Everolimus (cancer du rein et du sein.)

Une grande avancée pour briser la résistance à l’hormonothérapie

«Dans les cas de cancers hormonodépendants, où les cellules cancéreuses sont réceptives aux œstrogènes (qui activent leur prolifération), explique le Pr Martine Piccart, l’hormonothérapie a été le premier traitement ciblé du cancer du . Elle a deux buts: bloquer les entrées (récepteurs) des œstrogènes dans les cellules malignes ou diminuer drastiquement leurs sécrétions dans l’organisme. Il existe plusieurs médicaments efficaces pour empêcher les récidives ou contrôler la progression d’une maladie déjà très avancée, durant des mois, voire des années, grâce à des traitements successifs en cas de perte d’efficacité. On arrive souvent à “geler” le processus cancéreux ; il est comme paralysé.

Malheureusement, un jour ou l’autre, les cellules malignes peuvent devenir résistantes à l’hormonothérapie et c’est le passage à la chimiothérapie. Jusqu’à présent, pour contourner ce problème, toutes les tentatives avaient échoué. Mais, il y a quelques mois, on a pu ­démontrer qu’un nouveau protocole associant deux drogues, l’exemestane (un anti-hormonal) et un médicament ciblé, l’everolimus (un anti-MTOR), était capable de briser temporairement la résistance à une hormonothérapie.»

«Chaque cellule, poursuit le Dr Marc Spielmann, est porteuse d’une voie de signalisation (MTOR) qui contrôle la division cellulaire. Mais, dans certains cas, cette voie se dérègle et la division s’accélère, entraînant une prolifération anarchique. Les anti-MTOR peuvent bloquer ce dérèglement de signalisation.» Une étude internationale, «Bolero-2», conduite sur plus de 700 femmes divisées en deux groupes, l’un sous hormonothérapie (exemestane) plus placebo, l’autre sous exemestane et anti-MTOR, a démontré des résultats très encourageants. Avec ce protocole, les patientes ont à supporter davantage d’effets secondaires que ceux d’une hormonothérapie conventionnelle. « Mais, précise le Dr Spielmann, ces effets toxiques sont contrôlables.» Il s’agit d’une avancée considérable qui ouvre une nouvelle voie de recherche pour d’autres médicaments ciblés encore plus performants.

Novartis AG : obtient l'autorisation de la FDA pour Afinitor dans le traitement du cancer du sein avancé : une étape majeure pour les femmes souffrant de cette maladie.

20/07/2012 | 20:55

Novartis International AG / Novartis obtient l'autorisation de la FDA pour Afinitor dans le traitement du cancer du avancé : une étape majeure pour les femmes souffrant de cette maladie . Est traité et transmis par Thomson Reuters ONE. L''émetteur est uniquement responsable du contenu de ce communiqué de presse.

Cette autorisation marque la première avancée décisive pour les patientes souffrant d'un cancer du sein avancé HR+ aux Etats-Unis depuis l'introduction des inhibiteurs de l'aromatase il y a plus de 15 ans

Dans un essai de phase III, le traitement avec Afinitor plus exémestane a plus que doublé la durée de survie sans progression du cancer par rapport à l'exémestane seul.

Afinitor, le premier inhibiteur de la mTOR autorisé dans le traitement du cancer du sein avancé HR+, est utilisé en cas de progression de la maladie après un traitement par létrozole ou anastrozole

Bâle, le 20 juillet 2012 - la Food and Drug Administration (FDA) a autorisé Afinitor (évérolimus) en comprimés* pour le traitement du cancer du sein avancé, HER2 négatif, à récepteur hormonal positif (cancer du sein avancé HR+) chez les femmes ménopausées, en association avec l'exémestane, après l'échec du traitement par létrozole ou anastrozole.

