patients. Along with finding that the tumor suppressor protein SIRT6 is inactive in around 30 percent of cases of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), the team identified the precise pathway by which SIRT6 suppresses PDAC development, a mechanism different from the way it suppresses colorectal cancer. The paper will appear in the June 2, 2016 issue of Cell and had been published online.

"With the advance of cancer genomics, it has become evident that alterations in epigenetic factors -- those that control whether and when other genes are expressed -- represent some of the most frequent alterations in cancer," says Raul Mostoslavsky, MD, PhD, of the MGH Cancer Center, senior author of the report. "Yet, not many of those factors have been described before, and those that have been identified have not been linked to specific downstream targets. Not only did more than a third of analyzed PDAC patient samples exhibit the molecular signature we identified, those patients also turned out to have very poor prognoses."

Among its other functions, SIRT6 is known to control how cells process glucose, and a 2012 study by Mostoslavsky's team found that its ability to suppress colorectal cancer involves control of a process called glycolysis. But while that study also found reduced SIRT6 expression in PDAC tumor cells, the current investigation indicated that SIRT6 deficiency promotes PDAC through a different mechanism. Experiments in cell lines and animal models revealed that low SIRT6 levels in PDAC were correlated with increased expression of Lin28b, an oncoprotein normally expressed during fetal development.

Lin28b expression proved to be essential to the growth and survival of SIRT6-deficient PDAC cells and acted by preventing a family of tumor-suppressing mRNAs called let-7 from blocking expression of three genes previously associated with increased aggressiveness and metastasis in pancreatic cancers. All of these hallmarks -- reduced SIRT6, increased Lin28b and reduced let-7 expression -- were found in tumor samples from patients who died more quickly.

"A general message from these studies is that cancer cells benefit from modulating epigenetic factors like SIRT6 by acquiring the ability to override normal cellular growth control patterns," says Mostoslavsky, an associate professor of Medicine at Harvard Medical School and an associate member at the Broad Institute. "Each tumor type may acquire a unique set of capabilities that may provide tumor-specific growth and survival advantages, which may need to be determined for each kind of cancer. In terms of our findings regarding PDAC, we are intrigued by the downstream pathways controlled by Lin28b and how they increase aggressiveness and metastasis, and we are hopeful that developing in the future Lin28b inhibitors could benefit this subset of PDAC patients, who currently have very few treatment options."


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Au Massachusetts General Hospital (MGH) les enquêteurs ont identifié la première cible potentielle de traitement moléculaire pour la forme la plus commune de cancer du pancréas, qui tue plus de 90 pour cent des patients. Constatant que le suppresseur de tumeur, la protéine SIRT6 est inactive dans environ 30 pour cent des cas de pancréas adénocarcinome ductal (PDAC), l'équipe a identifié la voie précise par laquelle SIRT6 supprime le développement PDAC, un mécanisme différent de la façon dont il supprime le cancer colorectal. Le document apparaît dans le numéro du 2 Juin, 2016 de "Cell" et a été publié en ligne.

"Avec les progrès de la génomique du cancer, il est devenu évident que les modifications des facteurs épigénétiques - ceux qui contrôlent si et quand d'autres gènes sont exprimés - représentent quelques-unes des modifications les plus fréquentes dans le cancer», dit Raul Mostoslavsky, MD, PhD, du MGH Cancer Center, auteur principal du rapport. "Pourtant, pas beaucoup de ces facteurs ont été décrits précédemment, et ceux qui ont été identifiés n'ont pas été liés à des objectifs spécifiques en aval. Non seulement  plus d'un tiers des échantillons de patients PDAC analysés présentent la signature moléculaire que nous avons identifié, mais en plus ces patients vont également avoir des pronostics très pauvres ".

Parmi ses autres fonctions, SIRT6 est connu pour contrôler la façon dont les cellules s'occupent du glucose, et une étude 2012 par l'équipe de Mostoslavsky a constaté que sa capacité à supprimer le cancer colorectal implique le contrôle d'un processus appelé glycolyse. Mais alors que cette étude a également révélé l'expression de SIRT6 réduite dans les cellules tumorales PDAC, la recherche actuelle indique que la carence en SIRT6 favorise PDAC par un autre mécanisme. Des expériences dans des lignées cellulaires et des modèles animaux ont révélé que de faibles niveaux de SIRT6 en PDAC ont été corrélées avec une expression accrue de Lin28b, une oncoprotéine normalement exprimé pendant le développement fœtal.

L'expression de Lin28b s'est avérée indispensable à la croissance et la survie des cellules PDAC déficientes en SIRT6 et agit en empêchant une famille d'ARNm suppresseurs de tumeurs, dites let-7, de bloquer  l'expression de trois gènes précédemment associés à l'augmentation de l'agressivité et des métastases dans les cancers du pancréas. Toutes ces caractéristiques - réduire SIRT6, augmenter Lin28b et réduire l'expression de let-7  - ont été trouvés dans des échantillons de tumeurs de patients qui sont morts plus rapidement.

"Un message général de ces études est que les cellules cancéreuses bénéficient de la modulation des facteurs épigénétiques comme SIRT6 en acquérant la capacité de remplacer les modèles de contrôle de la croissance cellulaire normale», dit Mostoslavsky, professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School et membre associé au Broad Institut. "Chaque type de tumeur peut acquérir un ensemble unique de capacités qui peuvent fournir une croissance spécifique de la tumeur et des avantages de survie, qui peuvent avoir besoin d'être déterminée pour chaque type de cancer. En termes de nos constatations concernant PDAC, nous sommes intrigués par les voies en aval contrôlées par Lin28b et «comment ils augmentent l'agressivité et les métastases, et nous espérons que le développement de futurs inhibiteurs de Lin28b pourrait bénéficier à ce sous-ensemble de patients PDAC, qui ont actuellement très peu d'options de traitement.

Il y a au moins une autre entrée sur Let-7 et Lin28b pas forcément en rapport avec le cancer du pancréas mais plutôt celui du colon : https://espoirs.forumactif.com/t2365-let-7-bon-espoir

A major reason why cancer drugs fail is that they cannot penetrate the high-pressure environment of solid tumors. A study published May 10th in Biophysical Journal reveals that a large, naturally occurring molecule called hyaluronic acid is primarily responsible for generating elevated gel-fluid pressures in tumors. In a mouse model of pancreatic cancer, treatment with an enzyme that breaks down hyaluronic acid normalized fluid pressure in tumors and allowed vessels to re-expand, thereby overcoming a major barrier to drug delivery.

"We show that the gel-fluid phase generates a primary mechanism of drug resistance in pancreas cancer," says senior study author Sunil Hingorani of the Fred Hutchinson Cancer Research Center. "This also means that it may be worth revisiting some of the many agents that have previously failed in pancreas cancer patients and make sure they are first getting into the tumor. Similarly, elevated pressures due to a gel-fluid phase may be present in many other solid tumor types, so it may be worth seeing to what extent drug delivery can be improved in those settings as well."

Scientists first described elevated fluid pressure in tumors more than 60 years ago. Since then, a number of studies have measured fluid pressures in a variety of tumor models using classical methods such as the wick-in-needle technique. For wick-in-needle measurements, needles containing nylon threads are filled with a solution and connected to a pressure-measuring device. However, past studies using classical techniques in tumors measured only modestly elevated fluid pressures, which could not account for widespread vascular collapse--a major barrier to drug delivery.

These conventional methods are limited because they only measure freely flowing fluid, overlooking fluid that is trapped in immobile phases. For example, a large polysaccharide called hyaluronic acid is known to imbibe a large amount of water, forming a gel-like fluid in the joints and most organs of the body. Therefore, Hingorani and his team suspected that a large immobile-fluid phase generated by hyaluronic acid could be a principal driver of high pressures in many solid tumors.

To test this idea, the researchers used an instrument called a piezoelectric pressure catheter transducer to capture both free- and immobile-fluid pressures in tumors. The researchers inserted a probe containing a pressure sensor through a needle, into tumors in a mouse model of pancreatic cancer. For comparison, the researchers also performed measurements using the classical wick-in-needle technique.

Strikingly, the measurements of fluid pressure using the piezoelectric pressure catheter transducer were much higher than those captured by the wick-in-needle technique. Moreover, elevated fluid pressures measured by the pressure catheter transducer correlated with high levels of hyaluronic acid in a variety of tumor models. "Taken together, the findings show that the hyaluronic acid-dependent immobile fluid phase plays a previously underappreciated role in driving high pressures in solid tumors," Hingorani says.

The researchers next treated a mouse model of pancreatic cancer with a modified form of an enzyme called hyaluronidase, which breaks down hyaluronic acid. This treatment eliminated the immobile fluid phase and allowed vessels that had collapsed under pressure to re-expand. Because collapsed vessels pose a major impediment to drug delivery, the findings suggest that hyaluronidase treatment holds promise for improving patient outcomes for drug-resistant cancers.

Currently, a number of randomized clinical trials are examining the safety and effectiveness of hyaluronidase combination therapy in cancer patients. Preliminary results have shown that this treatment significantly improves response rates and progression-free survival in pancreatic cancer patients. In future studies, Hingorani and his team plan to further examine the mechanisms behind high immobile fluid pressures in solid tumors. "Given the importance of immobile fluid in cancer resistance, additional insights into the underlying mechanisms will could inform the development of treatment strategies that are most likely to succeed," Hingorani says.

This work was supported by the National Institutes of Health National Cancer Institute, the Lustgarten Foundation, and the GilesW. and Elise G. Mead Foundation. Several authors are or were employees, consultants, and/or shareholders of Halozyme Therapeutics.


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Une raison majeure pour laquelle les médicaments cancer échouent est qu'ils ne peuvent pas pénétrer dans l'environnement à haute pression des tumeurs solides. Une étude publiée le 10 mai dans le "Biophysical Journal" révèle qu'une grande molécule naturelle appelée acide hyaluronique est la principale responsable pour générer des pressions de gel de fluide élevées dans les tumeurs. Dans un modèle de souris de cancer du pancréas, le traitement avec un enzyme qui décompose l'acide hyaluronique a normalisé la pression des fluides dans les tumeurs et autoriser les vaissaux à se redresser, surmontant ainsi un obstacle majeur à la livraison de médicaments.

«Nous montrons que la phase de gel fluide génère un mécanisme primaire de la résistance aux médicaments dans le cancer du pancréas», explique l'auteur principal de l'étude Sunil Hingorani du Cancer Research Center Fred Hutchinson. "Cela signifie également que cela peut être utile de revoir quelques-uns des nombreux agents qui ont déjà échoué chez les patients atteints de cancer du pancréas et de s'assurer qu'ils ont d'abord pénétrer dans la tumeur. De même, des pressions élevées dues à une phase de gel fluide peuvent être présents dans de nombreux autres types de tumeurs solides, de sorte qu'il peut être intéressant de voir dans quelle mesure la livraison de médicaments peut être améliorée dans ces paramètres aussi. "

Les scientifiques ont décrit la première pression de fluide élevée dans les tumeurs, il y a plus de 60 ans. Depuis lors, un certain nombre d'études ont permis de mesurer des pressions de fluide dans une variété de modèles de tumeurs en utilisant des méthodes classiques telles que la technique mèche en aiguille. Pour les mesures de mèche à l'aiguille, les aiguilles contenant des fils de nylon sont remplis d'une solution et reliées à un dispositif de mesure de pression. Toutefois, des études antérieures utilisant des techniques classiques dans les tumeurs mesurées des pressions de fluide que modérément élevées, qui ne pouvait pas expliquer l'effondrement vasculaire généralisée - un obstacle majeur à la livraison de médicaments.

Ces méthodes classiques sont limitées car elles ne mesurent que le fluide circulant librement, ne mesurant pas bien celui qui est piégée dans des phases immobiles. Par exemple, un grand polysaccharide appelé acide hyaluronique est connu pour absorber une grande quantité d'eau, formant un fluide de type gel dans les articulations et la plupart des organes du corps. Par conséquent, Hingorani et son équipe ont soupçonné qu'une grande phase immobile fluide générée par l'acide hyaluronique pourrait être le principal moteur de pressions élevées dans de nombreuses tumeurs solides.

Pour tester cette idée, les chercheurs ont utilisé un instrument appelé un transducteur de cathéter de pression piézo-électrique pour capter des pressions à la fois des fluides libres et immobiles dans les tumeurs. Les chercheurs ont inséré une sonde contenant un capteur de pression à travers une aiguille dans la tumeur dans un modèle murin de cancer du pancréas. A titre de comparaison, les chercheurs ont également effectué des mesures en utilisant la technique de mèche en aiguille classique.

C'est frappant, les mesures de pression de fluide à l'aide du capteur de pression de cathéter piézoélectrique étaient beaucoup plus élevées que celles qui sont capturés par la technique de mèche en aiguille. En outre, les pressions de fluide élevées mesurées par le capteur de pression de cathéter en corrélation avec des taux élevés d'acide hyaluronique dans une variété de modèles de tumeurs. "Dans l'ensemble, les résultats montrent que la phase fluide immobile d'acide hyaluronique dépendante joue un rôle précédemment sous-estimée dans la conduite des pressions élevées dans les tumeurs solides», dit Hingorani.

