Le cancer du pancréas (2)

New research led by scientists at The University of Texas Health Science Center at Houston (UTHealth) and Baylor College of Medicine could aid efforts to diagnose and treat one of the most lethal and hard-to-treat types of cancer.

In the EMBO Molecular Medicine journal, the investigators report that they have identified a new molecular mechanism that contributes to the spread of malignant tumors in the pancreas. The hope is that drugs could one day be developed to block this pathway.

Most people with pancreatic cancer die within one to two years of diagnosis and it is expected to claim 38,460 lives in the United States in 2013. There are currently no effective tests for early detection and no effective therapies for the fast-spreading form.

The study focused on the previously established link between zinc and pancreatic cancer and sought to identify a molecular mechanism responsible for the elevated levels found in human and animal cells. Zinc is an essential trace element and small amounts are important for human health.

"We were the first to show that zinc transporter ZIP4 was a marker for pancreatic cancer," said Min Li, Ph.D., the study's senior author and associate professor and director of the Cancer Research Program in the Vivian L. Smith Department of Neurosurgery at the UTHealth Medical School. "We knew there was a link but we didn't know what it was."

Li is on the faculty of The University of Texas Graduate School of Biomedical Sciences at Houston, which is a joint venture of UTHealth and The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Zinc levels are regulated by ZIP4, which acts as a master switch, and the researchers designed experiments to determine what happens when the switch is flipped on, Li said.

In an animal model of pancreatic cancer, the scientists observed how the initiation of ZIP4 triggered the activation of two downstream genes, which in turn accounts for the increased tumor growth. Scientists describe this as a signaling cascade.

"Pancreatic cancer is among the worst of all cancers. It is imperative to define the mechanism of this deadly disease. We have recently demonstrated a novel biological role for the zinc transporter ZIP4 in pancreatic cancer; however, the molecular pathway controlling this phenomenon remains elusive. This study provides a comprehensive mechanism for ZIP4-mediated pancreatic cancer growth involving the activation of a transcription factor CREB and an oncogenic miR-373, and reduction in key tumor suppressor genes," said Yuqing Zhang, Ph.D., co-first author of the study.

Jingxuan Yang, Ph.D., co-first author and research scientist at the UTHealth Medical School, said, "Our findings in this study define a novel signaling axis promoting pancreatic cancer growth, providing potential mechanistic insights on how a zinc transporter functions in cancer cells and may have broader implications as abnormal zinc concentration in the cells plays an important role in many other diseases."

"The results we reported in this study may help the design of future therapeutic strategies targeting the zinc transporter and microRNA pathways to treat pancreatic cancer," said Xiaobo Cui, M.D., Ph.D., study co-first author and postdoctoral research fellow at the UTHealth Medical School.

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Une nouvelle recherche menée par des scientifiques de l'Université du Texas Health Science Center à Houston (UTHealth) et au Baylor College of Medicine pourraient contribuer aux efforts pour diagnostiquer et traiter l'un des types de cancer les plus difficiles à traiter.

Dans l'EMBO Molecular Medicine Journal, les chercheurs rapportent qu'ils ont identifié un nouveau mécanisme moléculaire qui contribue à la propagation des tumeurs malignes du pancréas. L'espoir est que les médicaments pourraient un jour être développés pour bloquer cette voie.

L'étude a porté sur le lien déjà établi entre le zinc et le cancer du pancréas et a cherché à identifier un mécanisme moléculaire responsable des niveaux élevés trouvés dans les cellules humaines et animales. Le zinc est un oligo-élément essentiel et de petites quantités sont importantes pour la santé humaine.

"Nous avons été les premiers à montrer que ZIP4 transporteur de zinc était un marqueur du cancer du pancréas", a déclaré Min Li, Ph.D., auteur principal de l'étude et professeur agrégé et directeur du programme de recherche sur le cancer dans le Vivian L. Smith Département de neurochirurgie à l'école de médecine de UT Health. «Nous savions qu'il y avait un lien, mais nous ne savions pas ce que c'était."

Li est membre du corps professoral de l'Université du Texas Graduate School of Biomedical Sciences à Houston, qui est une coentreprise de UTHealth et l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center.

Les niveaux de zinc sont régies par ZIP4, qui agit comme un interrupteur principal, et les chercheurs ont conçu des expériences pour déterminer ce qui se passe lorsque l'interrupteur est gardé à "On", Li a dit.

