Efforts pour vaincre le mélanome.

Malignant melanoma can be a particularly dangerous form of cancer, and more therapeutic options are needed. Now, researchers report in ACS Medicinal Chemistry Letters that a bacteria from seawater has inspired promising leads for an entirely new way to treat the disease.

In melanoma, cancer cells form in melanocytes, the cells that color the skin. While new cases of most types of cancer are declining, those of melanoma -- the deadliest form of skin cancer -- continue to climb, according to the U.S. Centers for Disease Control and Prevention. If melanoma metastasizes, or migrates to other locations in the body, prognosis is poor and treatment options are limited. New chemotherapy agents were recently approved that target melanomas with so-called "BRAF" mutations, but some of these tumors are already showing resistance to these therapies. William Fenical, James J. La Clair, Leticia Costa-Lotufo and colleagues decided the best solution would be to take aim at a completely different biochemical pathway in melanoma.

In 2014, the researchers discovered that seriniquinone, a natural product isolated from a rare marine bacteria, showed potent and selective activity against melanoma cells in a test tube. Even better, it was the first small molecule ever shown to target a particular protein involved in cancer proliferation. In their new work, the team identified the structural components of the natural product that were key to its activity, and then modified other parts of the molecule to make it more water soluble and easier to purify. Both these steps are necessary to make it more suitable as a drug. The researchers are now further refining these seriniquinone derivatives to optimize activity against melanoma.

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Le mélanome malin peut être une forme de cancer particulièrement dangereuse et davantage d'options thérapeutiques sont nécessaires. Des chercheurs rapportent maintenant dans des lettres d'ACS Medicinal Chemistry qu'une bactérie de l'eau de mer a inspiré des pistes prometteuses pour une toute nouvelle façon de traiter la maladie.

Dans le mélanome, les cellules cancéreuses se forment dans les mélanocytes, cellules qui colorent la peau. Alors que les nouveaux cas de la plupart des types de cancer sont en baisse, ceux du mélanome - la forme de cancer de la peau la plus meurtrière - continuent de grimper, selon les centres américains de contrôle et de prévention des maladies. Si le mélanome métastase ou migre vers d'autres endroits du corps, le pronostic est mauvais et les options de traitement sont limitées. De nouveaux agents de chimiothérapie ciblant les mélanomes présentant des mutations dites "BRAF" ont récemment été approuvés, mais certaines de ces tumeurs présentent déjà une résistance à ces thérapies. William Fenical, James J. La Clair, Leticia Costa-Lotufo et leurs collègues ont décidé que la meilleure solution consisterait à viser une voie biochimique complètement différente dans le mélanome.

En 2014, les chercheurs ont découvert que la seriniquinone, un produit naturel isolé d'une bactérie marine rare, présentait une activité puissante et sélective contre les cellules de mélanome dans un tube à essai. Mieux encore, il s'agissait de la première petite molécule à cibler une protéine impliquée dans la prolifération du cancer. Dans leur nouveau travail, l'équipe a identifié les composants structurels du produit naturel qui étaient essentiels à son activité, puis a modifié d'autres parties de la molécule pour la rendre plus soluble dans l'eau et plus facile à purifier. Ces deux étapes sont nécessaires pour le rendre plus approprié en tant que médicament. Les chercheurs affinent actuellement ces dérivés de la seriniquinone afin d’optimiser leur activité contre le mélanome.

Melanoma, a relatively rare but deadly skin cancer, has been shown to switch differentiation states -- that is, to regress to an earlier stage of development -- which can lead it to become resistant to treatment. Now, UCLA researchers have found that melanomas can be divided into four distinct subtypes according to their stages of differentiation. Cell subtypes that de-differentiated -- meaning that they reverted back to a less-mature cell -- showed sensitivity to a type of self-inflicted cell death called ferroptosis.

The research also showed that certain subtypes of melanoma cells could be successfully treated using multiple cancer therapies in combination with ferroptosis-inducing drugs.

Melanoma arises from melanocytes, cells that produce pigments. Although targeted therapies and a greater understanding of cancer immunology have significantly improved survival, many patients either relapse or do not respond to treatment.

The UCLA team, led by Dr. Thomas Graeber, analyzed the gene expression of melanoma cells and compared them to information in public genetic databases to identify the four different subtypes of melanoma with different drug sensitivities. The team organized the melanoma cells according to characteristic patterns of genes turned on by the cells. Comparing the gene expression patterns to data from stem cells induced to differentiate into melanocytes, they found that melanomas can be categorized into four distinct differentiation states.

"This refined characterization improves our understanding of the progressive changes that occur in melanoma cells during dedifferentiation, which can help develop better strategies to target this form of therapy resistance," said Jennifer Tsoi, who was a member of the research team as a UCLA graduate student and now is a postdoctoral fellow at UCLA.

The investigators then searched pharmacogenomics databases for compounds that could best be used to treat melanomas characterized by the dedifferentiation expression pattern, either individually or in combination with other drugs.

The study introduces a new area of therapeutic possibilities for melanoma, because it is the first to link ferroptosis to melanoma differentiation states. It also more precisely defines different subtypes of melanoma, based on specific gene expression and metabolic profiles. Those subtypes characterize four steps along a trajectory taken by melanoma cells as they respond to exogenous stresses, such as drug treatments.

The approach for targeting dedifferentiated melanomas could complement existing standard-of-care therapies, since kinase inhibitors and immunotherapies are much more effective against differentiated cells than de-differentiated cells.

"Furthermore, these standard-of-care therapies can induce dedifferentiation, and thus in a co-treatment setting, ferroptosis induction can potentially block melanoma cells attempting to take this escape route," Graeber said.

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Il a été démontré que le mélanome, un cancer de la peau relativement rare mais mortel, modifie les états de différenciation, c'est-à-dire qu'il revient à un stade de développement plus précoce, ce qui peut le rendre résistant au traitement. Maintenant, les chercheurs de l'UCLA ont trouvé que les mélanomes peuvent être divisés en quatre sous-types distincts selon leurs stades de différenciation. Les sous-types cellulaires qui se dé-différenciaient - c'est-à-dire qu'ils revenaient à une cellule moins mature - montraient une sensibilité à un type de mort cellulaire auto-infligée appelée ferroptose.

La recherche a également montré que certains sous-types de cellules de mélanome pourraient être traités avec succès en utilisant de multiples thérapies contre le cancer en combinaison avec des médicaments induisant la ferroptose.

Le mélanome provient des mélanocytes, des cellules qui produisent des pigments. Bien que des thérapies ciblées et une meilleure compréhension de l'immunologie du cancer aient significativement amélioré la survie, de nombreux patients rechutent ou ne répondent pas au traitement.

L'équipe UCLA, dirigée par le Dr Thomas Graeber, a analysé l'expression génique des cellules de mélanome et les a comparées à des informations dans des bases de données génétiques publiques pour identifier les quatre différents sous-types de mélanome avec différentes sensibilités aux médicaments. L'équipe a organisé les cellules de mélanome en fonction des modèles caractéristiques des gènes activés par les cellules. En comparant les profils d'expression des gènes aux données provenant des cellules souches induites à se différencier en mélanocytes, ils ont trouvé que les mélanomes peuvent être classés en quatre états distincts de différenciation.

"Cette caractérisation raffinée améliore notre compréhension des changements progressifs qui surviennent dans les cellules de mélanome pendant la dédifférenciation, ce qui peut aider à développer de meilleures stratégies pour cibler cette forme de résistance thérapeutique", a déclaré Jennifer Tsoi, membre de l'équipe de recherche en UCLA. étudiant et est maintenant un boursier postdoctoral à UCLA.

Les chercheurs ont ensuite recherché dans les bases de données pharmacogénomiques les composés qui pourraient le mieux être utilisés pour traiter les mélanomes caractérisés par le profil d'expression de la dédifférenciation, soit individuellement ou en combinaison avec d'autres médicaments.

L'étude introduit un nouveau domaine de possibilités thérapeutiques pour le mélanome, car il est le premier à lier la ferroptose aux états de différenciation du mélanome. Il définit également plus précisément différents sous-types de mélanome, en fonction de l'expression génique spécifique et des profils métaboliques. Ces sous-types caractérisent quatre étapes le long d'une trajectoire prise par des cellules de mélanome lorsqu'elles répondent à des stress exogènes, tels que des traitements médicamenteux.

L'approche pour cibler les mélanomes dédifférenciés pourrait compléter les thérapies standard existantes, puisque les inhibiteurs de kinases et les immunothérapies sont beaucoup plus efficaces contre les cellules différenciées que les cellules dé-différenciées.

"En outre, ces thérapies standard peuvent induire la dédifférenciation, et donc dans un cadre de co-traitement, l'induction de la ferroptose peut potentiellement bloquer les cellules de mélanome qui tentent de prendre cette voie d'évacuation", a déclaré Graeber.

Skin melanoma, a particularly insidious cancer, accounts for the vast majority skin cancer deaths and is one of the most common cancers in people under 30. Treatment for advanced melanoma has seen success with targeted therapies -- drugs that interfere with division and growth of cancer cells by targeting key molecules -- especially when multiple drugs are used in combination. While the combination of targeted therapies improves patient outcomes, any remaining cancer cells can lead to drug resistance. Recently research published in Cancer Discovery showed that changing the schedules of drug administration can improve outcomes leading to more complete responses in mouse models of the disease.

"We are looking to optimize the combinations of targeted therapies and the scheduling of those therapies so we can improve tumor shrinkage and minimize potential toxicities for a patient," said Andrew Aplin, PhD, Associate Director for Basic Research and the Program Leader for Cancer Cell Biology and Signaling (CCBS) in the NCI-designated Sidney Kimmel Cancer Center at Jefferson Health.

Dr. Aplin and Jessica Teh, PhD, his senior postdoctoral researcher at Jefferson (Philadelphia University + Thomas Jefferson University), examined the effects of a combination of two FDA-approved targeted agents on human melanomas grafted onto mice. While one drug, MEK inhibitor, is usually used in advanced-stage melanoma, the other drug, CDK4/6 inhibitor, palbociclib, is currently FDA-approved for treatment of Estrogen Receptor-positive breast cancer patients. While MEK inhibitors are part of treatment protocols for melanoma, palbociclib is entering clinical trials for use in melanoma populations.

When both drugs were given intermittently, tumor growth increased after a one-week drug holiday, and tumors became resistant to the therapy after about eight weeks. However, if one drug was provided continuously while the other given intermittently, the tumors shrank and remained small, no matter which drug was continuous.

Exploring that result further, the researchers noticed that with continuous MEK inhibition, tumors were consistently smaller, with some shrinking to undetectable levels. Whereas continuous CDK4/6 inhibition showed some toxicity not observed on the other schedules. Thus, a combination of MEK inhibitor given continuously with intermittent CDK4/6 inhibitor was the most effective schedule in mice.

After initially responding to the optimized drug schedule, some tumors showed resistance and began growing back despite the presence of the drugs. However, the researchers uncovered several mechanisms leading to tumor resistance, giving them insight into which drugs could combat the resistant cancer.

"The surprising part was that the mechanisms of resistance all funneled through one signaling pathway, ultimately, but the way that they start is frequently different," said Dr. Aplin. When that common pathway was blocked with a new drug, mTOR inhibitor, in addition to continuing the optimized therapies, resistance was effectively turned off, and the tumors resumed shrinking. Though it still has to be shown effective in humans with the disease, this paper provides a testable method of optimizing currently available drugs for melanoma treatment. Because these drugs have already passed FDA-safety tests, it could be available to patients on the order of a few years, rather than decades.

To that end, in collaboration with the University of Zurich and MD Anderson Cancer Center, the researchers tested melanoma tumor samples from human patients undergoing treatment with the same targeted therapies. The common pathway found in mouse models was also found in human tumors, suggesting that resistance could indeed be blocked in patients with the same drug as in mice.

Dr. Aplin credits support from the Sidney Kimmel Cancer Center as well as external support from the Melanoma Research Alliance with launching this ambitions project. "They supported us at the start of this project and without this grant, we wouldn't have done this work," Aplin says.

"Dr. Aplin's major research advance is part of a larger effort by the Sidney Kimmel Cancer Center to develop new strategies for treating melanoma. Research teams focused on both cutaneous and uveal melanoma are fast-tracking discoveries into the clinical setting, and bringing novel therapeutic options to patients in the Philadelphia region," said Karen Knudsen, Director of the Sidney Kimmel Cancer Center.

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Le mélanome cutané, un cancer particulièrement insidieux, représente la grande majorité des décès par cancer de la peau et est l'un des cancers les plus fréquents chez les moins de 30 ans. Le traitement du mélanome avancé a connu du succès avec des traitements ciblés. cellules en ciblant des molécules clés - en particulier lorsque plusieurs médicaments sont utilisés en combinaison. Bien que la combinaison de thérapies ciblées améliore les résultats pour les patients, les cellules cancéreuses restantes peuvent entraîner une résistance aux médicaments. Récemment, une recherche publiée dans Cancer Discovery a montré que la modification des calendriers de l'administration de médicaments peut améliorer les résultats menant à des réponses plus complètes dans les modèles murins de la maladie.

"Nous cherchons à optimiser les combinaisons de thérapies ciblées et l'ordonnancement de ces thérapies afin d'améliorer le rétrécissement de la tumeur et minimiser les toxicités potentielles pour un patient", a déclaré Andrew Aplin, Ph.D., directeur associé de la recherche fondamentale. La biologie et la signalisation (CCBS) au Sidney Kimmel Cancer Centre de NCI-désigné à Jefferson Health.

Dr Aplin et Jessica Teh, PhD, son chercheur postdoctoral à Jefferson (Université de Philadelphie + Université Thomas Jefferson), ont examiné les effets d'une combinaison de deux agents ciblés approuvés par la FDA sur des mélanomes humains greffés sur des souris. Alors qu'un médicament, l'inhibiteur de la MEK, est habituellement utilisé dans le mélanome à un stade avancé, l'autre médicament, le palbociclib, inhibiteur de la CDK4 / 6, est actuellement approuvé par la FDA pour le traitement des patientes atteintes du cancer du sein. Alors que les inhibiteurs de la MEK font partie des protocoles de traitement du mélanome, le palbociclib entre dans des essais cliniques destinés aux populations de mélanomes.

Lorsque les deux médicaments ont été administrés par intermittence, la croissance tumorale a augmenté après une semaine de vacances médicamenteuses, et les tumeurs sont devenues résistantes à la thérapie après environ huit semaines. Cependant, si un médicament était administré en continu alors que l'autre était administré par intermittence, les tumeurs rétrécissaient et restaient petites, quel que soit le médicament qui était continu.

Explorant ce résultat plus loin, les chercheurs ont remarqué qu'avec l'inhibition continue de la MEK, les tumeurs étaient toujours plus petites, avec certaines rétrécissant à des niveaux indétectables. Alors que l'inhibition continue de CDK4 / 6 a montré une certaine toxicité non observée sur les autres schémas. Ainsi, une combinaison d'inhibiteur de MEK administrée en continu avec un inhibiteur intermittent de CDK4 / 6 était le schéma le plus efficace chez la souris.

Après avoir initialement répondu au programme de traitement optimisé, certaines tumeurs ont montré une résistance et ont commencé à repousser malgré la présence des médicaments. Cependant, les chercheurs ont découvert plusieurs mécanismes menant à la résistance aux tumeurs, leur donnant un aperçu des médicaments qui pourraient combattre le cancer résistant.

