Le cancer du pancréas (2)

A new research study has shown that pancreatic cancer cells can be coaxed to revert back toward normal cells by introducing a protein called E47. E47 binds to specific DNA sequences and controls genes involved in growth and differentiation. The research provides hope for a new treatment approach for the more than 40,000 people who die from the disease each year in the United States.

"For the first time, we have shown that overexpression of a single gene can reduce the tumor-promoting potential of pancreatic adenocarcinoma cells and reprogram them toward their original cell type. Thus, pancreatic cancer cells retain a genetic memory which we hope to exploit," said Pamela Itkin-Ansari, Ph.D., adjunct professor in the Development, Aging, and Regeneration Program at Sanford-Burnham and lead author of the study published in the journal Pancreas.

E47 turns the clock back

The study, a collaborative effort between Sanford-Burnham, UC San Diego, where Itkin-Ansari holds a joint appointment, and Purdue University, generated human pancreatic ductal adenocarcinoma cell lines to make higher than normal levels of E47. The increased amount of E47 caused cells to stall in the G0/G1 growth phase, and differentiate back toward an acinar cell phenotype.

In vivo studies showed that when the reprogrammed cancer cells were introduced into mice, their ability to form tumors was greatly diminished compared to untreated adenocarcinoma cells.

"Presently, pancreatic adenocarcinoma is treated with cytotoxic agents, yet the average survival for patients post-diagnosis is merely six months, and the improvements in therapies are measured in days," said Andrew M. Lowy, M.D., professor of surgery at the UC San Diego Moores Cancer Center and co-chair of the National Cancer Institute's Pancreatic Cancer Task Force. "The finding that we can differentiate these cancer cells back to a non-threatening phenotype is encouraging. Indeed, there is a precedent for cell differentiation therapy in that the approach has been used to treat acute promyelocytic leukemia (APL) and some neuroblastomas successfully."

"Our next step is to test primary patient-derived tumor tissue to determine whether E47 can produce similar results, potentially providing a novel therapeutic approach to combat this highly lethal disease," said Itkin-Ansari. "Additionally, we are screening for molecules -- potential drugs -- that can induce overexpression of E47."

Pancreatic adenocarcinoma

Pancreatic adenocarcinoma is the most common form of pancreatic cancer. It's primarily caused by a mutation in the oncogene called Kras that causes the digestive enzyme-secreting cells (acinar cells) to differentiate into a destabilized duct-like cell type, which is cancerous. The disease is often called a "silent" cancer because it rarely shows early symptoms -- it tends to be diagnosed at advanced stages when it causes weight loss, abdominal pain, and jaundice.

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Une nouvelle étude de recherche a montré que les cellules cancéreuses pancréatiques peuvent être amenées à revenir vers les cellules normales en introduisant une protéine appelée E47. E47 se lie aux séquences d'ADN spécifiques et de contrôles des gènes impliqués dans la croissance et la différenciation. La recherche donne de l'espoir pour une nouvelle approche de traitement pour les plus de 40.000 personnes qui meurent de la maladie chaque année aux États-Unis.

"Pour la première fois, nous avons montré que la surexpression d'un gène unique peut réduire le potentiel de promotion tumorale des cellules d'adénocarcinome du pancréas et de les reprogrammer vers leur type de cellule d'origine. Ainsi, les cellules cancéreuses pancréatiques conservent une mémoire génétique que nous espérons exploiter, », a déclaré Pamela Itkin-Ansari, Ph.D., professeur adjoint dans le développement, le vieillissement et le Programme de régénération chez Sanford-Burnham et principal auteur de l'étude publiée dans la revue pancréas.

E47 retourne en arrière

L'étude, un effort de collaboration entre Sanford-Burnham, UC San Diego, où Itkin-Ansari est titulaire d'une nomination conjointe, et de l'Université de Purdue, a généré des lignées de cellules du pancréas d'adénocarcinome canalaire avec des niveaux plus élevée que les niveaux normaux de E47. L'augmentation du montant de E47 a causé que cellules calent dans la phase de croissance G0 / G1, et se différencient en arrière vers un phénotype de cellules acineuses.

Des études in vivo ont montré que, lorsque les cellules cancéreuses reprogrammées ont été introduites dans des souris, leur capacité à former des tumeurs a été fortement diminuée par rapport à des cellules d'adénocarcinome non traités.

"Actuellement, l'adénocarcinome pancréatique est traité avec des agents cytotoxiques, mais la survie moyenne des patients post-diagnostic est seulement six mois, et les améliorations dans les thérapies sont mesurés en jours", a déclaré Andrew M. Lowy, MD, professeur de chirurgie à l'UC San Diego Moores Cancer Center et co-président du Groupe de travail sur le cancer du pancréas de l'Institut national du cancer. "La conclusion que nous pouvons différencier ces cellules cancéreuses vers un phénotype non menaçante est encourageante. En effet, il y a un précédent pour la thérapie de différenciation des cellules en ce que l'approche a été utilisée pour traiter la leucémie promyélocytaire aiguë (APL) et certains neuroblastomes succès. "

"Notre prochaine étape est de tester du tissu primaire dérivé du patient de la tumeur afin de déterminer si E47 peut produire des résultats similaires, fournissant potentiellement une nouvelle approche thérapeutique pour lutter contre cette maladie hautement mortelle", a déclaré Itkin-Ansari. "En outre, nous sommes dans le criblage de molécules - pour des médicaments potentiels - qui peuvent induire la surexpression de la E47."

Adénocarcinome pancréatique

Adénocarcinome du pancréas est la forme la plus courante de cancer du pancréas. Il est principalement causée par une mutation oncogène dans la dite Kras qui provoque les cellules sécrétant des enzymes digestives (cellules acineuses) se différencier en un type cellulaire déstabilisé conduit analogue, qui est cancéreuse. La maladie est souvent appelé un cancer "silencieux" car il montre rarement des symptômes précoces - il tend à être diagnostiqué à un stade avancé quand il provoque la perte de poids, des douleurs abdominales et la jaunisse.

Ottawa researchers have unlocked a way to make pancreatic cancer cells more vulnerable to cancer-killing viruses, known as oncolytic viruses. Outlined in a paper published by Nature Medicine, the scientists have discovered how they can exploit the communication, or cross-talk, between pancreatic cancer and a specific cell type that supports the tumour. They found that this cross-talk weakens the ability of both cell types to fight off cancer-fighting viruses.

The cross-talking cells in question are called cancer-associated fibroblasts (or CAFs), which are genetically normal cells that the cancer has conditioned to support the tumour. This conditioning by the tumour makes the CAFs susceptible to virus infection, compared to their normal counterparts. In turn, the CAFs secrete a protein called FGF2 that makes the tumours more susceptible to virus infection.

Pancreatic cancer is among the deadliest of cancers, killing approximately 4,400 Canadians every year. Only 6 per cent of people diagnosed with pancreatic cancer live longer than five years -- a survival rate that has not improved in the last 40 years.

CAFs make tumours more resistant to standard therapies and pancreatic cancers are known to have a lot of CAFs. This study shows that the opposite is true when it comes to cancer fighting viruses. More CAFs and higher levels of FGF2 make them more susceptible to oncolytic virus therapy.

"Our findings could be important for patients in a couple of ways," said Dr. John Bell, the study's author and a senior scientist at the Ottawa Hospital Research Institute and professor of medicine at the University of Ottawa. "First, they could help us predict which cancer patients will be more likely to respond to oncolytic virus treatment."

"More importantly, we saw improved outcomes in tumours treated with an oncolytic virus that expressed FGF2," added Dr. Bell, who is also scientific director of BioCanRx, a new network devoted to accelerating the journey of promising cancer biotherapeutic discoveries from the lab to clinical trials. "Combined with the fact that the five-year survival rate for pancreatic cancer has been stuck in the single digits, we are motivated to move this knowledge into clinical testing."

The experiments for this paper, whose lead author is postdoctoral fellow Dr. Carolina Ilkow, were conducted with mouse models and cells from human patients with pancreatic cancer. The findings require further study before they can be translated into a clinical trial.

Still, the paper is positive news for at least one woman living with pancreatic cancer.

"This discovery is so encouraging to me, even though I fully realize it's still at an early stage," said Sindy Hooper, an Ottawa mother of two and triathlete who was diagnosed with pancreatic cancer in January 2013. "For me, research progress like this means hope, and that hope helps me live with the stark reality of my diagnosis."

Hooper recently passed her latest six-month cancer screening, but she says that if her cancer comes back, she will think long and hard about whether or not to undergo chemotherapy again, because the side effects were so bad.

One of the potential benefits of oncolytic virus therapy is that it is far less toxic than standard chemotherapy. Oncolytic viruses attack and kill cancer cells while leaving healthy cells unharmed. The expected side effects of oncolytic virus treatments being tested in clinical trials are usually a mild fever or flu-like symptoms that last a day or two.

Hooper is now training to run the marathon at the 2015 Tamarack Ottawa Race Weekend. She is leading a team called Marathoners Gone Viral, made up of more than 120 marathon runners raising money for pancreatic cancer research at The Ottawa Hospital through the Foundation's Run for a Reason charity program.
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Des chercheurs d'Ottawa ont débloqué un moyen de rendre les cellules cancéreuses pancréatiques plus vulnérables aux virus tuant le cancer, connus sous le nom de virus oncolytiques. Décrit dans un article publié par la revue Nature Medicine, les scientifiques ont découvert comment ils peuvent exploiter la communication, ou la diaphonie, entre le cancer du pancréas et un type de cellule spécifique qui prend en charge la tumeur. Ils ont constaté que cette diaphonie affaiblit la capacité des deux types de cellules à combattre les virus de lutte contre le cancer.

Les cellules en question sont appelées fibroblastes associés au cancer (ou CAF), qui sont génétiquement les cellules normales que le cancer a conditionnés à soutenir la tumeur. Ce conditionnement par la tumeur rend les CAF sensibles à l'infection par le virus, par rapport à leurs contreparties normales. À leur tour, les CAF sécrètent une protéine appelée FGF2 qui rend les tumeurs plus sensibles à l'infection virale.


Les CAF rendent les tumeurs plus résistantes aux thérapies standard et les cancers du pancréas sont connus pour avoir beaucoup de CAF. Cette étude montre que l'inverse est vrai quand il s'agit de virus de la lutte contre le cancer. Plus CAF et des niveaux plus élevés de FGF2 rendent les tumeurs plus sensibles à la thérapie de virus oncolytique.

"Nos résultats pourraient être importants pour les patients d'une couple des manières», a déclaré le Dr John Bell, auteur de l'étude et chercheur principal à l'Institut de recherche à l'hôpital d'Ottawa et professeur de médecine à l'Université d'Ottawa. «D'abord, ils pourraient nous aider à prédire quels patients atteints de cancer seront plus susceptibles de répondre au traitement du virus oncolytique."

"Plus important encore, nous avons vu les résultats dans les tumeurs traitées avec un virus oncolytique qui exprimait le FGF2 amélioré," a ajouté le Dr Bell, qui est également directeur scientifique de BioCanRx, un nouveau réseau consacré à l'accélération de découvertes bio-thérapeutiques prometteuses du laboratoire d'essais cliniques. "Combiné avec le fait que les taux de survie à cinq ans pour le cancer du pancréas sont restés assez bas, nous sommes motivés pour faire avancer ces connaissances vers des essais cliniques."

Les expériences de ce document, dont le principal auteur est chercheur postdoctoral Dr Caroline Ilkow, ont été menées avec des modèles de souris et des cellules de patients humains atteints de cancer du pancréas. Les résultats nécessitent une étude plus approfondie avant qu'ils puissent être traduits dans un essai clinique.

Pourtant, l'article représente des nouvelles positives pour au moins une femme vivant avec le cancer du pancréas.

«Cette découverte est tellement encourageante pour moi, même si je comprends parfaitement qu'elle est encore à un stade précoce», a déclaré Sindy Hooper, une mère Ottawa de deux triathlètes qui a été diagnostiqué avec un cancer du pancréas en Janvier 2013. «Pour moi, les progrès de la recherche comme cela signifie espoir et cet espoir m'aide à vivre avec la dure réalité de mon diagnostic ".

Hooper a récemment adopté son dernier examen de six mois le cancer, mais elle dit que si son cancer revient, elle va y penser deux fois pour savoir si ou non elle va subir une chimiothérapie à nouveau, parce que les effets secondaires étaient ardus la première fois.

Un des avantages potentiels de la thérapie de virus oncolytique est qu'il est beaucoup moins toxique que la chimiothérapie standard. Les virus oncolytiques attaquent et tuent les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules saines. Les effets secondaires attendus du traitement de virus oncolytiques doivent être testés dans des essais cliniques mais sont généralement ceux des symptômes de fièvre ou grippaux bénins qui durent un jour ou deux.

Hooper s'entraîne maintenant à courir le marathon le week-end de la course Tamarack Ottawa 2015. Elle dirige une équipe appelée Marathoners, constitués de plus de 120 coureurs de marathon pour amasser des fonds pour la recherche sur le cancer du pancréas à L'Hôpital d'Ottawa grâce à la Course de la Fondation.

Un traitement utilisé pour soigner des leucémies et des lymphomes pourrait rendre plus efficace la chimiothérapie visant à combattre le cancer du pancréas, l'un des plus létaux, révèle une étude scientifique dont les conclusions ont été présentées mercredi à Barcelone.

L'étude est tirée d'une expérimentation menée sur des souris par un groupe de chercheurs de l'Institut d'oncologie de l'hôpital Vall d'Hebron de Barcelone et des tests vont être réalisés dès cette année sur des patients atteints de ce cancer.

«Les cellules cancéreuses se trouvent dans une sorte de carapace à base de fibres. Cette carapace les protège contre la chimiothérapie et c'est la raison pour laquelle elle n'est pas très efficace, car elle n'atteint pas sa cible», a expliqué à l'AFP la directrice de l'équipe de scientifiques Laura Soucek.

Pendant les essais réalisés sur les souris atteintes d'adénocarcinomes (tumeurs malignes), les chercheurs ont administré à ces animaux un traitement normalement utilisé pour la leucémie et les lymphomes, l'Ibrutinib.