« Afinitor est le premier et le seul traitement qui accroît l'efficacité de la thérapie endocrinienne, ce qui permet d'allonger de façon significative la survie sans progression tumorale des femmes souffrant d'un cancer du sein avancé », a déclaré le Docteur Gabriel Hortobagyi, titulaire de la chaire de Breast Medical Oncology au MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas. « Cette autorisation permet de redéfinir le traitement et la prise en charge du cancer du sein avancé à récepteur hormonal positif et offre aux médecins et aux patients une nouvelle option importante. »

Chaque année, on estime à 220 000 le nombre de femmes, dans le monde entier, chez lesquelles sera diagnostiqué un cancer du sein avancé HR+, la forme la plus courante de la maladie. Rien que cette année, un cancer du sein avancé devrait être diagnostiqué chez près de 40 000 personnes aux Etats-Unis. Environ 70 % de tous les cancers du sein invasifs sont positifs concernant l'expression du HR au moment du diagnostic.

L'autorisation a été accordée sur la base des données de l'essai multicentrique, randomisé, en double aveugle contre placebo BOLERO-2 (Breast cancer trials of OraL EveROlimus-2), qui a évalué 724 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé HR+ ayant récidivé ou progressé à la suite d'un traitement par létrozole ou anastrozole.

Cette étude pivot de phase III révèle que le traitement avec Afinitor plus exémestane a plus que doublé la survie sans progression (SSP) médiane pour la porter à 7,8 mois, contre 3,2 mois pour l'exémestane seul (rapport des risques =0,45 [IC à 95 % : 0,38 à 0,54] ; p<0,0001) selon l'évaluation de l'investigateur local[2]. Une analyse supplémentaire basée sur un examen radiologique par un laboratoire central indépendant a montré que l'association d'Afinitor et de l'exémestane allongeait la SSP médiane à 11 mois contre 4,1 mois [rapport de risques = 0,38 (IC à 95 % : 0,31 à 0,48]; p<0,0001) pour l'exémestane seul.

Le cancer du avancé HR+ est caractérisé par des tumeurs hormonodépendantes, qui expriment des récepteurs pour certaines hormones telles que l'œstrogène et la progestérone. La croissance des cellules cancéreuses est stimulée par ces hormones. La présence du récepteur de l'œstrogène (ER) et/ou du récepteur de la progestérone (PgR) est l'un des marqueurs prédictifs et pronostiques les plus importants dans le cancer du sein de l'être humain, et on les appelle collectivement HR+.

Cet avis est basé sur un essai de phase III, Breast cancer trials of OraL EveROlimus-2, qui a montré que les femmes sous Afinitor associé à l'exémestane bénéficiaient d’une survie sans progression bien supérieure. L’essai a évalué 724 patientes présentant un cancer du sein avancé HR+/HER2- et révèle que le traitement avec Afinitor plus exémestane a donc plus que doublé la survie sans progression jusqu’à à 7,8 mois, vs 3,2 mois pour l'exémestane seul (RR : 0,45 IC : 95 % de 0,38 à 0,54). Une analyse supplémentaire basée sur un examen radiologique a montré qu'Afinitor allongeait la SSP médiane à 11 mois contre 4,1 mois (RR : 0,38 IC : 95 % de 0,31 à 0,48).

Ce sera la 5è indication pour Afinitor, un inhibiteur de la mTOR. « Afinitor représente la première innovation majeure dans le cancer du sein avancé HR+/HER2- depuis l'introduction des inhibiteurs de l'aromatase qui remonte à plus de quinze ans », explique Hervé Hoppenot, président de Novartis Oncology. La Commission Européenne qui suit généralement les recommandations du CHMP devrait rendre sa décision finale dans les trois mois, l’AMM étant applicable aux 27 pays membres de l'Union Européenne plus l'Islande et la Norvège.

Chez les patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs (HR +) les inhibiteurs de l’aromatase non stéroïdiens (létrozole ou anastrozole) sont les traitements de choix dans le traitement de première ligne. Cependant toutes n’y réagissent pas ou développent une résistance. L’étude de cette résistance a mis en évidence une activation aberrante de la voie de signalisation intracellulaire de la protéine mTOR (cible de la rapamycine). Evérolimus est un dérivé de la rapamycine qui inhibe mTOR.