"La partie la plus surprenante était que les mécanismes de résistance traversaient tous une voie de signalisation, finalement, mais la façon dont ils commencent est souvent différente", a déclaré le Dr Aplin. Lorsque cette voie commune a été bloquée avec un nouveau médicament, l'inhibiteur de mTOR, en plus de poursuivre les thérapies optimisées, la résistance a été efficacement désactivée et les tumeurs ont recommencé à rétrécir. Bien qu'il doive encore être démontré efficace chez les humains atteints de la maladie, ce document fournit une méthode testable d'optimiser les médicaments actuellement disponibles pour le traitement du mélanome. Parce que ces médicaments ont déjà passé les tests de sécurité FDA, il pourrait être disponible pour les patients de l'ordre de quelques années, plutôt que des décennies.

À cette fin, en collaboration avec l'Université de Zurich et le MD Anderson Cancer Center, les chercheurs ont testé des échantillons de tumeurs de mélanome provenant de patients humains traités par les mêmes thérapies ciblées. La voie commune trouvée dans les modèles de souris a également été trouvée dans les tumeurs humaines, ce qui suggère que la résistance pourrait en effet être bloquée chez les patients avec le même médicament que chez la souris.

Dr Aplin attribue le soutien du Centre de cancérologie Sidney Kimmel ainsi que le soutien externe de la Melanoma Research Alliance avec le lancement de ce projet d'ambitions. «Ils nous ont soutenus au début de ce projet et sans cette subvention, nous n'aurions pas fait ce travail», dit Aplin.

«L'avancée majeure de la recherche du Dr Aplin s'inscrit dans le cadre d'un effort plus large du Centre de cancérologie Sidney Kimmel pour développer de nouvelles stratégies de traitement du mélanome: les équipes de recherche sur les mélanomes cutanés et uvéaux accélèrent les découvertes dans le cadre clinique. options offertes aux patients de la région de Philadelphie », a déclaré Karen Knudsen, directrice du Sidney Kimmel Cancer Centre.

Selon des recherches menées par des biologistes de l'Université d'État de l'Oregon, une espèce de bactérie présente dans le sol produit des molécules qui provoquent la mort dans les cellules cancéreuses du mélanome, un redoutable cancer de la peau qui touche 80 000 Américains par an et en tue 9 000 chaque année.

Cette étude dirigée par Sandra Loesgen et Terence Bradsha a montré que la bactérie Streptomyces bottropensis possède la particularité de produire une molécule, la mensacarcine, qui s'attaque très efficacement aux mitochondries des cellules de mélanome, privant ainsi celles-ci d'énergie, ce qui entraîne leur mort.

Les mitochondries sont considérées comme une cible potentielle dans les nouvelles thérapies anticancéreuses, car elles sont structurellement et fonctionnellement différentes des mitochondries des cellules normales.

"Nous avons établi que la mensacarcine possède une activité anticancéreuse puissante et sélective contre les cellules de mélanome", souligne Sandra Loesgen, qui ajoute, "Cette substance montre des effets anti-prolifératifs puissants dans toutes les lignées de cellules cancéreuses testées mais l'inhibition de la croissance cellulaire s'accompagne de la mort cellulaire seulement dans certaines de ces lignées cellulaires".

En utilisant une sonde fluorescente à mensacarcine, ces chercheurs ont pu montrer de manière formelle que cette substance agissait très rapidement et de manière spécifique en déréglant le fonctionnement des mitochondries des cellules du mélanome, provoquant la mort de ces cellules cancéreuses par apoptose.

"La cytométrie de flux a confirmé cet effet sur une grande population de cellules de mélanome apoptotiques, et l'électrophorèse monocellulaire a également indiqué que la mensacarcine provoquait une instabilité génétique caractéristique de l'apoptose précoce", précise Sandra Loesgen. Selon cette étude, le mode d'action unique de la mensacarcine ouvre une nouvelle voie de recherche thérapeutique très prometteuse dans le développement de nouveaux médicaments anticancéreux, et cela d'autant plus que la mensacarcine peut être obtenue en grande quantité à partir de son organisme producteur.

Sandra Loesgen souligne par ailleurs qu'une étude réalisée sur l'origine des nouveaux médicaments anticancéreux mis sur le marché depuis 30 ans aux Etats-Unis révèle que la moitié d'entre eux sont issus de substances naturelles, ce qui confirme l'importance de préserver et d'explorer la biodiversité de notre environnement.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

A UCLA study has uncovered the mechanisms by which treatment-resistant melanoma become vulnerable to a drug holiday of a class of drugs called MAP kinase (MAPK)-targeted inhibitors. By identifying these mechanisms, the scientists discovered that therapeutic benefits for patients could derive from a one-two punch of cessation of MAPK inhibitors followed by a class of drugs called DNA repair inhibitors. The findings, which were demonstrated in several major subtypes of melanoma tumors (including BRAF and NRAS melanoma), could lead to drug development strategies that suppress the development of drug resistance.

Background

Approximately 50 percent of advanced melanoma tumors are driven to grow by the presence of BRAF mutations and another 20 percent by the presence of NRAS mutations. These mutations drive the MAPK cancer growth and survival pathway. MAPK-targeted inhibitors, such as BRAF and MEK inhibitors, selectively block key cancer-driving signals. However, not everyone's melanoma will benefit equally from MAPK-targeted therapies, and initial benefits might wane over time as tumors develop resistance to treatment.

The new study's findings build upon prior research by Dr. Roger Lo, a professor of medicine (dermatology) and molecular and medical pharmacology at the David Geffen School of Medicine at UCLA. His team discovered that treatment-resistant melanoma tumors, in what is akin to drug addiction, develop a dependency on MAPK-targeted therapy to retain their fitness. Thus, when treatment is discontinued, withdrawal occurs and the tumor weakens. Lo's team set out to find ways to further weaken the tumors, since the drug addiction response (which can range from a mere slow down of the cancer's growth rate to cancer cell death), can be used to improve clinical outcomes.

Recent clinical studies and case reports indicate that, for patients who have relapsed on MAPK-targeted inhibitors, re-introduction of MAPK therapy following an intentional drug holiday may lead to a secondary response. This suggests that in patients, drug-resistant tumor cells might be replaced by drug-sensitive tumor cells during the drug holiday. Along with the study's co-first authors, Drs. Aayoung Hong and Gatien Moriceau, Lo hypothesized that if they could identify the key tumor cell processes triggered by withdrawal of MAPK inhibitors, then scientists can exploit these process with existing or investigational drugs to trigger the maximal levels of tumor cell death immediately following cessation of the initial therapy.

Method

Lo's team utilized state-of-the-art technologies to comprehensively analyze the cellular responses of treatment-resistant melanoma, both before and after withdrawal from MAPK therapy.

The researchers found that withdrawal of MAPK therapies triggered a large build-up of MAPK signals to levels that proved stressful to the tumor cells. When this level was high enough, stress signals can lead to DNA damage and then trigger a form of cell death called parthanatos. When Hong further boosted MAPK signals and DNA damage in the tumor cells, she found that she could intensify tumor cell death. These findings suggest indicate that DNA damage repair inhibitors, which have been deployed against certain forms of gynecologic malignancies, may prove to be useful again treatment-resistant melanoma.

In addition, the study proposes that treatment-resistant cancers may derive their naturally selected "fitness" from the very drugs that were initially meant to reduce their fitness. The scientists were very encouraged to see that they could shrink multiple types of treatment-resistant melanoma in mice, Moriceau said.

Impact

More than 87,000 new cases of melanoma will be diagnosed this year in the United States alone, and more than 9,500 people are expected to die of the disease.

The findings can prompt development of innovative therapies and new clinical studies that capitalize on the mechanisms of MAPK inhibitor addiction. The researchers are currently learning how to design rotational therapies that adapt to evolving cancer vulnerabilities, Lo said.

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Une étude de l'UCLA a révélé les mécanismes par lesquels le mélanome résistant au traitement devient vulnérable à une vacance médicamenteuse d'une classe de médicaments appelés inhibiteurs ciblés MAP kinase (MAPK). En identifiant ces mécanismes, les scientifiques ont découvert que les avantages thérapeutiques pour les patients pouvaient découlent d'un coup de frappe en deux temps d'inhibiteurs de MAPK suivis d'une classe de médicaments appelés inhibiteurs de réparation de l'ADN. Les résultats, qui ont été démontrés dans plusieurs sous-types majeurs de tumeurs de mélanome (y compris le BRAF et le mélanome de NRAS), pourraient conduire à des stratégies de développement de médicaments qui suppriment le développement de la résistance aux médicaments.

Contexte

Environ 50% des tumeurs avancées du mélanome sont poussées à croître par la présence de mutations BRAF et 20% par la présence de mutations NRAS. Ces mutations entraînent la croissance et la survie du cancer MAPK. Les inhibiteurs ciblés MAPK, tels que les inhibiteurs BRAF et MEK, bloquent sélectivement les principaux signaux de conduite du cancer. Cependant, ce n'est pas le mélanome de tout le monde qui bénéficiera des thérapies ciblées par MAPK, et les bénéfices initiaux pourraient diminuer avec le temps lorsque les tumeurs développent une résistance au traitement.

Les résultats de la nouvelle étude s'appuient sur les recherches antérieures du Dr Roger Lo, professeur de médecine (dermatologie) et de pharmacologie moléculaire et médicale à la David Geffen School of Medicine à UCLA. Son équipe a découvert que les tumeurs de mélanome résistant au traitement, par habitude au médicament, développent une dépendance à l'égard de la thérapie ciblée par MAPK pour conserver leur forme. Ainsi, lorsque le traitement est interrompu, le manque de tonus se produit et la tumeur s'affaiblit. L'équipe de Lo a cherché à trouver des moyens d'affaiblir davantage les tumeurs, car cette réponse à l'habitude aux médicaments (qui peut aller d'un simple ralentissement du taux de croissance du cancer à la mort de cellules cancéreuses) peut être utilisée pour améliorer les résultats cliniques.

Les études cliniques récentes et les rapports de cas indiquent que, pour les patients qui ont récidivé sur les inhibiteurs ciblés par MAPK, la réintroduction du traitement par MAPK après un congé intentionnel de médicament peut conduire à une réponse secondaire. Cela suggère que chez les patients, les cellules tumorales résistantes aux médicaments pourraient être remplacées par des cellules tumorales sensibles aux médicaments pendant l'absence du médicament. Avec les co-premiers auteurs de l'étude, les Drs. Aayoung Hong et Gatien Moriceau, Lo a supposé que s'ils pouvaient identifier les principaux processus de cellules tumorales déclenchés par le retrait des inhibiteurs de MAPK, les scientifiques pourraient exploiter ces processus avec des médicaments existants ou expérimentaux pour déclencher les niveaux maximaux de mort de cellules tumorales immédiatement après la cessation de la thérapie initiale.

méthode

L'équipe de Lo a utilisé des technologies de pointe pour analyser de manière exhaustive les réponses cellulaires du mélanome résistant au traitement, avant et après le retrait du traitement MAPK.

Les chercheurs ont constaté que le retrait des traitements MAPK déclenchait une grande accumulation de signaux MAPK à des niveaux qui se révélaient stressants pour les cellules tumorales. Lorsque ce niveau était assez élevé, les signaux de stress peuvent entraîner des dommages à l'ADN, puis déclencher une forme de mort cellulaire appelée parthanatos. Lorsque Hong a renforcé les signaux MAPK et les dommages à l'ADN dans les cellules tumorales, elle a constaté qu'elle pouvait intensifier la mort de la cellule tumorale. Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs de la réparation des dommages à l'ADN, qui ont été déployés contre certaines formes de malignité gynécologique, peuvent s'avérer utiles à nouveau contre un mélanome résistant au traitement.

En outre, l'étude propose que les cancers résistants au traitement puissent dériver leur «aptitude physique» des médicaments mêmes qui étaient initialement destinés à réduire leur force. Les scientifiques ont été très encouragés de voir qu'ils pourraient réduire de multiples types de mélanome résistant aux traitements chez la souris, a déclaré M. Moriceau.

Impact


Les résultats peuvent favoriser le développement de thérapies novatrices et de nouvelles études cliniques qui capitalisent sur les mécanismes de dépendance aux inhibiteurs de MAPK. Les chercheurs apprennent actuellement comment concevoir des thérapies qui s'adaptent à l'évolution des vulnérabilités cancéreuses, a déclaré Lo.

Michigan State University researchers have discovered that a chemical compound, and potential new drug, reduces the spread of melanoma cells by up to 90 percent.

The human-made, small-molecule drug compound goes after a gene's ability to produce RNA molecules and certain proteins in melanoma tumors. This gene activity, or transcription process, causes the disease to spread but the compound can shut it down. Up until now, few other compounds of this kind have been able to accomplish this.

"It's been a challenge developing small-molecule drugs that can block this gene activity that works as a signaling mechanism known to be important in melanoma progression," said Richard Neubig, a pharmacology professor and co-author of the study. "Our chemical compound is actually the same one that we've been working on to potentially treat the disease scleroderma, which now we've found works effectively on this type of cancer."

Scleroderma is a rare and often fatal autoimmune disease that causes the hardening of skin tissue, as well as organs such as the lungs, heart and kidneys. The same mechanisms that produce fibrosis, or skin thickening, in scleroderma also contribute to the spread of cancer.

Small-molecule drugs make up over 90 percent of the drugs on the market today and Neubig's co-author Kate Appleton, a postdoctoral student, said the findings are an early discovery that could be highly effective in battling the deadly skin cancer. It's estimated about 10,000 people die each year from the disease.

Their findings are published in the January issue of Molecular Cancer Therapeutics.

"Melanoma is the most dangerous form of skin cancer with around 76,000 new cases a year in the United States," Appleton said. "One reason the disease is so fatal is that it can spread throughout the body very quickly and attack distant organs such as the brain and lungs."

Through their research, Neubig and Appleton, along with their collaborators, found that the compounds were able to stop proteins, known as Myocardin-related transcription factors, or MRTFs, from initiating the gene transcription process in melanoma cells. These triggering proteins are initially turned on by another protein called RhoC, or Ras homology C, which is found in a signaling pathway that can cause the disease to aggressively spread in the body.

The compound reduced the migration of melanoma cells by 85 to 90 percent. The team also discovered that the potential drug greatly reduced tumors specifically in the lungs of mice that had been injected with human melanoma cells.

"We used intact melanoma cells to screen for our chemical inhibitors," Neubig said. "This allowed us to find compounds that could block anywhere along this RhoC pathway."

Being able to block along this entire path allowed the researchers to find the MRTF signaling protein as a new target.

Appleton said figuring out which patients have this pathway turned on is an important next step in the development of their compound because it would help them determine which patients would benefit the most.

"The effect of our compounds on turning off this melanoma cell growth and progression is much stronger when the pathway is activated," she said. "We could look for the activation of the MRTF proteins as a biomarker to determine risk, especially for those in early-stage melanoma."

According to Neubig, if the disease is caught early, chance of death is only 2 percent. If caught late, that figure rises to 84 percent.

"The majority of people die from melanoma because of the disease spreading," he said. "Our compounds can block cancer migration and potentially increase patient survival."

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Les chercheurs de l'Université d'État du Michigan ont découvert qu'un composé chimique et un nouveau médicament potentiel réduisent la propagation des cellules de mélanome jusqu'à 90%.

Le composé médicamenteux de petite molécule fabriqué par l'homme va après la capacité d'un gène à produire des molécules d'ARN et certaines protéines dans les tumeurs du mélanome. Cette activité génétique, ou processus de transcription, provoque la propagation de la maladie, mais la molécule peut l'arrêter. Jusqu'à présent, peu d'autres composés de ce genre ont pu le faire.