«La surprise a été exceptionnelle (...) l'Ibrutinib attaquait la carapace, la rendant beaucoup plus fine. D'un seul coup, les cellules cancéreuses étaient beaucoup plus accessibles à la chimiothérapie», a expliqué la chercheuse.

Les résultats de ces expérimentations ont été publiés ce mois-ci par la revue Cancer Research. Ils concluent que cette substance permet de freiner la croissance de la tumeur et d'augmenter les chances de survie des souris, indique l'hôpital dans un communiqué.

S'agissant d'un traitement déjà existant, les «essais cliniques avec des patients atteints de cancer pourront commencer dès cette année, peut-être d'ici six mois», a précisé encore la chercheuse.

A genetic analysis led by UT Southwestern Medical Center researchers suggests that most pancreatic cancers harbor genetic alterations that could be targeted by existing drugs, using their genetic features as a roadmap for treatment. The findings support a precision approach to treating pancreatic cancer, the fourth most deadly cancer for both men and women.

A comprehensive DNA sequencing of pancreatic cancer cases revealed not only a plethora of damaged genes, but potential diagnostic biomarkers that could help identify those with longer or shorter survival, and provide opportunity for new therapeutic interventions. The new findings are published in Nature Communications.

"We identified a wealth of genetic diversity, including multiple mutated genes that were previously unknown to pancreatic cancer ? an important step in gaining a better understanding of this difficult and particularly deadly disease," said lead author Dr. Agnieszka Witkiewicz, Associate Professor of Pathology and a member of the Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center at UT Southwestern. "Importantly, the team was able to identify several genes that may be able to help us to predict outcomes in certain circumstances or serve as good candidates for therapeutic efforts."

Researchers have long hoped that genetic analysis would provide insight into the biology of pancreatic cancer and define new targets for more effective treatment. Achieving this goal has been hampered by the technical difficulty of isolating pure cancer cells out of the tumor tissue that contains both tumor cells as well as normal cells. The new study overcame this limitation by selectively dissecting cancer cells from pieces of tumor tissue. This method was applied to specifically determine the genetic features of 109 different tumors.

The data showed that the genetic architecture of pancreatic cancer is complex, and each patient's tumor was found to be unique. The genetic features illuminated ways in which the disease arises, defined events associated with survival, and yielded potential targets for therapeutic intervention.

"While we suspect that genetics can be used as the basis of targeted treatments, this point will only be proven through extensive research and clinical studies, hopefully leading to improved outcomes for patients," said senior author Dr. Erik Knudsen, Professor of Pathology, and member of the Simmons Cancer Center who holds the Dr. Charles T. Ashworth Professorship in Pathology. "I am considerably more optimistic of the utility of a genetically targeted therapy for pancreatic cancer today than when we began this work."

Pancreatic cancer is particularly difficult to treat, and is often diagnosed at a late stage when it is no longer amenable to surgical removal. Chemotherapy has a modest effect, and unfortunately the disease progresses in the vast majority of cases. Therefore, new therapeutic regimens are urgently needed.

"Pancreatic cancer will surpass breast and prostate to become the third-leading cause of cancer-related deaths in the next 15 years. If we want to change the death rate, we need to increase the investment in understanding the biology of pancreatic cancer and identifying novel treatment strategies," said co-author and pancreatic cancer surgeon Dr. Michael Choti, Chairman of Surgery, who holds the Hall and Mary Lucile Shannon Distinguished Chair in Surgery.

The study identified a multitude of events that could be selectively targeted in the context of individual pancreatic tumors. For example, the study defined cases of pancreatic cancer that are driven by a gene called BRAF, for which there are FDA-approved drugs, and showed that such drugs were selectively effective against BRAF-mutated pancreatic cancer cells. Similarly, they defined deficits in other features of the tumor cell that can be treated by select drugs.

While these are exciting discoveries for a disease with such a poor prognosis, Dr. Witkiewicz voiced caution.

"Most pancreatic cancers exhibit multiple genetic alterations; therefore, it is likely that combination approaches targeting multiple pathways will be required for effective disease control," she said.
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Une analyse génétique menée par des chercheurs UT Southwestern Medical Center suggère que la plupart des cancers du pancréas abritent des altérations génétiques qui pourraient être ciblées par les médicaments existants, en utilisant leurs caractéristiques génétiques comme une feuille de route pour le traitement. Les résultats soutiennent une approche de précision pour le traitement du cancer du pancréas.

Un séquençage d'ADN globale des cas de cancer du pancréas a révélé non seulement une pléthore de gènes endommagés, mais des biomarqueurs diagnostiques qui pourraient aider à identifier ceux qui ont une survie plus longue ou plus courte, et offrir la possibilité de nouvelles interventions thérapeutiques. Les nouveaux résultats sont publiés dans Nature Communications.

"Nous avons identifié une richesse de la diversité génétique, y compris plusieurs gènes mutés qui étaient auparavant inconnue pour le cancer du pancréas. Une étape importante serait d'acquérir une meilleure compréhension de cette maladie difficile", a déclaré l'auteur principal, le Dr Agnieszka Witkiewicz, professeur agrégé de pathologie et un membre du Comprehensive Cancer Center Harold C. Simmons à l'UT Southwestern. "Il est important, que l'équipe ait pu identifier plusieurs gènes qui pourraient être en mesure de nous aider à prédire les résultats dans certaines circonstances ou servir de bons candidats pour les efforts thérapeutiques."

Les chercheurs ont longtemps espéré que l'analyse génétique pourrait donner un aperçu de la biologie du cancer du pancréas et définir de nouvelles cibles pour un traitement plus efficace. La réalisation de cet objectif a été gênée par la difficulté technique d'isolement de cellules cancéreuses pures sur le tissu tumoral qui contient à la fois des cellules tumorales ainsi que les cellules normales. La nouvelle étude a surmonté cette limitation en disséquant sélectivement les cellules cancéreuses à partir de morceaux de tissu tumoral. Cette méthode a été appliquée pour déterminer précisément les caractéristiques génétiques de 109 tumeurs différentes.

Les données ont montré que l'architecture génétique du cancer du pancréas est complexe, et la tumeur de chaque patient a été trouvé comme étant unique. Les caractéristiques génétiques éclairent la façon dont la maladie se développe, des événements définis sont associés à la survie, et ont donné des cibles potentielles pour une intervention thérapeutique.

«Bien que nous soupçonnons que la génétique puisse être utilisée comme base de traitements ciblés, ce point ne sera prouvée que par de nombreuses études cliniques et de recherche, qui devrait aboutir à de meilleurs résultats pour les patients», a déclaré l'auteur principal Dr Erik Knudsen, professeur de pathologie, et membre du Centre du cancer Simmons qui détient la chaire Dr Charles T. Ashworth en pathologie. «Je suis beaucoup plus optimiste de l'utilité d'une thérapie génétique ciblée pour le cancer pancréatique aujourd'hui que lorsque nous avons commencé ce travail."

"Le cancer du pancréas dépassera celui du sein et de la prostate pour devenir la troisième cause de décès liés au cancer dans les 15 prochaines années. Si nous voulons changer le taux de mortalité, nous devons augmenter l'investissement dans la compréhension de la biologie du cancer du et pour l'identification de nouvelles stratégies de traitement ", a déclaré le co-auteur et le chirurgien de cancer du pancréas Dr Michael Choti, Président de la chirurgie, titulaire de la Chaire distingué Hall et Mary Shannon Lucile en chirurgie.

L'étude a identifié un grand nombre d'événements qui pourraient être ciblées de manière sélective dans le cadre de tumeurs du pancréas individuels. Par exemple, les études de cas de cancer du pancréas défini qui sont entraînés par un gène appelé BRAF, pour lesquels il existe des médicaments approuvés par la FDA, et ont montré que ces médicaments étaient sélectivement efficace contre les cellules cancéreuses pancréatiques mutées par BRAF . De même, ils ont défini des déficits dans les autres caractéristiques de la cellule tumorale qui peuvent être traités par des médicaments sélectionnés.

Selon le Dr Witkiewicz : "La plupart des cancers pancréatiques présentent de multiples altérations génétiques et, par conséquent, il est probable que la combinaison des approches ciblant de multiples voies sera nécessaire pour le contrôle efficace de la maladie».

L’Institut Universitaire du Cancer du Toulouse est en train d'expérimenter une nouvelle approche thérapeutique prometteuse chez 22 patients atteints d’un cancer du pancréas non opérable.

Les patients ont été séparés en 4 groupes selon les particularités de leur tumeur. Tous ont reçu deux doses d’un ADN médicament, à un mois d’intervalle, directement dans la tumeur pancréatique sous contrôle échoendoscopique. Les trois gènes portés par ce produit de thérapie génique dirigent la synthèse de protéines ayant des effets anti-tumoraux, anti-métastatiques et augmentant la sensibilité à la chimiothérapie.

Parallèlement, les participants ont reçu, par voie intraveineuse, une chimiothérapie à base de gemcitabine : la première injection a été réalisée deux jours après l’administration des gènes-médicaments, puis toutes les semaines jusqu’à la fin du protocole.

Les premiers résultats montrent une efficacité d’expression des gènes thérapeutiques puisque chez les patients porteurs d’une tumeur non opérable mais sans métastases, aucune progression métastatique n’a été observée. Au bout des deux mois du protocole, les patients de ce sous-groupe affichaient une survie sans progression de près de 6 mois et une survie globale de plus de 12 mois.

La phase 2, qui consistera à comparer les effets de l’injection du produit de thérapie génique couplée à la chimiothérapie à ceux de la chimio seule, devrait permettre d’évaluer l’efficacité réelle de cette nouvelle approche. Elle devrait inclure un plus grand nombre de patients recrutés sur plusieurs centres. Son protocole sera déposé à l’automne 2015 pour une inclusion des premiers patients espérée début 2016.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

CHU Toulouse

Late stage pancreatic cancer benefits from photodynamic therapy (PDT) but the resources needed for the usual accompanying dosimetry present barriers, Dartmouth researchers Jonathan T. Elliott, PhD and Brian C. Pogue, PhD have mitigated by using common clinical technologies. Their paper "Perfusion CT Estimates Photosensitizer Uptake and Biodistribution in a Rabbit Orthotopic Pancreatic Cancer Model: A Pilot Study," was recently published in Academic Radiology.

"PDT is a technique with great promise that hasn't gained clinical acceptance because of the difficulty in performing dosimetry, which is essentially determining the dose and effectiveness of delivered therapy," explained Elliott. "Our innovation that relies on existing clinical technologies will greatly facilitate uptake of PDT through an understanding of how drugs and contrast agents are distributed to healthy and malignant tissues."

There are two important parts to dosimetry in PDT -- how much photosensitizer drug is delivered to the tumor, and how much light is deposited in the tumor. Drug delivery can be measured with fluorescence imaging, which is not a conventional tool in managing pancreatic cancer because it requires special equipment and expertise. In this study, the Dartmouth collaborators found that the values measured with dynamic contrast enhanced computer tomography (CT), a modality which is standard-of-care for patients with cancer, strongly correlated with fluorescence. Specifically, blood flow, blood volume, and permeability all correlated to fluorescence intensity measured directly from the pancreatic tissue.

In addition to the imaging challenges, Pogue's team had to develop a preclinical model that was compatible with conventional CT and endoscopic ultrasound. Traditional models, such as mice, are too small and limit the quality of imaging. Using a rabbit model and the Pathology and Irradiator/Imaging Shared Resource at Dartmouth's Geisel School of Medicine, they demonstrated that the rabbit model of pancreatic cancer is both reproducible and compatible with endoscopy and CT.

"Our focus on patient-centered care makes it imperative to operationalize effective palliative care that can benefit patients with late-stage pancreatic cancer being treated in typical oncology settings," said Elliott. "PDT provides tumor control with minimal side effects. Our study demonstrates how clinicians can seamlessly integrate this important therapy into their practice without significant operational cost or burden. By using standard CT as a surrogate for dosimetry, we've opened up the possibility of PDT for many more patients."

Upcoming questions for Pogue's team include how to use CT perfusion to determine the right amounts of PDT for each patient, and whether other clinical tools such as endoscopic ultrasound can be used in resource limited settings where CT might not be available.

Jonathan T. Elliott is Lecturer in Biomedical Engineering for Global Health and Research Associate in the Optics in Medicine Laboratory at Dartmouth's Thayer School of Engineering. Brian W. Pogue is Professor of Engineering, and of Physics & Astronomy at Dartmouth College, and of Surgery at Dartmouth's Geisel School of Medicine. Dr. Pogue's work in cancer is facilitated by Dartmouth's Norris Cotton Cancer Center.

"Perfusion CT Estimates Photosensitizer Uptake and Biodistribution in a Rabbit Orthotopic Pancreatic Cancer Model: A Pilot Study," was funded by the National Institutes of Health grant PO1 CA84203/CA/NCI. Elliott is funded by a Canadian Institutes of Health Research Fellowship Award. The Pathology and Irradiator/Imaging Shared Resource at Dartmouth's Geisel School of Medicine is open to outside investigators.

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Dans le stade avancé du cancer du pancréas il y a des avantages à employer la thérapie photodynamique (PDT), mais les ressources nécessaires pour les dosimétries qui accompagneraint la PDT y font obstacle, les chercheurs de Dartmouth, Jonathan T. Elliott, PhD et Brian C. Pogue, PhD  ont atténué les obstacles en utilisant des technologies cliniques communes. Leur document "Voir plus haut le titre en anglais..." a été publié récemment dans Academic Radiology.

"La PDT est une technique très prometteuse qui n'a pas gagné l'acceptation clinique en raison de la difficulté à effectuer la dosimétrie, qui est essentiellement de déterminer la dose et l'efficacité de la thérapie livré», explique Elliott. "Notre innovation qui s'appuie sur les technologies cliniques existantes va grandement faciliter l'absorption de la PDT par une compréhension de la façon dont les médicaments et les agents de contraste sont distribués aux tissus sains et cancéreux."