Les chercheurs ont ensuite traité un modèle murin de cancer du pancréas avec une forme modifiée d'une enzyme appelée hyaluronidase qui décompose l'acide hyaluronique. Ce traitement a éliminé la phase fluide immobile et a permis aux vaisseaux qui étaient effondrés sous la pression de se re-développer. Parce que les vaisseaux effondrés constituent un obstacle majeur à la livraison des médicaments, les résultats suggèrent que le traitement au  hyaluronidase est prometteur pour améliorer les résultats des patients pour les cancers résistants aux médicaments.

Actuellement, un certain nombre d'essais cliniques randomisés examinent l'innocuité et l'efficacité de la thérapie combinée de hyaluronidase chez les patients cancéreux. Des résultats préliminaires ont montré que ce traitement permet d'améliorer de manière significative les taux de réponse et la survie sans progression chez les patients atteints d'un cancer du pancréas. Dans les études futures, Hingorani et son équipe planifie d'examiner davantage les mécanismes sous-jacents des pressions de fluide immobiles élevés dans les tumeurs solides. "Compte tenu de l'importance de fluide immobile dans la résistance du cancer, un éclairage supplémentaire sur les mécanismes sous-jacents pourraient éclairer l'élaboration de stratégies de traitement qui sont les plus susceptibles de réussir», dit Hingorani.

Researchers have shown how controlling cholesterol metabolism in pancreatic cancer cells reduces metastasis, pointing to a potential new treatment using drugs previously developed for atherosclerosis.

"We show for the first time that if you control the cholesterol metabolism you could reduce pancreatic cancer spread to other organs," said Ji-Xin Cheng, a professor in Purdue University's Weldon School of Biomedical Engineering and Department of Chemistry. "We chose pancreatic cancer to test this approach because it is the most aggressive disease of all the cancers."

Cheng had previously led a team of researchers discovering a link between prostate cancer's aggressiveness and the accumulation of a compound produced when cholesterol is metabolized in cells, findings that could bring new diagnostic and treatment methods. The new study involved researchers at the Purdue Center for Cancer Research and School of Biomedical Engineering, the Indiana University Simon Cancer Center and School of Medicine, Purdue's Department of Biological Sciences, Department of Comparative Pathobiology, and Department of Biochemistry.

The findings, detailed in a paper published on May 2 in the journal Oncogene, suggest a class of drugs previously developed to treat atherosclerosis could be repurposed for treatment of pancreatic cancer and other forms of cancer. Atherosclerosis is the buildup of fats, cholesterol and other substances in arteries, restricting blood flow.

The researchers found accumulations of the compound cholesteryl ester in human pancreatic cancer specimens and cell lines, demonstrating a link between cholesterol esterification and metastasis. Esterification is a biochemical process that allows cholesterol to be stored in cells. Excess quantities of cholesterol result in cholesteryl ester being stored in lipid droplets within cancer cells.

"The results of this study demonstrate a new strategy for treating metastatic pancreatic cancer by inhibiting cholesterol esterification," said Jingwu Xie, the Jonathan and Jennifer Simmons Professor at the Indiana University School of Medicine and a researcher at the Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center.

The paper's lead author is Purdue post-doctoral fellow Junjie Li. Purdue researchers have developed an analytical tool called Raman spectromicroscopy that allows compositional analysis of single lipid droplets in living cells.

"We identified an aberrant accumulation of cholesteryl ester in human pancreatic cancer specimens and cell lines," Li said. "Depletion of cholesterol esterification significantly reduced pancreatic tumor growth and metastasis in mice."

Findings show that drugs like avasimibe, previously developed for treatment of atherosclerosis, reduced the accumulation of cholesteryl ester. The disease usually kills within a few months of diagnosis. It is hoped the potential new treatment might extend life of pancreatic cancer patients for a year, Cheng said.

The accumulation of cholesteryl ester is controlled by an enzyme called ACAT-1, and findings correlated a higher expression of the enzyme with a poor survival rate for patients. The researchers analyzed tissue samples from pancreatic cancer patients and then tested the drug treatment in a type of laboratory mice referred to as an orthotopic mouse model, developed at the IU School of Medicine. Specimens of human pancreatic tissues were obtained from the Simon Cancer Center Solid Tissue Bank.

Imaging showed a decrease of the number of lipid droplets, and Raman spectral analysis verified a significant reduction of cholesteryl ester in the lipid droplets, suggesting that avasimibe acted by blocking cholesterol esterification. The drug did not induce weight loss, and there was no apparent organ toxicity in the liver, kidney, lung and spleen, Cheng said.

Findings also showed that blocking storage of cholesteryl ester causes cancer cells to die, specifically due to damage to the endoplasmic reticulum, a workhorse of protein and lipid synthesis.

"By using avasimibe, a potent inhibitor of ACAT-1, we found that pancreatic cancer cells were much more sensitive to ACAT-1 inhibition than normal cells," he said.

Additional research confirmed that the anti-cancer effect of avasimibe is specific to ACAT-1 inhibition. The researchers performed various biochemical assays and "genetic ablation" to confirm the drug's anti-cancer effect.

"The results showed that avasimibe treatment for four weeks remarkably suppressed tumor size and largely reduced tumor growth rate," said paper coauthor Timothy Ratliff, the Robert Wallace Miller Director of Purdue's Center for Cancer Research. "Metastatic lesions in lymph nodes and distant organs also were assessed at the end of the study. A much higher number of metastatic lesions in lymph nodes were detected in the control group than the avasimibe-treated group."

Each mouse in the control group showed at least one metastatic lesion in the liver. In contrast, only three mice in the avasimibe treated group showed single lesion in liver.

Cheng, Li, and Ratliff have founded Resarci Therapeutics LLC at the Purdue Research Park to work toward developing a formulation of the drug for human cancer patients.

"We want to bring this to clinical use," Cheng said.

The researchers will work with IU's Xie to further study the potential treatment.


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Les chercheurs ont montré comment le contrôle du métabolisme du cholestérol dans les cellules du cancer du pancréas réduit les métastases, pointant vers un nouveau traitement potentiel en utilisant des médicaments précédemment développés pour l'athérosclérose.

"Nous montrons pour la première fois que si vous contrôlez le métabolisme du cholestérol, vous pouvez réduire la propagation du cancer du pancréas à d'autres organes", a déclaré Ji-Xin Cheng, professeur à l'école Weldon de l'Université Purdue de génie biomédical et Département de chimie. «Nous avons choisi le cancer du pancréas pour tester cette approche, car elle est la maladie la plus agressive de tous les cancers."

Cheng avait déjà dirigé une équipe de chercheurs découvrent un lien entre l'agressivité de cancer de la prostate et de l'accumulation d'un composé produit lorsque le cholestérol est métabolisé dans les cellules, les résultats qui pourraient apporter de nouvelles méthodes de diagnostic et de traitement. La nouvelle étude des chercheurs impliqués au Centre Purdue pour la recherche sur le cancer et de l'École de génie biomédical, Simon Cancer Center de l'Université de l'Indiana et de l'École de médecine, Département de Purdue des sciences biologiques, Département de biopathologie comparée, et Département de biochimie.

Les résultats, détaillés dans un article publié le 2 mai dans la revue Oncogene, suggèrent une classe de médicaments précédemment développés pour traiter l'athérosclérose pourrait être réorientés pour le traitement du cancer du pancréas et d'autres formes de cancer. L'athérosclérose est l'accumulation de lipides, le cholestérol et d'autres substances dans les artères, qui limitent le flux sanguin.

Les chercheurs ont découvert des accumulations de composé ester de cholestéryle dans les échantillons de cancer du pancréas humain et des lignées cellulaires, ce qui démontre une liaison entre l'estérification du cholestérol et des métastases. L'estérification est un processus biochimique qui permet de stocker le cholestérol dans les cellules. quantités en excès de cholestérol dans la suite de l'ester de cholestéryle étant stockés dans des gouttelettes lipidiques dans les cellules cancéreuses.

"Les résultats de cette étude démontrent une nouvelle stratégie pour le traitement du cancer du pancréas métastatique en inhibant l'estérification du cholestérol», a déclaré Jingwu Xie, le professeur Jonathan et Jennifer Simmons à l'École de médecine de l'Université d'Indiana et chercheur à l'Melvin Université de l'Indiana et de Bren Cancer Simon Centre.

L'auteur principal du document est Purdue chercheur post-doctoral Junjie Li. chercheurs de Purdue ont développé un outil d'analyse appelé Raman spectromicroscopie qui permet l'analyse de la composition des gouttelettes lipidiques simples dans les cellules vivantes.

«Nous avons identifié une accumulation aberrante de l'ester de cholestéryle dans des spécimens de cancer et de lignées cellulaires pancréatiques humaines", a déclaré Li. «L'appauvrissement de l'estérification du cholestérol réduit de manière significative la croissance tumorale et les métastases du pancréas chez les souris."

Les résultats montrent que les médicaments comme avasimibe, précédemment développés pour le traitement de l'athérosclérose, pour réduire l'accumulation de l'ester de cholestéryle. La maladie tue habituellement en quelques mois après le diagnostic. On espère que le nouveau traitement potentiel pourrait prolonger la vie des patients atteints de cancer du pancréas depuis un an, a déclaré Cheng.

L'accumulation d'esters de cholestéryle est contrôlée par une enzyme appelée l'ACAT-1, et les résultats avec une expression élevée de l'enzyme en corrélation avec un faible taux de survie pour les patients. Les chercheurs ont analysé des échantillons de tissus de patients atteints de cancer du pancréas et ont ensuite testé le traitement médicamenteux dans un type de souris de laboratoire mentionnés comme un modèle de souris orthotopique, développé à l'École de médecine UI. Des spécimens de tissus pancréatiques humains ont été obtenus à partir de la banque de tissus solides Simon Cancer Center.

L'imagerie a montré une diminution du nombre de gouttelettes de lipides et l'analyse spectrale de Raman a vérifiée une réduction significative de l'ester de cholestéryle dans les gouttelettes de lipides, ce qui suggère que l'avasimibe agit en bloquant l'estérification du cholestérol. Le médicament n'a pas induit la perte de poids, et il n'y avait pas de toxicité d'organe apparent dans le foie, les reins, les poumons et la rate, a déclaré Cheng.

Les résultats ont également montré que le blocage de stockage des esters de cholestérol des cellules cancéreuses provoque la mort, en particulier en raison des dommages au réticulum endoplasmique qui sert pour la synthèse des protéines et des lipides.

«En utilisant avasimibe, un puissant inhibiteur de l'ACAT-1, nous avons constaté que les cellules du cancer du pancréas étaient beaucoup plus sensibles à l'inhibition d'ACAT-1 que les cellules normales," at-il dit.

Des recherches supplémentaires ont confirmé que l'effet anti-cancer d'avasimibe est spécifique à l'inhibition de l'ACAT-1. Les chercheurs ont effectué divers tests biochimiques et d' "ablation génétique" pour confirmer l'effet anti-cancer du médicament.

"Les résultats ont montré que le traitement avec avasimibe pendant quatre semaines a remarquablement réduit la grossseur de la tumeur et le taux de croissance", a déclaré le co-auteur du papier Timothy Ratliff, Robert Wallace Miller Directeur du Centre de Purdue for Cancer Research. «Les lésions métastatiques dans les ganglions lymphatiques et des organes éloignés ont également été évalués à la fin de l'étude. Un nombre beaucoup plus élevé de lésions métastatiques dans les ganglions lymphatiques ont été détectés dans le groupe témoin par rapport au groupe traité par l'avasimibe."

Chaque souris dans le groupe témoin n'a présenté au moins une lésion métastatique du foie. En revanche, seuls trois souris dans le groupe traité avec avasimibe ont montré une lésion unique dans le foie.

Cheng, Li et Ratliff ont fondé Resarci Therapeutics LLC à la Purdue Research Park à travailler à l'élaboration d'une formulation du médicament pour les patients cancéreux humains.

«Nous voulons porter cela à l'utilisation clinique», a déclaré Cheng.

Les chercheurs travailleront avec Xie UI à 'étudier plus avant le traitement potentiel.

The most aggressive form of pancreatic cancer -- often described as one of the hardest malignancies to diagnose and treat -- thrives in the presence of neighboring tumor cells undergoing a particular form of "orchestrated cell death." This is according to a major study recently published in the journal Nature.

The study results revolve around carefully regulated cell dell death mechanisms that, by killing defective cells or those infected by viruses, are often important cellular defense mechanisms. By studying a mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), researchers from NYU Langone Medical Center and its Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center found that the form of orchestrated cell death -- called necroptosis -- in fact induced the production of a small protein CXCL1 to drive the growth of PDAC tumor cells.

CXCL1 is known to attract specialized immunosuppressive cells, tumor-associated macrophages, which reduce the ability of the human immune system to recognize and destroy cancer cells. Furthermore, the researchers say that similar events appear to occur in human PDAC.

"Our findings are the first to show that cancer cell death via necroptosis can actually promote tumor growth, as this process results in suppression of the body's immune response against the cancer," said the study's senior investigator, George Miller, MD, associate professor in the Departments of Surgery and Cell Biology, and co-leader of the Cancer Immunology Program at the Perlmutter Cancer Center. "What is equally significant is that these findings might also be relevant to other tumor types."