Dans l’étude BOLERO 2 de phase 3, menée en double aveugle, les patientes (724 dans 189 centres dans 24 pays) avaient des cancers du avancés HR + avec une récurrence ou une progression alors qu’elles avaient eu un traitement avec un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien. Elles ont été assignées au hasard à recevoir soit évérolimus et exémestane (485 patientes) soit placebo et exémestane (239 patientes) de juin 2009 à Janvier 2011.

Le premier critère dévaluation était la survie sans progression (évaluée par l’imagerie). Les critères dévaluation secondaires incluaient la survie globale, le taux de réponse global, le taux de bénéfice clinique, la tolérance et la qualité de vie.

L’âge médian était de 62 ans, 56 % avaient une atteinte viscérale et 76 % une métastase osseuse. Les traitements antérieurs incluaient létrozole ou anastrozole (100 %), tamoxifène (48 %), fulvestrant et chimiothérapie (68 %).

Dans le groupe évérolimus et exémestane, 23 % des patients ont eu des effets indésirables graves et 19 % ont dû arrêter le traitement. Dans le groupe placebo et exémestane 12 % ont eu des effets indésirables graves et 4 % ont arrêté. Les effets secondaires de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été la stomatite (8 % dans le groupe évérolimus et exémestane versus 1 % dans le groupe placebo et exémestane), l’anémie (6 % vs. <1 %), la dyspnée (4 % vs. 1 %), l’hyperglycémie (4 % vs. <1 %), la fatigue (4 % vs. 1 %) et la pneumonie (3 % vs. 0 %). Les délais jusqu’à la détérioration du statut de performance ou la détérioration de la qualité de vie n’étaient pas statistiquement différents entre les deux groupes.

A l’analyse intermédiaire, la médiane de survie sans progression était de 6,9 mois dans le groupe recevant l’association évérolimus -exémestane (vs 2,8 mois dans le groupe placebo-exémestane ; Hazard rario

---

= 0,43 ; intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : 0,35-0,54 ; P<0,001) selon les investigateurs locaux. Selon l’évaluation centrale, la médiane de survie sans progression était de 10,6 mois dans le groupe sous évérolimus -exémestane et de 4,1 mois dans l’autre groupe (HR=0,36 ; IC 95 % [0,27-0,47] ; p<0,001). Les taux de réponse étaient aussi en faveur de l’évérolimus (9 % vs. 0 %).

Cette amélioration clinique doit cependant être mise en balance avec les effets secondaires et le bénéfice d’évérolimus sur la survie globale n’est pas encore connu.

Citation :

Peut-être un jour elles pourront être administrées à des formes plus précoces de cancers du sein et ainsi prévenir des métastases. C'est ça le pari, mais on est encore loin de ça. Ce sera encore de longs mois d'attente.

Pour le moment, ce qui est certain, c'est que les deux médicaments ont permis de retarder de six mois, avec le pertuzumab, et de cinq mois, avec l'everolimus, la progression de la maladie chez les patientes atteintes d'un cancer du métastatique par rapport à celles qui n'avaient pas reçu ces médicaments. On ne parle toutefois pas de guérison de cancers avancés.

La Dre Louise Provencher, Québec

En revanche, j'aimerais signaler que pour les HER2 négatives (-) ou triples négatives (---), les protocoles sont vraiment peu nombreux :

Pour les HER2 négatives et triples négatives, elles ne bénéficient que de 6 PROTOCOLES, cela veut dire que pour chaque protocole il y a deux chimios (thérapie ciblée) - exemple protocoles n°1 : taxol ou taxotère + avastin

Sachant que, normalement, un protocole dure 5 à 6 mois.... si tout va bien et qu'il n'y a pas de résistance pendant. on a vite fait le compte !! (sachant que le protocole change après ces 6 mois c'est a dire qu'on passe au suivant...)

Sa fait vraiment, mais vraiment très peur...

Adding the drug everolimus (Afinitor) to trastuzumab (Herceptin) can improve treatment response to trastuzumab-based therapies in some women with HER2-positive metastatic breast cancer.

Ajouter le médicament everolimus (AFinitor) à l'herceptine peut améliorer la réponse au traitement basé sur le trastuzumab pour quelques femmes avec le cancer du HER2 positif métastasique.