Il ya deux parties importantes de la dosimétrie en PDT - combien de médicament photosensibilisant est livré à la tumeur, et combien de lumière est déposé dans la tumeur. L'administration de médicaments peut être mesurée avec l'imagerie de fluorescence, qui n'est pas un outil classique dans la gestion de cancer du , car il nécessite un équipement et une expertise particulière. Dans cette étude, les collaborateurs Dartmouth ont constaté que les valeurs mesurées avec contraste dynamique amélioré la tomographie informatique (CT), une modalité qui est la norme des soins pour les patients atteints de cancer, fortement corrélées à fluorescence. Plus précisément, le flux sanguin, le volume sanguin, et la perméabilité tout en corrélation avec l'intensité de fluorescence mesurée directement à partir du tissu pancréatique.

En plus des défis d'imagerie, l'équipe de Pogue a dû développer un modèle préclinique qui était compatible avec un CT conventionnelle et une échographie endoscopique. Les modèles traditionnels, tels que les souris, sont trop petites et limitent la qualité de l'imagerie. En utilisant un modèle de lapin et la ressource de l'irradiateur / Imagerie partagée à l'école Geisel de Dartmouth de médecine, ils ont démontré que le modèle de  cancer du pancréas du lapin est à la fois reproductible et compatible avec l'endoscopie et le CT.

"Nous mettons l'accent sur les soins centrés sur le patient, il est impératif d'opérationnaliser des soins palliatifs efficaces qui peuvent bénéficier les patients avec cancer du pancréas stade avancé et de traiter dans les milieux typiques de l'oncologie», a déclaré Elliott. "Le PDT permet un contrôle de la tumeur avec des effets secondaires minimes. Notre étude démontre comment les cliniciens peuvent facilement intégrer cette thérapie importante dans leur pratique sans coût ou sans fardeau opérationnel significatif. En utilisant la norme CT comme un substitut pour la dosimétrie, nous avons ouvert la possibilité de PDT pour beaucoup plus de patients. "

Des questions à venir pour l'équipe de Pogue comprennent comment utiliser la perfusion CT afin de déterminer les bonnes quantités de PDT pour chaque patient, et si d'autres outils cliniques comme l'échographie endoscopique peuvent être utilisés dans des environnements à ressources limitées où le CT pourrait ne pas être disponibles.

L’Institut Universitaire du Cancer du Toulouse est en train d'expérimenter une nouvelle approche thérapeutique prometteuse chez 22 patients atteints d’un cancer du pancréas non opérable.

Les patients ont été séparés en 4 groupes selon les particularités de leur tumeur. Tous ont reçu deux doses d’un ADN médicament, à un mois d’intervalle, directement dans la tumeur pancréatique sous contrôle échoendoscopique. Les trois gènes portés par ce produit de thérapie génique dirigent la synthèse de protéines ayant des effets anti-tumoraux, anti-métastatiques et augmentant la sensibilité à la chimiothérapie.

Parallèlement, les participants ont reçu, par voie intraveineuse, une chimiothérapie à base de gemcitabine : la première injection a été réalisée deux jours après l’administration des gènes-médicaments, puis toutes les semaines jusqu’à la fin du protocole.

Les premiers résultats montrent une efficacité d’expression des gènes thérapeutiques puisque chez les patients porteurs d’une tumeur non opérable mais sans métastases, aucune progression métastatique n’a été observée. Au bout des deux mois du protocole, les patients de ce sous-groupe affichaient une survie sans progression de près de 6 mois et une survie globale de plus de 12 mois.

La phase 2, qui consistera à comparer les effets de l’injection du produit de thérapie génique couplée à la chimiothérapie à ceux de la chimio seule, devrait permettre d’évaluer l’efficacité réelle de cette nouvelle approche. Elle devrait inclure un plus grand nombre de patients recrutés sur plusieurs centres. Son protocole sera déposé à l’automne 2015 pour une inclusion des premiers patients espérée début 2016.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Voici une vidéo qu inous vient de Thierry ou son médecin fait le tour d'horizon pour ce qui en est du cancer du pancréas.




-Sur la chirugie
-Sur la chimio
-Médecine personnalisée
-Soins de support
-La douleur
-Le psychologique
-Nouvelles pistes

Entrevue avec le Pr Hammel de l' Hôpital Beaujon
11 mars 2015:

https://www.youtube.com/watch?v=nmKj4UvsBj4&feature=youtu.be

Une nouvelle technique expérimentale, dont les résultats ont été publiés dans la revue médicale américaine Science Translational Medicine, ouvre potentiellement la voie à des chimiothérapies plus efficaces contre le cancer avancé du pancréas.

Selon ces chercheurs de l'Université de Caroline du Nord, cette approche qui utilise les champs électriques est « une façon fondamentalement nouvelle de traiter le cancer du pancréas »

Avec cette nouvelle technique, les médicaments anti-cancer sont acheminés directement dans les tissus de la tumeur l'empêchant de se développer et permettant aussi d'en réduire la taille. Cette approche ouvre ainsi la possibilité de fortement améliorer la prise en charge des malades qui pourront être opérés même quand ils sont diagnostiqués tardivement, selon ces chercheurs.

Ce mécanisme « pourrait bouleverser les traitements du cancer pancréatique et de toutes les tumeurs solides au cœur desquelles il est difficile d'acheminer des chimiothérapies », estime le Docteur Jen Jen Yeh, professeur adjoint de chirurgie à la faculté de médecine de l'Université de Caroline du Nord, un des auteurs de l'étude.

En effet, selon le type de cancer, ce dispositif peut être utilisé de façon interne avec des mini-électrodes implantées directement dans la tumeur pour le pancréas.

Cette étude montre également que ce système permet d'acheminer des concentrations élevées de médicaments anti-cancer dans les tissus tumoraux tout en évitant d'accroître leur toxicité, un atout décisif contre le cancer du pancréas qui est peu vascularisé et, de ce fait, difficile à atteindre avec les traitements standards.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Voir aussi :

https://espoirs.forumactif.com/t784-l-interleukine-17#34442

Cancer researchers at Indiana University report that about 15 percent of people with pancreatic cancer may benefit from therapy targeting a newly identified gene signature.

Using data from the Cancer Genome Atlas, Murray Korc, M.D., the Myles Brand Professor of Cancer Research at the Indiana University School of Medicine and a researcher at the Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center, and colleagues found that a sub-group of pancreatic cancer patients who possess a strong angiogenic gene signature could benefit from personalized therapies that cut off the pathways that feed the cancer's growth.

This particular gene signature enables abnormal blood vessels to form in tumors, which feeds the tumor's growth.

The finding, published online Feb. 25 in the journal Oncotarget, is new because the prevalence of this signature was not previously known. The authors also demonstrated for the first time that endothelial cells, the main type of cell found in the inside lining of blood vessels, can produce molecules that directly stimulate the growth of pancreatic cancer cells.

"We showed that endothelial cells can stimulate the growth of pancreatic cancer cells and that by silencing or inhibiting certain pathways -- JAK1-2 and STAT3 -- we can alter that effect," Dr. Korc explained. "We demonstrated that it is possible to target these pathways and prolong the survival of genetically modified mice whose pancreatic cancers also have a strong pro-angiogenic gene signature."

Thus, for people with a strong pro-angiogenic gene signature, the finding suggests that they may benefit from targeted therapy that is directed against one of these pathways.

An important feature of the study was to demonstrate that it is possible to implant in mice small biopsy samples obtained from patients undergoing endoscopic procedures and to generate human tumors in these mice. When the original human tumor had evidence for angiogenesis, the implanted human tumor also exhibited angiogenesis in the mouse. Additional studies are necessary to confirm that these approaches could guide the design of precision medicine using targeted therapies, Dr. Korc said.

The need for new therapies for pancreatic cancer patients is great as only 7 percent of people with the disease survive more than five years after diagnosis. According to the American Cancer Society, there will be an estimated 48,960 new cases of pancreatic cancer and 40,560 deaths from the disease in 2015.

Co-authors of the study were Jesse Gore, Ph.D.; Stuart Sherman, M.D.; Harvey Cramer, M.D.; Hai Nguyen, M.D.; Kelly Craven, Monica Cheng, and Julie Wilson, all of IU School of Medicine, and Gregory Cote M.D. M.S., formerly of IU School of Medicine and now at the Medical University of South Carolina.

The study was made possible, in part, by grant CA-075059 awarded by the National Cancer Institute of the National Institutes of Health.

For the past three decades, Dr. Korc's work has focused on abnormal growth-factor signaling in pancreatic cancer. He has also been studying mouse models of pancreatic cancer, with the goal of designing novel therapeutic strategies.

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Des Chercheurs sur le cancer à l'Université d'Indiana rapportent qu'environ 15 pour cent des personnes atteintes d'un cancer du pancréas pourraient bénéficier d'une thérapie ciblant un gène signature nouvellement identifié.

En utilisant les données de l'Atlas du génome du cancer, Murray Korc, MD, Professeur émérite de recherche sur le cancer et ses collègues ont constaté qu' un sous-groupe de patients atteints de cancer du pancréas qui possèdent une forte signature génétique angiogénique pourraient bénéficier de thérapies personnalisées qui coupent les voies qui alimentent la croissance du cancer.

Cette signature de gène permet en  particulier aux vaisseaux sanguins anormaux de se former dans les tumeurs, ce qui alimente la croissance de la tumeur.

La découverte, publiée en ligne le 25 février dans la revue Oncotarget, est nouvelle parce que la prévalence de cette signature n'était pas connu auparavant. Les auteurs ont également montré pour la première fois que les cellules endothéliales, le principal type de cellule trouvée dans le revêtement intérieur des vaisseaux sanguins, peuvent produire des molécules qui stimulent directement la croissance des cellules du cancer du pancréas.

"Nous avons montré que les cellules endothéliales peuvent stimuler la croissance des cellules du cancer du pancréas et qu'en faisant taire ou inhiber certaines voies - JAK1-2 et STAT3 - nous pouvons modifier cet effet," a expliqué le Dr Korc. "Nous avons démontré qu'il est possible de cibler ces voies et de prolonger la survie des souris génétiquement modifiées dont les cancers du pancréas ont également une signature génétique pro-angiogénique forte."

Ainsi, pour les personnes ayant une signature de gènes pro-angiogénique forte, la constatation suggère qu'ils peuvent bénéficier d'une thérapie ciblée qui est dirigée contre une de ces voies.

Une caractéristique importante de cette étude était de démontrer qu'il est possible d'implanter dans des souris de petits échantillons de biopsie obtenus à partir de patients subissant des procédures endoscopiques et pour générer des tumeurs humaines chez ces souris. Lorsque la tumeur d'origine humaine démontrait le signe d'angiogenèse, les tumeurs humaines implantées démontrait également l'angiogenèse chez la souris. Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer que ces approches pourraient guider la conception de la médecine de précision en utilisant des thérapies ciblées, dit le Dr Korc .

Pour les trois dernières décennies, les travaux du Dr Korc a mis l'accent sur la signalisation du facteur de croissance anormale dans le cancer du pancréas. Il a également étudié des modèles murins de cancer du pancréas, dans le but de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Like a stealth jet cloaks itself from radar, cancer cells cloak themselves within tumors by hiding behind a dense layer of cellular material known as stroma.

According to a new study by the Translational Genomics Research Institute (TGen), drugs that target and strip away the stroma would pave the way for drugs to reach the cancerous cells within the tumor, which could have a beneficial effect on the survival of pancreatic cancer patients.

Targeting stroma could potentially extend patient survival even among those with advanced stage cancer that has spread to other organs, said the TGen study in the journal Clinical Cancer Research, published online Feb. 18 by the American Association for Cancer Research. AACR is the world's largest cancer research organization, representing more than 35,000 investigators.

The accumulation of stroma -- the supporting connective tissue that includes hyaluronan and several types of collagen -- prevents therapeutic anti-cancer drugs from reaching and destroying cancer cells, the study said, not only in the primary tumors in the pancreas but also in metastatic lesions when the cancer spreads to distant organs such as liver and lung.

"If we can target and reduce stroma, new cancer therapeutics could prove more effective and patients could experience longer survival," said Dr. Haiyong Han, a TGen Associate Professor, head of TGen's pancreatic cancer research unit, and the study's senior author.

In what is believe to be the first study of its kind, the TGen paper found that metastatic lesions can have the same high level of stromal content as the primary tumors in the pancreas. And, significantly, these high levels of stroma correlate with poor patient survival.

The study examined the stromal content of primary tumors and metastatic lesions from among 50 patients with pancreatic ductal adenocarcinoma, which represents about 95 percent of all pancreatic cancer.

Among patients with low hyaluronan in their primary tumors, median survival was 24.3 months, compared to only 9.3 months for patients with high levels of hyaluronan. Likewise, among patients with low collagen in their primary tumors, median survival was 14.6 months, compared to only 6.4 months for patients with high levels of collagen.

The pancreas is an organ behind the stomach that produces digestive juices and several key hormones. This year, nearly 49,000 Americans will be diagnosed with pancreatic cancer, and more than 40,000 will die from this disease, making it the fourth leading cause of cancer-related death in the U.S.

Median survival for patients with advanced disease is less than 6 months following diagnosis, and the 5-year survival rate is less than 6 percent for all patients.

Pancreatic cancer's lethal nature stems from its propensity to rapidly spread to distant organs. Because there is no early screening test, it usually is not diagnosed until its late stages, often when surgery is no longer an option, making it difficult to treat.

The TGen study shows by targeting and eliminating the stroma surrounding the cancer cells, anti-cancer drugs -- as well as immunologic approaches -- should be more effective not only within the pancreas, but also more effective on tumors throughout the body where the cancer may have spread.

"We are hopeful that in the future new therapeutics that target stroma will have a significant benefit for our patients, and lead to better outcomes," said Dr. Daniel D. Von Hoff, TGen's Distinguished Professor and Physician-In-Chief, and an author of the study.

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Comme un jet de furtivité se cache des radars, les cellules cancéreuses se drapent dans les tumeurs en se cachant derrière une couche dense de matériau cellulaire appelé stroma.