The team went on to discover that necroptosis-induced CXCL1 alone was not enough to account for the tumor-protective environment created around the tumor cells. Dying tumor cells also release another protein, SAP130, that binds to a receptor called named Mincle, on the cell membranes of inflammatory immune cells located within the tumor environment. Activation of Mincle was found to accelerate tumor formation in mice.

Importantly, the researchers say, this study suggests that necroptosis and Mincle signaling could represent novel targets for potential anti-cancer drug development. Inhibiting these pathways could reverse the immunosuppressive environment created by tumor-associated macrophages and enable another type of immune cell, cancer-killing T lymphocytes, to attack the tumor.

"This study exemplifies the importance of examining cancer within the actual context in which it grows," says Gregor Werba, MD, the study's co-first author and a research fellow in Dr. Miller's lab. "In our initial studies, inhibiting necroptosis in PDAC cells increased their ability to grow in tissue culture. However, when we began to study the same process in mice, we were surprised to see just the opposite effect, and this was mainly due to the immune response of the cells surrounding the tumor."

Following up on these leads, Dr. Miller and his team are collaborating with Dierdre Cohen, MD, assistant professor in the Department of Medicine and a member of the Perlmutter Cancer Center, to investigate the anti-cancer potential of a compound that inhibits necroptosis alone and in combination with immunotherapy.


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La  forme la plus agressive du cancer du pancréas - souvent décrite comme l'une des tumeurs malignes les plus difficiles à diagnostiquer et à traiter - se développe dans la présence de cellules tumorales voisines subissant une forme particulière d'orchestration à la mort cellulaire." Ceci selon une importante étude publiée récemment dans la revue Nature.

Les résultats de l'étude tournent autour de mécanismes cellulaires réglementés soigneusement de la mort qui, en tuant les cellules défectueuses ou ceux qui sont infectés par des virus, sont souvent d'importants mécanismes de défense cellulaire. En étudiant un modèle de souris de pancréas adénocarcinome canalaire (PDAC), des chercheurs de NYU Langone Medical Center et son Laura et Isaac Perlmutter Cancer Center ont découvert que la forme de mort cellulaire orchestrée - appelée nécroptose - en fait induit la production d'une petite protéine CXCL1 pour entraîner la croissance des cellules tumorales PDAC.

CXCL1 est connu pour attirer des cellules immunosuppressives spécialisées, les macrophages associés aux tumeurs, qui réduisent la capacité du système immunitaire humain à reconnaître et détruire les cellules cancéreuses. En outre, les chercheurs affirment que des événements similaires semblent se produire dans le PDAC humain.

"Nos résultats sont les premiers à montrer que la mort des cellules cancéreuses via nécroptose peut réellement favoriser la croissance tumorale, parce que ce processus aboutit à la suppression de la réponse immunitaire de l'organisme contre le cancer", a déclaré l'investigateur principal de l'étude, George Miller, MD, professeur associé les départements de chirurgie et de biologie cellulaire, et co-chef de file du programme d'immunologie du cancer au Cancer Center Perlmutter. «Ce qui est tout aussi important est que ces résultats pourraient aussi être utiles à d'autres types de tumeurs."

L'équipe a ensuite découvert que la nécroptose induite par CXCL1 seule ne suffit pas à rendre compte de l'environnement tumoral protecteur créé autour des cellules tumorales. les cellules tumorales mourantes libèrent également une autre protéine, SAP130, qui se lie à un récepteur appelé Mincle, sur les membranes cellulaires des cellules immunitaires inflammatoires situées dans l'environnement de la tumeur. On a découvert que l'activation de Mincle accélére la formation de tumeurs chez la souris.

Surtout, les chercheurs disent, cette étude suggère que la signalsation de la nécroptose et celle de Mincle pourraient représenter de nouvelles cibles potentielles pour le développement de médicaments. L'inhibition de ces voies pourrait inverser l'environnement immunosuppresseur créé par les macrophages associés aux tumeurs, et activer un autre type de cellule immunitaire, les lymphocytes T tueurs de cancer, pour attaquer la tumeur.

«Cette étude illustre l'importance d'examiner le cancer dans le contexte réel dans lequel il se développe», explique Gregor Werba, MD, co-premier auteur de l'étude et chercheur dans le laboratoire du Dr Miller. «Dans nos études initiales, l'inhibition de la nécroptose dans les cellules PDAC a augmenté leur capacité à croître en culture de tissus. Cependant, lorsque nous avons commencé à étudier le même processus chez la souris, nous avons été surpris de voir l'effet inverse, et cela était principalement dû à la la réponse immunitaire des cellules entourant la tumeur ".

Faisant suite à ces fils, le Dr Miller et son équipe collaborent avec Dierdre Cohen, MD, professeur adjoint au Département de médecine et membre du Centre du cancer Perlmutter, pour enquêter sur le potentiel anti-cancer d'une molécule qui inhibe nécroptose seul et en combinaison avec une immunothérapie.

A CCR2 inhibitor (PF-04136309) was active in combination with FOLFIRINOX (oxaliplatin, irinotecan, leucovorin, fluorouracil) in treatment-naive patients with borderline resectable or locally advanced pancreatic ductal adenocarcinoma, according to a single-center phase Ib study reported by Nywening et al in The Lancet Oncology.

The CCL2–CCR2 chemokine axis acts to recruit tumor-associated macrophages in the development of an immunosuppressive tumor microenvironment in pancreatic ductal adenocarcinoma. Blockade of CCR2 has been found to restore antitumor immunity in preclinical models.

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Un inhibiteur de CCR2 (PF-04136309) a été actif en combinaison avec FOLFIRINOX (oxaliplatine, irinotécan, leucovorine, fluorouracil) chez les patients naïfs de traitement avec un adénocarcinome canalaire du pancréas à la limite du résécable ou localement avancé, selon une étude monocentrique Ib de phase rapportée par Nywening et al dans The Lancet Oncology.

L'axe de chimiokine CCR2-CCL2 agit pour recruter des macrophages associés aux tumeurs dans le développement  d'une immunosuppression dans un microenvironnement tumoral dans les adénocarcinomes canalaires pancréatiques. Le blocage de CCR2 a été trouvée comme pouvant rétablir l'immunité antitumorale dans des modèles précliniques.

Researchers from the University of Liverpool working with colleagues from around the globe have found an explanation for how pancreatic cancer spreads to the liver. These findings potentially hold the key to stopping this disease from spreading.

Metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a very aggressive type of pancreatic cancer that kills around 8000 people every year in the UK and 330,000 worldwide. Current treatments are not very effective, thus new treatment strategies are urgently needed.

The study, led by Dr Michael Schmid from the University's Institute of Translational Medicine, focuses on the role of the host connective tissue cells in the pancreas, or stromal cells, as the cancer cells spread to the liver. This process, by which cancer cells spread to other parts of the body, is called metastasis.

Breakthrough

While most of the research conducted so far has focused on the cancer cells, over the last few years, it has become clear that non-malignant stromal cells and the formation of a tumour microenvironment strongly influences the course of cancer progression and metastasis.

The study found that stromal partners are critical for efficient metastatic growth of pancreatic cancer cells, and identified a protein named 'granulin' as a key regulator of pancreatic cancer metastasis.

Dr Schmid, said: "A better understanding of the mechanisms underlying the metastatic spreading of pancreatic cancer is critical to improve treatment and patient outcome.

"Our work, which was a collaborative effort among several national and international research teams, provides evidence that pancreatic cancer metastasis critically depends on the support of stromal derived factors such as granulin and periostin, and that targeting these stromal factors may improve the outcome of this devastating disease."

Exciting findings

Of the research Sebastian Nielsen, said: " We found that the expression of inflammatory white blood cells, or monocytes, from granulin plays a key role in pancreatic cancer metastasis. These findings suggest the management or disruption of the secretion of this protein holds the key to stop cancer from spreading from the pancreas to the liver.

The study was supported by research groups from the University's Institute of Translational Medicine including Dr Ainhoa Mielgo, Dr Takao Sakai and clinicians Professor Fiona Campbell and Professor Dan Palmer.

Dr Mielgo, said: "These findings are very exciting because they uncover a new mechanism that is essential for pancreatic cancer metastasis and that we can now specifically target."


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Des chercheurs de l'Université de Liverpool travaillent avec des collègues du monde entier ont trouvé une explication de la façon dont le cancer du pancréas se propage vers le foie. Ces résultats potentiellement détiennent la clé pour arrêter cette maladie de se propager.

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) métastasé est un type très agressif du cancer du pancréas qui tue environ 8000 personnes chaque année au Royaume-Uni et 330.000 dans le monde entier. Les traitements actuels ne sont pas très efficaces, ainsi de nouvelles stratégies de traitement sont nécessaires de toute urgence.

L'étude, dirigée par le Dr Michael Schmid de l'Institut de l'Université de médecine translationnelle, met l'accent sur le rôle des cellules hôtes du tissu conjonctif  dans le pancréas, ou des cellules stromales, comme les cellules cancéreuses se propagent au foie. Ce procédé, par lequel les cellules cancéreuses se propagent à d'autres parties du corps, est appelé métastase.

Percée

Alors que la plupart des recherches menées jusqu'à présent se sont concentrées sur les cellules cancéreuses, au cours des dernières années, il est devenu évident que les cellules stromales non malignes et la formation d'un micro-environnement de la tumeur influence fortement le cours de la progression du cancer et des métastases.

L'étude a révélé que les partenaires stromales sont essentiels pour la croissance métastatique efficace des cellules du cancer du pancréas, et identifié une protéine appelée «granuline» comme un régulateur clé de métastases du cancer du pancréas.

Dr Schmid, a déclaré: «Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents de la dissémination métastatique du cancer du pancréas est essentiel pour améliorer le traitement et les résultats des patients.

«Notre travail, qui a été un effort de collaboration entre plusieurs équipes nationales et internationales de recherche, fournit la preuve que les métastases du cancer du pancréas dépendent essentiellement de l'appui des facteurs stromales dérivés tels que granuline et périostine, et que le ciblage de ces facteurs stromales peut améliorer les résultats de cette maladie dévastatrice. "

résultats passionnants

De la recherche Sebastian Nielsen, a déclaré: «Nous avons constaté que l'expression de globules blancs inflammatoires, ou monocytes, de granuline joue un rôle clé dans les métastases du cancer du pancréas Ces résultats suggèrent la gestion ou la perturbation de la sécrétion de cette protéine est la clé. pour arrêter le cancer de se propager par le pancréas au foie.

L'étude a été soutenue par des groupes de l'Institut de médecine translationnelle, y compris le Dr Ainhoa ​​Mielgo, Dr Takao Sakai et cliniciens Professeur Fiona Campbell et le professeur Dan Palmer de l'Université recherche.

Dr Mielgo, a déclaré: «Ces résultats sont très excitants car ils découvrent un nouveau mécanisme qui est essentiel pour les métastases du cancer du pancréas et que nous pouvons maintenant cibler spécifiquement."

Pancreatic cancer is on track to become the second leading cause of cancer-related deaths by 2020. These statistics are due, in part, to pancreatic cancer's resistance to most targeted cancer therapies. Working with pancreatic cancer cells, researchers have now found a mechanism that could be responsible for the cancer's resistance to at least one targeted approach. If the results hold true in animal models and eventually clinical trials, the approach could help researchers develop more effective combination therapies and breathe new life into forgotten and failed cancer drugs.

"We've teased out one mechanism behind pancreatic cancer cells' resistance to certain drugs," says Jonathan Brody, Ph.D., a researcher at the Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson University and Director of Surgical Research at Thomas Jefferson University. "Knocking out this resistance mechanism could make pancreatic cancer vulnerable to therapies that had great promise in the past. While there's more work to be done to confirm the results in pre-clinical models and then humans, we are encouraged by these preliminary results."

For years, researchers and pharmaceutical companies had worked on a cancer therapy that functioned by activating the so-called "death receptor" on cancer cells. The researchers could quickly cause the cancer cells to self-destruct by "turning on" this receptor using a synthetic mimic of a naturally occurring compound called TRAIL (Tumor necrosis factor-Related Apoptosis Inducing Ligand). However, when tested in human tumors, TRAIL-mimicking drugs performed poorly, usually because the cancer cells quickly became resistant to this therapeutic strategy.

In results published online April 6 in the journal Molecular Cancer Research, Dr. Brody and colleagues showed that a protein called HuR (Hu antigen R) is a hub for cancer cell survival and drug resistance, especially when pancreatic cancer cells are treated with TRAIL. Treated cells activate HuR, which then reduces the amount of death receptors available for TRAIL to bind. Simply put the fewer death receptors or triggers, the less effective the TRAIL-mimicking drugs become.

When the researchers blocked HuR or depleted its levels in pancreatic cells, using short interfering RNA or a small molecule chemical blocker, they gave TRAIL-mimicking drugs a better chance to work. In some experiments, roughly twice as many pancreatic cancer cells died from TRAIL-drug treatment as those treated with TRAIL alone.