"Ça a été un défi de développer des médicaments à petites molécules qui peuvent bloquer cette activité génétique qui fonctionne comme un mécanisme de signalisation connue pour être important dans la progression du mélanome", a déclaré Richard Neubig, professeur de pharmacologie et co-auteur de l'étude. "Notre composé chimique est en fait le même que nous avons travaillé sur le traitement potentiel de la sclérodermie maladie, qui nous le savons maintenant fonctionne efficacement sur ce type de cancer."

La sclérodermie est une maladie auto-immune rare et souvent mortelle qui provoque le durcissement des tissus de la peau, ainsi que des organes tels que les poumons, le cœur et les reins. Les mêmes mécanismes qui produisent la fibrose, ou l'épaississement de peau, dans la sclérodermie contribuent également à la propagation du cancer.

Les petites molécules représentent plus de 90 pour cent des médicaments sur le marché aujourd'hui et le co-auteur de l'étude Neubig Kate Appleton, un étudiant postdoctoral, a déclaré que les résultats sont une découverte précoce qui pourrait être très efficace dans la lutte contre le cancer de la peau. On estime qu'environ 10 000 personnes meurent chaque année de la maladie.

Leurs résultats sont publiés dans le numéro de janvier de Molecular Cancer Therapeutics.

«Le mélanome est la forme la plus dangereuse de cancer de la peau avec environ 76 000 nouveaux cas par an aux États-Unis», a déclaré Appleton. "Une des raisons pour lesquelles la maladie est si fatale, c'est qu'elle peut se propager dans tout le corps très rapidement et attaquer les organes distants tels que le cerveau et les poumons."

Grâce à leurs recherches, Neubig et Appleton, avec leurs collaborateurs, ont découvert que les composés étaient capables d'arrêter les protéines, connues sous le nom de facteurs de transcription liés à la Myocardin, ou MRTFs, qui initient le processus de transcription génique dans les cellules de mélanome. Ces protéines déclenchantes sont initialement activées par une autre protéine appelée RhoC, ou homologie de Ras C, qui se trouve dans une voie de signalisation qui peut causer la maladie à se propager agressivement dans le corps.

Le composé a réduit la migration des cellules de mélanome de 85 à 90%. L'équipe a également découvert que le médicament potentiel réduit considérablement les tumeurs spécifiquement dans les poumons de souris qui avaient été injectés avec des cellules de mélanome humain.

"Nous avons utilisé des cellules de mélanome intactes pour tester nos inhibiteurs chimiques", a déclaré Neubig. "Cela nous a permis de trouver des composés qui pourraient bloquer n'importe où cette voie RhoC."

Être capable de bloquer tout au long de ce chemin a permis aux chercheurs de trouver la protéine de signalisation MRTF comme une nouvelle cible.

Appleton a dit que déterminer quels patients ont cette voie activée est l'étape importante suivante dans le développement de leur molécule, car cela aiderait à déterminer pour quels patients elle serait les plus avantageuse.

«L'effet de nos molécules sur la désactivation de la croissance et la progression des cellules du mélanome est beaucoup plus forte lorsque la voie est activée», dit-elle. "Nous pourrions chercher l'activation des protéines MRTF comme un biomarqueur pour déterminer le risque, en particulier pour ceux dans le stade précoce du mélanome."

Selon Neubig, si la maladie est prise au début, le risque de décès n'est que de 2%. Si on le prend en retard, ce chiffre monte à 84 pour cent.

"La majorité des personnes meurent du mélanome à cause de la propagation de la maladie", at-il dit. "Nos composés peuvent bloquer la migration du cancer et augmenter potentiellement la survie des patients."

Les patients atteints du cancer de la peau mortel, le mélanome avec métastases, pourraient maintenant vivre plus longtemps grâce à un nouveau traitement offert au CHU de Québec.

Depuis près de deux ans, une quinzaine de patients du CHU de Québec ont pu profiter de cette nouvelle méthode d'immunothérapie, qui vient d'être approuvée par Santé Canada.

« Avant, ces patients-là avaient une survie moyenne de six mois », souligne Félix Couture, chef du service d'hémato-oncologie au CHU de Québec.

Ce nouveau traitement consiste à combiner deux médicaments déjà connus afin de mieux stimuler le système immunitaire. L'association des deux médicaments donnés par voie intraveineuse permet ainsi d'augmenter l'efficacité de près du double.

« Aujourd'hui, quand on les traite [avec ce procédé] de double immunothérapie, on a 60 à 70 % des gens qui sont encore vivants après deux ou trois ans. On prolonge leur vie de façon importante », précise le Dr Couture.

« C'est un anticorps qui va jouer sur nos lymphocytes qui font partie de notre système immunitaire, verbalise le Dr Couture. Il va un peu leur dire : "continue à faire la bataille contre le cancer", parce qu'on sait que le cancer peut un peu endormir notre système de défense. »
Pas de guérison complète

Comme le traitement est encore jeune, il faudra encore attendre pour connaître le taux de survie moyen, souligne Joël Claveau, dermatologue à la Clinique du mélanome au CHU de Québec.

« Il est tôt quand même pour parler d'une guérison complète de tous les patients, mais on commence à voir de très belles percées à l'horizon. Les taux de guérison sont très encourageants », résume le Dr Claveau.

Le mélanome compte parmi les cancers de la peau les plus graves au Québec. Il cause plus de 250 décès chaque année au Québec.

http://ici.radio-canada.ca/regions/quebec/2016/11/04/004-cancer-peau-mortel-chu-quebec-immunotherapie.shtml

The results of studies involving researchers from the MedUni Vienna and Vienna General Hospital Comprehensive Cancer Center (CCC) show that the effect of immunotherapy on malignant melanoma (black skin cancer) can be improved by combining it with other cancer treatments. However, the results also show that this combination can lead to an increase in side-effects. The CCC is therefore now looking for ways to improve the side-effect profile and is testing these approaches in two upcoming studies.

According to official figures, approximately 1,500 Austrians a year develop invasive melanoma, that is to say a metastasising black skin cancer. However, experts believe that the real number could be much higher. Over the past few years, the use of immunotherapy has significantly improved the success rate as against conventional (chemo)therapy. However, CCC researchers are still working to improve the results even further. Christoph Höller of the Department of Dermatology and Venerology at MedUni Vienna and Vienna General Hospital and member of the Comprehensive Cancer Center explains: "New data show that 50% of patients with metastasising melanomas who receive immunotherapy are still alive after 3 years -- and indeed with a good quality of life. However, this also means that it works less well, if at all, for the other 50%. We are therefore looking for new ways to bring about further improvements in this success rate."

Fewer side-effects

The scientists' path is leading them towards drug combinations. The update of a large-scale, multicentre study, in which CCC cancer researchers were also involved and which was presented at the American Society for Oncology (ASCO) Congress, the largest international cancer congress, in June 2016, shows: treatment with two immune checkpoint inhibitors (the latest immunotherapy drugs) improves the treatment outcome. However, these drugs are also associated with greater side-effects, such as severe fatigue, troublesome skin rashes and diarrhea.

Höller: "This is where our concepts come in and we will be testing them over the coming years. One study has just started. It is being conducted in collaboration with the MedUni Vienna and Vienna General Hospital Department of Medicine I and we are testing a new combination of two immune checkpoint inhibitors, the antibodies against PD-1 and LAG-3. The other study, which is about to start, is looking at whether better results can be achieved by combining the PD-1 antibody with a specially modified virus."

PD-1 and LAG-3 are immune checkpoint receptors, that is to say proteins that are formed on the surface of T-cells (white blood cells involved in the immune response). If specific signalling substances bind to them, the T-cells are inactivated, thereby curbing the activity of the immune system. The antibodies that are used to suppress these signalling pathways, reactivate the T-cells, thereby triggering an immune response directed against the cancer cells.

The aim of these studies is to improve the success of treatment, whilst at the same time reducing or better controlling any associated side-effects. In the long term, it is hoped to cure the disease in the majority of patients or at least to transform it into a chronic disease.

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Les résultats des études impliquant des chercheurs de l'université de Vienne et de l'Hôpital général du Comprehensive Cancer Center de Vienne (CCC) montrent que l'effet de l'immunothérapie sur le mélanome malin (cancer de la peau noire) peut être améliorée en combinant avec d'autres traitements contre le cancer. Cependant, les résultats montrent également que cette combinaison peut conduire à une augmentation des effets secondaires. Le CCC est donc maintenant à la recherche des moyens d'améliorer le profil des effets secondaires et testera ces approches dans deux études à venir.

Selon les chiffres officiels, environ 1.500 Autrichiens par an développent le mélanome invasif, c'est-à-dire un cancer de la peau noire métastasique. Toutefois, les experts estiment que le nombre réel pourrait être beaucoup plus élevé. Au cours des dernières années, l'utilisation de l'immunothérapie a considérablement amélioré le taux de succès contre la thérapie conventionnelle (la chimio). Cependant, les chercheurs CCC travaillent toujours à améliorer les résultats encore plus loin. Christoph Höller du Département de dermatologie et de vénérologie à MedUni Vienne et Hôpital général de Vienne et membre du Comprehensive Cancer Center explique: «De nouvelles données montrent que 50% des patients atteints de mélanomes métastasique qui reçoivent l'immunothérapie sont encore en vie après 3 ans - et même avec une bonne qualité de vie. Cependant, cela signifie aussi que cela fonctionne moins bien, le cas échéant, pour les autres 50%. Nous sommes donc à la recherche de nouvelles façons d'apporter de nouvelles améliorations à ce taux de réussite ".

Moins d'effets secondaires

Le chemin des scientifiques les mène vers des combinaisons de médicaments. La mise à jour à grande échelle, une étude multicentrique, dans laquelle les chercheurs du cancer CCC ont également été impliqués et qui a été présenté à l'American Society for Oncology (ASCO) Congrès, le plus grand congrès du cancer international, en Juin 2016, montre: le traitement avec deux  inhibiteurs de point de contrôle immunitaires (les dernièrs médicaments d'immunothérapie) améliore les résultats du traitement. Cependant, ces médicaments sont également associés à de plus grands effets secondaires, tels que la fatigue, des éruptions cutanées et la diarrhée.

Höller: "Ceci est où nos concepts sont utiles et nous pourront les tester au cours des années à venir. Une étude vient de commencer. Elle est menée en collaboration avec le MedUni Vienne et Vienne Général Hospital Département de médecine I et nous testons une nouvelle combinaison de deux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, les anticorps contre PD-1 et LAG-3. l'autre étude, qui est sur le point de commencer, cherche à savoir si de meilleurs résultats peuvent être obtenus en combinant l'anticorps PD-1 avec un virus spécialement modifié ».

PD-1 et de LAG-3 sont des récepteurs de point de contrôle immunitaire, à savoir des protéines qui sont formées sur la surface des lymphocytes T (globules blancs impliqués dans la réponse immunitaire). Si des substances de signalisation spécifiques se lient à eux, les lymphocytes T sont inactivés, freinant ainsi l'activité du système immunitaire. Les anticorps qui sont utilisés pour supprimer ces voies de signalisation, réactivent les lymphocytes T, ce qui déclenche une réponse immunitaire dirigée contre les cellules cancéreuses.

Le but de ces études est d'améliorer l'efficacité du traitement, tout en réduisant en même temps ou mieux en contrôlant les effets secondaires associés. À long terme, on espère guérir la maladie dans la plupart des patients ou du moins la transformer en une maladie chronique.

In a landmark discovery, researchers at Tel Aviv University have unraveled the metastatic mechanism of melanoma, the most aggressive of all skin cancers.

According to a paper published today in the journal Nature Cell Biology, the scientists discovered that before spreading to other organs, a melanoma tumor sends out tiny vesicles containing molecules of microRNA. These induce morphological changes in the dermis in preparation for receiving and transporting the cancer cells. The researchers also found chemical substances that can stop the process and are therefore promising drug candidates.

"The threat of melanoma is not in the initial tumor that appears on the skin, but rather in its metastasis -- in the tumor cells sent off to colonize in vital organs like the brain, lungs, liver and bones," said research leader Dr. Carmit Levy of the Department of Human Molecular Genetics and Biochemistry at TAU's Sackler School of Medicine. "We have discovered how the cancer spreads to distant organs and found ways to stop the process before the metastatic stage."

The TAU group worked in close collaboration with Prof. Jörg D. Hoheisel and Laureen Sander at the German Cancer Research Center (DKFZ) in Heidelberg, Dr. Shoshi Greenberger at the Sheba Medical Center at Tel HaShomer, Israel and Dr. Ronen Brenner at the Wolfson Medical Center in Holon, Israel. Lab research was led by Dr. Shani Dror of Dr. Levy's research group.

Morphological changes in the dermis

Melanoma, the most aggressive and lethal type of skin cancer, causes the death of one person every 52 minutes according to data from the Skin Cancer Foundation, and the number of diagnosed cases has been on the rise for the past three decades. Despite a range of therapies developed over the years, there is still no full remedy for this life-threatening disease. The new study proposes novel and effective methods for diagnosing and preventing this most deadly of skin cancers.

The researchers began by examining pathology samples taken from melanoma patients. "We looked at samples of early melanoma, before the invasive stage," Dr. Levy said. "To our surprise we found changes in the morphology of the dermis -- the inner layer of the skin -- that had never before been reported. Our next task was to find out what these changes were, and how they related to melanoma."

In the ensuing study, the group was able to discover and block a central mechanism in the metastasis of melanoma.

According to Dr. Levy, scientists have known for years that melanoma forms in the outer layer of the skin, the epidermis. At this early stage, the cancer is unable to send off colonizing cancer cells because it has no access to blood vessels -- the highways that carry the cells to other parts of the body. With no blood vessels present in the epidermis, the tumor first needs to contact the abundant blood vessels running through the dermis. But how was the connection made?

"We found that even before the cancer itself invades the dermis, it sends out tiny vesicles containing molecules of microRNA," Dr. Levy said. "These induce the morphological changes in the dermis in preparation for receiving and transporting the cancer cells. It then became clear to us that by blocking the vesicles, we might be able to stop the disease altogether."

Transforming melanoma into a nonthreatening illness

Having discovered the mechanism, the researchers proceeded to look for substances that could intervene and block the process in its earliest stages. They found two such chemicals: one (SB202190) inhibits the delivery of the vesicles from the melanoma tumor to the dermis; and the other (U0126) prevents the morphological changes in the dermis even after the arrival of the vesicles. Both substances were tested successfully in the lab, and may serve as promising candidates for future drugs. In addition, the changes in the dermis, as well as the vesicles themselves, can be used as powerful indicators for early diagnosis of melanoma.

"Our study is an important step on the road to a full remedy for the deadliest skin cancer," said Dr. Levy. "We hope that our findings will help turn melanoma into a nonthreatening, easily curable disease."


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Dans une découverte historique, les chercheurs de l'Université de Tel Aviv ont décrypté le mécanisme métastatique du mélanome, le plus agressif de tous les cancers de la peau.

Selon un article publié aujourd'hui dans la revue Nature Cell Biology, les scientifiques ont découvert que avant de se propager à d'autres organes, une tumeur de mélanome envoie des vésicules minuscules contenant des molécules de microARN. Ceux-ci induisent des changements morphologiques dans le derme en cours de préparation pour la réception et le transport des cellules cancéreuses. Les chercheurs ont également trouvé des substances chimiques qui peuvent arrêter le processus et sont donc prometteurs de candidats médicaments.