Selon une nouvelle étude de l'Institut de recherche génomique translationnelle (TGen), des médicaments qui ciblent et ôtent tout le stroma ouvrirait la voie pour les médicaments pour atteindre les cellules cancéreuses au sein de la tumeur, ce qui pourrait avoir un effet bénéfique sur la survie du cancer du pancréas des patients.

Le ciblage du stroma pourrait prolonger la survie des patients, même parmi les personnes atteintes de cancer de stade avancé et qui s'est propagé à d'autres organes, a dit l'étude TGen dans la revue Clinical Cancer Research, publié en ligne le 18 février par l'American Association for Cancer Research. AACR est la plus grande organisation de recherche sur le cancer dans le monde, représentant plus de 35 000 chercheurs.

L'accumulation de stroma - le tissu conjonctif de soutien qui comprend le hyaluronane et plusieurs types de collagène - empêche les médicaments anticancéreux thérapeutiques d'atteindre et de détruire les cellules cancéreuses, selon l'étude, non seulement dans les tumeurs primaires dans le pancréas mais aussi dans les lésions métastatiques lorsque le cancer se propage à des organes éloignés tels que le foie et les poumons.

"Si nous pouvons cibler et réduire le stroma, de nouvelles thérapies contre le cancer pourraient se avérer plus efficace et les patients pourraient avoir une survie plus longue," a déclaré le Dr Haiyong Han, un TGen professeur agrégé, chef de l'unité de recherche sur le cancer du pancréas de TGen, et auteur principal de l'étude.

Dans ce qui est supposer être la première étude de ce genre, l'article TGen constate que les lésions métastatiques peuvent avoir le même niveau élevé de contenu stromal que les tumeurs primaires dans le pancréas. Et, de manière significative, ces niveaux élevés de stroma sont en corrélation avec la survie du malade.

L'étude a examiné le contenu du stroma des tumeurs primaires et des lésions métastatiques parmi 50 patients atteints d'un adénocarcinome canalaire pancréatique, qui représente environ 95 pour cent de tous les cancers du pancréas.

Parmi les patients à faible acide hyaluronique dans leurs tumeurs primaires, la survie médiane était de 24,3 mois, comparativement à seulement 9,3 mois pour les patients avec des niveaux élevés de l'acide hyaluronique. De même, chez les patients à faible collagène dans leurs tumeurs primaires, la médiane de survie était de 14,6 mois, comparativement à seulement 6,4 mois pour les patients avec des niveaux élevés de collagène.

Le pancréas est un organe derrière l'estomac qui produit des sucs digestifs et plusieurs hormones clés.

Parce qu'il n'y a pas de test de dépistage précoce, il n'est généralement pas diagnostiqué jusqu'à ce que ses derniers stades, souvent lorsque la chirurgie n'est plus une option, ce qui rend difficile à traiter.

L'étude montre qu'en ciblant et en éliminant le stroma entourant les cellules cancéreuses, les médicaments anti-cancéreux - ainsi que des approches immunologiques - devrait être plus efficaces non seulement dans le pancréas, mais aussi plus efficace sur les tumeurs dans le corps où le cancer a pu se propager.

"Nous espérons que dans les futurs nouveaux traitements qui ciblent stroma seront un avantage important pour nos patients, et conduire à de meilleurs résultats», a déclaré le Dr Daniel D. Von Hoff, professeur émérite de TGen et médecin en chef, et d'un auteur de l'étude

Scientists from Australia and the UK have done the most in-depth analysis yet of 100 pancreatic cancer genomes and highlighted 4 subtypes that may help guide future patient treatment. The study is published in Nature today.

Using whole genome sequencing, the team revealed broad patterns of 'structural variation', or change, previously invisible when it was feasible to sequence only protein-coding genes (around 1% of the genome).

Just as satellite images allow us to see the Earth as a whole, and zoom into the detail when we choose, whole genome sequencing allows us to view global and local DNA damage equally effectively.

Like landmasses or ice shelves, entire chromosomes can shatter and rearrange themselves. Slabs of DNA can break away from one chromosome and join another. Genes can be inverted, deleted or multiplied.

With the benefit of a global view, four kinds of genomic rearrangement were detected in the new study, including 'stable', 'locally rearranged', 'scattered' and 'unstable'. In some cases -- notably 'unstable' genomes, which show defective DNA repair mechanisms -- effective treatments suggested themselves.

Professors Andrew Biankin and Sean Grimmond, laboratory heads at Sydney's Garvan Institute of Medical Research and the University of Queensland's Institute for Molecular Bioscience (IMB) respectively, led the study, arising out of a much larger ongoing project. Both are now based at the Wolfson Wohl Cancer Research Centre, part of the University of Glasgow in Scotland. They collaborated with bioinformatician Dr Nicola Waddell from IMB, who interpreted the sequencing results.

A prior study by the same group, which examined only the 'exomes' -- protein-coding genes -- within the same cohort of 100 patients, showed a complex mutational landscape, as well as enormous heterogeneity among the tumours. Thousands of mutated genes were present, and "a long tail of infrequently mutated genes dominated," said Professor Biankin.

"The bottom line is that we really have to start thinking about moving to whole genome sequencing as a diagnostic imperative.

"The patients in our cohort gave their consent preoperatively -- and we have been able to track their progress, comparing their survival with the various treatments they were given.

"Doing whole genome sequencing gave us a much clearer picture than we had before. We were able to reflect our analysis onto the patients, and started to see better association between readouts, therapies, and outcomes.

"Many different kinds of catastrophic event can happen in a cancer genome. They can be described broadly and generically, like geographical events -- such as 'volcano', 'earthquake' or 'storm'. You will never witness two identical volcanoes, or two identical earthquakes -- but there is enough similarity to group them.

"When you sequence a genome, you can tell whether a volcano, earthquake or local storm has taken place -- metaphorically speaking, of course."

"When you only sequence exomes, you might see a fallen tree, but you will not know whether it has fallen as the result of an earthquake, a storm, or other unknown factor."

A promising lead to come out of this study was the suggestion that patients with 'unstable' genomes tend to respond well to platinum-based drugs, which damage DNA or, potentially, to the newer PARP inhibitors, which prevent cells from repairing DNA.

"While the cancer genome gets damaged in a slow way biologically, it gets damaged in a way that gives it a survival advantage," said Biankin.

"If you induce even more damage than that, the cell won't be able to repair itself in the way a normal cell can, and it will die. That's the idea of DNA damaging agents in cancer."

Professor Biankin plans to conduct a clinical trial in the UK for patients with pancreatic cancer, a trial with a "number of arms."

"So for example, if we're using a novel immunotherapy, and we don't yet have a biomarker, we'll give it to all patients, and we'll test their genomes to see which ones respond and which don't.

"We'll also have the various genome subtypes that have come out of this study -- where in some cases we can see that mutation corresponds to a particular drug target. We'll select those patient groups and test the targeted therapy we believe should work."

"We really need to do smaller studies, looking for more significant effects -- and if we fail, we fail quickly and cheaply, and accept a certain level of risk."

Pancreatic cancer has a median survival of 6 months and a 5-year survival that remains less than 5%. There is an urgent need to find a better way of selecting patients for current therapies and to develop new therapeutic strategies.

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Les scientifiques d'Australie et du Royaume-Uni ont fait l'analyse la plus approfondie jusqu'à mainteant de 100 génomes du cancer du pancréas et ont souligné quatre sous-types qui peuvent aider à guider le traitement futur pour le patient. L'étude est publiée dans la revue Nature aujourd'hui.

En utilisant le séquençage du génome entier, l'équipe a révélé les grandes tendances de «variation structurelle», ou de changement, alors qu'auparavant ceux-ci étaient invisibles parce qu'il était possible de séquencer seulement des gènes codant pour des protéines (environ 1% du génome).

Tout comme les images satellites nous permettent de voir la Terre dans son ensemble, et de zoomer le détail que nous choisissons, le séquençage du génome entier nous permet de voir les dommages globale et locale de l'ADN de manière aussi efficace.

Comme des masses ou des étages de glace, des chromosomes entiers peuvent se briser et se réorganiser. Les dalles d'ADN peuvent rompre un chromosome et en rejoindre un autre. Les gènes peuvent être inversées, effacées ou multipliés.

Avec l'avantage d'une vision globale, quatre types de réarrangement génomique ont été détectés dans la nouvelle étude, y compris «stable», «réarrangé localement», «dispersés» et «unstable». Dans certains cas - notamment dans celui des génomes «instables», qui montrent des mécanismes de réparation d'ADN défectueux - on peut suggérer des traitements efficaces.

Professeurs Andrew Biankin et Sean Grimmond, chefs de laboratoire à l'Institut Garvan de Sydney de la recherche médicale et de l'Institut universitaire de Queensland for Molecular Bioscience (IMB), respectivement, ont mené l'étude, découlant d'un projet en cours beaucoup plus grand. Les deux sont maintenant basé au Wohl Cancer Research Centre Wolfson, qui fait partie de l'Université de Glasgow en Ecosse. Ils ont collaboré avec le Dr Nicola bioinformaticien Waddell de la DGI, qui a interprété les résultats de séquençage.

Une étude préalable par le même groupe, qui a examiné seulement les «exomes» - des gènes codant pour des protéines - au sein de la même cohorte de 100 patients, a montré un paysage de mutation complexe, ainsi que énorme hétérogénéité entre les tumeurs. Des milliers de gènes mutés étaient présents, et "une longue suite de gènes mutés rarement dominé," a déclaré le professeur Biankin.

"L'essentiel est que nous devons vraiment commencer à penser à passer au séquençage du génome entier comme un impératif de diagnostic.

"Les patients de notre cohorte ont donné leur consentement avant l'opération - et nous avons été en mesure de suivre leurs progrès, en comparant leur survie avec les différents traitements qu'on leur a donnés.

«Faire un séquençage complet du génome nous a donné une image beaucoup plus claire que nous avions auparavant. Nous étions en mesure de refléter notre analyse sur les patients, et on a commencé à mieux voir l'association entre les analyses, les thérapies et les résultats.

"Beaucoup de différents types de catastrophe peuvent se produire dans un génome du cancer Ils peuvent être décrits de façon large et générique, comme les événements géographiques -. Tels que« volcan »,« tremblement de terre »ou« tempête »Vous ne pourrez jamais assister à deux éruptions de volcans identiques ou deux séismes identiques - mais il ya assez de similitude pour les regrouper.

"Lorsque vous séquencer un génome, vous pouvez dire si un volcan, tremblement de terre ou une tempête locale a eu lieu - métaphoriquement parlant, bien sûr."

"Lorsque vous séquencez seulement l'exome, vous pourriez voir un arbre tombé, mais vous ne saurez pas s.il a tombé à la suite d'un tremblement de terre, d'une tempête ou d'un autre facteur inconnu."

Une piste prometteuse au sortir de cette étude était la suggestion que les patients ayant des génomes «instables» ont tendance à bien réagir aux médicaments à base de platine, qui endommagent l'ADN ou, potentiellement, aux inhibiteurs de PARP plus récents, qui empêchent les cellules de réparer l'ADN.

"Alors que le génome du cancer est endommagé de façon lente biologiquement, il est endommagé d'une manière qui lui donne un avantage de survie", a déclaré Biankin.

"Si vous induisez encore plus de dommages  que cela, la cellule ne sera pas en mesure de se réparer elle-même de la façon dont une cellule normale le peut, et elle mourra. C'est l'idée d'agents endommageant l'ADN dans le cancer."

Le professeur Biankin prévoit de mener un essai clinique au Royaume-Uni pour les patients atteints de cancer du pancréas, un test avec beaucoup de sous-groupes différents"

"Ainsi, par exemple, si nous utilisons une nouvelle immunothérapie, et nous n'avons pas encore un biomarqueur, nous allons donner à tous les patients, et nous allons tester leurs génomes pour voir ceux qui répondent et ceux qui ne répondent pas.

«Nous aurons également les différents sous-types du génome qui sont sortis de cette étude - où, dans certains cas, nous pouvons voir que la mutation correspond à une cible de médicament particulier Nous allons sélectionner les groupes de patients et de tester la thérapie ciblée qui devrait marcher croyons-nous."

"Nous avons vraiment besoin de faire des études plus petites, à la recherche d'effets plus importants - et si nous échouons, nous échouerons rapidement et à moindre coût, et nous avons besoin aussi d'accepter un certain niveau de risque."

Lire aussi le sujet "Empêcher les métastases : on s'approche" un nouveau matériau le graphène...

A research team led by investigators from Mayo Clinic's campus in Jacksonville, Florida, and the University of Oslo, Norway, have identified a molecule that pushes normal pancreatic cells to transform their shape, laying the groundwork for development of pancreatic cancer -- one of the most difficult tumors to treat.

Their findings, reported in Nature Communications, suggest that inhibiting the gene, protein kinase D1 (PKD1), and its protein could halt progression and spread of this form of pancreatic cancer, and possibly even reverse the transformation.

"As soon as pancreatic cancer develops, it begins to spread, and PKD1 is key to both processes. Given this finding, we are busy developing a PKD1 inhibitor that we can test further," says the study's co-lead investigator, Peter Storz, Ph.D., a cancer researcher at Mayo Clinic.

"We need a new strategy to treat, and possibly prevent, pancreatic cancer. While these are early days, understanding one of the key drivers in this aggressive cancer is a major step in the right direction," he says.

In the U.S., pancreatic cancer is the fourth most common cause of deaths due to cancer, according to the American Cancer Society. A quarter of patients do not live longer than a year after diagnosis.

Pancreatic cancer can occur when acinar cells -- pancreatic cells that secrete digestive enzymes -- morph into duct-like structures. This usually occurs after injury or inflammation of the pancreas and is a reversible process. However, the presence of oncogenic signaling (Kras mutations, EGF-R) can push these duct cells to develop lesions that are at risk for tumor development.