"Although these results will not change treatment options for patients today, they give us a glimmer of hope that we can salvage therapies that have already advanced to human clinical trials and are therefore closer to human use than novel therapies," says first author Carmella Romeo, a graduating Ph.D. student, who completed this project as part of her thesis.

Because HuR is known to interact with a number of survival pathways in the cancer cell, Dr. Brody suspects that blocking this one protein could help revive a whole class of drugs that function by triggering cancer self-destruct mechanisms.

"Our lab is working on understanding exactly how this pathway works in the pancreatic cancer cell in the hope of resurrecting clinically available therapies and finding novel ones that will more effectively fight this devastating cancer," says Dr. Brody.

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Le cancer du pancréas est en voie de devenir la deuxième cause de décès liés au cancer en 2020. Ces statistiques sont dues, en partie, à la résistance du cancer du pancréas aux thérapies du cancer plus ciblées. Travaillant avec des cellules de cancer du pancréas, les chercheurs ont maintenant trouvé un mécanisme qui pourrait être responsable de la résistance du cancer à au moins une approche ciblée. Si les résultats sont valables dans des modèles animaux et des essais cliniques éventuellement, l'approche pourrait aider les chercheurs à développer des thérapies de combinaison plus efficaces et insuffler une nouvelle vie dans des médicaments anticancéreux oubliés et qui ont échoué.

«Nous avons exploré un mécanisme derrière la résistance des cellules du cancer du pancréas à certains médicaments», dit Jonathan Brody, Ph.D., chercheur au Cancer Center Sidney Kimmel à l'Université Thomas Jefferson. "Éliminer ce mécanisme de résistance pourrait rendre le cancer du pancréas vulnérables à des thérapies qui ont eu de grandes promesses dans le passé. Bien qu'il n'y ait plus de travail à faire pour confirmer les résultats dans les modèles pré-cliniques, puis des humains, nous sommes encouragés par ces résultats préliminaires."

Pendant des années, les chercheurs et les sociétés pharmaceutiques avaient travaillé sur un traitement du cancer qui a fonctionné en activant le «récepteur de mort" sur les cellules cancéreuses. Les chercheurs pourraient rapidement provoquer les cellules cancéreuses à l'auto-destruction en "allumant" ce récepteur en utilisant le un composé synthétique imitant la molécule naturelle appelé TRAIL . Toutefois, lorsqu'ils sont testés dans les tumeurs humaines, les médicaments TRAIL ont eu des résultats médiocres, généralement parce que les cellules cancéreuses sont rapidement devenues résistantes à cette stratégie thérapeutique.

Dans les résultats publiés en ligne le 6 Avril dans la revue Molecular Cancer Research, le Dr Brody et ses collègues ont montré qu'une protéine appelée HuR (Hu antigène R) est une plaque tournante pour la survie des cellules cancéreuses et la résistance aux médicaments, en particulier lorsque les cellules du cancer du pancréas sont traités avec TRAIL. Les cellules traitées activent HuR, ce qui réduit alors la quantité de récepteurs ou de déclencheurs de la mort pour se lier à TRAIL. Il suffit d'avoir moins de récepteurs ou de déclencheurs de la mort, et les médicamnents imitant TRAIl deviennent moins efficaces. .

Lorsque les chercheurs ont bloqué HuR ou appauvries ses niveaux dans les cellules pancréatiques, en utilisant l'ARN interférent ou une petite molécule chimique bloqueuse, ils ont donné aux médicaments  imitant TRAIL une meilleure chance de fonctionner. Dans certaines expériences, à peu près deux fois plus de cellules cancéreuses du pancréas sont mortes du traitement d'un médicament  TRAIL et de la molécule bloqueuse de HuR que celles traitées avec TRAIL seul.

"Bien que ces résultats ne pourront pas modifier les options de traitement pour les patients d'aujourd'hui, ils nous donnent une lueur d'espoir que nous pourrons sauver des thérapies qui ont déjà été l'objet d'essais cliniques humains et sont donc plus proches de l'utilisation humaine que les nouvelles thérapies», dit premier auteur Carmella Romeo , un doctorat diplôme étudiant, qui a réalisé ce projet dans le cadre de sa thèse.

Parce que HuR est connue pour interagir avec un certain nombre de voies de survie dans la cellule cancéreuse, le Dr Brody soupçonne que le blocage de cette protéine pourrait aider à relancer toute une classe de médicaments qui fonctionnent en déclenchant des mécanismes d'auto-destruction du cancer

"Notre laboratoire travaille sur la compréhension exacte de comment fonctionne cette voie dans la cellule de cancer pancréatique dans l'espoir de ressusciter les thérapies cliniquement disponibles et de trouver de nouveaux ceux qui plus efficacement lutter contre ce cancer dévastateur», explique le Dr Brody.

Pancreatic cancer is the third leading cause of cancer deaths in the United States, in part because it is very difficult for chemotherapy drugs to reach the pancreas, which is located deep within the abdomen.

To help overcome that obstacle, researchers from MIT and Massachusetts General Hospital have now developed a small, implantable device that delivers chemotherapy drugs directly to pancreatic tumors. In a study of mice, they found that this approach was up to 12 times more effective than giving chemotherapy drugs by intravenous injection, which is how most pancreatic cancer patients are treated.

"It's clear there is huge potential for a device that can localize treatment at the disease site," says Laura Indolfi, a postdoc in MIT's Institute for Medical Engineering and Science (IMES) and the MGH Cancer Center, who is one of the study's lead authors. "You can implant our device to achieve a localized drug release to control tumor progression and potentially shrink [the tumor] to a size where a surgeon can remove it."

This thin, flexible film could also be adapted to treat other hard-to-reach tumors, according to the researchers, who described the device in the journal Biomaterials. Matteo Ligorio, an MGH research fellow, and David Ting, an MGH Cancer Center assistant physician, are also lead authors of the paper. Senior authors are Elazer Edelman, the Thomas D. and Virginia W. Cabot Professor of Health Sciences and Technology at MIT; Robert Langer, the David H. Koch Institute Professor and a member of the Koch Institute for Integrative Cancer Research; and Jeffrey Clark, director of clinical trials support at MGH.

Targeted delivery

Motivated in part by a call for "Bridge Project" grant applications, the MIT and MGH team launched this project a little more than three years ago with a focus on pancreatic cancer, which has a five-year overall survival rate of less than 6 percent. Injections of chemotherapy drugs often fail not only because the pancreas is so deep within the body, but also because pancreatic tumors have few blood vessels, making it harder for drugs to get in. Also, pancreatic tumors are often surrounded by a thick, fibrous coating that keeps drugs out.

In hopes that getting drugs directly to the tumor site would improve treatment, the researchers engineered a flexible polymer film that is made from a polymer called PLGA, which is widely used for drug delivery and other medical applications. The film can be rolled into a narrow tube and inserted through a catheter, so surgically implanting it is relatively simple. Once the film reaches the pancreas, it unfolds and conforms to the shape of the tumor.

"Because it's very flexible it can adapt to whatever size and shape the tumor will have," Indolfi says.

Drugs are embedded into the film and then released over a preprogrammed period of time. The film is designed so that the drug is only secreted from the side in contact with the tumor, minimizing side effects on nearby organs.

The researchers compared two groups of mice carrying transplanted human pancreatic tumors. One group received the drug-delivery implant loaded with the chemotherapy drug paclitaxel, and the other received systemic injections of the same drug for four weeks, which mimics the treatment human patients usually receive.

In mice with the drug-delivery implant, tumor growth slowed, and in some cases tumors shrank. The localized treatment also increased the amount of necrotic tissue (dead cancer cells that are easier to remove surgically). Additionally, by acting as a physical barrier, the film was able to reduce metastasis to nearby organs.

The researchers also found that after four weeks, the concentration of paclitaxel in the tumors of mice with the implanted device was five times greater than in mice that received injections. Also, because there are so few blood vessels in pancreatic tumors, the drug tended to remain there and not spread to nearby organs, preventing toxic effects in healthy tissues.

"This combination of local, timed, and controlled release, coupled with the judicious use of critical compounds, could address the vital problems that pancreatic cancer has provided as obstacles to pharmacological therapy," says Edelman, who is also a member of MIT's Institute for Medical Engineering and Science and the Koch Institute.

"Minimally invasive"

The researchers are now preparing to design a clinical trial for human patients. While they began this project with a focus on pancreatic cancer, they expect that this approach could also be useful in treating other tumors that are difficult to reach, such as tumors of the gastrointestinal tract.

"The greatest benefit of this device is the ability to implant it with minimally invasive procedures so we can give a tool to oncologists and surgeons to reach tumors that otherwise would be difficult to reach," Indolfi says.

"The prospect of a novel delivery platform also opens the door to using a wide range of promising anticancer agents that had encouraging preclinical data but could not make it to patients due to systemic dose-limiting toxicities," Ting says.

The film could also be used as a coating for a stent. Pancreatic cancer patients often suffer from blockage of the bile duct, which interferes with digestion and is very painful. The duct can be reopened with a stent but usually gets blocked again eventually, requiring the patient to have the old stent removed and a new one inserted.

Coating stents with a drug-releasing film could help prevent the cancer cells from spreading into the duct and blocking it again. "We can extend the lifespan of these devices," Indolfi says. "Rather than being replaced every month they could be replaced every six months, or once a year."

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Le cancer du pancréas est la troisième principale cause de décès par cancer aux États-Unis, en partie parce qu'il est très difficile pour les médicaments de chimiothérapie d'atteindre le pancréas, qui est situé profondément dans l'abdomen.




Pour aider à surmonter cet obstacle, les chercheurs du MIT et de Massachusetts General Hospital ont maintenant mis au point un petit appareil implantable qui délivre les médicaments de chimiothérapie directement aux tumeurs pancréatiques. Dans une étude sur des souris, ils ont constaté que cette approche était jusqu'à 12 fois plus efficace que l'administration de médicaments de chimiothérapie par injection intraveineuse, ce qui est de savoir comment les patients atteints de cancer les plus pancréatiques sont traités.




«Il est clair qu'il y a un énorme potentiel pour un dispositif qui peut localiser le traitement sur le site de la maladie», dit Laura Indolfi, un postdoc à l'Institut du MIT pour l'ingénierie médicale et de la Science (IMES) et le MGH Cancer Center, qui est l'un des principal de l'étude auteurs. "Vous pouvez implanter notre appareil pour obtenir une libération localisée de médicaments pour contrôler la progression tumorale et potentiellement réduire [la tumeur] à une taille où un chirurgien peut l'enlever."




Ce mince film flexible pourrait également être adapté pour traiter d'autres tumeurs difficiles à atteindre, selon les chercheurs, qui ont décrit le dispositif dans la revue Biomaterials. Matteo Ligorio, un chercheur MGH, et David Ting, un assistant médecin MGH Cancer Center, sont également conduisent les auteurs du document. auteurs seniors sont Elazer Edelman, Thomas D. et Virginia W. Cabot professeur de sciences de la santé et de la technologie du MIT; Robert Langer, le professeur David H. Koch Institute et membre de l'Institut Koch for Cancer Research intégrative; et Jeffrey Clark, directeur des essais cliniques en charge au MGH.




L'administration ciblée




Motivé en partie par un appel de demandes de subvention "Pont du projet", l'équipe du MIT et MGH a lancé ce projet il y a un peu plus de trois ans avec un accent sur le cancer du pancréas, qui a un taux de survie globale à cinq ans de moins de 6 pour cent . Les injections de médicaments de chimiothérapie échouent souvent non seulement parce que le pancréas est si profondément dans le corps, mais aussi parce que les tumeurs pancréatiques ont peu de vaisseaux sanguins, ce qui rend plus difficile pour les médicaments d'entrer. En outre, les tumeurs pancréatiques sont souvent entourés d'une couche épaisse, fibreuse qui maintient les médicaments dehors.




Dans l'espoir que l'obtention de médicaments directement sur le site de la tumeur pourrait améliorer le traitement, les chercheurs ont conçu un film de polymère flexible qui est fabriqué à partir d'un polymère appelé PLGA, qui est largement utilisé pour l'administration de médicaments et d'autres applications médicales. Le film peut être enroulé dans un tube étroit et inséré à travers un cathéter, de sorte que l'implantation par voie chirurgicale est relativement simple. Une fois que le film atteint le pancréas, il se déploie et se conforme à la forme de la tumeur.




«Parce qu'il est très flexible, il peut adapter à ce que la taille et la forme de la tumeur aura», dit Indolfi.




Les médicaments sont intégrés dans le film, puis relâchés sur une période de temps préprogrammé. Le film est conçu de telle sorte que le médicament est uniquement sécrété à partir du côté en contact avec la tumeur, ce qui minimise les effets secondaires sur les organes avoisinants.




Les chercheurs ont comparé deux groupes de souris porteuses de tumeurs pancréatiques humaines transplantées. Un groupe a reçu l'implant de délivrance de médicament chargé avec le médicament de chimiothérapie du paclitaxel, et l'autre a reçu des injections systémiques du même médicament pendant quatre semaines, ce qui imite le traitement de patients humains reçoivent habituellement.




Chez les souris avec l'implant d'administration de médicaments, la croissance tumorale a ralenti, et dans certains cas des tumeurs ont diminué. Le traitement localisé a également augmenté la quantité de tissu nécrotique (cellules cancéreuses mortes qui sont plus faciles à enlever chirurgicalement). De plus, en agissant comme une barrière physique, le film a été en mesure de réduire les métastases aux organes voisins.