"La menace du mélanome n'est pas dans la tumeur initiale qui apparaît sur la peau, mais plutôt dans ses métastases - dans les cellules tumorales envoyés pour coloniser dans les organes vitaux comme le cerveau, les poumons, le foie et les os», a déclaré le chef de la recherche Dr . Carmit Levy du Département de génétique humaine moléculaire et de biochimie à l'école Sackler de TAU of Medicine. "Nous avons découvert comment le cancer se propage à des organes éloignés et a trouvé des moyens pour arrêter le processus avant le stade métastatique."

Le groupe TAU a travaillé en étroite collaboration avec les Profs. Jörg D. Hoheisel et Laureen Sander au Centre allemand Cancer Research (DKFZ) à Heidelberg, le Dr Shoshi Greenberger au Centre médical Sheba à Tel Hashomer, Israël et le Dr Ronen Brenner au Centre médical Wolfson à Holon, Israël. Laboratoire de recherche a été dirigée par le Dr Shani Dror du groupe de recherche du Dr Levy.

Les changements morphologiques dans le derme

Le mélanome, le type le plus agressif et mortelle de cancer de la peau, provoque la mort d'une personne toutes les 52 minutes selon les données de la Skin Cancer Foundation, et le nombre de cas diagnostiqués a été à la hausse au cours des trois dernières décennies. Malgré une gamme de thérapies développées au fil des années, il n'y a toujours pas de remède complet pour cette maladie mortelle. La nouvelle étude propose des méthodes nouvelles et efficaces pour le diagnostic et la prévention de ce plus mortel des cancers de la peau.

Les chercheurs ont commencé par l'examen d'échantillons de pathologie prélevés sur des patients de mélanome. «Nous avons examiné des échantillons de mélanome tôt, avant le stade invasif», a déclaré le Dr Levy. "A notre grande surprise, nous avons trouvé des changements dans la morphologie du derme - la couche interne de la peau -. Qui avait jamais été rapportés Notre prochaine tâche était de savoir ce que ces changements étaient, et comment ils étaient liés au mélanome."

Dans l'étude qui a suivi, le groupe a pu découvrir et bloquer un mécanisme central dans la métastase du mélanome.

Selon le Dr Levy, les scientifiques connaissent  depuis des années les formes de mélanome dans la couche externe de la peau, l'épiderme. À ce stade précoce, le cancer est incapable d'envoyer  les cellules cancéreuses coloniser parce qu'il n'a pas accès à des vaisseaux sanguins - les routes qui transportent les cellules à d'autres parties du corps. En l'absence de vaisseaux sanguins présents dans l'épiderme, la tumeur a besoin tout d'abord d'entrer en contact avec les vaisseaux sanguins abondants qui traverse le derme. Mais comment la connexion est-elle faite?

«Nous avons constaté que, même avant que le cancer lui-même envahisse le derme, il envoie des vésicules minuscules contenant des molécules de microARN," a déclaré le Dr Levy. "Ceux-ci induisent les changements morphologiques dans le derme en cours de préparation pour la réception et le transport des cellules cancéreuses. Il est alors devenu clair pour nous que, en bloquant les vésicules, nous pourrions être en mesure d'arrêter la maladie complètement."

Transformer le mélanome en une maladie non menaçante

Après avoir découvert le mécanisme, les chercheurs ont procédé à la recherche de substances qui pourraient intervenir pour bloquer le processus dans ses premiers stades. Ils ont trouvé deux de ces produits chimiques: un (SB202190) inhibe la livraison des vésicules à partir de la tumeur du mélanome dans le derme; et l'autre (U0126) empêche les changements morphologiques dans le derme, même après l'arrivée des vésicules. Les deux substances ont été testées avec succès dans le laboratoire, et peuvent servir de candidats prometteurs pour de futurs médicaments. En outre, les changements dans le derme, ainsi que les vésicules elles-mêmes, peuvent être utilisés comme de puissants indicateurs  pour le diagnostic précoce d'un mélanome.

«Notre étude est une étape importante sur la route à un recours complet contre le plus meurtrier des cancers de la peau», a déclaré le Dr Levy. "Nous espérons que nos résultats pourront aider à transformer le mélanome en une maladie non menaçante, facilement curable."

Using new and innovative immune-therapeutic approaches to silence "don't eat me" signaling proteins recognized by specialized cells of the immune system, University of California, Irvine molecular biologists and their colleagues have identified an effective way to combat metastatic melanoma.

Led by Alexander D. Boiko, UCI assistant professor of molecular biology & biochemistry at the Ayala School of Biological Sciences and the Sue and Bill Gross Stem Cell Center, the researchers discovered that blocking the cell surface protein, CD47 (known as a "don't eat me" signal), on melanoma cells, increased the degree by which these cells were phagocytosed, or "eaten," by macrophages. The team further discovered that blocking CD47 in combination with targeting a second cell surface protein, CD271, previously found to be expressed on melanoma initiating cells, resulted in virtually complete inhibition of metastases arising from human melanoma tumors transplanted in mice. The full study appears Aug. 9 in Cell Reports.

The cell surface protein CD47 was found to be overexpressed by metastatic melanomas, which helps them avoid being eliminated by the organism's immune system. CD271, on the other hand, had been previously shown by Boiko to mark a cell population in melanomas responsible for tumor initiation and metastatic spread of this aggressive cancer. For the current study, Boiko and his team conjectured that metastatic melanomas relied on the overexpression of both proteins to fool the immune system and spread to other areas of the body.

To test this hypothesis, Boiko and his colleagues used specific blocking antibodies against CD47 (to activate macrophage phagocytosis) and CD271 (to selectively target the most aggressive melanoma cell population). When mice bearing human metastatic melanomas were treated with this antibody regimen, researchers discovered that simultaneous application of antibodies against CD47 and CD271 resulted in near complete elimination of metastasis from all organs of experimental mice. Boiko's group has further discovered that this therapeutic effect was mediated by profound alteration of the microenvironment surrounding the tumors, causing immune cells to fight cancer more effectively.

"Further research is needed to determine the full anti-metastatic properties of the dual CD47/CD271 antibody therapy and the safety of its application in human patients," Boiko said. "However, combining this therapy with other emerging treatments that also modulate the immune system represents a new approach that may offer increased benefit against metastatic melanomas. These are very exciting times for the cancer immunotherapy field and we are aiming to add an important component to this type of treatment, which will hopefully translate into a more effective outcome for patients."


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En utilisant des approches immuno-thérapeutiques nouvelles et innovantes pour réduire au silence des protéines "ne me mangent pas" reconnues par des cellules spécialisées du système immunitaire de signalisation, des biologistes moléculaires ont identifié un moyen efficace pour lutter contre le mélanome métastatique.

Dirigé par Alexander D. Boiko, les chercheurs ont découvert que le blocage de la protéine de surface cellulaire, CD47 (connu comme un signal "ne me mange pas", sur les cellules de mélanome, a augmenté le degré par lequel ces cellules ont été phagocytées, ou« consommés »par les macrophages. L'équipe a en outre découvert que le blocage de CD47 en combinaison avec le ciblage d'une seconde protéine de surface cellulaire, CD271, qui s'est  précédemment révélée être exprimée sur des cellules d'initiation du  mélanome , a entraîné une inhibition pratiquement complète dans des métastases provenant de tumeurs de mélanome humain chez des souris greffées. L'étude complète apparaît le 9 août dans Cell Reports.

La protéine de surface cellulaire CD47 a été trouvé pour être surexprimée par les mélanomes métastatiques, ce qui leur permet d'éviter d'être éliminés par le système immunitaire de l'organisme. CD271, d'autre part, a été montré précédemment par Boiko pour marquer une population de cellules dans les mélanomes responsables de l'initiation de la tumeur et de la dissémination métastatique de ce cancer agressif. Pour l'étude actuelle, Boiko et son équipe ont conjecturé que les mélanomes métastatiques compte sur la surexpression des deux protéines pour tromper le système immunitaire et se propager à d'autres régions du corps.

Pour tester cette hypothèse, Boiko et ses collègues ont utilisé des anticorps bloquants spécifiques dirigés contre CD47 (pour activer la phagocytose des macrophages) et CD271 (pour cibler sélectivement la population de cellules de mélanome le plus agressif). Lorsque des souris porteuses de mélanomes métastatiques humains ont été traités avec ces anticorps, les chercheurs ont découvert que l'application simultanée d'anticorps contre CD47 et CD271 a abouti à l'élimination quasi complète des métastases de tous les organes de souris expérimentales. Le groupe de Boiko a en outre découvert que cet effet thérapeutique a été médiée par une profonde altération du microenvironnement entourant les tumeurs, faisant en sorte que les cellules immunitaires luttent contre le cancer plus efficacement.

"Des recherches complémentaires sont nécessaires pour déterminer les propriétés complètes anti-métastatiques de la double thérapie par anticorps CD47 / CD271 et la sécurité de son application chez les patients humains», a déclaré Boiko. "Cependant, la combinaison de cette thérapie avec d'autres nouveaux traitements qui modulent le système immunitaire représente une nouvelle approche qui peut offrir des avantages accrus contre les mélanomes métastatiques. Ce sont des moments très excitants pour le domaine de l'immunothérapie du cancer et nous visons à ajouter un élément important à cette type de traitement, qui nous l'espérons se traduira par un résultat plus efficace pour les patients ".

In late 2015, former President Jimmy Carter announced that he was free of the metastatic melanoma that had spread to his liver and brain. In addition to surgery and radiation, Carter was treated with an immunotherapy drug, a new approach in cancer treatment that has a promising outlook.

A research team led by University of Notre Dame chemist Brian Baker is developing a new immunotherapy, a treatment that enhances immune system function in order to treat or prevent disease, as a means to more effectively target and kill cancer cells. According to Baker, "Immunotherapy is changing how cancer is treated."

T cells play a vital role in the immune system by attacking pathogens and cancer cells. The team's study, recently published in the journal Structure, shows how T cell receptors can be engineered for specificity and function, and provides new methods for creating T cell receptors that are able to target specific cancer antigens, harmful substances that cause the body to produce antibodies.

The work of Baker's team is directed toward taking immunotherapy beyond the treatment Carter received. T cells that have been genetically altered to express engineered T cell receptors have been explored in clinical trials. Baker and his collaborators show how these receptors can be further engineered in order to recognize specific antigens on the surfaces of cancerous cells, thereby allowing cancer to be targeted with a heightened, more directed immune response with laser-like accuracy.

"Our study demonstrates new routes for custom designing functional T cell receptors with optimal antigen recognition properties. This will help open the door for customized specificity in order to optimize T cell targeting and killing," said Baker.

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À la fin de 2015, l'ancien président Jimmy Carter a annoncé qu'il était guéri du mélanome métastatique qui s'était propagé à son foie et à son cerveau. En plus de la chirurgie et la radiothérapie, Carter a été traité avec un médicament d'immunothérapie, une nouvelle approche dans le traitement du cancer qui a des perspectives prometteuses.

Une équipe de recherche dirigée par l'Université de Dame Notre chimiste Brian Baker développe une nouvelle immunothérapie, un traitement qui améliore la fonction du système immunitaire afin de traiter ou prévenir la maladie, comme un moyen pour cibler et tuer les cellules cancéreuses plus efficacement. Selon Baker, «L'immunothérapie est en train de changer la façon dont le cancer est traité."

Les cellules T jouent un rôle crucial dans le système immunitaire en attaquant les agents pathogènes et les cellules cancéreuses. L'étude de l'équipe, qui a été récemment publié dans la revue Structure, montre comment les récepteurs des cellules T peuvent être conçues et créées pour la spécificité et la fonction, et fournit de nouvelles méthodes pour créer des récepteurs des cellules T qui sont en mesure de cibler des antigènes spécifiques du cancer, des substances nocives qui provoquent le corps à produire des anticorps.

Le travail de l'équipe de Baker est dirigé vers la prise d'immunothérapie au-delà du traitement reçu par Carter. Les cellules T qui ont été génétiquement modifiées pour exprimer des récepteurs de lymphocytes T d'ingénirie qui sont explorés dans des essais cliniques. Baker et ses collaborateurs montrent comment ces récepteurs peuvent encore être conçus pour reconnaître des antigènes spécifiques sur les surfaces des cellules cancéreuses, permettant ainsi de cibler le cancer avec une force accrue, la réponse immunitaire plus orientée avec la précision d'un laser.

«Notre étude démontre de nouvelles voies pour la conception personnalisée des récepteurs de cellules T fonctionnelles avec  des propriétés optimales de reconnaissance de l'antigène. Cela nous aidera à ouvrir la porte pour la spécificité personnalisée afin d'optimiser le ciblage cellulaire T et pour tuer les cellules cancéreuses", a déclaré Baker.

A new metastatic melanoma study suggests that a combination of two immunotherapies may be better than one:

    One treatment uses a patient's own T cells modified in the lab to more powerfully recognize and attack tumors;
    The other treatment, a "checkpoint inhibitor," releases the brakes on the body's natural immune system.

Researchers at Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle say the study, conducted between 2011 and 2013, "opens the door" to more studies of combination immunotherapy to fight metastatic melanoma and possibly other cancers.

The findings will appear in the Journal of Clinical Oncology.

Key Findings:

Of 10 study participants:

    three experienced disease progression
    three had their disease stabilize
    two had a partial response before the disease progressed and metastasized
    two experienced complete remission
    Five of the 10 were still alive three to five years after starting the treatment. In 2011, when the study began, patients with metastatic melanoma faced an average survival time that could be measured in months.
    With only 10 patients in the trial, definitive conclusions cannot be reached. But one of the patients -- whose case study was recently published in the Journal of Experimental Medicine -- had previously received a checkpoint inhibitor and an earlier version of T-cell therapy. Neither treatment had worked independently, but the combination approach -- which included newer T-cell technology -- apparently drove the cancer into remission.

"This suggests that you can probably 'rescue' patients who do not respond to one form of treatment by doing combinations," says Dr. Aude Chapuis, first author, a medical oncologist and an adult hematopoietic stem cell transplant (HCT) physician with a strong background in immunology and adoptive T-cell transfer studies in humans.


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Une nouvelle étude de mélanome métastatique suggère qu'une combinaison de deux immunothérapies peut être mieux qu'une:

Un traitement utilise les propres cellules T du patient modifiés dans le laboratoire pour reconnaître plus facilement les tumeurs et les attaquer;
    
L'autre traitement, un "inhibiteur de point de contrôle," libère les freins sur le système immunitaire naturel du corps.

Des chercheurs de Fred Hutchinson Cancer Research Center à Seattle  disent que l'étude, menée entre 2011 et 2013, "ouvre la porte" à d'autres études de combinaison immunothérapie pour lutter contre le mélanome métastatique et peut-être d'autres cancers.

Les résultats apparaissent dans le Journal of Clinical Oncology.

Principales conclusions:

De 10 participants à l'étude:

    -trois ont expérimenté une progression de la maladie
    -trois ont vu leur maladie se stabiliser
    -deux ont eu une réponse partielle avant que la maladie ait progressé et métastasé
    -deux rémissions complètes expérimentées
    -Cinq des 10 étaient encore en vie trois à cinq ans après le début du traitement. En 2011, lorsque l'étude a commencé, les patients atteints de mélanome métastatique faisaient face à une durée moyenne de survie qui pourrait être mesurée en mois.
    
Avec seulement 10 patients de l'essai, des conclusions définitives ne peuvent être atteints. Mais l'un des patients - dont l'étude cas a été publiée récemment dans le Journal of Experimental Medicine - avait déjà reçu un inhibiteur de point de contrôle et une version antérieure de la thérapie des cellules T.  Aucun traitement n'avait travaillé de façon indépendante, mais l'approche combinée - qui comprenait la technologie des cellules T récente - a apparemment conduit le cancer en rémission.