Dans un modèle animal de cancer du pancréas, les scientifiques ont observé comment l'ouverture de ZIP4 déclenche l'activation de deux gènes en aval, qui à leur tour augmentent la croissance de la tumeur. Les scientifiques décrivent cela comme une cascade de signalisation.

"Il est impératif de définir le mécanisme de cette maladie mortelle Nous avons récemment démontré un rôle biologique nouveau pour la transporteur de zinc zip4 dans le cancer du pancréas.

Toutefois, la voie moléculaire qui contrôle ce phénomène reste difficile à trouver. Cette étude fournit un mécanisme global pour la croissance du cancer du pancréas par la médiation de ZIP4 impliquant l'activation d'un facteur de transcription CREB, un oncogène miR-373 et la réduction des gènes suppresseurs de tumeur clés ", a déclaré Zhang Yuqing, Ph.D., co-premier auteur de l'étude.

Jingxuan Yang, Ph.D., co-premier auteur et chercheur à l'École de médecine UT Health, a déclaré: «Nos résultats dans cette étude définissent une nouvelle signalisation comme axe de promotion de la croissance du cancer du pancréas, offrant un potentiel mécanisme de la façon dont un transporteur de zinc fontionne dans les cellules cancéreuses et peuvent avoir des implications plus larges que la concentration en zinc anormale dans les cellules et jouer un rôle important dans de nombreuses autres maladies ".

«Les résultats que nous avons présentés dans cette étude peuvent aider à la conception de futures stratégies thérapeutiques ciblant le transporteur de zinc et de voies de microARN pour traiter le cancer du pancréas", a déclaré Cui Xiaobo, MD, Ph.D., co-premier auteur de l'étude et chercheur post-doctoral à l'École de médecine UTHealth.

Pancreatic cancer is one of the most deadly and intractable forms of cancer, with a 5-year survival rate of only 6%. Novel therapies are urgently needed, as conventional and targeted approaches have not been successful and drug resistance is an increasing problem.

Previously it had been thought that poor penetration of the drugs into pancreas tumors was the main reason for treatment failure. But now a team of scientists led by Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) Professor David Tuveson M.D., Ph.D., shows there are other factors at work, too.

In a paper published online in the Proceedings of the National Academy of Sciences, Dr. Tuveson's group shows that there are survival cues inside the pancreatic tumor mass. Molecules in the milieu around the cancer cells, such as Connective Tissue Growth Factor (CTGF), provide "pro-life" signals that overcome the killing power of chemotherapeutic drugs.

"In addition to drug delivery being a problem, there is also this nurturing aspect that prevents cancer cells responding to the drugs," says Tuveson.

But he and his colleagues may have found a way to prevent this. The antibody FG-3019, a molecule that is now in phase 1/2 clinical investigation as a treatment option for pancreatic cancer, binds to CTGF and prevents it from providing cells with survival cues. Those cues seem to be mediated, at least in part, through a molecule within the cell called XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis). XIAP derives its name from its function - an ability to help keep the cell alive by preventing a process called apoptosis, a form of cellular suicide.

The Tuveson lab used a novel mouse model for pancreatic cancer to test FG-3019. Tumors in mice treated with FG-3019 in combination with the chemotherapeutic drug gemcitabine stopped growing. Inside the tumor there was an increase in the amount of cancer cells dying through apoptosis, which was associated with a decrease in levels of XIAP. Importantly, mice treated with both FG-3019 and gemcitabine also had an increased lifespan.

This suggests that overcoming resistance to medicines in cancer may be possible using combination therapy - co-administering molecules that help open up the tumor to drugs as well as other molecules that prevent cancer cell survival signals alongside the chemotherapeutics. Both CTGF and XIAP have been shown to be present in human pancreatic cancer tumors so combination therapy using antagonists of either molecule could be a feasible approach, says Tuveson.

There are other compounds that sensitize cancer cells to die, for example, antagonists of Bcl-2 and Bcl-xL, cellular proteins that prevent apoptosis. "These are pro-apoptosis medicines, so it's not impossible to imagine that one could target these types of pathways in cancer cells with drugs. We haven't done those studies yet but that would be the logical progression," says Tuveson, who is the Director of the Lustgarten Foundation Pancreatic Research Laboratory at CSHL and Director of Research for the Lustgarten Foundation.