Les chercheurs ont également constaté qu'au bout de quatre semaines, la concentration de paclitaxel dans les tumeurs des souris avec le dispositif implanté est cinq fois plus grande que chez les souris qui ont reçu des injections. En outre, parce qu'il y a tellement peu de vaisseaux sanguins dans les tumeurs pancréatiques, le médicament a tendance à y rester et ne pas se propager aux organes voisins, la prévention des effets toxiques dans les tissus sains.




"Cette combinaison de libération locale, chronométré, et contrôlé, couplé avec l'utilisation judicieuse des composés critiques, pourrait résoudre les problèmes vitaux que le cancer du pancréas a fourni comme des obstacles à la thérapie pharmacologique», dit Edelman, qui est également membre de l'Institut MIT ingénierie médicale et de la science et de l'Institut Koch.




"Un peu envahissant"




Les chercheurs se préparent maintenant à concevoir un essai clinique pour les patients humains. Alors ils ont commencé ce projet avec un accent sur le cancer du pancréas, ils attendent que cette approche pourrait également être utile dans le traitement d'autres tumeurs qui sont difficiles à atteindre, comme les tumeurs du tractus gastro-intestinal.




«Le plus grand avantage de ce dispositif est la capacité d'implanter des procédures minimalement invasives afin que nous puissions donner un outil pour les oncologues et les chirurgiens pour atteindre des tumeurs qui seraient autrement difficiles à atteindre», dit Indolfi.




"La perspective d'une nouvelle plate-forme de livraison ouvre également la porte à l'aide d'une large gamme d'agents anticancéreux prometteurs qui avaient des données précliniques encourageantes mais n'a pas pu le rendre aux patients en raison de toxicités systémiques limitant la dose," dit Ting.




Le film peut également être utilisé en tant que revêtement pour une endoprothèse vasculaire. les patients atteints de cancer du pancréas souffrent souvent d'une obstruction du canal biliaire, ce qui interfère avec la digestion et est très douloureuse. Le conduit peut être rouvert avec un stent mais habituellement est bloqué à nouveau par la suite, ce qui nécessite le patient d'avoir le vieux stent enlevé et un nouveau inséré.




Le revêtement des stents avec un film de libération de médicament pourrait aider à prévenir les cellules cancéreuses de se propager dans le conduit et le bloque à nouveau. "Nous pouvons prolonger la durée de vie de ces appareils», dit Indolfi. "Plutôt que d'être remplacé chaque mois, ils pourraient être remplacés tous les six mois ou une fois par an."

Il y a eu des expériences avec des champs électriques sur des patients avec le cancer du pancréas. Ce sont des machines qui générent un champs électrique et que l'on porte sur la peau une en arrière et une autre en avant. J'ai mis une vidéo dans un autre sujet du forum sur les champs électriques où l'on voit plus comment ça fonctionne, c'est une conférence de TED là-dessus.


Novocure issued results of a phase II trial showing Tumor Treating Fields (TTFields) therapy plus first-line chemotherapy gemcitabine is tolerable and safe in patients with advanced pancreatic cancer. The first cohort of the prospective, single-arm study included 20 patients with advanced pancreatic cancer whose tumors could not be removed surgically and who had not received chemotherapy or radiation therapy prior to the clinical trial. The primary endpoint measured the incidence and severity of treatment-related adverse events. As a result of TTFields therapy, 10 patients experienced treatable contact dermatitis. No serious adverse events related to TTFields were reported. Fourteen patients reported serious adverse events unrelated to TTFields therapy. In relation to these reported results for gemcitabine alone, PANOVA patients who received TTFields therapy plus first-line gemcitabine experienced a median progression free survival of 8.3 months compared to 3.7 months, a median overall survival of 14.9 months compared to 6.7 months and a median one-year survival of 55% compared to 22%. Thirty percent of the evaluable tumors had partial responses compared to 7% with gemcitabine alone and another 30% had stable disease. The PANOVA trial includes a second cohort testing TTFields plus gemcitabine and nab-paclitaxel in an additional 20 patients. Based on these data, the company will accelerate planning of a phase III clinical trial in pancreatic cancer. 

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Delivery Method

TTFields are generated via pairs of transducers arrays placed directly on the skin’s surface in the region surrounding the tumor. The delivery system is portable and is designed to allow patients to go about their daily activities while receiving treatment

Novocure a publié les résultats d'un essai de phase II montrant la tumeur Traitement Fields (TTFields) Thérapie ainsi que la première ligne de chimiothérapie gemcitabine est tolérable et sûre chez les patients atteints d'un cancer du pancréas avancé. La première cohorte de l'étude prospective, à un seul bras inclus 20 patients atteints d'un cancer avancé du pancréas dont les tumeurs ne pouvaient pas être enlevés chirurgicalement et qui n'a pas reçu de chimiothérapie ou de la radiothérapie avant l'essai clinique. Le critère principal mesuré l'incidence et la sévérité des effets indésirables liés au traitement. À la suite d'un traitement TTFields, 10 patients ont présenté une dermatite de contact et ont pu être traités. Aucun événement indésirable grave lié au TTFields ont été signalés. Quatorze patients ont rapporté des effets indésirables graves non liés à la thérapie TTFields. En ce qui concerne ces résultats rapportés pour la gemcitabine seule, les patients Panova qui ont reçu une thérapie TTFields plus la première ligne gemcitabine a connu une survie sans progression médiane de 8,3 mois contre 3,7 mois, une médiane de survie globale de 14,9 mois contre 6,7 mois et une médiane la survie -Année de 55% par rapport à 22%. Trente pour cent des tumeurs évaluables avait des réponses partielles par rapport à 7% avec la gemcitabine seule et 30% avaient une maladie stable. Le test Panova comprend un second de test de cohorte TTfields, plus gemcitabine et nab-paclitaxel dans 20 autres patients. Sur la base de ces données, la société va accélérer la planification d'un essai clinique de phase III dans le cancer du


On peut consulter aussi http://www.novocure.com/ pour plus d'informations

Une importante étude montre que le redoutable cancer du pancréas est en réalité quatre maladies distinctes, possédant chacune des troubles génétiques différents. Il s’agit d’une découverte majeure, qui ouvre la voie à une amélioration du traitement de ce cancer trop souvent mortel.

Le cancer du pancréas est la ­quatrième cause de mortalité par cancer dans les ­sociétés industrialisées et pourrait même devenir la deuxième en importance d’ici 20301.

Un obstacle majeur au traitement du cancer du pancréas est que cette maladie se développe ­généralement de façon insidieuse, sans signes particuliers, et qu’elle est déjà parvenue à un stade trop avancé lorsqu’apparaissent les ­premiers symptômes (jaunisse, amaigrissement, fatigue, douleur à l’abdomen ou au dos). La chirurgie demeure la seule véritable option pour guérir les patients, mais moins de 20 % d’entre eux peuvent être opérés, car la maladie s’est déjà propagée dans les tissus ­environnants (foie, ganglions).

L’identification des facteurs qui ­gouvernent cette progression du cancer du pancréas est donc d’une grande ­importance pour identifier de nouvelles ­cibles thérapeutiques, de même que pour élaborer des tests diagnostiques capables de ­détecter sa présence avant qu’il ne soit trop tard.

Quatre maladies différentes

Pour y arriver, une collaboration de savants australiens et britanniques a entrepris la tâche herculéenne d’analyser l’ensemble du matériel génétique provenant de 456 tumeurs du pancréas (adénocarcinomes ductaux)2.

Après sept années de travail, l’avalanche de données accumulées par les scientifiques a permis de constater que le cancer du pancréas est une ­maladie beaucoup plus complexe que prévu et qui utilise plusieurs combinaisons différentes de gènes défectueux pour progresser.

Grâce à cette analyse systématique, on sait maintenant que ce qu’on ­appelle ­aujourd’hui «cancer du pancréas» est en ­réalité constitué de quatre maladies complètement distinctes: par exemple, certains sous-types de cancer pancréatique contiennent des ­mutations ­normalement associées au cancer du ­côlon ou à certaines leucémies, tandis que d’autres sont très ­similaires à certains cancers du ­poumon et de la vessie.

Il s’agit d’une découverte importante, car certains traitements existent contre ces cancers et pourraient donc améliorer le pronostic des ­patients touchés par un cancer du pancréas.

À moyen terme, l’identification du type de cancer pancréatique présent chez un patient donné (le génotypage) pourrait donc permettre de mieux cibler la tumeur et améliorer ainsi le ­pronostic du patient.

J'ai trouvé par hasard un article sur un homme au Québec qui avait un cancer de la langue et de la gorge et à qui on offrait une chirurgie et des traitements habituels qu'il refusait, en fouillant sur internet il a trouvé quelque chose et est allé se le faire prescrire à Toronto. Or le gars semble avoir guéri quasi miraculeusement de son cancer ! J'ai fouillé un peu et le médicament semble s'appliquer à beaucoup de cancers, pas toujours avec la même efficacité hélas ! mais il peut servir on dirait à amoindrir le mal, il joue sur les OGF, les opioids growth facteur alors on voit que ça a la même racine que opium etc. J,ai été surpris parce que le premier site sur lequel je suis tombé, c'était un site où des gars discutaient comment préparé leur médication qu'il prenait avant d'aller au lit. Je laisse un peu de renseignements que j'ai pris à différents endroits sur le médicament en question, naltrexone. La vidéo explique le processus ssez bien, je ne traduis pas mais c'est assez facile à comprendre avec l'animation.  

N.B J'ai enlevé une vidéo qui semblait faire problème entk pour mon ordi mais pour les gens qui veulent la voir c'est sur youtube en cherchant avec le nom du médicament ça devrait être possible de la retrouver à cette adresse : https://www.youtube.com/watch?v=z0p0ykSzy9o



RE: Alpha lipoic acid / naltrexone protocol for pancreatic cancer

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Does anyone have the protocol for using alpha lipoic acid and low dose naltrexone to treat or suppress pancreatic cancer ?

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Brad, I am on this protocol and what I do is dissolve 1 50 mg tablet in 50 ML of water (or 2 tabs in 100 ML of water), shake well and then take 4 ML each night at bedtime.  I use a small plastic syringe to uptake the fluid and just squirt it into my mouth.  Tastes horrible.  I take two 300 mg tabs of alpha lipoic acid each day.  I also highly recommend Capsol-T if you are post surgery and post chemo and just want to clean up the "cancer dirt" left over.  Best thing in the world.  Good luck!

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Brad, je suis sur ce protocole et ce que je fais c'est de dissoudre 1 50 mg comprimé dans 50 ml d'eau (ou 2 onglets dans 100 ml d'eau), bien agiter et ensuite prendre 4 ML chaque soir au coucher. J'utilise une petite seringue en plastique à l'absorption du fluide et juste gicler dans ma bouche. Goûts horrible. Je prends deux 300 tabs mg d'acide alpha-lipoïque chaque jour. Je recommande aussi fortement Capsol-T si vous êtes une chirurgie et un poste chimio et que vous voulez juste nettoyer la «saleté de cancer» qui reste. La meilleure chose dans le monde. Bonne chance!

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Thank you for the information. I am also looking for the dilution and rate of flow for using alpha lipoic acid Iv. I have found the dose to be 600mg Iv twice a week but need specifics on administration. Ie 600mg in 50 ml normal saline and administer over 30 minutes ect.

https://www.cancercompass.com/message-board/message/all,84698,0.htm

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Published Data -OGF (opioid growth factor)
•
Zagonet al. have studied OGF extensively
•
Found to kill colon
1
, pancreas
2
, squamous cell
3
,
neuroblastoma
4
, renal cell
5
, triple neg. breast
6
,
ovarian cancers
7
(
in vitro
)
•
Phase 1 human trial of i.v.OGF in 16 pancreatic
cancer patients showed improved survival over
standard 5-FU or gemcitabine chemo, with good pain control

Il y a eu un essai sur les O.G.F. en plus du standard de chimio habituel sur des humains avec le cancer du pancréas et cela a montré une survie améliorée avec un bon contrôle de la douleur. 

http://medicorcancer.com/wp-content/uploads/LDN-RT-2016-Presentation-Full-Size.pdf

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http://www.canceractive.com/cancer-active-page-link.aspx?n=3660

There were two NIH-supported clinical trials of naltrexone in cancer patients: One at the University of Minnesota for patients with breast cancer (1) (now terminated) and the other at Duke University with glioma patients (2).

But the meeting heard from two experts in the subject who had also conducted research already with patients. Namely Dr. Burton Berkson, an integrative medicine physician and Ph.D. in Biological Sciences, and Adjunct Professor at New Mexico State University and Dr. Renee N. Donahue, Research Fellow in the Laboratory of Tumor Immunology and Biology at the NCI Center for Cancer Research, about her pre-clinical research on the efficacy and proposed mechanism of action of LDN for the treatment of cancer

Dr. Farah Zia, Director of OCCAM’s Case Review and Intramural Science Program, noted, “The cases being presented today by Dr. Berkson were submitted and given rigorous scientific evaluation under the NCI Best Case Series (BCS) protocol. The ultimate goal of the BCS is to identify those complementary and alternative medicine (CAM) interventions that have enough evidence to support NCI-initiated research.”