To test PKD1's effect, the researchers used a 3-D model of pancreatic cells derived from a mouse. They manipulated PKD1 expression by either blocking the gene or inducing its activity. About a week after stimulating PKD1 expression, the researchers could see that acinar cells transformed to duct-like cells. Blocking PKD1 led to decreased formation of duct-like cells and lesions.

"This is a great model for examining what happens in a signaling pathway -- we can see the changes by simply using a microscope. This model tells us that PKD1 is essential for the initial transformation from acinar to duct-like cells, which then can become cancerous," Dr. Storz says. "If we can stop that transformation from happening -- or perhaps reverse the process once it occurs -- we may be able to block or treat cancer development and its spread."

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Une équipe de recherche dirigée par des chercheurs du campus de la Mayo Clinic de Jacksonville, en Floride, et l'Université d'Oslo, en Norvège, a identifié une molécule qui pousse les cellules pancréatiques normales à transformer leur forme, pour jeter les bases pour le développement du cancer du pancréas.

Leurs résultats, publiés dans Nature Communications, suggèrent que l'inhibition du gène, la protéine kinase D1 (PKD1), et de sa protéine pourrait arrêter la progression et la propagation de cette forme de cancer du pancréas, et peut-être même inverser la transformation.

"Dès que le cancer du pancréas se développe, il commence à se répandre, et PKD1 est la clé pour les deux processus. Compte tenu de cette constatation, nous sommes en train de développer un inhibiteur de PKD1 que nous pouvons tester plus avant" dit le co-chef de file l'enquêteur de l'étude, Peter Storz, Ph.D., chercheur sur le cancer à la Mayo Clinic.

«Nous avons besoin d'une nouvelle stratégie pour traiter, et peut-être éviter, le cancer du pancréas. La compréhension de l'un des facteurs clés dans ce cancer agressif est une étape importante dans la bonne direction," dit-il.

Le cancer du pancréas peut se produire lorsque les cellules acineuses - cellules pancréatiques qui sécrètent des enzymes digestives - se transforment en structures de type conduit. Cela se produit généralement après une blessure ou inflammation du pancréas et c'est un processus réversible. Cependant, la présence de la signalisation oncogénique (mutations de KRAS, EGF-R) peuvent pousser ces cellules conduits à développer des lésions qui sont à risque pour le développement de la tumeur.

Pour tester l'effet de PKD1, les chercheurs ont utilisé un modèle 3-D des cellules pancréatiques provenant d'une souris. Ils ont manipulé expression PKD1 en bloquant le gène ou en induisant son activité. Environ une semaine après la stimulation de l'expression PKD1, les chercheurs ont pu constater que les cellules acineuses se sont transformées en cellules de type conduit. Le blocage de PKD1 conduit à une diminution de la formation des cellules en forme de conduit et des lésions .

"Ce est un excellent modèle pour examiner ce qui se passe dans une voie de signalisation -. Nous pouvons voir les changements en utilisant simplement un microscope Ce modèle nous dit que PKD1 est essentiel pour la transformation initiale des acineuses aux cellules de type conduit, qui peuvent alors deviennent cancéreuses ", explique le Dr Storz. "Si nous pouvons arrêter cette transformation de se produire - ou peut-être inverser le processus une fois qu'il se produit - nous pourrions être en mesure de bloquer ou de traiter le développement du cancer et sa propagation."

Pancreatic cancer is one of the deadliest forms of the disease. The American Cancer Society's most recent estimates for 2014 show that over 46,000 people will be diagnosed with pancreatic cancer and more than 39,000 will die from it. Now, research led by Timothy J. Yen, PhD, Professor at Fox Chase Cancer Center, reveals that one reason this deadly form of cancer can be so challenging to treat is because its cells have found a way to sidestep chemotherapy. They hijack the vitamin D receptor, normally associated with bone health, and re-purposed it to repair the damage caused by chemotherapy. The findings, which will be published in the January 3 issue of the journal Cell Cycle, raise hopes that doctors will one day find a way to turn this process against the tumor and help chemotherapy do its job.

Most patients diagnosed with pancreatic cancer receive a drug called gemcitabine, which works by preventing cells from replicating their DNA -- thus stopping tumor cells from dividing and causing them to die off. Sadly, many patients die within a few months, often because their cancer finds a way to work around treatment. But how does that happen? "Maybe there is something we don't understand about how gemcitabine works," says Dr. Yen. "More likely, cancer cells have found a way to avoid DNA-damaging drugs."

To determine how pancreatic cancers sidestep chemotherapy and the effects of gemcitabine, Dr. Yen and his colleagues removed every one of the ~24,000 genes, one by one, in pancreatic cancer cells, exposed the cells to gemcitabine, and noted which gene "knockout" caused cells to be more sensitive to the drug.

One of those "knocked-out" genes was particularly important, namely, the gene for a protein which normally binds to vitamin D. "When we inactivated this vitamin D receptor in cancer cells and added gemcitabine, almost all of them died," says Dr. Yen.

That's when the researchers realized they had identified a key mechanism driving chemotherapeutic effectiveness against pancreatic cancer. "If we find a drug that inactivates the vitamin D receptor, it may allow gemcitabine to selectively kill pancreatic cancer cells while leaving healthy cells unharmed," says Dr. Yen. "Patients would just need to drink lots of milk or take calcium supplements to make sure their bones stay healthy."

Although the precise role of the vitamin D receptor in pancreatic cancer remains uncertain, it's clear that pancreatic cancer cells need it, says Dr. Yen. "Cancer cells are good at finding ways to survive," he explains. "We suspect that cancer cells hijacked the vitamin D receptor and reassigned it to perform other cellular functions, such as by repairing DNA damage caused by gemcitabine so the cancer can continue to divide and spread."

Although pancreatic cancer cells need the vitamin D receptor to survive, other normal cells don't, which Yen says is good news for patients because future cancer treatments can knock out the receptor without causing too much collateral damage or side effects, as long as patients take calcium supplements to keep their bones healthy.

"By knocking out the vitamin D receptor, we could inactivate that DNA repair process that is allowing drug-treated tumor cells to live. As a result, we could eliminate more cancer cells at the outset," says Dr. Yen. "The Pancreatic Cancer Action Network has launched an initiative to double patients' survival by 2020; with this new finding, we believe it's a step in the right direction."

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Maintenant, la recherche menée par Timothy J. Yen, PhD, Professeur à Fox Chase Cancer Center, révèle que l'une des raisons de cette forme de cancer est si difficile à traiter c'est parce que ses cellules ont trouvé un moyen de contourner la chimiothérapie. Ils détournent le récepteur de la vitamine D, normalement associée à la santé des os, et re-proposait afin de réparer les dommages causés par la chimiothérapie. Les résultats, qui seront publiés dans le numéro de Janvier 3 de la revue Cell Cycle, permettent d'espérer que les médecins seront un jour trouver un moyen de transformer ce processus contre la tumeur et une chimiothérapie aider faire son travail.

La plupart des patients diagnostiqués avec un cancer du pancréas reçoivent un médicament appelé gemcitabine, qui agit en empêchant les cellules de répliquer leur ADN - empêchant ainsi les cellules tumorales de se diviser et les obligeant à meurir. Malheureusement, de nombreux patients meurent, souvent parce que leur cancer trouve un moyen de contourner le traitement. Mais comment ça se fait? "Peut-être il ya quelque chose que nous ne comprenons pas comment dans le fonctionnement de la gemcitabine" explique le Dr Yen. "Mais plus probablement, les cellules cancéreuses ont trouvé un moyen d'éviter les médicaments qui endommagent l'ADN."

Pour déterminer comment les cancers du pancréas contournent la chimiothérapie et les effets de la gemcitabine, le Dr Yen et ses collègues ont enlevés chacun des 24 000 gènes ~, un par un, dans les cellules cancéreuses pancréatiques, les cellules exposées à la gemcitabine, et ont noté lequel des gènes "knockoutés" avaient amenées les cellules à être plus sensibles au médicament.

Un de ces gènes "assommé" était particulièrement important, à savoir, le gène d'une protéine qui se lie normalement à la vitamine D. «Lorsque nous avons inactivé ce récepteur de la vitamine D dans les cellules cancéreuses et ajouté la gemcitabine, la quasi-totalité d'entre elles sont mortes», a dit le Dr Yen.

C'est alors que les chercheurs ont réalisé qu'ils avaient identifié un mécanisme clé concernant l'efficacité chimiothérapeutique contre le cancer du pancréas. "Si nous trouvons un médicament qui inactive le récepteur de la vitamine D, cela pourrait permettre à la gemcitabine de tuer sélectivement les cellules cancéreuses pancréatiques tout en laissant les cellules saines indemne," explique le Dr Yen. «Les patients auraient juste besoin de boire beaucoup de lait ou de prendre des suppléments de calcium pour s'assurer que leurs os à restent en bonne santé."

Bien que le rôle précis du récepteur de la vitamine D dans le cancer du pancréas reste incertain, il est clair que les cellules cancéreuses pancréatiques en ont besoin, explique le Dr Yen. "Les cellules cancéreuses sont bonnes pour trouver des moyens pour survivre," explique t-il. "Nous soupçonnons que les cellules cancéreuses ont détourné le récepteur de la vitamine D et l'ont réaffecté pour effectuer d'autres fonctions cellulaires, telles que par la réparation des dommages causés à l'ADN par gemcitabine de sorte que le cancer peut continuer à se diviser et à se propager."

Bien que les cellules de cancer du pancréas ont besoin du récepteur de la vitamine D pour survivre, les autres cellules normales n'ont pas ce besoin, c'est une bonne nouvelle pour les patients parce que les traitements du cancer futurs peuvent assommer le récepteur sans causer trop dommages secondaires ou trop effets collatéraux, tant que les patients prendre des suppléments de calcium pour garder leurs os en santé.

"En frappant le récepteur de la vitamine D, nous pourrions inactiver ce processus de réparation d'ADN qui permet aux cellules tumorales traitées avec le médicament de vivre. En conséquence, nous pourrions éliminer plus de cellules cancéreuses au départ," explique le Dr Yen. "Le réseau d'action du cancer du pancréas a lancé une initiative visant à doubler la survie des patients d'ici 2020, avec cette nouvelle découverte, nous croyons que c'est un pas dans la bonne direction."

C'est le même sujet que plus bas sur le virus de l'herpès simplex employé contre le cancer du pancréas mais l,article semble un peu plus étoffé et il y a même une vidéo de Pierre Cordelier, un jeune médecin sympathique qui explique le procédé :
http://www.futura-sciences.com/magazines/sante/infos/actu/d/medecine-virus-lutter-cancer-pancreas-56824/


Une efficacité démontrée in vitro et in vivo
In vitro, le virus se comporte comme attendu : il n’affecte pas les cellules saines du pancréas mais se multiplie dans les cellules cancéreuses, se propage dans les cellules malades voisines et les élimine. Les chercheurs ont donc fait le test in vivo, sur des tumeurs humaines greffées à des souris. Une unique injection du virus modifié, associée à une chimiothérapie, a drastiquement réduit la taille des tumeurs, sans effet indésirable dangereux pour les animaux.

« Cette approche oncolytique est étudiée depuis longtemps pour une raison simple : alors qu’une cellule saine lutte efficacement contre la réplication d’un virus, une cellule cancéreuse est beaucoup plus vulnérable. Le processus de cancérisation fait sauter des verrous protecteurs, facilitant l’entrée et la réplication des virus dans ces cellules malades », explique Pierre Cordelier, responsable de l’étude et directeur de recherche au Centre de recherche en cancérologie de l’Oncopôle de Toulouse. « Mais il faut utiliser un virus qui reconnaisse très spécifiquement les cellules concernées et très efficace d’emblée, car le traitement repose sur une injection intratumorale unique. Nous supposons en effet qu’une seconde injection déclencherait une réaction immunitaire rapide, qui entraînerait la neutralisation du virus », explique-t-il.

Avec ces travaux, les chercheurs ont apporté la preuve du concept de l’efficacité de ce virus modifié. « Il s’agit d’une nouvelle ère thérapeutique contre le cancer du pancréas, estime Pierre Cordelier. Plus rien ne s’oppose au lancement d’un essai clinique chez l’homme, si ce n’est l’organisation, la réglementation et le coût », explique-t-il. « Mais, compte tenu de la pauvreté de l’arsenal thérapeutique contre ces tumeurs et de notre expérience dans ce domaine, il y a de bonnes chances pour que cela ait lieu ! Au cours de cet essai il faudra par ailleurs rechercher des marqueurs prédictifs de réponse au traitement, afin de pouvoir, à terme, administrer le virus aux patients qui en bénéficieront le plus », conclut le chercheur.

La jeune société Ecrins Therapeutics vient de lancer, fin décembre, une levée de fonds de 500 000 euros sur Crowd Avenue, la plate-forme de crowdfunding dédiée aux start-up de Rhône-Alpes et développée en partenariat entre la CCI de Lyon et WiSEED. Cette entreprise de biotechnologie grenobloise, née en 2010, développe un candidat-médicament innovant pour le traitement du cancer.

Ce candidat-médicament (ET-D5) représente un réel espoir pour le traitement de certains cancers graves car il possède une double activité : antiproliférative, et anti-vasculaire. Il prive simultanément les tumeurs d’oxygène et de nutriments, provoquant ainsi la mort des cellules malignes. ET-D5 possède une cible thérapeutique originale : il est le premier inhibiteur de PP1 (sa protéine-cible moléculaire) à entrer en essai clinique pour le traitement du cancer. Cette nouvelle molécule qui a fait l'objet d'une publication scientifique en avril 2014 dans le "Journal de la Recherche sur le Cancer » (JCR), pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques contres certains cancers agressifs, et notamment.