"Cela donne à penser que vous pouvez probablement« sauver » des patients qui ne répondent pas à une forme de traitement par des combinaisons qui le font," explique le Dr Aude Chapuis, le premier auteur de l'étude, un oncologue médical et un médecin de greffe adulte de cellules souches hématopoïétiques (HCT) avec un solide expérience en immunologie et des études sur le transfert de cellules adoptives T chez l'homme.

Voir aussi https://espoirs.forumactif.com/t2601-le-keytruda-conte-le-melanome-un-cas-de-guerison#14691

Finding new, more effective and personalised treatments for cancer is the challenge of many researchers. A challenge that has been successfully met by a team from Inserm led by Stéphane Rocchi (Inserm Unit 1065, "Mediterranean Center for Molecular Medicine"), which has just synthesised and developed new drugs for melanoma. One of them, known as HA15, reduces the viability of melanoma cells without being toxic for normal cells. This work has just been published in the journal Cancer Cell.

Melanoma is a highly aggressive form of skin cancer. It affects melanocytes, the cells responsible for the synthesis of melanin, which gives the skin its colour. There are 3 stages of tumour progression: radial growth, in which the cells proliferate in a disordered manner in the epidermis, the vertical growth phase, which involves invasion of the dermis, and finally the metastatic phase, corresponding to the dissemination of the cancer cells in the peripheral tissues.

Although encouraging results have been obtained for treating the metastatic phase (using targeted therapies or immunotherapies), most patients will need additional treatments to prevent the tumour from coming back, and to prevent more metastases from developing. The identification of new drug candidates is therefore an unavoidable element for the establishment of effective biotherapies against this cancer, the incidence of which is doubling every ten years.

In this context, researchers from Nice discovered a new family of drugs, the Thiazole Benzensulfonamides (TZB), which have useful anticancer properties. "Initially this family of drugs was identified in type 2 diabetes, as it increased the sensitivity of cells to insulin. If we wanted to use it against cancer, we had to be able to eliminate this proinsulin activity," explains Stéphane Rocchi. "Thus we started to modify its structure."

After many attempts, the initial TZD structure was extensively modified thanks to a fruitful collaboration with Dr Benhida's team from the Nice Institute of Chemistry, to obtain a formulation in which the "lead compound" was called HA15.


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Trouver de nouveaux traitements plus efficaces et personnalisés pour le cancer est le défi de nombreux chercheurs. Un défi qui a été relevé avec succès par une équipe de l'Inserm dirigée par Stéphane Rocchi (Unité Inserm 1065, "Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire"), qui vient de synthétiser et de mettre au point de nouveaux médicaments pour le mélanome. L'un d'eux, appelé HA15, réduit la viabilité des cellules de mélanome, sans être toxique pour les cellules normales. Ce travail vient d'être publiée dans la revue Cancer Cell.

Le mélanome est une forme très agressive de cancer de la peau. Elle affecte les mélanocytes, les cellules responsables de la synthèse de la mélanine, qui donne à la peau sa couleur. Il existe 3 stades de la progression tumorale: la croissance radiale, dans laquelle les cellules prolifèrent de manière désordonnée dans l'épiderme, la phase de croissance verticale, ce qui implique l'invasion du derme et enfin la phase métastatique, ce qui correspond à la dissémination des cellules cancéreuses dans les tissus périphériques.

Bien que des résultats encourageants aient été obtenus pour le traitement de la phase métastatique (en utilisant des thérapies ou immunothérapies ciblées), la plupart des patients auront besoin de traitements supplémentaires pour empêcher la tumeur de revenir, et pour prévenir les métastases de se développer. L'identification de nouveaux médicaments candidats est donc un élément incontournable pour la mise en place des biothérapies efficaces contre ce cancer, dont l'incidence double tous les dix ans.

Dans ce contexte, les chercheurs de Nice ont découvert une nouvelle famille de médicaments, le thiazole Benzensulfonamides (TZB), qui ont des propriétés anticancéreuses utiles. "Initialement, cette famille de médicaments a été identifié dans le diabète de type 2, car il augmente la sensibilité des cellules à l'insuline. Si nous voulions l'utiliser contre le cancer, nous devions être en mesure d'éliminer cette activité de proinsuline», explique Stéphane Rocchi. "Ainsi nous avons commencé à modifier sa structure."

Après de nombreuses tentatives, la structure initiale TZD a été largement modifié grâce à une collaboration fructueuse avec l'équipe du Dr Benhida de l'Institut de Nice de chimie, pour obtenir une formulation dans laquelle la molécule a été appelé HA15.

Combining radiation treatments with a new generation of immunotherapies is showing promise as a one-two-punch against melanoma, Loyola Medicine researchers report in the Journal of Radiation Oncology.

Radiation kills cancer cells by damaging their DNA. Immunotherapies work by harnessing a patient's immune system to attack and kill cancer cells. When combined, the two therapies appear to have synergistic effects, according to the article by James S. Welsh, MD and colleagues.

Dr. Welsh is a professor in the department of radiation oncology of Loyola University Chicago Stritch School of Medicine.

Melanoma is one of the most aggressive forms of skin cancer. Among patients with Stage 4 metastatic melanoma, in which the cancer has spread to other organs, one-year survival rates range from just 33 percent to 62 percent. This year in the United States, about 76,000 patients will be diagnosed with melanoma and about 10,000 people are expected to die of the disease, according to the American Cancer Society.

On rare occasions, melanoma patients can spontaneously go into remission. More common are partial spontaneous regressions of melanoma lesions. While scientists aren't certain what causes these effects, evidence points to the immune system mounting an attack on cancer cells.

A key observation that supports the role of the immune system in melanoma is the abscopal effect.This rare phenomenon occurs when a localized treatment such as radiation not only shrinks the targeted tumor but also stimulates the immune system to mount a systemic attack on cancer cells throughout the body. Dr. Welsh saw the abscopal effect firsthand when he gave radiation treatment to a patient who had melanoma that had spread to his liver and bones.The radiation was intended merely to shrink a tumor in the patient's thigh bone, to relieve his pain and reduce the risk of fracture. But three months later, a CT scan found no trace of cancer anywhere.

Many new immunotherapies for melanoma are being tried, some with notable results. One such example is a new generation of "checkpoint inhibitors." These are drugs that, in effect, remove the brakes that normally prevent the immune system from attacking cancer cells.

Radiation increasingly is being used alongside checkpoint inhibitors and other immunotherapies, with encouraging results, Dr. Welsh and colleagues write.

Despite the recent successes of radiation and immunotherapy, not all patients are able to mount an effective immune system response to fight melanoma. So it is important to discover proteins or other biomarkers that can predict whether a patient will respond to immunotherapy. Such biomarkers also could help quantify how well experimental therapies are working, Dr. Welsh and colleagues write.

The review article article summarizes the latest research in how radiation can be integrated with immunotherapy in the treatment of melanoma. It is titled "The integration of radiation therapy and immunotherapy in melanoma management."


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La combinaison de traitements de radiothérapie avec une nouvelle génération d'immunothérapies est prometteuse contre le mélanome, selon ce que les chercheurs de Loyola Medicine rapportent dans le Journal of Radiation Oncology.

La radiation tue les cellules cancéreuses en endommageant leur ADN. Les immunothérapies travaillent en exploitant le système immunitaire d'un patient pour attaquer et tuer les cellules cancéreuses. Lorsqu'elles sont combinées, les deux thérapies semblent avoir des effets synergiques, selon l'article de James S. Welsh, MD et ses collègues.

Le dr Welsh est professeur dans le département de radio-oncologie de l'Université Loyola de Chicago Stritch School of Medicine.

En de rares occasions, les patients atteints de mélanome peuvent spontanément entrer en rémission. Plus fréquentes sont les régressions spontanées partielles de lésions de mélanome. Bien que les scientifiques ne soient pas certains ce qui cause ces effets, la preuve pointe vers un montage du système immunitaire d'une attaque contre les cellules cancéreuses.

Une observation clé qui prend en charge le rôle du système immunitaire dans le mélanome est l'effect abscopal, phénomène rare se produit lors d'un traitement localisé tel que le rayonnement non seulement réduit la tumeur ciblée mais stimule le système immunitaire pour monter une attaque systémique sur les cellules cancéreuses dans le corps. Le Dr Welsh a vu l'effet abscopal de première main quand il a donné des traitements de radiothérapie pour un patient qui avait un mélanome qui avait propagé à son foie et à ses os.The rayonnement était simplement destiné à réduire une tumeur dans la cuisse de l'os du patient, pour soulager sa douleur et réduire la risque de fracture. Mais trois mois plus tard, un scanner n'a trouvé aucune trace de cancer nulle part.

Beaucoup de nouvelles immunothérapies pour le mélanome sont essayées, certaines avec des résultats notables. Un tel exemple est une nouvelle génération des "inhibiteurs de point de contrôle." Ce sont des médicaments qui, en effet, suppriment les freins qui empêchent normalement le système immunitaire d'attaquer les cellules cancéreuses.

Le rayonnement est de plus en plus utilisé avec des inhibiteurs de point de contrôle et d'autres immunothérapies, avec des résultats encourageants, selon le Dr Welsh et ses collègues.

Malgré les récents succès de la radiothérapie et de l'immunothérapie, tous les patients ne sont pas en mesure de monter une réponse efficace du système immunitaire pour lutter contre le mélanome. Il est donc important de découvrir des protéines ou d'autres biomarqueurs qui peuvent prédire si un patient répondra à l'immunothérapie. Ces biomarqueurs pourraient également aider à quantifier à quel point des thérapies expérimentales travaillent, selon le Dr Welsh et ses collègues.

L'article résume les dernières recherches sur la façon dont le rayonnement peut être intégré avec l'immunothérapie dans le traitement du mélanome. Il est intitulé «L'intégration de la radiothérapie et l'immunothérapie dans la gestion du mélanome."

Le Diclofénac est un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) et il est utilisé pour traiter la douleur dans des conditions telles que la polyarthrite rhumatoïde, la migraine, la fièvre, la goutte aiguë et de la douleur post-opératoire. Il est disponible sous forme de médicament générique et il est très abordable. Les médicaments de type AINS ont déjà montré des résultats prometteurs dans la prévention du cancer, mais on découvre désormais qu’ils peuvent être aussi utiles dans le traitement du cancer. Par exemple, l’association du Diclofénac avec d’autres traitements tels que la chimiothérapie et la radiothérapie peut améliorer considérablement leur efficacité.

Les chercheurs ont examiné toute la littérature scientifique portant sur le Diclofénac et ils pensent qu’il y a suffisamment de preuves pour lancer des essais cliniques sur l’utilisation du Diclofénac dans le traitement du cancer. Il est étonnant qu’on sache encore si peu de choses sur les médicaments standards tels que le Diclofénac selon Pan Pantziarka, doctorant et membre du projet ReDO. Mais désormais, nos connaissances s’améliorent chaque jour et nous pourrons utiliser des médicaments pas chers et disponibles à grande échelle pour traiter le cancer.

Étant donné les multiples mécanismes du Diclofénac, notamment sur l’angiogenèse et le système immunitaire, ce médicament pourrait posséder un énorme potentiel pour traiter le cancer, surtout lorsqu’il est administré pendant la période peropératoire. Le fait de supprimer les risques de métastases après une chirurgie grâce au Diclofénac pourrait être une très grande victoire contre le cancer selon les auteurs. C’est la forme métastasée du cancer qui tue les personnes et non le cancer d’origine selon Pantziarka. Il se peut aussi que le Diclofénac puisse fonctionner en synergie avec la dernière génération d’inhibiteurs et la combinaison des médicaments les plus récents avec un traitement aussi ancien que le Diclofénac est vraiment intéressant dans la lutte acharnée contre le cancer.

 

In collaboration with researchers from UGent, VIB scientists from KU Leuven have revealed a remarkable link between malignant melanoma and a non-coding RNA gene called SAMMSON. The SAMMSON gene is specifically expressed in human malignant melanoma and, strikingly, the growth of aggressive skin cancer is highly dependent on this gene. The conclusions could pave the way for improved diagnostic tools and skin cancer treatment. The study, led by professor Jean-Christophe Marine (VIB/KU Leuven) and professor Pieter Mestdagh (UGent), is expected to cause quite a stir after its upcoming publication in the leading scientific journal Nature.

While a large share of the human genome has long been considered 'junk DNA' because it doesn't contribute to protein coding, recent insights indicate that it does produce many non-coding RNAs that play important roles in essential biological processes and diseases. The labs of prof. Marine (VIB/KU Leuven) and prof. Mestdagh (UGent) have been studying the contribution of non-coding RNA genes in cancer for a couple of years now. They are particularly interested in the long types of non-coding RNA (lncRNA) genes.

Screening for lncRNA genes in cancer

To assess the importance of specific long non-coding RNA genes in skin cancer development, the VIB lab joined hands with the department of pediatrics and medical genetics at Ghent University. The Ghent team, led by Pieter Mestdagh, had performed a large screening to study the expression of numerous lncRNAs across different cancer types. This screening identified SAMMSON as a melanoma-specific lncRNA.

Pieter Mestdagh (UGent): "our research showed that the long non-coding RNA gene SAMMSON is specifically expressed in human melanomas and duplicated or amplified in about 10% of the cases. In addition, SAMMSON was nowhere to be found in melanocytes, the normal melanin-producing cells, nor in any other normal adult tissue. This unique expression profile of SAMMSON led us to hypothesize that this gene might play an important role in the etiology of melanoma."

The VIB team confirmed that SAMMSON is expressed specifically in more than 90% of human malignant -- and not in benign -- melanoma clinical samples. In addition, they showed that the SAMMSON gene is activated by the melanoma-specific transcription factor SOX10, explaining its melanoma specific expression pattern.

Melanoma addiction to SAMMSON

Moreover, the VIB scientists discovered a remarkable dependency of melanoma cells on SAMMSON expression. When reducing the presence of SAMMSON in melanoma cultures, cancer cells rapidly and massively die off, irrespective of the type of melanoma. This led to the key conclusion of a 'SAMMSON addiction', reflected in the paper's title: "Melanoma addiction to the lineage-restricted lncRNA gene SAMMSON."

Jean-Christophe Marine (VIB/KU Leuven): "In both in vitro and pre-clinical studies in mice, we have proven that blocking SAMMSON through targeted antisense molecules drastically reduces the growth of melanoma. Importantly, we have also discovered that SAMMSON is recruited to mitochondria, an organelle that provides energy to the cancer cells. By promoting degradation of SAMMSON, these antisense molecules disrupt the vital mitochondrial activity, which stops the tumor's growth. In other words: SAMMSON addiction is a clear vulnerability that we can combat through targeted therapy, without affecting the normal cells from the host or patient."

Next steps for clinical trials

Further research will be necessary to firmly establish the study's hypothesis that SAMMSON can serve as a biomarker of melanoma malignancy. As the SAMSSON gene is not expressed in benign melanoma, its occurrence could be a key factor in developing new diagnostic tools that may dramatically improve melanoma prognosis.

Perhaps more importantly, the results of this UGent-VIB/KU Leuven collaborative effort can serve as a solid foundation towards new skin cancer treatments. The same group of researchers will soon start toxicology studies and is now initiating talks with various industrial players to explore mutually beneficial future collaborations.

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En collaboration avec des chercheurs de l'UGent, les scientifiques VIB de KU Leuven ont révélé un lien remarquable entre le mélanome malin et un gène d'ARN non codant appelé SAMMSON. Le gène de SAMMSON est spécifiquement exprimé dans le mélanome malin humain et, étonnamment, la croissance du cancer agressif de la peau est très dépendante de ce gène. Les conclusions pourraient ouvrir la voie à des outils de diagnostic améliorés et de traitement du cancer de la peau. L'étude, dirigée par le professeur Jean-Christophe Marine (VIB / KU Leuven) et professeur Pieter Mestdagh (UGent), est susceptible de causer tout un émoi après sa publication à venir dans la principale revue scientifique Nature.