LDN costs just $15 a month.

Dr. Berkson, (Burt Berkson), originally used ALA to treat people with liver damage resulting from Hepatitis C or mushroom damage. In this meeting he presented 7 case studies of his own where he had used both Intravenous and oral ALA plus oral LDN along with an alkaline diet, supplements and lifestyle programs. He backed this with a number of studies from Europe.

Having learned about LDN from a patient he has been using it successfully to treat Rheumatoid Arthritis and cancer.

Dr. Donahue presented her research from her time as a Doctoral Graduate at Penn State College of Medicine, where she worked with Drs. Ian Zagon and Patricia McLaughlin. Their main focus was the role of a peptide called OGF (opioid growth factor)  in cancer and auto-immune disease, but they showed that low dose LDN blocked cell proliferation when used with OGF. However, she pointed out that high doses can cause cell proliferation with OGF blocker. LDN acts as an opioid receptor antagonist. LDN blocks DNA synthesis. Her work was done in vitro and with ‘nude’ mice, where the tumours had less blood vessels.

Dr. Donahue presented her research from her time as a Doctoral Graduate at Penn State College of Medicine, where she worked with Drs. Ian Zagon and Patricia McLaughlin. Their main focus was the role of a peptide called OGF in cancer and auto-immune disease, but they showed that low dose LDN blocked cell proliferation when used with OGF. However, she pointed out that high doses can cause cell proliferation with OGF blocker. LDN acts as an opioid receptor antagonist. LDN blocks DNA synthesis. Her work was done in vitro and with ‘nude’ mice, where the tumours had less blood vessels.

Work has taken place with pancreatic, ovarian and other cancers. And with chemotherapy drugs such as Taxol and Cisplatin. It is believed that no conflict occurs with such drugs and there may even be some enhancement of activity.

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Le docteur Donahue a présenté sa recherche en son temps en tant que diplômé de doctorat à Penn State College of Medicine, où elle a travaillé avec le Dr Ian Zagon et Patricia McLaughlin. Leur objectif principal était le rôle d'un peptide appelé OGF dans le cancer et les maladies auto-immunes, mais ils ont montré qu'une faible dose de Naltrexone (LDN) a bloqué la prolifération cellulaire lorsqu'il est utilisé avec OGF. Toutefois, elle a fait remarquer que des doses élevées peuvent provoquer la prolifération des cellules avec un bloqueur d'OGF . LDN agit comme un antagoniste des récepteurs opioïdes. LDN blocs de synthèse d'ADN. Son travail a été effectué in vitro et avec des souris «nude», où les tumeurs avaient moins de vaisseaux sanguins.

Les travaux ont eu lieu avec le cancer du pancréas, de l'ovaire et d'autres cancers. Et avec les médicaments de chimiothérapie tels que le taxol et le cisplatine. On croit qu'aucun conflit ne survient avec de tels médicaments et il peut même être une certaine amélioration de l'activité.

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The NCI also heard from Dr. Gregory Plotnikoff, of Allina Hospitals System in Minneapolis, Minnesota who reported that his hospital has 36 advanced cancer patients using LDN with and without ALA  in cases where no more orthodox treatments were available to the patients. “The oncologists there are intrigued and anxious to do rigorous trials because they believe that there is something here that they have not seen from any other therapies,” he said.

Dr. Bernard Bihari originally used LDN with cancer patients as long ago as 1999. Although he claimed that he had treated over 450 patients, all of whom had completed available orthodox treatment and were now deemed ‘terminal’ he had seen a positive and long-term benefit in about two thirds of cases. Unfortunately, his paper work and record keeping did not pass rigorous scientific scrutiny as is used by Pharmaceutical companies.

Dr. Burt Berkson now practices with his son, Dr. Arthur Berkson at the New Mexico Integrative Medical Centre.

The results of an early-stage (phase 1b) clinical trial for pancreatic cancer show that an experimental therapy can control tumors well enough to make some patients eligible for surgery, according to data published in The Lancet Oncology by a Wilmot Cancer Institute investigator.

Since surgery currently provides the best chance for survival of pancreatic cancer, any research that helps to move more patients toward that goal is exciting, said lead author David C. Linehan, director of clinical operations at Wilmot and Chair of Surgery at the University of Rochester Medical Center.

This study is also significant, Linehan said, because there is no consensus on the best way to treat locally advanced pancreatic cancer that cannot immediately be removed. The median five-year survival rate is less than 5 percent. Doctors typically use chemotherapy and combinations of other therapies to try to control the disease.

Linehan's small, phase 1b study enrolled 47 patients with locally advanced pancreatic ductal adenocarcinoma, the most common type. Most patients received an experimental immune-stimulating drug (a pill) developed by Pfizer Inc. known as PF-04136309, plus a standard four-drug chemotherapy regimen. A few received chemotherapy alone. The majority of the patients who received the new drug saw their tumors stop growing and some patients experienced a partial response, which means their tumors shrank by more than 30 percent. One patient's tumors completely disappeared, Linehan said.

Investigators had predicted that only 25 percent of the pancreatic cancer patients taking PF-04136309 would respond--but the trial's response rate was nearly double the rate for people treated with chemotherapy alone. The trial results also concluded that the targeted, experimental drug in combination with chemotherapy was safe and tolerable.

Linehan has agreed to partner with Pfizer to lead a larger, phase 2, randomized trial to further test the drug in patients with metastatic disease, whose prognosis is to survive six to 12 months.

Some patients at the Wilmot Cancer Institute will likely be eligible to participate in the new clinical trial, Linehan said.

Most side effects from PF-04136309 were no worse than with standard chemotherapy, although three patients withdrew from the study due to treatment toxicity, the study authors reported.

Pancreatic cancer has a unique characteristic that's the focus of Linehan's research: Approximately 80 percent of a pancreatic tumor is comprised of cells that are not cancer cells. Many of these non-tumor cells, called tumor-assisted macrophages (or TAMs) play a vital role in promoting cancer and preventing the immune system from attacking cancer cells.

Linehan primarily investigates the TAMs in the dense tissues and cells surrounding pancreatic tumors, often referred to as the "microenvironment." He discovered that patients with pancreatic cancer who also have high levels of TAMs in their tumors are more likely to have a recurrence of cancer after surgery. In earlier mouse studies he found that PF-04136309 blocked the mobilization of these cells. The phase 1b trial confirmed those results.

In the clinical study, researchers also wanted to know if PF-04136309 was hitting the intended molecular target, a receptor known as CCR2 on inflammatory monocytes (the precursors of TAMS). Scientists described in Lancet Oncology the mechanisms by which PF-04136309 inhibits CCR2 and also reduces the number of cells critical for sculpting the harmful microenvironment. When used in combination with chemotherapy, the drug also appeared to galvanize a proper immune response in the patients.

The clinical trial results were initially presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium. ASCO experts not associated with the study were enthusiastic about PF-04136309's potential as a promising new therapy for pancreatic cancer, Linehan said.

Linehan began working with Pfizer at Washington University in St. Louis before joining the University of Rochester School of Medicine and Dentistry in 2014. Study funding was provided by the Washington University/Pfizer Biomedical Collaborative, as well as Linehan's awards from the National Institutes of Health and the Pancreatic Cancer Action Network. Pfizer is also supporting the phase 2 study.


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Les résultats d'un stade précoce (la phase 1b) d'un essai clinique pour le cancer du pancréas sont qu'une thérapie expérimentale peut contrôler les tumeurs assez bien pour faire des patients admissibles à la chirurgie, selon les données publiées dans The Lancet Oncology par un enquêteur Cancer Institute Wilmot.

Parce que la chirurgie offre actuellement la meilleure chance de survie du cancer du pancréas, toute recherche qui aide à déplacer plus de patients vers ce but est excitant, a déclaré le principal auteur David C. Linehan, directeur des opérations cliniques au Wilmot et président de chirurgie à l'Université de Rochester Centre médical.

Cette étude est aussi importante, dit Linehan, parce qu'il n'y a pas de consensus sur la meilleure façon de traiter le cancer du pancréas localement avancé qui ne peuvent pas être immédiatement retiré. Le taux médian de survie à cinq ans est inférieur à 5 pour cent. Les médecins utilisent généralement la chimiothérapie et des combinaisons d'autres thérapies pour tenter de contrôler la maladie.

La petite étude de phase 1b de Linehan inscrit 47 patients atteints d'un adénocarcinome canalaire du pancréas localement avancé, le type le plus commun. La plupart des patients ont reçu un médicament expérimental immunostimulant (une pilule) développée par Pfizer Inc. appelé PF-04136309, en plus d'une chimiothérapie de quatre médicaments standard. Quelques uns ont reçu la chimiothérapie seule. La majorité des patients qui ont reçu le nouveau médicament ont vu leurs tumeurs cessent de croître et certains patients ont connu une réponse partielle, ce qui signifie que leurs tumeurs ont diminué de plus de 30 pour cent. Les tumeurs d'un patient ont complètement disparu, Linehan dit.

Les enquêteurs avaient prédit que seulement 25 pour cent des patients atteints de cancer du pancréas prenant PF-04136309 répondrait - mais le taux de réponse de l'essai était presque le double du taux pour les personnes traitées qu'avec la chimiothérapie seule. Les résultats des essais ont également conclu que le médicament ciblé expérimental en combinaison avec la chimiothérapie était sécuritaire et bien toléré.

Linehan a accepté de collaborer avec Pfizer pour mener une phase 2, randomisée plus importante et pour tester davantage le médicament chez les patients présentant une maladie métastatique, dont le pronostic est de survivre six à 12 mois.

Certains patients de l'Institut du cancer Wilmot seront probablement admissibles à participer au nouvel essai clinique, Linehan dit.

La plupart des effets secondaires de PF-04136309 ne sont pas pire que la chimiothérapie standard, bien que trois patients se sont retirés de l'étude en raison de la toxicité du traitement, ont rapporté les auteurs de l'étude .

Le cancer du pancréas a une caractéristique unique qui est l'objet de la recherche de Linehan: Environ 80 pour cent d'une tumeur pancréatique est composé de cellules qui ne sont pas des cellules cancéreuses. Un grand nombre de ces cellules non tumorales, appelées tumeur assistée par macrophages (ou TAMs) jouent un rôle vital dans la promotion du cancer et empêche le système immunitaire d'attaquer les cellules cancéreuses.

Linehan étudie principalement les TAMs dans les tissus et les cellules environnantes des tumeurs pancréatiques denses, souvent désigné comme le «microenvironnement." Il a découvert que les patients atteints d'un cancer du pancréas qui ont également des niveaux élevés de TAMs dans leurs tumeurs sont plus susceptibles d'avoir une récurrence du cancer après chirurgie. Dans des études antérieures de la souris, il a constaté que le PF-04136309 a bloqué la mobilisation de ces cellules. L'essai de phase 1b a confirmé ces résultats.

Dans l'étude clinique, les chercheurs ont également voulu savoir si le PF-04136309 a été frappé la cible moléculaire auquel il était destiné, un récepteur connu sous le nom CCR2 sur les monocytes inflammatoires (les précurseurs de TAMS). Les scientifiques décrits dans le Lancet Oncology les mécanismes par lesquels PF-04136309 inhibe CCR2 et réduit le nombre de cellules critiques pour sculpter le microenvironnement dangereux aussi. Lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec une chimiothérapie, le médicament est également apparu galvaniser une réponse immunitaire adéquate chez les patients.

Les résultats des essais cliniques ont été initialement présentés à l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium. les experts de l'ASCO non associés à l'étude étaient enthousiastes à propos du potentiel de PF-04136309, un nouveau traitement prometteur pour le cancer du pancréas, a dit Linehan.

Linehan qui a commencé à travailler avec Pfizer à l'Université de Washington à St. Louis avant de rejoindre l'Université de Rochester School of Medicine et de dentisterie dans le financement de l'étude 2014. a été fourni par l'Université de Washington / Pfizer biomédicale en collaboration. Pfizer soutient également l'étude de phase 2.

What do cancer cells and a runny nose have in common? The answer is mucus; and researchers at the Stephenson Cancer Center at the University of Oklahoma have shown it may hold the key to making cancer treatment better.

Most of us know about the thick, gooey stuff we blow from our noses when we have a cold. In that instance, mucus protects the normal tissue in the nose from drying out and helps the body recognize and fight off invaders like bacteria and viruses.

Mucus also has been shown to play a role in cancer's resistance to chemotherapy drugs, shielding cancer cells from the very drugs intended to kill them, thereby allowing the cancer cells to grow and multiply rapidly. Now, researchers at the Stephenson Cancer Center have identified a way to potentially break through that defense when it comes to pancreatic cancer.

"Pancreatic cancer is a lethal disease, and its management is an ongoing challenge," said Principal Investigator Altaf Mohammed, Ph.D., assistant professor of Internal Medicine with the OU College of Medicine. "Pancreatic cancer is the fourth leading cause of deaths due to cancer in the United States. It is a highly aggressive cancer that is usually diagnosed at an advanced stage and has the worst prognosis of any malignancy."