Auparavant, on avait pensé que la faible pénétration des médicaments dans les tumeurs du pancréas était la principale raison de l'échec du traitement. Mais maintenant, une équipe de scientifiques dirigée par le Professeur David Tuveson MD, Ph.D., montre qu'il ya d'autres facteurs à l'œuvre, aussi.

Dans un article publié en ligne dans les Proceedings de la National Academy of Sciences, le groupe du Dr Tuveson montre qu'il existe des indices de survie à l'intérieur de la masse de la tumeur du pancréas. Les molécules dans le milieu autour des cellules cancéreuses, comme le facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF), fournissent des signaux «pro-vie» qui surmontent le pouvoir de tuer des médicaments chimiothérapeutiques.

«En plus de la livraison du médicament qui est un problème, il y a aussi cet aspect qui empêche les cellules cancéreuses de répondre aux médicaments», dit Tuveson.

Mais lui et ses collègues ont peut-être trouvé un moyen d'empêcher cela. L'anticorps FG-3019, une molécule qui est maintenant en phase 1/2 de recherche clinique comme option de traitement pour le cancer du pancréas, il se lie à CTGF et l'empêche de fournir des cellules avec des indices de survie. Ces indices semblent être médiés, au moins en partie, par l'intermédiaire d'une molécule à l'intérieur de la cellule appelée XIAP (inhibiteur lié à l'empêchement de l'apoptose). XIAP tire son nom de sa fonction - une capacité à aider à maintenir la cellule en vie en empêchant un processus appelé apoptose, une forme de suicide cellulaire.

Le laboratoire Tuveson utilisé un nouveau modèle de souris pour le cancer du pancréas pour tester FG-3019. Les tumeurs chez les souris traitées avec FG-3019 en combinaison avec la gemcitabine médicament chimiothérapeutique ont cessé de croître. A l'intérieur de la tumeur il y a eu une augmentation de la quantité de cellules cancéreuses qui meurent par apoptose, qui a été associée à une diminution des niveaux de protéine XIAP. Surtout, les souris traitées avec du FG-3019 et de la gemcitabine ont également eu une augmentation de la durée de vie.

Ceci suggère que surmonter la résistance aux médicaments dans le cancer peut être possible en utilisant la thérapie de combinaison - des molécules de co-administration qui aident à ouvrir la tumeur aux médicaments ainsi que d'autres molécules qui empêchent les signaux de survie de cellules cancéreuses aux côtés de la chimiothérapie. Les deux CTGF et XIAP sont présentes dans les tumeurs cancéreuses pancréatiques humaines. La thérapie de combinaison utilisant des antagonistes des deux molécule pourrait être une approche réaliste, explique Tuveson.

Il y a d'autres composés qui sensibilisent les cellules cancéreuses de mourir, par exemple, les antagonistes de Bcl-2 et Bcl-XL, des protéines cellulaires qui empêchent l'apoptose. «Il y a des médicaments pro-apoptose, de sorte qu'il n'est pas impossible d'imaginer que l'on pourrait cibler ces types de voies dans les cellules cancéreuses par des médicaments. Nous n'avons pas encore fait ces études mais ce serait la progression logique», explique Tuveson, qui est le directeur de la Fondation Laboratoire de recherche du pancréas Lustgarten à CSHL et directeur de recherche à la Fondation Lustgarten.

Juillet 2013

Une forme récemment découvert de la protéine qui déclenche la coagulation du sang joue un rôle essentiel dans la promotion de la croissance du cancer du pancréas métastatique et le cancer primitif du sein, selon les résultats cumulatifs de deux nouveaux écrits scientifiques publiés en ligne avant impression dans l'International Journal of Cancer et PNAS (Proceedings of National Academy of Sciences).

La protéine, appelée «facteur tissulaire» est présente dans divers tissus - par exemple, des parois des vaisseaux sanguins. Des études antérieures ont suggéré que le facteur tissulaire épissage alternatif (ASTF) peut contribuer à la croissance du cancer, mais les événements moléculaires conduisant à cette croissance étaient jusque-là inconnue.

De nouvelles recherches menées par le biais d'une collaboration internationale entre les laboratoires de Vladimir Bogdanov, PhD, de l'Université de Cincinnati Cancer Institute, et Henri Versteeg, Ph.D., du Laboratoire de médecine vasculaire Einthoven expérimentale à l'University Medical Center Leiden à Leiden, aux Pays-Bas, articule comment ASTF alimente la croissance et la métastase des tumeurs solides.