Alors qu'une part importante du génome humain a longtemps été considéré comme de l' «ADN poubelle», car elle ne contribue pas au codage des protéines, des idées récentes indiquent qu'il se produit de nombreux ARNs non codants qui jouent des rôles importants dans les processus biologiques et dans des maladies essentielles. Les laboratoires de prof. Marine (VIB / KU Leuven) et prof. Mestdagh (UGent) ont étudié la contribution des gènes non-codants de l'ARN dans le cancer pour un couple d'années maintenant. Ils sont particulièrement intéressés par les types longs d'ARN (lncRNA) de gènes non codants.

Le dépistage des gènes lncRNA dans le cancer

Pour évaluer l'importance de longs gènes d'ARN non codants spécifiques au développement du cancer de la peau, le laboratoire VIB a fait une recherche avec le département de pédiatrie et de génétique médicale à l'Université de Gand. L'équipe de Gand, dirigée par Pieter Mestdagh, avait effectué une grande sélection pour étudier l'expression de nombreux lncRNAs à travers différents types de cancer. Ce dépistage a identifié SAMMSON comme lncRNA spécifique au mélanome.

Pieter Mestdagh (UGent): «notre recherche a montré que le gène non codant SAMMSON est exprimé spécifiquement dans les mélanomes humains et dupliqué ou amplifié dans environ 10% des cas En outre, SAMMSON était introuvable dans les mélanocytes, le. les cellules productrices de mélanines normales, ni dans aucun autre tissu adulte normal. ce profil d'expression unique de SAMMSON nous a conduit à émettre l'hypothèse que ce gène pourrait jouer un rôle important dans l'étiologie du mélanome ».

L'équipe VIB a confirmé que SAMMSON est exprimé spécifiquement dans plus de 90% des cancers - parmi les échantillons cliniques de mélanome - et non dans les cas bénins. En outre, ils ont montré que le gène SAMMSON est activé par le facteur de transcription SOX10 spécifique au mélanome, expliquant son mode d'expression spécifique du mélanome.

L'addiction des mélanmes au gène SAMMSON

En outre, les scientifiques ont découvert une dépendance remarquable de cellules de mélanome à l'expression de SAMMSON. Lorsque l'on réduit la présence de SAMMSON dans des cultures de mélanome, les cellules cancéreuses meurent rapidement et massivement , quel que soit le type de mélanome. Cela a conduit à la conclusion clé d'une «addiction à SAMMSON »,qui est reflété dans le titre de l'article: "L'addiction du mélanoe à la lignée retsreinte de l'lncRNA SAMMSON."

Jean-Christophe Marine (VIB / KU Leuven): "Dans les deux études in vitro et pré-cliniques chez la souris, nous avons prouvé que bloquer SAMMSON par des molécules antisens ciblées réduit considérablement la croissance du mélanome. C'est important, nous avons également découvert que SAMMSON est. . recrutés aux mitochondries, un organite qui fournit de l'énergie aux cellules cancéreuses En favorisant la dégradation des SAMMSON, ces molécules antisens perturbent l'activité mitochondriale vitale, qui arrête la croissance de la tumeur En d'autres termes:. SAMMSON la dépendance est une vulnérabilité claire que nous pouvons combattre à travers thérapie ciblée, sans affecter les cellules normales de l'hôte ou du patient ".

Prochaines étapes pour les essais cliniques

D'autres recherches seront nécessaires pour établir fermement l'hypothèse de l'étude à l'effet que SAMMSON peut servir de biomarqueur du mélanome malin. Comme le gène SAMSSON est pas exprimée dans le mélanome bénin, sa présence pourrait être un facteur clé dans le développement de nouveaux outils diagnostiques qui peuvent considérablement améliorer le pronostic du mélanome.

Peut-être plus important encore, les résultats de cet effort de collaboration UGent-VIB / KU Leuven peuvent servir de base solide à de nouveaux traitements contre le cancer de la peau. Le même groupe de chercheurs va bientôt commencer des études de toxicologie et est maintenant initier des discussions avec différents acteurs industriels pour explorer de futures collaborations mutuellement bénéfiques.

CD8+ T cells have a central role in antitumour immunity, but their activity is suppressed in the tumour microenvironment1, 2, 3, 4. Reactivating the cytotoxicity of CD8+ T cells is of great clinical interest in cancer immunotherapy. Here we report a new mechanism by which the antitumour response of mouse CD8+ T cells can be potentiated by modulating cholesterol metabolism. Inhibiting cholesterol esterification in T cells by genetic ablation or pharmacological inhibition of ACAT1, a key cholesterol esterification enzyme5, led to potentiated effector function and enhanced proliferation of CD8+ but not CD4+ T cells. This is due to the increase in the plasma membrane cholesterol level of CD8+ T cells, which causes enhanced T-cell receptor clustering and signalling as well as more efficient formation of the immunological synapse. ACAT1-deficient CD8+ T cells were better than wild-type CD8+ T cells at controlling melanoma growth and metastasis in mice. We used the ACAT inhibitor avasimibe, which was previously tested in clinical trials for treating atherosclerosis and showed a good human safety profile6, 7, to treat melanoma in mice and observed a good antitumour effect. A combined therapy of avasimibe plus an anti-PD-1 antibody showed better efficacy than monotherapies in controlling tumour progression. ACAT1, an established target for atherosclerosis, is therefore also a potential target for cancer immunotherapy.

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Les lymphocytes T CD8 + jouent un rôle essentiel dans l'immunité anti-tumorale, mais leur activité est supprimée dans le micro-environnement.

La réactivation de la cytotoxicité des cellules T CD8 + est d'un grand intérêt clinique dans l'immunothérapie du cancer.

Nous rapportons ici un nouveau mécanisme par lequel la réponse anti-tumorale des cellules de souris T CD8 + peut être potentialisée par la modulation du métabolisme du cholestérol. Inhiber l'estérification du cholestérol dans les cellules T par ablation génétique ou l'inhibition pharmacologique de ACAT1, une clé cholestéryle d'estérification enzymatique, a conduit à une fonction effectrice potentialisée et à une augmentation de la prolifération des cellules CD8 +, mais pas des cellules T CD4 +. Ceci est dû à l'augmentation du taux de cholestérol de la membrane plasmique des cellules T CD8 +, ce qui provoque le regroupement accrue des récepteurs des cellules T et de signalisation ainsi que la formation plus efficace de la synapse immunologique. Les cellules ACAT1 déficientes en T CD8 + ont été meilleurs que les cellules T CD8 + de type sauvage pour le contrôle de la croissance du mélanome et des métastases chez la souris.

Nous avons utilisé l'inhibiteur de l'ACAT avasimibe, qui a déjà été testé dans des essais cliniques pour le traitement de l'athérosclérose et a montré un bon profile de sécurité humaine pour traiter le mélanome chez la souris et observé un bon effet antitumoral. Une thérapie combinée de l'avasimibe plus un anticorps anti-PD-1 a montré une meilleure efficacité que les monos thérapies dans le contrôle de la progression tumorale. L'ACAT1, une cible établie pour l'athérosclérose, est donc également une cible potentielle pour l'immunothérapie du cancer.

A blood test that monitors blood levels of DNA fragments from dead cancer cells does a better job than the current standard test at tracking the severity and potential spread of metastatic melanoma, shows a new study.


Un test sanguin qui surveille les niveaux de fragments d'ADN de sang à partir de cellules cancéreuses mortes fait un meilleur travail que le test standard actuel pour le suivi de la gravité et la propagation potentielle du mélanome métastatique, montre une nouvelle étude.

Melanoma patients who receive treatment with targeted therapies experience an initial response that feels like a cure, but that early excitement is quickly dampened when patients relapse as their cancers find alternative pathways in our cells to grow and spread. With melanoma so good at escaping targeted treatments, there's a dire need to halt these cancers in their tracks to prolong good responses and promote longer, healthier lives.

Now, by utilizing a revolutionary method that allows mice to serve as "avatars" for patients, scientists at The Wistar Institute have shown that a previously ineffective targeted drug for melanoma may actually be quite potent in halting the progression of disease in certain patients.

The findings were published by the journal Clinical Cancer Research.

Personalized medicine holds enormous promise for melanoma patients. Melanoma accounts for only about five percent of all skin cancer cases, yet the disease is responsible for about 75 percent of all skin cancer deaths. Since specific mutations are responsible for melanoma growth and proliferation, drugs that target mutated skin cancer cells are an attractive treatment option. For example, the gene BRAF is mutated in about half of all melanomas, leading to aberrant activation of an important growth pathway. Drugs that inhibit activated BRAF can extend the lives of patients.

However, almost every patient who receives drugs eventually relapses and no longer responds to initial treatments. That's because the melanoma cells become aware of the blockade and find an alternative survival mechanism. Researchers are now studying these melanoma "escape routes" in the hope of cornering cancerous cells with combination treatments that don't allow them to survive.

"There are about fifteen routes of escape that we've identified in melanoma patients, and it is never easy to predict which one will be used in any given patient," said Meenhard Herlyn, D.V.M., D.Sc., director of the Melanoma Research Center and Caspar Wistar Professor in Melanoma Research at The Wistar Institute, and lead author of this study. "These melanoma cells will do anything to get reactivated."

To identify escape routes and test therapeutic treatments that block the spread of the disease, researchers at Wistar are using a revolutionary method called patient-derived xenograft (PDX) mouse models. Researchers implant tumor samples from patients into mice, thereby creating avatars for individual patients. One tumor can be studied in a pool of mouse avatars. This allows researchers to study different drugs and combinations of drugs to see how one type of tumor will respond.

In this latest study, the team at Wistar used PDX models to test tumors from patients who had received a BRAF inhibitor and then relapsed after treatment. In addition, observing mutations in genes such as NRAS and MAP2K1 -- which are known escape route genes for previously treated BRAF-mutated melanomas -- the scientists also observed amplification of MET, which suggested a possible new mechanism of resistance.

Wistar's team used this information to test a combination of targeted therapies as a means of halting disease progression. A MET inhibitor called capmatinib, currently in clinical trials, showed significant tumor regression when used by itself to treat melanoma, but the results were only temporary, meaning that an amplification of MET was not the sole driver of tumor growth. However, when capmatinib was given in combination with encorafenib (a BRAF inhibitor) and binimetinib (a MEK inhibitor hitting the BRAF pathway), the researchers observed complete and sustained tumor regression in all animals who received this combination.

"Historically, MET inhibitors have not shown much activity in melanoma patients," said Clemens Krepler, M.D., research assistant professor in the Herlyn Lab at The Wistar Institute and first author of the study. "While our findings need to be validated in more robust trials, this study provides evidence than MET inhibitors given either after or at the same time as BRAF inhibitors appear to successfully halt the progression of the disease and may considerably lengthen response and overall survival in melanoma patients."


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Les patients atteints de mélanome qui reçoivent un traitement avec des thérapies ciblées éprouvent une réponse initiale qu'ils ressentent comme une guérison, mais dont l'excitation anticipée est rapidement freiné lorsque les patients rechutent et que leurs cancers trouver des voies alternatives dans leurs cellules pour se développer et se propager. Avec le mélanome si bon pour échapper à des traitements ciblés, il y a un besoin urgent d'arrêter ces cancers dans leurs pistes pour prolonger de bonnes réponses et promouvoir une vie plus saine, plus longue.

Maintenant, en utilisant une méthode révolutionnaire qui permet aux souris de servir d' «avatars» pour les patients, les scientifiques de l'institut Wistar ont montré qu'un médicament ciblé précédemment inefficaces pour le mélanome peut être assez puissant pour enrayer la progression de la maladie chez certains patients.

Les résultats ont été publiés par la revue Clinical Cancer Research.

La médecine personnalisée est très prometteuse pour les patients atteints de mélanome. Le mélanome représente seulement environ cinq pour cent de tous les cas de cancer de la peau, mais la maladie est responsable de 75 pour cent de tous les décès par cancer de la peau. Étant donné que des mutations spécifiques sont responsables de la croissance et de la prolifération des mélanomes, des médicaments qui ciblent les cellules cancéreuses mutées de la peau sont une option attrayante de traitement. Par exemple, le gène BRAF est muté dans environ la moitié de tous les mélanomes, ce qui conduit à une activation aberrante d'une voie de croissance importante. Les médicaments qui inhibent BRAF activé peuvent prolonger la vie des patients.

Cependant, presque tous les patients qui reçoit les médicaments éventuellement rechutent et ne répondent plus aux traitements initiaux. Parce que les cellules de mélanome deviennent conscientes du blocus et trouver un mécanisme de survie alternative. Les chercheurs étudient actuellement ces "issues de secours" du mélanome dans l'espoir d'encercler les cellules cancéreuses avec des traitements combinés qui ne leur permettent pas de survivre.

"Il y a une quinzaine de voies d'évacuation que nous avons identifiées chez les patients atteints de mélanome, et il est jamais facile de prédire celle qui sera utilisée dans un patient donné», a déclaré Meenhard Herlyn, DVM, D.Sc., directeur du mélanome Centre de recherche et de Wistar Caspar professeur dans le mélanome recherche à l'Institut Wistar, et principal auteur de cette étude. "Ces cellules de mélanome feront tout pour obtenir d'être réactivés."

Pour identifier les voies d'évacuation et de tester des traitements thérapeutiques qui bloquent la propagation de la maladie, les chercheurs de Wistar utilisent une méthode révolutionnaire appelée modèles de souris provenant de xénogreffes de patients (PDX). Les chercheurs implantent des échantillons de tumeurs de patients dans des souris, créant ainsi des avatars pour les patients individuels. Une tumeur peut être étudié parmi un choix d'avatars de souris. Cela permet aux chercheurs d'étudier les différents médicaments et combinaisons de médicaments pour voir comment un type de tumeur répondra.

Dans cette dernière étude, l'équipe a utilisé des modèles PDX pour tester les tumeurs de patients qui avaient reçu un inhibiteur de BRAF et ensuite rechutés après traitement. En outre, ils ont observé des mutations dans des gènes tels que NRAS et MAP2K1 - qui sont les gènes des voies d'évacuation pour les mélanomes avec BRAF muté et précédemment traités - les scientifiques ont également observé une amplification du MET, qui a suggéré un possible nouveau mécanisme de résistance.

L'équipe de Wistar a utilisé cette information pour tester une combinaison de thérapies ciblées comme moyen pour arrêter la progression de la maladie. Un inhibiteur de MEt appelé capmatinib, actuellement en essais cliniques, a montré une régression tumorale significative lorsqu'il est utilisé par lui-même pour traiter le mélanome, mais les résultats n'ont été que temporaire, ce qui signifie qu'une amplification du MET n'était pas le seul moteur de la croissance de la tumeur. Toutefois, lorsque capmatinib a été donné en combinaison avec encorafenib (un inhibiteur de BRAF) et binimetinib (un inhibiteur de MEK frapper la voie de BRAF), les chercheurs ont observé une régression complète et durable de la tumeur chez tous les animaux qui ont reçu cette combinaison.

«Historiquement, les inhibiteurs de MET ont pas montré beaucoup d'activité dans patients atteints de mélanome", a déclaré Clemens Krepler, MD, professeur assistant de recherche dans le Herlyn Lab à l'Institut Wistar et premier auteur de l'étude. «Bien que nos résultats doivent être validés dans des essais plus robustes, cette étude fournit des preuves que les inhibiteurs de MET donnés soit après ou en même temps que des inhibiteurs de BRAF semblent arrêter avec succès la progression de la maladie et peuvent prolonger considérablement la réponse et la survie globale dans le mélanome des patients."