Autre avantage de cette molécule : elle est administrable par voie orale, un plus de taille pour le confort des malades. Ces 500 000 euros permettront d'achever les dernières étapes du développement préclinique et de commencer ensuite le premier essai clinique chez l’homme au centre Léon Bérard de Lyon.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Toujours sur le front du cancer, Outre-Atlantique, des chercheurs américains de la Mayo Clinic ont annoncé en mai 2014 qu'une femme de 49 ans qui luttait contre un cancer métastasé de la moelle osseuse, était en rémission totale, après l’injection d’une dose massive de virus modifiés de la rougeole. Cette piste thérapeutique des virus modifiés pour combattre le cancer semble extrêmement prometteuse puisqu'il y a quelques jours, une équipe de l'Inserm, basée à Toulouse, a révélé les premiers essais très encourageants, contre le redoutable cancer du , d'utilisation d'un virus modifié, dérivé d'herpès simplex.

http://www.rtflash.fr/tag/cancer

Voir plus bas aussi, (la même nouvelle rapportée juste un peu différemment.

New research from the University of Michigan Comprehensive Cancer Center helps explain why pancreatic cancer is so lethal, with fewer than a third of patients surviving even early stage disease.

The researchers found a gene known to be involved in nearly 90 percent of pancreatic cancers promotes cancer growth and spread. The gene, ATDC, plays a key role in how a tumor progresses from a preinvasive state to an invasive cancer to metastatic cancer.

"We know that patients with the earliest stage of pancreatic cancer have a survival rate of only 30 percent. This suggests that even in that very early stage of invasive cancer there are already cells that have spread to distant parts of the body," says study author Diane M. Simeone, M.D., director of the Pancreatic Cancer Center at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center.

"This study sheds important light on what it is about pancreatic cancer that makes it so aggressive early in the game," she adds. The study appears Jan. 15 in Genes and Development.

Researchers used a mouse model to replicate pancreatic cancer as it appears in humans. They also studied pancreatic cancer tissue samples and samples of pre-invasive pancreatic lesions. They found ATDC was expressed in a subset of the pre-invasive cells and played a role in the development of pancreatic cancer stem cells, the small number of cells in a tumor that fuel its growth and spread. This suggests that ATDC promotes a tumor's invasiveness and spread early in the course of disease.

The researchers suspect that ATDC may be a potent drug target. No drugs currently exist to target this pathway in part because researchers do not understand the crystal structure of the protein. Simeone's team, working with the University of Michigan Center for Structural Biology has made crystals of the protein and begun to create a three-dimensional structure that they can use as a model for drug development.

Preliminary data suggests that ATDC may also play a role in other cancer types, including bladder, ovarian, colorectal and lung cancers and multiple myeloma. But, Simeone notes, it's particularly critical to find new treatment options for pancreatic cancer. About 46,400 Americans will be diagnosed with pancreatic cancer this year, and more than 39,000 will die of the disease. Pancreatic cancer is expected to become the second-leading cause of cancer death in the United States by 2030.

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Une nouvelle étude de l'Université du Michigan Comprehensive Cancer Center contribue à expliquer pourquoi le cancer du pancréas est si mortelle.

Les chercheurs ont découvert qu'un gène connu pour être impliqué dans près de 90 pour cent des cancers du pancréas favorise la croissance et la propagation du cancer. Le gène, ATDC, joue un rôle clé dans la façon dont une tumeur progresse d'un état pré-invasives pour un cancer invasif du cancer métastatique.

«Nous savons que les patients atteints du stade le plus précoce du cancer du pancréas ont un taux de seulement 30 pour cent de survie. Cela suggère que même dans ce stade très précoce du cancer invasif, il existe déjà des cellules qui se sont propagées à d'autres parties du corps," explique l'étude Auteur Diane M. Simeone, MD, directeur du Centre du cancer du pancréas à l'Université du Michigan Comprehensive Cancer Center.

«Cette étude met en lumière importante sur ce qui, pour le cancer du pancréas, le rend si agressif précocément», ajoute-elle. L'étude paraît le 15 janvier dans Genes and Development.

Les chercheurs ont utilisé un modèle de souris pour reproduire le cancer du pancréas tel qu'il apparaît chez les humains. Ils ont également étudié des échantillons et des échantillons de lésions pancréatiques pré-invasives  et des tissus du cancer du pancréas. Ils ont trouvé que ATDC a été exprimé dans un sous-ensemble des cellules pré-invasives et a joué un rôle dans le développement des cellules souches cancéreuses pancréatiques, le petit nombre de cellules dans une tumeur qui alimentent leur croissance et leur propagation. Ceci suggère que ATDC favorise l'invasivité d'une tumeur et s'étend au début de l'évolution de la maladie.

Les chercheurs soupçonnent que ATDC peut être une cible de médicament puissant. Il n'y a aucun médicament actuellement pour cibler cette voie en partie parce que les chercheurs ne comprennent pas la structure cristalline de la protéine. L'équipe de Simeone, en collaboration avec l'Université de Michigan Centre pour la biologie structurale a fait des cristaux de la protéine et commencé à créer une structure en trois dimensions qu'ils peuvent utiliser comme un modèle pour le développement de médicaments.

Les données préliminaires suggèrent que ATDC peut également jouer un rôle dans d'autres types de cancer, y compris la , de l' , du et les cancers du et le myélome multiple. Mais, Simeone note qu'il est particulièrement essentiel de trouver de nouvelles options de traitement pour le cancer du pancréas.

TOULOUSE, France – Une équipe de chercheurs français a mis au point un virus qui pourrait détruire les cellules malignes du cancer du pancréas.
Des scientifiques de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale à Toulouse en France, ont modifié le virus dérivé de l’Herpes simplex afin de le rendre inoffensif pour les cellules saines. Ils l’ont ensuite testé sur des cellules du cancer du pancréas en laboratoire et ont constaté que le virus parvenait à les détruire.
Lorsqu’il est administré à des souris, ce virus modifié ne détruit pas totalement les tumeurs cancéreuses, mais réussit à en réduire considérablement la taille lorsqu’il est associé à un traitement de chimiothérapie, et ce sans effets nocifs pour les rongeurs.
«Il s’agit d’une nouvelle ère thérapeutique contre le cancer du pancréas. Plus rien ne s’oppose au lancement d’un essai clinique chez l’homme, si ce n’est l’organisation, la réglementation et le coût», s’est réjoui Pierre Cordelier, responsable de l’étude et directeur de recherche au Centre de recherche en cancérologie de l’Oncopôle de Toulouse.

Cold Spring Harbor and Bethpage, N.Y. -- Pancreatic cancer is one of the most deadly forms of cancer, with only 6 percent of patients surviving five years after diagnosis. Today, Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) and The Lustgarten Foundation jointly announce the development of a new model system to grow both normal and cancerous pancreatic cells in the laboratory. Their work offers the potential to change the way pancreatic cancer research is done, allowing scientists to interrogate the pathways driving this devastating disease while searching for new drug targets.

In work published in Cell, the research team describes a three-dimensional "organoid" culture system for pancreatic cancer. Co-led by David Tuveson, CSHL Professor and Director of Research for The Lustgarten Foundation, and Hans Clevers, Professor and Director of the Hubrecht Institute and President of the Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences, the team developed a method to grow pancreatic tissue not only from laboratory mouse models, but also from human patient tissue, offering a path to personalized treatment approaches in the future.

All cancer research relies on a steady supply of cells -- both normal and cancerous -- that can be grown in the laboratory. By comparing normal cells to cancer cells, scientists can then identify the changes that lead to disease. However, both types of pancreatic cells have been extremely difficult to culture in the laboratory.

Furthermore, the normal ductal cells that are able to develop into pancreatic cancer represent about 10 percent of the cells in the pancreas, complicating efforts to pinpoint the changes that occur as the tumor develops. Until now, scientists have been entirely unable to culture human normal ductal pancreatic cells under standard laboratory conditions. Because of these limitations, most pancreatic cancer research relies on genetically engineered mouse models of the disease, which can take up to one year to generate. "With this development, we are now able to culture both mouse and human organoids, providing a very powerful tool in our fight against pancreatic cancer," explains Tuveson.

The organoids are entirely made up of ductal cells, eliminating the surrounding cell types that often contaminate samples from the pancreas. They grow as hollow spheres within a complex gel-like substance filled with growth-inducing factors and connecting fibers. Once they have grown to a sufficient size, the organoids can be transplanted back into mice, where they fully recapitulate pancreatic cancer. "We now have a model for each stage in the progression of the disease," says Chang-Il Hwang, Ph.D., one of the lead authors working in The Lustgarten Foundation's Pancreatic Cancer Research Lab at CSHL directed by Dr. Tuveson.

Traditionally, cancer cells are isolated during surgery or autopsies. Unfortunately, approximately 85 percent of cancer patients are ineligible for surgery at the time of diagnosis, either because the tumor is entwined in critical vasculature or the disease has progressed too far. Researchers therefore have had limited access to patient samples. The new research provides a way for scientists to grow organoids from biopsy material, which is comparatively easy to obtain. "Biopsies are the standard for diagnosis," says Dannielle Engle, Ph.D., also a lead author on the paper. "We can now rapidly generate organoids from any patient, which offers us the potential to study the disease in a much wider population."

The team is now working to create a repository of pancreatic tumor samples, coordinating with the National Cancer Institute. "We hope to make this available to the entire pancreatic cancer research community," says Tuveson. Additionally, Lindsey Baker, Ph.D., another lead author of the paper, has started holding an "organoid school" for other researchers, and has already taught six laboratories from around the world this technique.

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Aujourd'hui, Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) et La Fondation Lustgarten annoncent conjointement le développement d'un nouveau système modèle pour cultiver des cellules pancréatiques normales et cancéreuses en laboratoire. Leur travail offre la possibilité de changer la façon dont la recherche sur le cancer du pancréas est fait, permettant aux scientifiques d'interroger les voies qui conduisent cette maladie dévastatrice tout en recherchant de nouvelles cibles médicamenteuses.

Dans un travail publié dans Cell, l'équipe de recherche décrit un système de culture tridimensionnelle "organoïde» pour le cancer du pancréas. L'équipe a développé une méthode pour cultiver des tissus du pancréas non seulement à partir des modèles de souris de laboratoire, mais aussi à partir de tissu d'un patient humain, offrant un chemin de méthodes de traitements personnalisées à l'avenir.

Toutes les recherches sur le cancer repose sur un approvisionnement régulier de cellules - normales et cancéreuses - qui peut être cultivée en laboratoire. En comparant les cellules normales en cellules cancéreuses, les scientifiques peuvent alors identifier les modifications qui conduisent à des maladies. Cependant, les deux types de cellules pancréatiques ont été extrêmement difficile à obtenir de cultures en laboratoire.

En outre, les cellules canalaires normales qui sont capables de se développer en cancer du pancréas représentent environ 10 pour cent des cellules du pancréas, ce qui complique les efforts visant à identifier les changements qui se produisent que la tumeur se développe. Jusqu'à présent, les scientifiques ont été entièrement incapables de cultiver des cellules normales canalaires pancréatiques humaines dans des conditions de laboratoire standard. En raison de ces limitations, la plupart des recherches sur le cancer du pancréas s'appuie sur des modèles de souris génétiquement modifiées de la maladie, ce qui peut prendre jusqu'à un an à générer. "Avec ce développement, nous sommes maintenant en mesure de cultiver à la fois des souris et des organoïdes humaines, ce qui fournit un outil très puissant dans notre lutte contre le cancer du pancréas», explique Tuveson.

Les organites sont entièrement constitués de cellules canalaires, en éliminant les types de cellules environnantes qui contaminent souvent des échantillons de pancréas. Ils se développent à l'intérieur des sphères creuses comme une substance analogue à un gel complexe rempli avec des facteurs de croissance et induisant des fibres de liaison. Une fois qu'ils ont atteint une taille suffisante, les organites peuvent être transplantées dans des souris, où ils récapitulent entièrement le cancer du pancréas. "Nous avons maintenant un modèle pour chaque étape de la progression de la maladie», dit Chang-Il Hwang, Ph.D., l'un des principaux auteurs travaillant dans le cancer du pancréas Research Lab de la Fondation Lustgarten au CSHL dirigé par le Dr Tuveson.

Traditionnellement, les cellules cancéreuses sont isolées pendant la chirurgie ou autopsie. Malheureusement, environ 85 pour cent des patients atteints de cancer ne sont pas admissibles pour la chirurgie au moment du diagnostic, soit parce que la tumeur est enlacé dans le système vasculaire critique ou soit que la maladie ait progressé trop loin. Les chercheurs ont donc un accès limité aux échantillons de patients. La nouvelle recherche fournit un moyen pour les scientifiques de se développer des organoïdes par biopsie, qui est relativement facile à obtenir. "Les biopsies sont la norme pour le diagnostic», dit Dannielle Engle, Ph.D., également auteur principal sur le papier. "Nous pouvons maintenant générer rapidement des organites de n'importe quel patient, ce qui nous offre la possibilité d'étudier la maladie dans une population beaucoup plus large."

L'équipe travaille actuellement à créer un référentiel des échantillons de tumeurs pancréatiques, en coordination avec l'Institut national du cancer. "Nous espérons les rendre accessibles à l'ensemble de la communauté de recherche sur le cancer du pancréas», dit Tuveson. En outre, Lindsey Baker, Ph.D., un autre auteur principal du document, a commencé à organiser une «école organoïde" pour d'autres chercheurs, et a déjà enseigné à six laboratoires du monde entier cette technique.

A new combination of two different approaches -- virotherapy and immunotherapy -- is showing 'great promise' as a treatment for pancreatic cancer, according to new research.

The study, funded by the UK charity Pancreatic Cancer Research Fund, investigated whether the effectiveness of the Vaccinia oncolytic virus -- a virus modified to selectively infect and kill cancer cells -- as a treatment for pancreatic cancer, would be improved by arming it with a gene which modulates the body's immune system.

Despite laboratory studies which show that they can both kill cancer cells and provide immunity against cancer regrowth, oncolytic viruses have not performed well in clinical trials, as the immune system naturally attacks the virus before it can be effective.

The QMUL team, at Barts Cancer Institute, armed the Vaccinia virus with a copy of the interleukin-10 (IL-10) gene, which would express proteins in the cancer cell once infected by the Vaccinia. These proteins are important in cell signalling -- but are also known to dampen the immune response -- and the researchers hoped that this would allow the virus to take hold and persist for longer.