Almost 49,000 people in the United States will be diagnosed with it this year alone, according to estimates from the American Cancer Society. For those patients diagnosed with pancreatic cancer, the prognosis generally is not good. The five-year survival for patients is less than 7 percent, largely due to the cancer's resistance to chemotherapy.

The Stephenson Cancer Center team has identified a gene target called GCNT3 that may offer promise in improving the treatment of pancreatic cancer. GCNT3 plays an important role in the biosynthesis of mucins, a principal component of mucus.

"The mucins appear to somehow shield the cancer cells, making them resistant to chemotherapy," said C.V. Rao, Ph.D., Professor of Internal Medicine and Director of Center for Cancer Prevention and Drug Development at the Stephenson Cancer Center.

"GCNT3 is minimally expressed in the normal pancreas, but our research showed that it is significantly overexpressed during the development of pancreatic cancer," said Mohammed. "This overexpression correlates to excessive mucin production, rapid tumor growth and reduced patient survival."

Rao explained the mucins effectively form a mesh that functions as shield keeping chemotherapy drugs and the body's own immune system from killing the cancer cells. There are many mucins involved in this process, but they found GCNT3 was involved in the function of many of them. Thus, by targeting that single gene, they theorized they might effectively shut down multiple mucins at once, breaking down cancer's protective barrier.

The team utilized talniflumate, a molecule that has been used to regulate mucus production in cystic fibrosis, asthma and other diseases. Researchers evaluated the molecule's impact on their gene target.

"We determined that talniflumate effectively binds to GCNT3. Use of talniflumate was shown to reduce mucin synthesis during the development of pancreatic cancer in laboratory models," Mohammed said.

In addition, he added the molecule appears to boost the body's own tumor-fighting abilities.

The findings may point to a potential new therapy -- one that might be used in combination with chemotherapy to help current cancer-fighting drugs be more effective against pancreatic cancer. Mohammed said the work also is critically important to understanding the mechanisms involved in pancreatic cancer tumor growth and to developing new targeted therapies.


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Qu'est-ce que les cellules cancéreuses et un écoulement nasal ont en commun? La réponse est le mucus; et des chercheurs du Centre du cancer Stephenson à l'Université de l'Oklahoma ont montré que cela peut détenir la clé pour rendre le traitement du cancer meilleur.

La plupart d'entre nous connaissons l'épaisseur, des trucs gluants que nous soufflons de nos nez quand nous avons un rhume. Dans ce cas, le mucus protège le tissu normal dans le nez de se dessécher et aide le corps à reconnaître et à combattre les envahisseurs comme les bactéries et les virus.

Le mucus a également été démontré comme jouant un rôle dans la résistance du cancer à des médicaments de chimiothérapie, protégeant les cellules cancéreuses des médicaments destinés à les tuer, ce qui permet aux cellules cancéreuses de croître et de se multiplier rapidement. Maintenant, les chercheurs du Centre du cancer Stephenson ont identifié un moyen de briser éventuellement par ce moyen de défense le cancer du pancréas.

"Le cancer du pancréas est une maladie mortelle, et sa gestion est un défi permanent», a déclaré chercheur principal Altaf Mohammed, Ph.D., professeur adjoint de médecine interne à l'Ordre OU de médecine. "Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès dus au cancer aux Etats-Unis. C'est un cancer très agressif qui est habituellement diagnostiqué à un stade avancé."

Près de 49.000 personnes aux Etats-Unis seront diagnostiqués avec ce cancer en cette seule année, selon les estimations de l'American Cancer Society. Pour les patients diagnostiqués avec un cancer du pancréas, le pronostic est généralement pas bon. La survie à cinq ans pour les patients est inférieur à 7 pour cent, principalement en raison de la résistance du cancer à la chimiothérapie.

L'équipe Stephenson Cancer Center a identifié une cible de gène appelé GCNT3 qui peut offrir une promesse dans l'amélioration du traitement du cancer du pancréas. GCNT3 joue un rôle important dans la biosynthèse des mucines, le composant principal du mucus.

"Les mucines semblent protéger en quelque sorte les cellules cancéreuses, ce qui les rend résistantes à la chimiothérapie", a déclaré C.V. Rao, Ph.D., professeur de médecine interne et directeur du Centre pour la prévention du cancer et le développement des médicaments au centre de Cancer Stephenson.

"Le GCNT3 est peu exprimé dans le pancréas normal, mais nos recherches ont montré qu'il est significativement surexprimé pendant le développement du cancer du pancréas", a déclaré Mohammed. «Cette surexpression est corrélée à la production de mucine excessive, la croissance rapide de la tumeur et la survie réduite des patients."

Rao a expliqué que les mucines forment effectivement un maillage qui fonctionne comme un bouclier contre les médicaments de chimiothérapie et contre le propre système immunitaire du corps qui veut tuer les cellules cancéreuses. Il y a beaucoup de mucines impliquées dans ce processus, mais ils ont trouvé que GCNT3 a été impliqué dans la fonction d'un grand nombre d'entre elles. Ainsi, en ciblant ce gène unique, ils ont émis l'hypothèse qu'ils pourraient effectivement fermer plusieurs mucines à la fois, et briser la barrière protectrice de cancer.

L'équipe a utilisé talniflumate, une molécule qui a été utilisée pour réguler la production de mucus dans la fibrose kystique, l'asthme et d'autres maladies. Les chercheurs ont évalué l'impact de la molécule sur leur gène cible.

"Nous avons déterminé que talniflumate se lie efficacement à GCNT3. L'utilisation de talniflumate a été montré pour réduire la synthèse de la mucine au cours du développement du cancer du pancréas dans les modèles de laboratoire", a déclaré Mohammed.

En outre, a-t-il ajouté la molécule semble augmenter ses propres capacités de combat de la tumeur.

Les résultats peuvent pointer vers une nouvelle thérapie potentielle - celle-ci  pourrait être utilisée en combinaison avec la chimiothérapie pour aider les médicaments anticancéreux actuels pour qu'ils soient plus efficaces contre le cancer du pancréas. Mohammed dit que le travail est également d'une importance cruciale pour la compréhension des mécanismes impliqués dans la croissance des tumeurs du cancer du pancréas et pour développer de nouvelles thérapies ciblées.



Voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t2370-l-importance-de-l-environnement-pour-la-cellule-cancereuse

Des chercheurs montréalais ont fait une découverte importante concernant le cancer du pancréas, une maladie dont le traitement a peu progressé depuis 40 ans. Leur découverte pourrait mener à terme à la conception de nouveaux médicaments contre ce cancer relativement rare.

« Nous avons observé qu'une molécule importante pour la suppression des tumeurs dans le pancréas est moins présente quand il y a un cancer », explique Frédérick Mallette, chercheur en immuno-oncologie au centre de recherche de l'hôpital Maisonneuve-Rosemont et auteur principal d'une étude sur laquelle le médecin et son équipe travaillent depuis plus de deux ans et qui est publiée dans la revue Cell Reports. « Nous devons maintenant comprendre ce qui mène à la baisse de l'abondance de cette molécule. »

La molécule en question s'appelle « miR-137 ». Elle sert à activer un réseau d'élimination des cellules cancéreuses dans le pancréas. Cette molécule est aussi présente dans d'autres régions du corps.

« C'est une découverte en recherche très, très fondamentale, mais elle est importante parce qu'on ne connaît pas très bien le cancer du pancréas, dit le chercheur montréalais. Il était un peu négligé, mais il est devenu un sujet chaud ces dernières années parce que le taux de survie du cancer du pancréas ne s'est pas vraiment amélioré depuis 40 ans. Et le gène qu'active miR-137 joue aussi un rôle dans d'autres cancers, comme celui du . »

À peine 8 % des patients atteints d'un cancer du pancréas vont survivre plus de cinq ans. À titre de comparaison, il est de 96 % chez les personnes atteintes d'un cancer de la prostate, de 88 % dans les cas de cancer du sein et de 17 % pour les cancers du poumon, ce dernier étant l'un des plus coriaces.

La Société canadienne du cancer note par ailleurs que le taux moyen des gens qui passent le cap des cinq ans de survie est passé de 56 à 63 % pour l'ensemble des cancers de 1994 à 2008.

Est-il possible que miR-137 ne soit pas le principal coupable de la résistance très élevée du cancer du pancréas aux traitements ? « Oui, mais dans nos modèles de culture cellulaire, on a une très bonne réponse des cellules du cancer du pancréas, explique M. Mallette. Il faudra évidemment voir pour les modèles in vivo », chez la souris puis chez l'homme.

Dans l'immédiat, le chercheur et son équipe vont vérifier si certaines voies de régulation du miR137, mises au jour durant ses recherches, expliquent comment le cancer parvient à réduire cette molécule au silence.

Il y a un autre article plus bas qui parle de cette même découverte qui pourrait se révéler importante...

Many facets of the immune system can be manipulated to combat cancer, including macrophages, an immune cell subset that is commonly associated with aiding tumor growth. In a new preclinical study in Cancer Discovery, researchers from the Abramson Cancer Center (ACC) at the University of Pennsylvania have uncovered the poorly understood mechanics of how macrophages can be "re-educated" by an experimental immune therapy to help tear down the scaffolding that surrounds and protects pancreas cancer from chemotherapy.

The study, led by Gregory L. Beatty, MD, PhD, an assistant professor of Hematology/Oncology at the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania and the ACC, defines the key steps necessary to redirect macrophages to attack the walls around the tumor, known as the microenvironment.

"We've unraveled some of the complex, bidirectional messaging between a tumor and its microenvironment. We've learned how antibodies that target a cell surface molecule called CD40 work with the immune system to tear back that wall," said Beatty. "Additionally, our findings identify a novel role for CD40 antibodies -- as a 'lead-in' therapy to enhance the efficacy of chemotherapy and possibly other biological treatments for pancreatic cancer."

In 2016, the Pancreatic Cancer Action Network and the American Association for Cancer Research reported that the five-year survival rate for pancreatic cancer patients went from 5 to 6 percent, a small, though welcomed increase that still underscores the need for improved therapies. Also last month, it was reported that pancreatic cancer, for the first time, will take more lives than breast cancer in 2016.

A 2011 study from Penn published in Science previously demonstrated CD40's ability to re-educate the monocytes and macrophages in the blood and tissue to break down the tumor microenvironment in both humans and mice; however, the biology behind that mechanism and the therapeutic implications remained unclear.

In that initial study, a team of researchers also led by Beatty, were surprised to see CD40 antibodies stimulate macrophages to attack pancreatic cancer because they had historically been thought to work by activating T-cells. However, the team detected no role for T cells.

Using mouse models in the new study, the team has now identified a role for several factors, including chemokine ligand 2 (CCL2) and interferon gamma (IFN-), that are released by the immune system after treatment with CD40 antibodies, and cooperate to redirect macrophages to attack cancer. Whereas CCL2 is required for facilitating macrophage infiltration into tumors, IFN-γ is necessary to "re-educate" tumor-infiltrating macrophages to induce the release of key metalloproteinases, which are enzymes capable of degrading the fibrotic scaffold that surrounds and protects tumors from chemotherapy. This complex cascade of events is ultimately what leads to fibrosis degradation, the researchers found.

The findings also point to the optimal time to deliver CD40 antibodies for enhancing the benefit of gemcitabine, a standard chemotherapy used in the treatment of pancreatic cancer. The team found that the fibrotic scaffold of tumors remained degraded after CD40 treatment for approximately one week, raising the possibility that chemotherapy may be more efficacious during this therapeutic window.

The timing of delivery of a CD40 agonist and chemotherapy is critical, the authors said. Mice treated with gemcitabine two days after receiving CD40 antibodies were found to poorly tolerate chemotherapy and had significant weight loss, with 30 percent mortality. However, when chemo was administered five days after CD40, it was both well-tolerated and produced promising clinical activity marked by tumor cell death and shrinkage. This finding demonstrates the potential of CD40 antibodies to improve the efficacy of chemotherapy -- a finding that may best explain the promising clinical results seen in the 2011 report, said Beatty.

"Together, we believe that this data supports further investigation of therapeutics that redirect monocytes and macrophages, rather than depleting them. Macrophages can be very potent killers of cancer. Since keeping them out of tumors is a challenge, why not harness their recruitment? This may be the Achilles heel of pancreatic cancer," Beatty said. "Now that we better understand this biology, we are hopeful that our findings will spark further clinical interest and a path forward to test this treatment approach in patients."

Co-authors on the study include Kristen B. Long, Whitney L. Gladney, Graham M. Tooker, Kathleen Graham, and Joseph A. Fraietta, all from the division of Hematology/Oncology at Penn and the Abramson Cancer Center.

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De nombreux aspects du système immunitaire peuvent être manipulés pour lutter contre le cancer, y compris les macrophages, un sous-ensemble de cellules immunitaires qui est couramment associée au fait d'aider la croissance tumorale. Dans une nouvelle étude préclinique dans le "cancer Discovery", les chercheurs du Abramson Cancer Center (ACC) à l'Université de Pennsylvanie ont explicité les mécanismes mal compris de la façon dont les macrophages peuvent être «rééduqués» par une thérapie immunitaire expérimentale pour aider à démolir l'échafaudage qui entoure et protège le cancer du pancréas, de la chimiothérapie.