En utilisant des modèles animaux précliniques, les équipes de Bogdanov et Versteeg a obtenu la première preuve scientifiquement validée que ASTF favorise la propagation du cancer du pancréas et favorise la croissance des tumeurs primaires du cancer du sein.

«Nous avons démontré que le ciblage ASTF avec un nouvel anticorps monoclonal - développé sur la base de nos 10 années d'études ASTF - arrête également la croissance du cancer du sein dans un modèle animal, nous donnant une nouvelle cible prometteuse pour lutter contre certaines formes de cancer du sein», dit Bogdanov, qui a initialement décrit comment TF en 2003. UC a déposé un brevet pour cette technologie en Janvier 2013.

Bogdanov et Versteeg ont présenté leurs conclusions au XXIV Congrès de la Société internationale de thrombose et d'hémostase à Amsterdam, aux Pays-Bas (tenue le 29-Juillet Juin 4 2013).

"Beaucoup de molécules sur la surface des cellules - y compris les intégrines - sont importantes pour le fonctionnement des cellules normales et cancéreuses, donc cibler les intégrines pour arrêter la croissance du cancer n'est pas une stratégie prometteuse Ce qui est unique avec ASTF est qu'elle se lie aux intégrines. . sur les cellules en formation de vaisseaux sanguins, en les activant Nous avons montré que certaines cellules cancéreuses partagent ces mêmes qualités, donc si vous ciblez ASTF - qui est élevée dans le cancer - il existe un potentiel important d'épargner les «bons» éléments du système cellulaire tout enlever de la partie la «mauvaise» protéine spécifique au cancer », explique Bogdanov.

"De nombreux traitements de routine comme la chimiothérapie ou la radiothérapie ne sont pas toujours efficaces. le ciblage d'ASTF dans les tumeurs à l'aide de notre anticorps monoclonal peut constituer une stratégie supplémentaire anticancéreuse puissante en combinaison avec des avenues conventionnelles», explique Versteeg.

Mai 2013

Dans le cancer du , une percée dans la compréhension du fonctionnement des cellules cancéreuses.

Dans une étude sur le cancer publiée en ligne dans Nature, les chercheurs de NYU School of Medicine ont élucidé un mystère de longue date sur la façon dont les cellules tumorales du pancréas se nourrissent, ouvrant de nouvelles possibilités thérapeutiques pour une maladie mortelle avec notoirement peu d'options de traitement. Le cancer du pancréas tue près de 38.000 Américains chaque année, ce qui en fait une des principales causes de décès par cancer.

Maintenant la nouvelle recherche révèle une faille possible dans l'armure de cette maladie récalcitrante. De nombreux cancers, notamment du pancréas, du poumon et le cancer du côlon, disposent d'une protéine mutée connu sous le nom de Ras qui joue un rôle central dans une chaîne moléculaire complexe d'événements qui stimule la croissance des cellules cancéreuses et la prolifération. Il est bien connu que les cellules cancéreuses RAS ont des besoins nutritionnels spéciaux pour croître et survivre. Mais comment les cellules Ras s'y prennent pour répondre réellement à leurs besoins nutritionnels extraordinaire a été mal compris jusqu'à maintenant.

Dans l'étude, dirigée par Cosimo Commisso, un stagiaire postdoctoral au département de pharmacologie moléculaire et de biochimie à NYU School of Medicine, montrent pour la première fois comment les cellules cancéreuses Ras exploitent un processus appelé macropinocytose pour engloutir l'albumine, les cellules puis récolte pour les acides aminés essentiels pour la croissance.

"Un grand mystère était de savoir comment certaines tumeurs répondent à leurs besoins en nutriments excessifs», dit M. Commisso, dont les travaux sont financés en partie par le Réseau d'action contre le cancer du pancréas. "Nous pensons qu'ils font cela en macropinocytose."

Les résultats suggèrent que les cellules cancéreuses Ras sont particulièrement dépendants de la macropinocytose pour la croissance et la survie. Lorsque les chercheurs ont utilisé un produit chimique pour bloquer l'absorption d'albumine via macropinocytose chez des souris présentant des tumeurs du pancréas, les tumeurs ont cessé de croître et, dans certains cas, même diminué. En outre, les cellules cancéreuses pancréatiques chez des souris montrent plus de macropinosomes - des vésicules qui transportent les éléments nutritifs en profondeur dans une cellule - que les cellules normales de souris.