"Many viruses use IL-10 to hide from the host's immune system, so we thought we'd use this natural strategy to investigate whether it would improve Vaccinia's effectiveness," said Dr Yaohe Wang, who led the research.

The research team first confirmed in the cell lines that arming Vaccinia with IL-10 would not compromise Vaccinia's anti-cancer effects. They then conducted tests comparing the effectiveness of Vaccinia and Vaccinia armed with IL-10 on mice with pancreatic cancer and a group of transgenic mice specially bred to develop a more human form of the disease.

After six weeks, 87.5 per cent of all the mice treated with the combination approach were completely clear of tumours compared with 42.8 per cent of those treated with Vaccinia alone.

In the transgenic mice group, the average survival rate almost doubled from 69.7 days for 138.5 days.

Four weeks after being completely clear of primary tumours, pancreatic cancer cells were reintroduced into the mice. No further doses of armed or unarmed virus were given. Whilst the cancer cells grew again in both groups, after 32 days all animals bar one were once again completely clear of cancer.

Interestingly, the regrowth was much slower in the mice originally treated with IL-10 armed Vaccinia and the mice in this group were free of cancer in only 18 days.

"This corresponds with recently published research which has suggested that IL-10 has its own anticancer properties when delivered directly into tumour tissue," says Dr Wang.

He continued: "These are exciting results, but we still have several questions. Our results show that in mice IL-10 suppresses antiviral immunity but boosts anti-tumour immunity -- but exactly how IL-10 makes this happen remains unclear. This is something we're already investigating as understanding this mechanism will provide a foundation for designing clinical trials to treat pancreatic cancer with this IL-10 armed virus."

Maggie Blanks, CEO of the Pancreatic Cancer Research Fund said: "Much more research is needed, but these early results show there's some potential here. Pancreatic cancer desperately needs a radical new approach to see improvement in survival, so a new treatment that also offers protection against disease recurrence would be an extremely important development."

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Une nouvelle combinaison de deux approches différentes - virothérapie et immunothérapie - montre «une grande promesse» comme traitement pour le cancer du pancréas, selon une nouvelle étude.

L'étude, financée par le Fonds de recherche en cancer du pancréas au Royaume-Uni, cherché à savoir si l'efficacité du virus oncolytique vaccine - un virus modifié pour infecter et tuer sélectivement des cellules cancéreuses - comme traitement pour le cancer du pancréas, serait améliorée en l'armant d'un gène qui module le système immunitaire du corps.

Malgré des études de laboratoire qui montrent qu'ils peuvent à la fois tuer les cellules cancéreuses et de fournir une immunité contre la repousse du cancer, les virus oncolytiques ne ont pas obtenu de bons résultats dans les essais cliniques, car le système immunitaire attaque naturellement le virus avant qu'il peut être efficace.

L'équipe QMUL, à l'Institut du cancer Barth, a armé le virus de la vaccine avec une copie du gène de l'interleukine-10 (IL-10), qui expriment des protéines dans la cellule cancéreuse une fois infecté par le virus de la vaccine. Ces protéines sont importantes dans la signalisation cellulaire - mais sont également connus pour amortir la réponse immunitaire - et les chercheurs espéraient que ça permettre au virus de se répandre et à durer plus longtemps.

"De nombreux virus utilisent IL-10 pour se cacher du système immunitaire de l'hôte, et nous pensions que nous utiliserions cette stratégie naturelle afin d'examiner si cela permettrait d'améliorer l'efficacité de la vaccine," a déclaré le Dr Yaohe Wang, qui a dirigé la recherche.

L'équipe de recherche a confirmé la première fois que l'armement de la vaccine avec de l'IL-10 ne compromettrait pas les effets anti-cancer de la vaccine. Ils ont ensuite procédé à des tests comparant l'efficacité de la vaccine et la vaccine armé d'IL-10 sur des souris atteintes d'un cancer du pancréas et un groupe de souris transgéniques spécialement élevés pour développer une forme plus humaine de la maladie.

Après six semaines, 87,5 pour cent de toutes les souris traitées avec l'approche de combinaison étaient complètement claire de tumeurs par rapport aux 42,8 pour cent de ceux traités avec de la vaccine seul.

Dans le groupe de souris transgéniques, le taux moyen de survie a presque doublé, passant de 69,7 jours pour les 138,5 jours.

Quatre semaines après avoir été tout à fait clair des tumeurs primaires, des cellules de cancer du pancréas ont été réintroduits dans les souris. Aucune autre dose de virus armé ou non n'ont été donnés. Alors que les cellules cancéreuses ont à nouveau augmenté dans les deux groupes, après 32 jours tous les animaux étaient une fois de plus tout à fait clair du cancer.

Fait intéressant, la repousse est beaucoup plus lente chez les souris traitées avec de la Vaccine armée de l'IL-10 dans ce groupe les souris étaient libres de cancer en seulement 18 jours.

"Cela correspond à la recherche récemment publié qui a suggéré que l'IL-10 a ses propres propriétés anticancéreuses lors de la livraison directement dans le tissu de la tumeur», explique le Dr Wang.

Il a poursuivi: «Ces résultats sont intéressants, mais nous avons encore plusieurs questions Nos résultats montrent que chez des souris IL-10 supprime l'immunité antivirale, mais stimule l'immunité anti-tumorale - mais exactement comment l'IL-10 rend cela possible reste incertain C'est quelque chose que nous sommes déjà en train d'investiger et dont la compréhension va fournir une base pour la conception d'essais cliniques pour traiter le cancer du pancréas par ce virus armés iL-10 ".

Maggie Blanks, chef de la direction du Fonds de recherche sur le cancer du pancréas a déclaré: «Beaucoup plus de recherche est nécessaire, mais ces premiers résultats montrent qu'il y a un certain potentiel ici, le cancer du pancréas a désespérément besoin d'une nouvelle approche radicale pour voir une amélioration de la survie, donc tant d'un nouveau traitement que des offres aussi. La protection contre la récurrence de la maladie serait un développement extrêmement important. "

A technique that can identify causes of cancer invisible to genetic sequencing has uncovered large sets of previously unknown pancreatic cancer genes. It is hoped that this study will boost research into a disease that is still poorly understood and for which five-year survival rates have stood at around 5 per cent for the past four decades.

The technique works by introducing sections of DNA called piggyBac transposons into the mouse genome. Transposons jump around within the genome, reinserting themselves at random and causing a different mutation in each cell of the mouse. This triggers cancer development, and tracking the transposon´s fingerprints in the tumours allows discovery of the affected cancer-causing genes. The PiggyBac tool was engineered for the first time to allow cancer induction in individual tissues within the mouse, and the method can now be used to study any type of cancer.

While genome sequencing can identify all categories of genetic alterations with high accuracy, some of these changes are difficult to interpret. For example, hundreds or thousands of genes are found to be transcriptionally or epigenetically dysregulated within a cancer, meaning that they are not mutated but just being turned on or off. Pinpointing the few cancer-causing events among these large gene sets is extremely difficult. PiggyBac screening can facilitate this search for the needle in the haystack because transposons jump directly into the relevant genes. Moreover, the tool monitors tumour development in mice and therefore researchers are also able to see the consequences of cancerous mutations and how they help the disease to progress.

"Recent advances in cancer genome sequencing have given extraordinary insights into the genetic events underlying cancer. Nevertheless, we are still far from understanding the complexity of the molecular processes driving cancer development," says Professor Roland Rad, from the Technische Universität München and the German Cancer Research Center. "Unbiased genome-wide screening in mice allows us to see cancer from a different angle and answer biological questions that cannot be addressed with other approaches."

The study has identified many genes previously unknown to be involved in pancreatic cancer, including Foxp1, which was hit by transposons at very high frequencies in the 49 mouse tumours studied. Where Foxp1 was induced, tumours spread from the pancreas to other organs, suggesting that the gene drives cancer progression. This finding was confirmed when researchers looked at human samples and found high levels of the FOXP1 gene product in cancers that had metastasised.

In a number of mice, transposons had become inserted in noncoding regions of the genome. These insertions pinpointed enhancer areas, which are involved in the regulation of cancer-causing genes. In addition, similarly to humans, mice developed various subtypes of pancreatic cancer, which not only have distinctive microscopic appearances but also show different clinical behaviours. The study discovered molecular processes being responsible for triggering the formation of these cancer subtypes.

Researchers will now be able to look more closely at the pancreatic cancer genes that have been discovered by this study in the hope of finding effective drugs for a disease that is set to be the second leading cause of cancer death by 2030. Laboratories have also begun using the technique to investigate cancers in other tissues.

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Une technique qui permet d'identifier les causes du cancer invisibles à un séquençage génétique a découvert de grands ensembles de gènes du cancer du pancréas précédemment inconnues. Il est à espérer que cette étude stimulera la recherche sur une maladie qui est encore mal comprise.

La technique fonctionne en introduisant des sections d'ADN appelée transposons (piggyBac) dans le génome de la souris. Les transposons sautent autour de l'intérieur du génome, se réinsére de façon aléatoire et provoque une mutation différente dans chaque cellule de la souris. Cela déclenche le développement du cancer, et le chemin des transposon's laisse des empreintes digitales dans les tumeurs et permet la découverte des gènes cancérigènes affectées. L'outil Piggybac a été conçu pour la première fois pour permettre l'induction du cancer dans les tissus individuels au sein de la souris, et la méthode peut maintenant être utilisée pour étudier tout type de cancer.

Bien que le séquençage du génome peut identifier toutes les catégories de modifications génétiques avec une grande précision, certains de ces changements sont difficiles à interpréter. Par exemple, des centaines ou des milliers de gènes se trouvent être dérégulés ou transcrits épigénétiquement dans un cancer, ce qui signifie qu'ils ne sont pas mutés, mais juste activés ou désactivés. Repérer les quelques événements cancérigènes parmi ces grands ensembles de gènes est extrêmement difficile. Le dépistage au PiggyBac peut faciliter cette recherche de l'aiguille dans la botte de foin parce les transposons sautent directement dans les gènes pertinents. En outre, l'outil surveille le développement des tumeurs chez les souris et donc les chercheurs sont également en mesure de voir les conséquences de mutations cancéreuses et comment ils aident la maladie de progresser.

"Les récents progrès dans le séquençage du génome du cancer ont donné des idées extraordinaires sur les événements génétiques sous-jacents au cancer. Néanmoins, nous sommes encore loin de comprendre la complexité des processus moléculaires de la conduite du développement du cancer», explique le professeur Roland Rad: «Le dépistage du génome entier chez la souris nous permet de voir le cancer à partir d'un angle différent et répondre aux questions biologiques qui ne peuvent pas être traitées avec d'autres approches."

L'étude a identifié de nombreux gènes précédemment inconnus qui sont ou pourraient être impliqués dans le cancer du pancréas, y compris Foxp1, qui a été frappé par les transposons à de très hautes fréquences dans les tumeurs de 49 souris étudiés. Lorsque Foxp1 a été induite, les tumeurs du pancréas se sont essaimées à d'autres organes, ce qui suggère que le gène entraîne la progression du cancer. Cette constatation a été confirmée lorsque les chercheurs ont examiné des échantillons humains et ont trouvé des niveaux élevés de produit du gène de FOXP1 dans les cancers qui avaient métastasés.

Dans un certain nombre de souris, les transposons sont arrivés dans les régions non codantes du génome. Ces insertions repérées sont des zones d'amplification, qui sont impliqués dans la régulation des gènes causant le cancer. En outre, de même que pour les humains, les souris ont développé divers sous-types de cancer du pancréas, qui non seulement ont des apparences microscopiques distinctives mais qui montrent aussi différents comportements cliniques. L'étude a découvert que les processus moléculaires étant responsable du déclenchement de la formation de ces sous-types de cancer.

Les chercheurs vont maintenant être capable de regarder de plus près les gènes du cancer du qui ont été découverts par cette étude dans l'espoir de trouver des médicaments efficaces pour une maladie qui est configuré pour être la deuxième cause de décès par cancer en 2030. Les laboratoires ont également commencé à utiliser la technique pour enquêter d'autres cancers.

Un bout d'entrevue que je lis sur "AsCO POST" qui me surprend, on y parle de chimiothérapie efficaces pour le cancer du pancréas et de rémission.


Entrevue de Margaret Tempero

Major Advances
Avancées majeures

What have been the biggest advances in pancreatic cancer seen during your career?

Quelles ont été les avancées majeures dans la recherche sur le cancer du pancréas que vous avez vu dans votre carrière ?

The recent introduction of some reasonably effective combination chemotherapies is an important advance. Considering where we were a decade ago, having the opportunity to treat patients now and see them go into remission and then be able to take them off treatment for observation is nothing short of miraculous. Now that we have disease-stabilizing chemotherapy, it will allow us to go to the next level, where we’ll be able to try some of the newer strategies that we’ve only dreamed of trying in pancreatic cancer.
La récente introduction de quelques combinaison de chimiothérapie raisonnablement efficaces a été une avance considérable. considérant ou nous étions il y aune décennie, avoir l'opportunité de traiter des patients maintenant et de les voir en rémission et de les sortir des traitements n'est rien de moins qu'un miracle. Maintenant nous avons des chimiothérapies stabilisatrices, cela nous permettra d'aller à un autre niveau, ou nous serons capaples d'essayer de nouvelles stratégies desquelles nous ne pouvions que rêver.

The other major advance, which has accelerated our ability to understand the biology of this disease, has been the introduction of cutting-edge genetically engineered mouse models, a technology that has evolved over the past 10 years or so. These models mimic the disease as they reproduce genetic alterations implicated in the progression of pancreatic cancer, and they will have a huge impact on our approach to developing new therapies as we move forward.