Researchers have developed a new three-drug delivery system for cancer treatment, especially metastatic melanoma, the deadliest form of skin cancer -- and shown that the system may have particular value with cancers like this that often spread through the lymphatic system.

The new technology takes advantage of nanoparticles that can migrate to, and increase the effectiveness of an attack on cancer cells in the body's lymph nodes. This can also reduce the development of drug resistance and the broader toxicity often associated with this type of chemotherapy.

The findings were made with laboratory animals, and just published in the Journal of Controlled Release by researchers from the College of Pharmacy at Oregon State University. The work was supported by an OSU startup fund, and a provisional patent has been granted for this technology.

"Melanoma can be a very difficult cancer to treat because it often metastasizes and travels through the lymphatic system," said Adam Alani, an assistant professor in the Oregon State University/Oregon Health & Science University College of Pharmacy, and lead author on this research.

"Melanoma has a high mortality rate because the lymph nodes tend to act as a haven for cancer cells, and allow them to resist treatment through chemotherapy," he said.

The new OSU research, however, was able to combine three anti-cancer drugs at the same time into a nanoparticle delivery system. After injection, these nanoparticles primarily migrated to lymph nodes, acted in a synergistic manner that was more powerful than any one drug could be separately, and were able to maximize their impact in those locations while minimizing the development of drug resistance and overall toxicity.

Laboratory mice treated with this approach all survived. The therapy caused no apparent negative effects, and at least one type of the nanoparticles migrated effectively to distant lymph nodes, where the drugs significantly reduced the number of melanoma cells.

More research with animals, experiments with more aggressive forms of cancer, and eventually human clinical trials will still be needed for any treatment is available for use.

This could become an important advance in the treatment of any type of cancer that tends to move through the lymphatic system, Alani said. This includes melanoma, but also breast, head and neck, prostate, pancreatic, lung and gastric cancers.

Up to 80 percent of melanomas metastasize through the lymphatic system, the researchers said in their report, and the tumor cells even secrete growth factors to further streamline their progress. The enlarged lymphatic vessels "act as a freeway for the metastatic cells to gain access and spread to distal lymph nodes and organs," they wrote in the study.

The major drawback of existing therapies, they said, is the inability to deliver therapeutic concentrations of drugs to the lymphatic system without creating systemic toxicity. Use of drugs one at a time also tends to breed resistance to them.

The nanoparticles used to carry these cancer drugs are stable, increase the drug circulation time, and can deliver multiple drugs in a single step to the desired target, the research showed. They offer a novel therapeutic option for effective melanoma treatment, the scientists wrote in their conclusion.

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Les chercheurs ont développé un nouveau système de livraison de trois médicaments pour le traitement du cancer, le mélanome métastatique en particulier, la forme la plus mortelle de cancer de la - et montré que le système peut avoir une valeur particulière pour les cancers de ce genre qui se propagent souvent par le système lymphatique.

La nouvelle technologie tire parti de nanoparticules qui peuvent migrer vers, et accroître l'efficacité d'une attaque sur les cellules cancéreuses dans les ganglions lymphatiques de l'organisme. Cela peut aussi réduire le développement de la résistance aux médicaments et de la toxicité plus large souvent associés à ce type de chimiothérapie.

Les constatations ont été faites avec des animaux de laboratoire, et viennent d'être publiés dans le Journal of Controlled Release par des chercheurs de la faculté de pharmacie de l'Université d'État de l'Oregon. Le travail a été soutenu par un fonds de démarrage OSU, et un brevet provisoire a été accordée pour cette technologie.

"Le mélanome peut être un cancer très difficile à traiter car il métastase souvent et se déplace à travers le système lymphatique," a déclaré Adam Alani, professeur adjoint à la faculté de pharmacie de l'Université / Oregon Health & Science Oregon State University, et auteur principal de cette recherche .

"Le mélanome a un taux de mortalité élevé parce que les ganglions lymphatiques ont tendance à agir comme un refuge pour les cellules cancéreuses, et leur permettre de résister à un traitement par la chimiothérapie,» dit-il.

La nouvelle recherche OSU, cependant, a été en mesure de combiner trois médicaments anti-cancer à la fois dans un système de livraison de nanoparticules. Après l'injection, ces nanoparticules qui migrent principalement vers les ganglions lymphatiques, ont agi d'une manière synergique qui était plus puissante que tout médicament pourrait le faire séparément, et étaient en mesure de maximiser leur impact dans ces endroits, tout en minimisant le développement de la résistance aux médicaments et la toxicité globale.

Des souris de laboratoire traités avec cette approche ont toutes survécu. Le traitement n'a eu aucun effet négatif apparent, et au moins un type de nanoparticules a migré de manière efficace vers les ganglions lymphatiques éloignés, où les médicaments ont significativement réduit le nombre de cellules du mélanome.

En plus de la recherche avec des animaux, des expériences avec des formes plus agressives de cancer, et des essais cliniques éventuellement humaines seront encore nécessaires pour qu'un traitement soit  disponible pour utilisation.

Cela pourrait devenir un progrès important dans le traitement de tout type de cancer qui a tendance à se déplacer à travers le système lymphatique, ladite Alani. Cela comprend le mélanome, mais aussi la poitrine, la tête et du cou, de la prostate, du pancréas, du poumon et de cancers gastriques.

Jusqu'à 80 pour cent des mélanomes métastaser par le système lymphatique, selon ce que les chercheurs ont déclaré dans leur rapport, et les cellules tumorales même sécrètent des facteurs de croissance de organiser davantage leurs progrès. Les vaisseaux lymphatiques "agissent comme une autoroute pour les cellules métastatiques pouraccéder et de se propager aux ganglions lymphatiques et les organes de distales," élargie ont-ils écrit dans l'étude.

L'inconvénient majeur des thérapies existantes, disaient-ils, est l'incapacité de fournir des concentrations thérapeutiques des médicaments au système lymphatique sans créer une toxicité systémique. L'utilisation de médicaments un par un a aussi tendance à se produire de la résistance.

Les nanoparticules utilisées pour transporter ces médicaments cancer sont stables, augmente le temps de circulation du médicament, et peuvent fournir de multiples médicaments en une seule étape à la cible souhaitée, selon la recherche. Ils offrent une option thérapeutique pour le traitement du mélanome efficace, ont écrit les scientifiques dans leur conclusion.


Voir aussi sur ce fil https://espoirs.forumactif.com/t516-vraiment-etonnant-et-porteur-d-espoir
L'ancien président Carter guéri apparemment d'un mélanome métastasé.

Results of a new study by UCLA researchers has found that a groundbreaking new triple combination therapy shows promising signs of more effectively controlling advanced melanoma than previous BRAF + MEK inhibitor or BRAF inhibitor + immunotherapy combos alone, and with increased immune response and fewer side effects.

Les résultats d'une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'UCLA a trouvé qu'une nouvelle tri-thérapie révolutionnaire montre des signes prometteurs de contrôler plus efficacement le mélanome avancé que l'inhibiteur de BRAF précédent + inhibiteur de MEK ou l' immunothérapie seule ou en combo, et avec une réponse immunitaire accrue et moins d'effets secondaires.

An estimated 70,000 new cases of metastatic melanoma are diagnosed each year in the United States, and of those 8,000 will die of the disease. About 50 percent of these men and women (or 35,000 a year) have a mutated protein called a BRAF mutation, which in most cases allows melanoma to eventually build up a resistance to many drug therapies.

In the new study led by UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center member Dr. Antoni Ribas and colleague Dr. Siwen Hu-Lieskovan, UCLA scientists combined targeted therapies utilizing a BRAF inhibitor (dabrafenib) and MEK inhibitor (trametinib) with immunotherapy. The three together are shown to be more effective treatments by sensitizing the patients' own immune system to enhance immunotherapy, and reduce the probability of the melanoma eventually developing resistance.

Dans la nouvelle étude menée par l'UCLA, le Dr Hu Siwen-Lieskovan et les scientifiques de l'UCLA ont combiné des thérapies ciblées utilisant un inhibiteur de BRAF (de dabrafenib) et l'inhibiteur MEK (de trametinib) avec une immunothérapie. Les trois ensemble sont présentés comme des traitements plus efficaces en sensibilisant le propre système immunitaire du patient pour améliorer l'immunothérapie, et de réduire la probabilité de développer une résistance éventuellement du mélanome.


This is a significant advance compared to previous drug combination findings, in which a combined BRAF inhibitor (vemurafenib) with immunotherapy (ipilimumab) caused serious liver toxicity in some patients, and the targeted therapies (BRAF and/or MEK inhibitors) became less effective and reactivated cancer cell growth.

C'est une avancée significative par rapport aux résultats de combinaison de médicaments précédents, dans lequel un inhibiteur de BRAF combiné (vemurafenib) avec une immunothérapie (ipilimumab) a provoqué une grave toxicité hépatique chez certains patients, et les thérapies ciblées (BRAF inhibiteurs et / ou MEK) sont devenues moins efficaces et la croissance des cellules cancéreuses a été réactivée.

"The two drug combination of BRAF and MEK inhibitors works synergistically and decreases the side effects of the BRAF inhibitor or normal cells. We reasoned that this combo would allow us to synergize with immunotherapy without increasing toxicities," said Ribas, a professor of hematology and oncology. "We have made incredible progress in the last three years of treating advanced melanoma, with six new drug therapies approved by the FDA. Half are immunotherapies and the other half are BRAF or MEK inhibitors. The next step is to figure out how to rationally combine them and merge their benefits in the clinic."

"La combinaison des deux médicaments d'inhibiteurs de BRAF et MEK travaille en synergie et diminue les effets secondaires de l'inhibiteur de BRAF ou des cellules normales. Nous avons pensé que ce combo nous permettrait de mettre en synergie avec une immunothérapie sans augmenter la toxicité», a déclaré Ribas, un professeur de l'hématologie et oncologie. "Nous avons fait des progrès incroyables au cours des trois dernières années de traitement du mélanome avancé, avec six nouveaux médicaments approuvés par la FDA. La moitié sont des immunothérapies et l'autre moitié sont des inhibiteurs de BRAF ou MEK. La prochaine étape est de comprendre comment les combiner rationnellement et fusionner leurs avantages dans la clinique ".

"The triple combination of targeted therapies BRAF (dabrafinib) and MEK (trametinib) inhibitors with immunotherapy (tumor antigen-specific adoptive cell transfer or anti-PD1 antibody) makes immune therapy more effective at killing cancerous tumors and causes less toxicity " said Hu-Lieskovan, a UCLA clinical instructor of hematology and oncology. "We're trying to take advantage of the high response rate of the targeted therapy and durability of the immune therapy to induce a response that lasts in the majority of patients."

[b]La triple combinaison des thérapies ciblées sur BRAF (dabrafinib), sur MEK (trametinib) avec l'immuino-thérapie (anticorps anti PD-1) rend la thérapie immunitaire plus efficace pour tuer les tumeurs et cause moins de toxicité. dit Hu-Lieskovan. Nous essayons de prendre avantage du haut taux de réponse de la thérapie cublée et de la durabilité de la thérapie immunitaire pour induire un réponse qui dure chez la majorité des patients.

Ribas and Hu-Lieskovan have opened two clinical trials to test the effectiveness of the triple combination therapy in advanced melanoma patients. The first reported findings will be presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) annual meeting in May 2015.

Ribas et Hu-Lieskovan ont ouvert deux essais cliniques pour tester l'efficacité de la trithérapie chez les patients de mélanome avancé. Les premiers résultats rapportés seront présentés à l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) réunion annuelle en mai 2015.

The study will be available online March 18th in the journal Science Translational Medicine.

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In the last several years, targeted therapies -- drugs that directly impact specific genes and proteins involved in the progression of cancer -- have been approved for a wide variety of cancers, including melanoma, the deadliest form of skin cancer. Now, researchers at The Wistar Institute have discovered one way in which melanoma becomes resistant to a particular form of targeted therapy, and understanding this phenomenon may lead to a new melanoma target or prompt new designs of these treatments.

The findings were published by the journal Clinical Cancer Research.

When targeted therapies were first approved for the treatment of cancer, they were hailed as a potential "cure" for different types of cancers and an acceptable alternative to chemotherapy, since they were designed to target the mutations responsible for cancer while sparing healthy, unmutated cells. In the case of melanoma, the gene BRAFV600E/K seemed like a particularly promising target, since the gene is mutated in approximately 40 to 50 percent of all cases of melanoma. However, while patients with these mutations who receive drugs designed to target BRAF mutations do live slightly longer, they often relapse within several months of treatment.

"We once thought targeted therapies could be a 'magic bullet' for cancer treatment, but we've learned over time that this simply is not the case, especially with regard to BRAF inhibitors for melanoma," said Russel E. Kaufman, M.D., president emeritus of The Wistar Institute and lead author of the study. "We felt it was important to examine the tumor microenvironment to provide one possible explanation for why patients become resistant to targeted therapy in order to guide treatment decisions and perhaps arrive at better, more effective therapies."

Kaufman and his research team decided to focus on macrophages, a type of white blood cell that has been nicknamed "Pac Man" by immunologists because it goes around and "eats" various types of cellular debris, similar to the arcade character. Macrophages are the most abundant inflammatory cell in melanomas, and their presence is inversely correlated with patient outcome at all stages of the disease. Melanoma-associated macrophages have been linked to cancer progression in a number of ways, but their role in resistance to BRAF inhibitors had not been properly defined prior to this study.

Melanoma cells and macrophages were evaluated by using an in vitro cell coculture system and a number of analytic procedures to determine levels of cancer proliferation and cell death. The researchers also used two mouse preclinical models to determine whether using macrophages as targets can actually increase the effectiveness of BRAF inhibitors.

The researchers found that BRAF inhibitors activate the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway in macrophages. This pathway is used by cells to help receptors on the surface of the cell communicate with the DNA inside of the cell to produce proteins. In this case, the activation of the pathway leads to the production of vascular endothelial growth factor (VEGF), a signaling protein closely associated with tumor growth because it promotes the formation of blood vessels that the tumors need to survive. VEGF produced in the macrophages in turn activates the MAPK pathway in melanoma cells, thereby stimulating the growth of cancer cells.

With this information, the researchers discovered that blocking the MAPK pathway or VEGF signaling appears to reverse macrophage-mediated resistance. Targeting macrophages also increased the antitumor activity of BRAF inhibitors in mouse and human tumor models. Conversely, the presence of macrophages in melanomas was able to predict earlier relapse after treatment.

"This study gives us important insight into the off-target effects these inhibitors can have on patients," Kaufman said. "With this piece of information, we have determined just how important one of these off-target effects can be, and from here, we can decide whether the right approach is to target the macrophages themselves or to design new BRAF-inhibiting drugs that do not activate macrophages."

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Les médicaments de thérapies ciblées qui influent directement sur les gènes et les protéines impliquées dans la progression du cancer spécifiques - - ont été approuvés pour une grande variété de cancers, y compris le mélanome, la forme la plus mortelle de cancer de la au cours des dernières années. Maintenant, les chercheurs de l'institut Wistar ont découvert une façon dont le mélanome devient résistant à une forme particulière de la thérapie ciblée, et la compréhension de ce phénomène peut conduire à une nouvelle cible du mélanome ou de nouvelles conceptions rapides de ces traitements.

Les résultats ont été publiés par la revue Clinical Cancer Research.