L'étude définit les étapes clés nécessaires pour réorienter les macrophages pour attaquer les murs autour de la tumeur, connus comme le microenvironnement.

«Nous avons démêlé une partie de la messagerie bidirectionnelle complexe entre une tumeur et son microenvironnement. Nous avons appris comment les anticorps qui ciblent une molécule de surface cellulaire appelée CD40 travaille avec le système immunitaire pour déchirer ce mur», a déclaré Beatty. "En outre, nos résultats permettent d'identifier un nouveau rôle pour les anticorps CD40 - comme une thérapie« lead-in »pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie et éventuellement d'autres traitements biologiques pour le cancer du pancréas."

Une étude de Penn 2011 publiée dans Science précédemment a démontré la capacité de CD40 pour rééduquer les monocytes et les macrophages dans le sang et les tissus pour briser le microenvironnement de la tumeur chez les humains et les souris; cependant, la biologie derrière ce mécanisme et les implications thérapeutiques restait incertaine.

Dans cette première étude, une équipe de chercheurs a également mené par Beatty, ont été surpris de voir des anticorps CD40 stimuler les macrophages pour attaquer le cancer du pancréas parce qu'ils avaient historiquement été imaginés travaillant en activant les cellules T. Cependant, l'équipe n'a détecté aucun rôle pour les cellules T.

En utilisant des modèles de souris dans la nouvelle étude, l'équipe a identifié un rôle pour plusieurs facteurs, y compris le chimiokine ligand 2 (CCL2) et l'interféron gamma (IFN-γ), qui sont libérés par le système immunitaire après le traitement avec des anticorps CD40, et qui coopérent pour rediriger les macrophages pour attaquer le cancer. Considérant que CCL2 est nécessaire pour faciliter l'infiltration des macrophages dans les tumeurs, l'IFN-γ est nécessaire pour "rééduquer" les macrophages infiltrant les tumeurs pour induire la libération de métalloprotéinases clés, qui sont des enzymes capables de dégrader l'échafaud fibrotique qui entoure et protège les tumeurs de la chimiothérapie . Cette cascade complexe d'événements est finalement ce qui conduit à la dégradation de la fibrose, ont trouvé les chercheurs.

Les résultats soulignent également le moment optimal pour délivrer les anticoprs CD40 pour améliorer le bénéfice de la gemcitabine, une chimiothérapie standard utilisé dans le traitement du cancer du pancréas. L'équipe a constaté que l'échafaudage fibrotique des tumeurs est restée dégradée après le traitement de CD40 pendant environ une semaine, soulevant la possibilité que la chimiothérapie puisse être plus efficace au cours de cette fenêtre thérapeutique.

Le moment de la livraison d'un agoniste de CD40 et de la chimiothérapie est critique, selon les auteurs. Les souris traitées avec de la gemcitabine deux jours après avoir reçu des anticorps CD40 ont mal toléré la chimiothérapie et ont eu une perte de poids significative, avec une mortalité de 30 pour cent. Cependant, lorsque la chimiothérapie a été administré cinq jours après le CD40, les souris ont bien toléré et cela a produit une activité clinique prometteuse marquée par la mort des cellules tumorales et leur retrait. Cette découverte démontre le potentiel d'anticorps CD40 pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie - une constatation qui peut mieux expliquer les résultats cliniques prometteurs observés dans le rapport de 2011, a déclaré Beatty.

«Ensemble, nous croyons que ces données soutient une enquête plus approfondie de la thérapeutique qui redirigent les monocytes et les macrophages, plutôt que de les épuiser. Les macrophages peuvent être des tueurs très puissants de cancer. Parce que les garder hors des tumeurs est un défi, pourquoi ne pas exploiter leur recrutement? Cela peut être le talon d'achille du cancer du pancréas ", a déclaré Beatty. "Maintenant que nous comprenons mieux cette biologie, nous espérons que nos résultats suscitera davantage d'intérêt clinique et une voie à suivre pour tester cette approche de traitement chez les patients."

Pancreatic cancer carries a very bleak prognosis for patients. However, a recent breakthrough by two research teams, including one at the Hôpital Maisonneuve-Rosemont (CIUSSS-EST, Montreal) and University of Montreal, has opened the door to a better understanding of the molecular mechanisms that cause this cancer to develop.

This biomedical research conducted jointly by the groups of Dr. Frédérick Antoine Mallette (Université de Montréal / Centre de Recherche HMR) and Dr. Stéphane Richard (McGill University / Lady Davis Institute for Medical Research) and that was published in Cell Reports has shown that pancreatic tumours often lose the ability to express a small ribonucleic acid molecule called miR-137. This molecule induces a defence mechanism called cellular senescence, which keeps cancer cells in check. The loss of miR-137 works in conjunction with various mutations frequently observed in pancreatic tumours to trigger uncontrolled cell growth and then cancer.

"It is essential that we better understand the mechanisms that lead to the loss of miR-137 expression. Once we do, we can create therapeutic strategies to treat and prevent pancreatic cancer," said Dr. Frédérick Antoine Mallette.

This joint research study by doctoral student Mathieu Neault has also demonstrated that restoring normal miR-137 levels in pancreatic cancer cells has a protective effect, as doing so induces senescence and stops the cells from spreading.

A relentless cancer

In 2015, approximately 4800 people received a diagnosis of pancreatic cancer, and nearly 4600 Canadians succumbed to this terrifying disease. Although this cancer is the 12th highest in terms of incidence, it is 4th highest in cancer-related mortality. Survival rates for pancreatic cancer haven't improved in the past 40 years. This is why we urgently need to clarify the mechanisms of this cancer to find new therapeutic avenues that will change these grim statistics.

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Le cancer du pancréas porte un pronostic très sombre pour les patients. Cependant, une récente percée par deux équipes de recherche, dont un à l'Hôpital Maisonneuve-Rosemont (CIUSSS-Est, Montréal) et de l'Université de Montréal, a ouvert la porte à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires qui causent le développement de ce cancer.

Cette recherche biomédicale menée conjointement par les groupes de Dr. Frédérick Antoine Mallette (Université de Montréal / Centre de Recherche HMR) et le Dr Stéphane Richard (McGill Institut universitaire / Lady Davis pour la recherche médicale) et a été publié dans Cell Reports a montré que tumeurs pancréatiques perdent souvent la capacité d'exprimer une petite molécule d'acide ribonucléique appelé miR-137. Cette molécule induit un mécanisme de défense appelé sénescence cellulaire, ce qui maintient les cellules cancéreuses en échec. La perte de miR-137 fonctionne en conjonction avec diverses mutations observées fréquemment dans les tumeurs pancréatiques pour stimuler la croissance cellulaire incontrôlée et le cancer.

"Il est essentiel que nous puissions mieux comprendre les mécanismes qui conduisent à la perte d'expression de miR-137. Une fois que nous aurons fait cela, nous pourrons créer des stratégies thérapeutiques pour traiter et prévenir le cancer du pancréas", a déclaré le Dr Frédérick Antoine Mallette.

Cette étude conjointe de la recherche en doctorant Mathieu Neault a également démontré que la restauration de miR-137 à des niveaux normaux dans les cellules du cancer du pancréas a un effet protecteur, car cela induit la sénescence et empêche les cellules de se propager.

C'est un article qui parle de la même étude dont l'article précédent parle (en date d'hier) mais je le trouve mieux fait, moins compliqué. Il vulgarise mieux la matière sans trop de mots compliqués je trouve...

An international team led by Australian researchers has studied the genetics of pancreatic cancer, revealing it is actually four separate diseases, each with different genetic triggers and survival rates, paving the way for more accurate diagnoses and treatments.

The significant findings also include 10 genetic pathways at the core of transforming normal pancreatic tissue into cancerous tumours. Some of these processes are related to bladder and lung cancers, opening up the possibility of using treatments for these cancers to also treat pancreatic cancer.

The study was led by Prof Sean Grimmond, formerly of The University of Queensland's Institute for Molecular Bioscience (IMB), now the Director of Research & The Bertalli Chair in Cancer Medicine, University of Melbourne Centre for Cancer Research.

Published in the international journal Nature, the research team included Professor Andrew Biankin from the Garvan Institute of Medical Research and the University of New South Wales and bioinformatician Dr Nicola Waddell, now based at QIMR Berghofer Medical Research.

Over seven years, scientists analysed the genomes of 456 pancreatic tumours to determine the core processes that are damaged when normal pancreatic tissues change into aggressive cancers.

Professor Grimmond said there was an urgent need for more knowledge about the genetic causes of pancreatic cancer, with most patients only living a few months after diagnosis and the condition predicted to become the second most common cancer in Western countries within a decade.

"We identified 32 genes from 10 genetic pathways that are consistently mutated in pancreatic tumours, but further analysis of gene activity revealed four distinct subtypes of tumours," Professor Grimmond said.

"This study demonstrates that pancreatic cancer is better considered as four separate diseases, with different survival rates, treatments and underlying genetics.

"Knowing which subtype a patient has would allow a doctor to provide a more accurate prognosis and treatment recommendations.

Importantly Professor Grimmond said there are already cancer drugs, and drugs in development, that can potentially target the parts of the 'damaged machinery' driving pancreatic cancers to start.

For example some strains of pancreatic cancer are unexpectedly associated with mutations normally associated with colon cancer or leukemia and for which experimental drugs are available or in development. Other pancreatic cancers bear strong similarities to some bladder and lung cancers and we can start to draw on that knowledge to improve treatments," he says.

In a world first, the team performed an integrated genomic analysis, meaning they combined the results of several techniques to examine not only the genetic code, but also variations in structure and gene activity, revealing more information than ever before about the genetic damage that leads to pancreatic cancer.

This study builds on earlier studies performed by the team as part of the International Cancer Genome Consortium (ICGC).


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Une équipe internationale menée par des chercheurs australiens a étudié la génétique de cancer du pancréas, révèle que c'est en fait quatre maladies distinctes, chacune avec différents déclencheurs génétiques et des taux de survie différents, ouvrant la voie à des diagnostics et des traitements plus précis.

Les résultats significatifs comprennent également 10 voies génétiques à la base de la transformation de tissu pancréatique normale dans des tumeurs cancéreuses. Certains de ces procédés sont liés à des cancers de la et du , ouvrant la possibilité d'utiliser des traitements de ces cancers à traiter également le cancer du .

L'étude a été dirigée par le professeur Sean Grimmond, anciennement de l'Institut universitaire de Queensland for Molecular Bioscience (IMB), maintenant le directeur de la recherche et du président Bertalli en médecine du cancer, Université de Melbourne Centre for Cancer Research.

Publié dans la revue internationale Nature, l'équipe de recherche comprenait le professeur Andrew Biankin de l'Institut Garvan de la recherche médicale et de l'Université de New South Wales et bio-informaticien Dr Nicola Waddell, maintenant basé à QIMR Berghofer recherche médicale.

Pendant plus de sept ans, les scientifiques ont analysé les génomes de 456 tumeurs pancréatiques afin de déterminer les processus fondamentaux qui sont endommagés lorsque les tissus pancréatiques normales se transforment en cancers agressifs.

Le professeur Grimmond dit qu'il y a un besoin urgent de plus de connaissances sur les causes génétiques du cancer du pancréas, avec la plupart des patients ne vivant que quelques mois après le diagnostic et l'état prévu pour devenir le deuxième cancer le plus fréquent dans les pays occidentaux en une décennie.

"Nous avons identifié 32 gènes à partir de 10 voies génétiques qui sont systématiquement mutés dans les tumeurs pancréatiques, mais une analyse plus approfondie de l'activité des gènes a révélé quatre sous-types distincts de tumeurs," a déclaré le professeur Grimmond.

"Cette étude démontre qu'on ferait mieux de considérer le cancer du pancréas comme quatre maladies distinctes, avec des taux de survie, les traitements et la génétique sous-jacents différents aussi.

"Savoir le sous-type d'un patient permettrait à un médecin de fournir un pronostic, des recommnadations et un traitement plus précis.

Surtout Professeur Grimmond dit il y a déjà des médicaments contre le cancer, et des médicaments en développement, qui peuvent potentiellement cibler le coeur de la «machine endommagée" qui conduit le cancer pancréatique en priorité..

Par exemple, certaines souches de cancer du pancréas sont associées à des mutations de manière inattendue normalement associés au cancer du ou à la leucémie et pour lesquelles des médicaments expérimentaux sont disponibles ou en cours de développement. D'autres cancers pancréatiques portent de fortes similitudes avec certains cancers de la vessie et du poumon et nous pouvons commencer à tirer parti de ces connaissances pour améliorer les traitements ", dit-il.

En première mondiale, l'équipe a effectué une analyse génomique intégrée, ce qui signifie qu'ils ont combiné les résultats de plusieurs techniques d'examiner non seulement le code génétique, mais aussi des variations dans la structure et l'activité des gènes, révélant plus d'informations que jamais sur les dommages génétiques qui soutendent un cancer du pancréas.

Cette étude se fonde sur des études antérieures effectuées par l'équipe dans le cadre de l'International Cancer Genome Consortium (ICGC).