La découverte d'un mécanisme unique de certaines cellules cancéreuses ouvre la voie à des médicaments qui pourraient bloquer le processus d'avalement sans causer de dommages collatéraux aux cellules saines et suggère de nouvelles façons de transporter ;a chimiothérapeutique dans le coeur des cellules cancéreuses.

«Ce travail propose une manière complètement différente de cibler le métabolisme du cancer», dit le chercheur principal de l'étude Dafna Bar-Sagi, PhD, vice-président et vice-doyen des sciences, directeur scientifique et professeur au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire , NYU Langone Medical Center, qui a le premier identifié la macropinocytose dans les cellules cancéreuses transformées de Ras. "C'est excitant de penser que nous pouvons provoquer la disparition de certaines cellules cancéreuses tout simplement en bloquant le processus de livraison des éléments nutritifs."

Crucial pour les résultats de l'équipe est l'œuvre de Matthew G. Vander Heiden, professeur adjoint de biologie à l'Institut David H. Koch pour la recherche intégrative sur le cancer au MIT et Christian Metallo, professeur adjoint de bio-ingénierie à l'Université de Californie à San Diego, qui montre comment les cellules Ras tire de l'énergie à partir des acides aminés constitutifs libérés après immersion dans les protéines.

(Jan. 21, 2008) — The discovery that a molecule drives local tumor growth, as well as its ability to flourish and spread, opens a new window for understanding and treating cancer by taking aim at both cancer cells and their surrounding environment.

La découverte qu'une molécule qui conduit une tumeur locale pour grossir aussi bien que pour progresser et se répandre ouvre une nouvelle fenêtre pour comprendre et traiter le cancer en prenant pour but à la fois les cellules canécreuses et son environnement.

A Dartmouth Medical School team led by Dr. Murray Korc found that a member of a common molecular family plays a role in the progress of a particularly resilient and aggressive pancreatic cancer, and that its influence is not restricted to that cancer.

Les scientifiques ont trouvé qu'une molécule, membre d'une famille de molécule,  joue un rôle dans du progrès d'un cancer du pancréas particulièrement résilient et agressif et son ifluence ne se résume pas à ce cancer.

The work builds on studies by Korc, professor and chair of medicine at DMS, and colleagues at University of California, Irvine on glypican molecules, which interact with many growth factors implicated in cancer. A receptor called glypican-1 (GPC1) is abnormally abundant in pancreatic ductal adenocarcinoma, the most common and deadliest form of pancreatic cancer, often diagnosed after it has spread or metastasized.

Un récepteur appelé glypican-1 (GPC1) est anormalement abondant dans le cancer ductal pancréatique, le plus commun et mortel des cancers pancréatiques.

Human pancreatic cells deprived of their own GPC1 had reduced growth in culture, as well as when they were transplanted into immunocompromised mice (known as athymic for the lack of a thymus gland) that don't reject human cancer cells, the researchers demonstrated.

Les cellules privées de leur GPC1 en culture de laboratoire aussi bien que transplantées chez des souris ont réduit leur croissance

"Tumors grow more slowly and are smaller. Interestingly, they also have less angiogenesis (blood vessel growth) and less metastasis," said Korc, also a professor pharmacology and toxicology and member of the Norris Cotton Cancer Center.

Les tumeurs croissent plus lentement et sont plus petites, elles ont moins de vaisseaux sanguins pour les alimenter et moins de métatstases.

Since GPC1 is common in many tissues, the researchers wanted to determine its role in the host environment, or how it functions in a patient. Knocking out the gene for GPC1 in mice, they created an athymic mouse population that lacked GPC1; then they introduced cancer cells.

Parce que le GPC1 est commun à plusieurs tissus, les chercheurs veulent déterminer son rôle dans l'environnement d'acceuil de la ttumeur ou comment le tout fonctionne chez un patient. Ils ont créer une souris qui manque de GPC1 et leurs introduisent des cellules canécreuses.

Host mice devoid of GPC1 had smaller pancreatic tumors that were less angiogenic and less metastatic when exposed to tumor cell lines with normal levels of GPC1. The metastatic potential of mouse melanoma (skin cancer) cells injected into mice with no GPC1 was also greatly decreased, the researchers found.