Lorsque thérapies ciblées ont d'abord été approuvé pour le traitement du cancer, elles ont été salués comme un «remède» potentiel de différents types de cancers et une alternative acceptable à la chimiothérapie, car elles ont été conçues pour cibler les mutations responsables de cancer tout en épargnant les cellules saines, non mutées . Dans le cas du mélanome, la BRAFV600E génique / K semblait être une cible particulièrement prometteuse, étant donné que le gène est muté dans environ 40 à 50 pour cent de tous les cas de mélanome. Cependant, alors que les patients atteints de ces mutations qui reçoivent des médicaments conçus pour cibler des mutations de BRAF vivent un peu plus long, ils retombent souvent dans plusieurs mois de traitement.

"Nous avons une fois pensé que les thérapies ciblées pourraient être un« remède miracle »pour le traitement du cancer, mais nous avons appris au fil du temps que ce est tout simplement pas le cas, en particulier en ce qui concerne les inhibiteurs de BRAF pour le mélanome», a déclaré Russel E. Kaufman, MD, président émérite de l'Institut Wistar et auteur principal de l'étude. "Nous avons estimé qu'il était important d'examiner le microenvironnement de la tumeur pour fournir une explication possible de la raison pour laquelle les patients deviennent résistantes à la thérapie ciblée afin de guider les décisions de traitement et d'arriver à de meilleurs traitements, peut-être plus efficaces."

Kaufman et son équipe de recherche ont décidé de se concentrer sur les macrophages, un type de globule blanc qui a été surnommé «Pac Man» par des immunologistes, car il va autour et "mange" différents types de débris cellulaires, similaire au personnage d'arcade. Les macrophages sont des cellules inflammatoires les plus abondants dans les mélanomes, et leur présence est inversement corrélée avec le pronostic des patients à tous les stades de la maladie. Les macrophages associés au mélanome ont été liées à la progression du cancer dans un certain nombre de façons, mais leur rôle dans la résistance aux inhibiteurs de BRAF n'avaient pas été correctement définie avant cette étude.

Les cellules de mélanomes et les macrophages ont été évaluées en utilisant un système in vitro de co-culture de cellules et un certain nombre de procédures analytiques pour déterminer les niveaux de prolifération du cancer et de mort cellulaire. Les chercheurs ont également utilisé deux modèles précliniques de souris pour déterminer si l'utilisation de macrophages comme cibles peut en fait augmenter l'efficacité des inhibiteurs de BRAF.

Les chercheurs ont découvert que les inhibiteurs de BRAF activent la voie "mitogen-activated protein kinase" (MAPK) dans les macrophages. Cette voie est utilisé par les cellules pour aider les récepteurs à la surface de la cellule à communiquer avec l'ADN à l'intérieur de la cellule pour produire des protéines. Dans ce cas, l'activation de la voie conduit à la production de facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF), une protéine de signalisation étroitement associée à la croissance de la tumeur, car elle favorise la formation de vaisseaux sanguins dont les tumeurs ont besoin pour survivre. VEGF produit dans les macrophages à leur tour, active la voie de MAPK dans des cellules de mélanome, stimulant ainsi la croissance des cellules cancéreuses.

Avec cette information, les chercheurs ont découvert que le blocage de la voie de signalisation MAPK ou VEGF semble inverser la résistance médiée par les macrophages. Cibler des macrophages a également augmenté l'activité antitumorale des inhibiteurs de BRAF chez la souris et des modèles de tumeurs humaines. A l'inverse, la présence de macrophages dans les mélanomes était capable de prédire la rechute plus tôt après le traitement.

«Cette étude nous donne des indications importantes sur les effets non voulus que ces inhibiteurs peuvent avoir sur les patients», a déclaré Kaufman. "Avec cette information, nous avons déterminé à quel point ces cibles non souhaités peuvent avoir des effets, et de là, nous pouvons décider si la bonne approche est de cibler les macrophages eux-mêmes ou concevoir de nouveaux médicaments inhibant BRAF qui font pas activer les macrophages. "

In what is believed to be the largest epigenetic analysis to date of cell-signaling molecules in early-stage melanoma, researchers at NYU Langone Medical Center and its Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center have identified two tiny bits of non-coding genetic material in primary tumors that appear critical to stalling the cancer's spread -- and essentially setting the biological fate of the disease.

Reporting in the Journal of the National Cancer Institute online Feb. 11, researchers say that pinpointing these so-called "microRNAs" -- known as miR-382 and miR-516b -- could provide the basis for future medical tests that identify those melanoma most likely to spread and kill. In fact, the NYU Langone team that led this study has already begun a follow-up clinical study to see if any microRNAs have a similar prognostic value in identifying melanoma patients whose cancer is more likely to spread to the brain. Nearly half of people who die from melanoma succumb from its spread to the brain, they note.

MicroRNAs are epigenetic factors, chemical cousins of DNA that help regulate gene function. But unlike other kinds of RNA, microRNAs do not get translated into specific proteins.

Detection of the suppressor microRNAs emerged from the analysis of more than 800 of them found in tumor tissue samples from 92 men and women with melanoma. Some 48 of the patients had aggressive cancer, while the rest did not. Tumor tissue samples were provided by patients who agreed to donate their specimens to a research database maintained at NYU Langone.

"Our study results show the suppressive effects of two specific microRNAs in melanoma that are less active in aggressive, primary tumors," says cell biologist and senior study investigator Eva Hernando, PhD. "Going forward, our goal is to show how we can use this information to identify patients more at risk of aggressive disease, and see whether early, more intense therapy improves survival from melanoma," says Hernando, an associate professor at NYU Langone and its Perlmutter Cancer Center.

The American Cancer Society estimates that in 2015, some 73,870 new cases of melanoma will be diagnosed in the United States, resulting in close to 9,940 deaths.

According to oncologist and study co-investigator, Iman Osman, MD, a professor in the Ronald O. Perelman Department of Dermatology at NYU Langone and an associate director of the Perlmutter Cancer Center, "Now that we know that the fate of these melanoma tumors is set and predetermined by these microRNAs, we can investigate whether the same principle applies in other tumors and what interventions are possible to prevent or stall their predestined spread."

As part of the study, researchers focused their analysis on 40 microRNAs found active or inactive in early-stage tumors, which had also grown deeper than 2 millimeters and were, as a result, already known most likely to spread. Further experiments were designed to show which, if any, of the microRNAs hindered or helped cancer spread among cells grown in the lab. This helped narrow the search to just a few microRNAs. When the scientific team compared their microRNA results to active or inactive microRNAs in an additional set of tissue samples from 119 people with early-stage melanoma, only the two microRNAs stood out as less abundant in localized cancers that did not spread.

Moreover, the researchers report, injections in mice of human melanoma cells programmed to over-activate either miR-382 or miR-516b successfully blocked cancer spread, while injections of melanoma cells with no changed microRNA activity produced significant cancer spread.






Dans ce que l'on croit être la plus grande analyse épigénétique à ce jour de molécules de signalisation cellulaire dans le mélanome à un stade précoce, les chercheurs ont identifié deux bits minuscules non codantes du matériel génétique des tumeurs primaires qui apparaissent essentielles pour assurer la propagation du cancer - et le sort biologique de la maladie.


Selon un résumé dans le Journal de l'Institut national du cancer en ligne le 11 février, les chercheurs disent que repérer ces soi-disant "microARN» - appelés miR-382 et miR-516b - pourrait servir de base pour les tests médicaux futurs qui identifient les mélanomes plus susceptibles de se propager et de tuer. En fait, l'équipe NYU Langone qui a mené cette étude a déjà commencé une étude clinique de suivi pour voir si des microARN ont une valeur pronostique semblable pour identifier les patients dont le cancer de la ,le mélanome, est plus susceptible de se propager au cerveau. Près de la moitié des personnes qui meurent de mélanome succombent de sa propagation vers le cerveau, notent-ils.

Les microARN sont des facteurs épigénétiques, cousins chimiques de l'ADN qui aident à réguler la fonction des gènes. Mais contrairement à d'autres types d'ARN, les microARN ne sont pas traduits en protéines spécifiques.

La détection des microARN suppresseurs ressort de l'analyse de plus de 800 d'entre eux et ont été trouvé dans des échantillons de tissu tumoraux à partir de 92 hommes et femmes atteints de mélanome. Certains des 48 patients avaient un cancer agressif, tandis que les autres : non. Des échantillons de tissus tumoraux ont été fournis par les patients qui ont accepté de faire don de leurs spécimens à une base de données de recherche maintenu à NYU Langone.

"Nos résultats de l'étude montrent les effets suppresseurs de deux microARN spécifiques dans le mélanome qui sont moins actifs dans des tumeurs primaires agressives», explique le biologiste cellulaire et principal investigateur de l'étude Eva Hernando, PhD. «À l'avenir, notre objectif est de montrer comment nous pouvons utiliser ces informations pour identifier les patients plus à risque de maladie agressive, et de voir si une thérapie plus intense et plus précoce améliore la survie pour quelqu'un avec mélanome», dit Hernando.

L'American Cancer Society estime qu'en 2015, quelques 73 870 nouveaux cas de mélanome seront diagnostiqués aux États-Unis, résultant dans près de 9940 décès.

Selon Iman Osman, "Maintenant que nous savons que le sort de ces tumeurs de mélanome est réglé à l'avance par ces microARN, nous pouvons déterminer si le même principe s'applique dans d'autres tumeurs et quelles interventions sont possibles pour empêcher ou retarder leur propagation prédestinée ".

Dans le cadre de l'étude, les chercheurs ont concentré leur analyse sur les 40 microARN trouvé actifs ou inactifs dans les tumeurs à un stade précoce, qui avait également cru de plus de 2 millimètres et étaient, par conséquent, déjà connus comme les plus susceptibles de se propager. D'autres expériences ont été conçues pour montrer lesquels, le cas échéant, des microARN entravaient ou aidaient le cancer à se répandre parmi les cellules cultivées en laboratoire. Cela a permis de restreindre la recherche à quelques microARN. Lorsque l'équipe scientifique a comparé leurs résultats de microARN à microARN actifs ou inactifs dans un jeu supplémentaire d'échantillons de tissus provenant de 119 personnes atteintes de mélanome à un stade précoce, seuls les deux microARN étudiés se sont démarqués comme étant moins abondants dans les cancers localisés qui ne se propagent pas.

En outre, le rapport des chercheurs, des injections chez des souris de cellules de mélanome humain programmés pour sur-activer soit miR-382 ou miR-516b ont bloqué avec succès la propagation du cancer, tandis que les injections de cellules de mélanome avec aucune activité de microARN n'a produit aucun changement de propagation du cancer significative.

Je copie ici un paragraphe qui me semble résumer ou  en est la recherche pour le cancer de la peau fin 2013 début 2014:

"En ce qui concerne le mélanome, en France, l’année 2013 aura été marquée par l’obtention de l’AMM pour un second inhibiteur de BRAF, le dabrafénib, dans l’indication des mélanomes inopérables ou métastatiques présentant la mutation V600E de BRAF. Les inhibiteurs de MEK sont en cours de développement en association avec les inhibiteurs de BRAF et en monothérapie : le tramétinib, approuvé aux États-Unis, apporte un bénéfice de survie dans le mélanome cutané et le sélumétinib augmente le délai sans progression dans le mélanome choroïdien. Pour l’ipilimumab, une méta-analyse souligne l’apparition dans les courbes de survie d’un plateau à 20 % à partir de 3 ans. Mais l’inhibition de PD-1 et de PD-L1, en pleine expansion, semble mieux tolérée et plus efficace. Des essais de phase III et des études de combinaison sont en cours. Le vismodégib vient également d’obtenir en France l’AMM dans l’indication des carcinomes basocellulaires inopérables ou métastatiques.
E. Maubec"

Une équipe de recherche française, dirigée par le Docteur Caroline Robert (Institut Gustave Roussy, Villejuif) vient de présenter une nouvelle molécule d’immunothérapie, le MK-3475 (anti-PD-1), qui a donné des résultats prometteurs dans le traitement du mélanome.

Dans cette étude de phase 1, 135 patients atteints d’un mélanome métastatique ont été suivis et les premiers résultats montrent un taux de réponse tumorale global de 41 %.

Autre point positif : l’effet du MK-3475 perdure chez 88 % des patients répondeurs, avec un suivi médian de 14,5 mois. Ces réponses thérapeutiques ont été observées à la fois chez les patients ayant été pré-traités à l’ipilimumab (anti-CTLA4, autre molécule d’immunothérapie) et chez les patients ayant bénéficié d'un autre traitement.

L'étude précise que les effets secondaires observés (13 % des patients) restent contrôlables par l’arrêt ou la modification du traitement.

L'arivée de nouveaux traitements immunothérapiques est en train de bouleverser la prise en charge du mélanome avec métastases en permettant une meilleure élimination de la tumeur par les cellules du système immunitaire. Dans ce nouveau traitement, les anti-PD-1 (Programmed cell Death1) viennent se fixer sur les récepteurs PD-1 présents à la surface des lymphocytes T pour débloquer une réponse immunitaire spécifiquement orientée vers les cellules tumorales.

Une immunothérapie expérimentale du laboratoire pharmaceutique américain Merck a permis de réduire de 38% les tumeurs chez des malades atteints d'un mélanome avancé, forme la plus agressive de cancer de la , révèle une étude clinique préliminaire présentée dimanche.

Cet anticancéreux appelé Lambrolizumab est un anticorps conçu pour neutraliser une protéine (PD-1) qui permet à certains cancers d'échapper aux attaques du système immunitaire de l'organisme.

Le Lambrolizumab est testé contre plusieurs types de cancers, dont le mélanome et le cancer du poumon, précise Merck dans un communiqué.

Le groupe a aussi dévoilé les résultats de l'essai clinique à la Conférence annuelle de l'American Society of Clinical oncology (ASCO) réunie cet fin de semaine à Chicago. Cette étude préliminaire est aussi publiée en ligne dans le New England Journal Of Medecine.

«Nous sommes encouragés par les résultats que nous observons à ce stade y compris le taux de réponse des patients atteints d'un mélanome avancé et la durée de ces réponses au traitement», souligne le Dr Roger Perlmutter, patron des laboratoires de recherche de Merck.

«Sur la base de ces données et des résultats supplémentaires provenant d'autres études cliniques en cours, Merck prévoit effectuer directement un essai clinique de phase 3 avec le lambrolizumab chez des malades atteints d'un mélanome avancé et d'un cancer du poumon au troisième trimestre 2013», a-t-il dit.

L'essai clinique a été mené avec 135 patients souffrant d'un mélanome avancé entre décembre 2011 et septembre 2012, montrant une réduction moyenne de 38% de la tumeur. La réduction la plus forte a été de 52%.

La fatigue a été l'un des effets secondaires les plus communs.

Avec le lambrolizumab, Merck espère concurrencer le laboratoire Bristol-Myers Squibb, seul actuellement à offrir un traitement de cette classe, le Yervoy, qui dope le système immunitaire pour combattre le mélanome avancé.

Bristol-Myers mène également des études cliniques avec un nouvel anticorps, le nivolumab, qui stimule le système immunitaire contre le mélanome avancé et d'autres cancers.

Le laboratoire avait présenté samedi à l'ASCO les résultats remarqués d'une étude clinique de phase 1 avec le nivolumab menée avec 107 patients dont le mélanome avancé s'aggravait malgré les traitements standards.

Cet anticorps qui stimule le système immunitaire a permis une réduction de 30% de la tumeur chez 31% des participants.

Ces nouvelles immunothérapies sont très prometteuses pour combattre des cancers avancés comme le mélanome face auxquels la médecine était impuissante jusqu'à leur découverte ces dernières années.