L'autre avancée majeure, qui a accélérée notre capacité de comprendre la biologie de la maladie ce sont les souris modifiées génétiquement de nouvelle génération qui a évolué depuis 10 ans environ. Ces nouveaux modèles de la maladie parce qu'ils reproduisent les altérations génétique impliquées dans la progression du cancer du pancréas auront un impact énorme sur notre approche pour développer de nouvelles thérapies comme nous avancons dans notrer travail.

http://www.ascopost.com/issues/november-15,-2014/pancreatic-cancer-in-2014.aspx

Cleveland BioLabs, Inc. and Roswell Park Cancer Institute (RPCI) has announced the publication of studies in Oncotarget describing the preclinical efficacy of Curaxin CBL0137 as a single agent and in combination with the current standard-of-care therapy, gemcitabine, against different models of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA), including models of gemcitabine-resistant tumors. The reported studies were conducted by scientists at Roswell Park, SUNY Downstate Medical Center and Buffalo Biolabs, LLC.

Pancreatic cancer is the fourth leading cause of cancer-related death in the United States and is one of the few cancers for which survival has not improved substantially over nearly 40 years. Pancreatic cancer has the highest mortality rate of all major cancers; 94% of pancreatic cancer patients will die within five years of diagnosis (American Cancer Society: Cancer Facts & Figures 2014).

CBL0137 is a small molecule that modulates several important signaling pathways involved in the pathogenesis of PDA through inhibition of chromatin remodeling complex, also known as FACT. FACT has recently been shown to be a novel target in cancer due to its frequent overexpression in multiple tumor types.1 Tumor cells, but not normal cells, are dependent on FACT function for survival.1 FACT-positive tumors are associated with an aggressive malignant phenotype (high-grade, metastatic disease, worse overall survival).1 Research has shown that FACT is expressed in the majority of cases of PDA.1 One of the most significant factors predisposing patients to PDA is chronic pancreatic inflammation accompanied by constitutive activity of NF-kappaB.5 In addition, the heat shock response stress pathway, which is mediated by HSF1, is also frequently overactive in PDA cells.6 Inhibition of FACT inhibits cellular stress pathways mediated by NF-kappaB and HSF-1.2,3,4 FACT inhibition also activates the pro-apoptotic factor p53.2,3,4

In the published studies, the effect of CBL0137 monotherapy or in combination with gemcitabine was evaluated using patient-derived PDA xenografts and PANC-1 orthotopic tumors. In addition, potential mechanisms for the combined efficacy observed between CBL0137 and gemcitabine were investigated. CBL0137 was efficacious against mouse models of PDA and enhanced the effect of gemcitabine by causing a significant delay in tumor relapse following the completion of treatment. The data presented in the publication suggest that these combined effects may be a result of CBL0137 targeting of PDA cancer stem cells, as well as its modulation of the expression of genes that affect gemcitabine sensitivity in PDA cells. CBL0137 also demonstrated anti-tumor effects in models of gemcitabine-resistant tumors.

A Phase 1 trial assessing the intravenous administration of Curaxin CBL0137 in patients with metastatic or unresectable advanced solid cancers and lymphomas is underway in multiple centers in the United States, including RPCI. A Phase 1 study assessing the oral administration of Curaxin CBL0137 in patients with advanced solid tumors that are resistant or refractory to current standard treatment is being conducted in several centers in the Russian Federation.

Wen Wee Ma, M.B.B.S., Associate Professor of Oncology in the Department of Medicine at RPCI and Principal Investigator for the intravenous trial of CBL0137, stated, "Pancreatic cancer is a very challenging disease that is highly resistant to conventional chemotherapy. CBL0137 has been shown to be effective in preclinical pancreatic cancer models, including gemcitabine-resistant tumors. The agent seems to target pancreatic cancer stem cells and survival pathways, thus rendering this a very promising treatment for this disease."

Andrei Gudkov, Ph.D., D.Sci., Senior Vice President of Basic Science at Roswell Park Cancer Institute and Chief Scientific Officer of Cleveland BioLabs, commented, "These data reinforce our growing base of evidence regarding the potentially broad efficacy of Curaxin CBL0137's mechanism of action. The data shared in this publication and the known role of FACT in the pathogenesis of PDA and viability of cancer stem cells support our consideration of pancreatic cancer as a potential indication for Phase 2 development of CBL0137."

The Oncotarget publication may be found online here: "Curaxin CBL0137 eradicates drug resistant cancer stem cells and potentiates efficacy of gemcitabine in preclinical models of pancreatic cancer"


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Cleveland BioLabs, Inc. et Roswell Park Cancer Institute (RPCI) ont annoncé la publication d'études dans Oncotarget décrivant l'efficacité préclinique de Curaxin CBL0137 en monothérapie et en combinaison avec la thérapie de la gemcitabine contre différents modèles d'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDA), y compris les modèles de tumeurs résistantes à la gemcitabine. Les études rapportées ont été menées par des scientifiques de Roswell Park, SUNY Downstate Medical Center et Buffalo Biolabs, LLC.


CBL0137 est une petite molécule qui module plusieurs voies de signalisation importante impliquée dans la pathogenèse de la PDA par inhibition du complexe de remodelage de la chromatine, également connu sous le nom FACT. FACT a été démontré récemment comme une nouvelle cible dans le cancer en raison de sa surexpression fréquente dans la tumeur de plusieurs types.  Les cellules tumorales, mais pas les cellules normales, sont tributaires de la fonction FACT pour leur survie. Les tumeurs positives à FACT sont associées avec un cancer agressif (moins bonne survie globale). la recherche a montré que FACT est exprimé dans la majorité des cas de PDA. un des facteurs les plus importants de prédisposition aux patients de PDA est une inflammation du pancréas chronique accompagnée d'une activité constitutive de NF-kappaB.5 . En outre, la réponse du chemin cellulaire de la protéine du stresse du choc thermique (HSF), qui est médiée par HSF1, est également souvent hyperactive dans les cellules cancéreuses PDA . L'inhibition de FACT inhibe les voies de stress cellulaire médiée par NF-kappa B et HSF-1.2,3,4 l'inhibition de FACT active également le facteur p53.2,3,4 pro-apoptotique

Dans les études publiées, l'effet de CBL0137 monothérapie ou en association avec la gemcitabine a été évaluée en utilisant des xénogreffes de PDA provenant des patients et de tumeurs PANC-1. En outre, les mécanismes potentiels de l'efficacité combinée observée entre CBL0137 et gemcitabine ont été étudiés. CBL0137 était efficace contre les modèles de souris avec PDA et renforcait l'effet de la gemcitabine en provoquant un retard important dans la rechute de la tumeur après la fin du traitement. Les données présentées dans la publication suggèrent que ces effets combinés peuvent être le résultat du ciblage des cellules souches cancéreuses PDA par CBL0137, ainsi que sa modulation de l'expression de gènes qui affectent la sensibilité de la gemcitabine dans les cellules PDA. CBL0137 a également démontré des effets anti-tumorale dans des modèles de tumeurs résistantes à la gemcitabine.

Un essai de phase 1 évaluant l'administration intraveineuse de Curaxin CBL0137 chez les patients atteints de cancers métastatiques solides avancées ou non résécables et de lymphomes est en cours dans plusieurs centres aux États-Unis, y compris RPCI. Une étude de phase 1 évaluant l'administration orale de Curaxin CBL0137 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées qui sont résistants ou réfractaires au traitement standard actuel est menée dans plusieurs centres dans la Fédération de Russie.

Wen Ma Wee, MBBS, professeur agrégé d'oncologie à la faculté de médecine de RPCI et chercheur principal de l'essai par voie intraveineuse de CBL0137, a déclaré: «Le cancer du pancréas est une maladie très difficile qui est très résistant à la chimiothérapie conventionnelle. CBL0137 a été démontré  efficace dans des modèles précliniques de cancer du pancréas, y compris les tumeurs résistantes à la gemcitabine. L'agent semble cibler les cellules souches du cancer du pancréas et des voies de survie, ce qui rend ce traitement [b]très prometteur pour cette maladie. "

Andrei Gudkov, Ph.D., D.Sci., Vice-président de la science fondamentale à Roswell Park Cancer Institute et conseiller scientifique en chef de Cleveland BioLabs, a commenté: "Ces données renforcent notre base croissante de données probantes sur l'efficacité potentiellement large de Curaxin le mécanisme d'action ce CBL0137. les données partagées dans cette publication et le rôle connu de fait dans la pathogenèse de PDA et la viabilité des cellules souches du cancer soutiennent notre examen sur le médicament contre le  cancer du pancréas comme une indication potentielle pour la phase 2 de développement CBL0137 ".

La publication Oncotarget peut être consultée en ligne ici: "Curaxin CBL0137 élimine les cellules souches du cancer résistant aux médicaments et potentialise l'efficacité de la gemcitabine dans des modèles précliniques de cancer du pancréas"

VCU Massey Cancer Center and VCU Institute of Molecular Medicine (VIMM) researchers discovered a unique approach to treating pancreatic cancer that may be potentially safe and effective. The treatment method involves immunochemotherapy - a combination of chemotherapy and immunotherapy, which uses the patient's own immune system to help fight against disease. This pre-clinical study, led by Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., and Luni Emdad, M.B.B.S., Ph.D., found that the delivery of [pIC]PEI - a combination of the already-established immune-modulating molecule, polyinosine-polycytidylic acid (pIC), with delivery molecule polyethlenimine (PEI), a polymer often used in detergents, adhesives and cosmetics - inside pancreatic cancer cells triggers cancer cell death without harming normal pancreatic cells.

Pancreatic cancer is one of the deadliest cancers, with an overall five-year survival rate of less than six percent. Its high fatality is attributed to failure to diagnose the disease before it spreads to other organs, as well as its resistance to current therapies. Surgical removal of the cancer, chemotherapy and radiation each offer little resistance against this aggressive disease.

"Pancreatic cancer is currently the fourth leading cause of cancer death in the US. Developing an effective treatment is a vital step, and immunochemotherapy may be the key," said Emdad, member of the Cancer Molecular Genetics research program at VCU Massey, assistant professor in the Department of Human and Molecular Genetics at VCU School of Medicine and member of the VIMM.

Published in Cancer Research, this is the first study that links the proteins involved in programmed cell death as prime mediators in cancer-specific killing by [pIC]PEI. Emdad and Fisher have found that, in vitro (in cell cultures), [pIC]PEI selectively induces cell death in pancreatic cancer cells, and that, in vivo (in animal models), [pIC]PEI also inhibited tumor growth via cell death.

"Since [pIC]PEI is extremely and selectively toxic to pancreatic cancer cells both in vitro and in vivo, the use of this compound, alone and in combination with other therapeutic agents, could potentially lead to a novel, safe and effective approach for treating pancreatic cancer by directly attacking the cancer cell chemotherapeutically and stimulating the immune system to confront the cancer, an immunochemotherapy approach," said Fisher, Thelma Newmeyer Corman Chair in Cancer Research and co-leader of the Cancer Molecular Genetics research program at VCU Massey, professor and chair of the VCU Department of Human and Molecular Genetics, and director of the VIMM . "The results are promising, and we look forward to conducting more extensive pre-clinical studies. Our ultimate hope is to bring this innovative scheme into the clinic to treat patients with pancreatic cancer."

As the need exists for newer and more effective strategies to treat pancreatic cancer, these findings are critical. And while the current focus of this research is on pancreatic cancer, this approach also has applications for melanoma, breast cancer and hepatocellular carcinoma. Several important questions related to [pIC]PEI will be explored in future research, including assessing its efficacy in additional and expanded in vitro and in vivo studies, and testing it in new combinations with conventional chemotherapies.

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Des chercheurs ont découvert une approche unique pour le traitement du cancer du pancréas qui peut être potentiellement sûre et efficace. La méthode de traitement consiste en une immunochimiothérapie - une combinaison de chimiothérapie et d'immunothérapie, qui utilise le propre système immunitaire du patient pour aider à lutter contre la maladie. Cette étude pré-clinique, dirigée par Paul B. Fisher, M.Ph., Ph.D., et Luni Emdad, MBBS, Ph.D., a constaté que la livraison de PEI - une combinaison d'une molécule de immunomodulateur déjà établi, l'acide polyinosine-polycytidylique, avec la molécule de livraison polyethlenimine (PEI), un polymère souvent utilisé dans les détergents, d'adhésifs et cosmétiques à l'intérieur des cellules du cancer du pancréas déclenche la mort des cellules cancéreuses sans nuire aux cellules pancréatiques normales.

"Le cancer du pancréas est actuellement la quatrième cause de décès par cancer aux États-Unis. Le développement d'un traitement efficace est une étape essentielle, et l'immunochimiothérapie peut être la clé", a déclaré Emdad, membre du programme de recherche sur le cancer génétique moléculaire à VCU Massey.

Publié dans Cancer Research, cette étude est la première qui lie les protéines impliquées dans la mort cellulaire programmée en tant que médiateurs de choix dans l'élimination spécifique du cancer par PEI. Emdad et Fisher ont montré que, in vitro (dans des cultures de cellules), PEI induit sélectivement la mort cellulaire dans les cellules du cancer du pancréas, et PEI in vivo (sur des modèles animaux) inhibe également la tumeur par la mort des cellules cancéreuses.

«Parce que PEI est extrêmement et sélectivement toxique pour les cellules cancéreuses pancréatiques à la fois in vitro et in vivo, l'utilisation de ce composé, seul ou en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques, pourrait conduire à une nouvelle approche, sûre et efficace pour le traitement cancer du pancréas en attaquant directement la cellule cancéreuse en chimiothérapeutique et en stimulant le système immunitaire à affronter le cancer, une approche de immunochimiothérapie », a déclaré Fisher, "Les résultats sont prometteurs, et nous sommes impatients de mener des études pré-cliniques plus étendus. Notre espoir ultime est de porter ce projet novateur dans la clinique pour traiter les patients avec un cancer du pancréas."

Comme il existe un besoin pour des stratégies plus récentes et plus efficaces pour traiter le cancer du pancréas, ces résultats sont critiques. Et même si l'orientation actuelle de cette recherche est sur le cancer du , cette approche a aussi des applications pour le mélanome , le cancer du et le carcinome hépatocellulaire . Plusieurs questions importantes liées à PEI seront explorées dans de futures recherches, y compris l'évaluation de son efficacité en co-adjuvant et son élargissement in vitro et in vivo dasn les études, et aussi la question de le tester dans de nouvelles combinaisons avec les chimiothérapies conventionnelles.