In the phase I/II trial yielding these results, the combined use of the two agents was studied in 47 women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer that progressed on trastuzumab-based therapy.

Dans la phase I/II des essais, l'utilisation combiné des deux agents a été étudié dans 47 femmes avec le cancer du sein HER2 qui a progressé malgré une thérapie dasée sur le trastuzumab.

“Herceptin works well for many patients, but about 30% of those with advanced disease do not respond to the drug, even combined with chemotherapy,” explained Phuong Khanh Morrow, MD—lead coauthor of the study and an assistant professor in the department of breast medical oncology at The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center in Houston—in a statement announcing the study results, which were presented online by the Journal of Clinical Oncology. “Even if metastatic HER2-positive breast cancer initially responds to Herceptin, the disease usually eventually progresses on standard Herceptin-based therapy.”

L'herceptin marche bien pour plusieurs patientes mais à peu pr;s 30% de celles avec la maladie avancée ne répondent pas au médicament même combiné avec la chimio.

Trastuzumab resistance has been linked to activation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) cancer pathway. However, everolimus overcomes resistance by inhibiting mTOR.

La résistance au Trastuzumab a été lié avec l'activation du chemin cellulaire cible de la rapamycine (mTor). Toutefois l'everolimus vient à bout de cette résistance en inhibant mtor.


The study subjects received everolimus daily and trastuzumab every 3 weeks. The combination treatment resulted in a clinical benefit rate of 34%, providing partial response in seven patients (15%) and persistent stable disease (lasting 6 months or longer) in nine (19%). Median progression-free survival was 4.1 months. The main nonhematologic toxicities associated with the regimen were fatigue, infection, and mucositis.

Les sujets de l'étude ont reçu quotidiennement everolimus et trastuzumab chaque 3 semaines. La combinaison du traitement résulte en un bénéfice d'un taux de 34%
en essai clinique, fournissant une réponse partielle pour 7 patientes (15%), une stabilisation de la maladie (durant 6 mois ou plus) pour 9 patientes (19%). La survie sans progression de la maladie a été de 4.1 mois. Les pricipaux effets secondaires ont ét la fatigue et des infections.

Okey Denis, je te remercie.

Je n'avais pas vue cette date d'avril 2010. J'espère fort que cette nouvelle combinaison précisément l'ajout du RAD001 (Everolimus) combiné au Taxol afin de contrer la résistance à ce traitement (qui marche très bien les premiers mois, mais après, il y a une résistance chez pratiquement tout le monde........) sera effectivement présenté à l'ASCO 2011 et sera, je l'espère encore que cela marche et se sera enfin donné aux personnes qui en ont beaucoup besoin et qui arrivent dans une impasse. Car les traitements, à un moment donné entraine la résistance des cellules cancéreuses, si ils trouvent le moyen de contrer cette résistances alors sera un vraie progrès !

Pendant les vacances scolaire (chez nous en France) Fin Avril début mai, je vais regarder de mon cpoté les progrès dans l'oncologie toute maladie confondue.

Bonne soirée,
ACHILLE

C'était un résumé d'une présentation faite à l'asco de 2010, j'imagine que d'autres développements de ces expériences seront présentés à l'asco 2011 du 3 au 7 juin.

Citation :

the 2011 ASCO Annual Meeting, June 3-7 at McCormick Place in Chicago

On regardera ça à ce moment-là parce qu'il semble qu'on ne puisse pas trouver quelque chose à propos d'un essai III là-dessus maintenant.

Merci DENIS pour cette information !!

Est ce que tu peux veiller, quand tu as le temps, sur cette essais clinique, sur son évolution ? (j'aimerais savoir surtout, si il lève la Résistance au Taxol (nom paclitaxel)

(surtout on a pas les même référence de site, sa doit venir du Site google Francais... je crois.)

Merci tout plein si c'est possible de ta part et si cela ne te dérange pas - bonne soirée,

ACHILLE

A phase II neoadjuvant study of cisplatin/paclitaxel with or without RAD001 in patients with triple-negative (TN) locally advanced breast cancer (BC).


Abstract

TPS119

Background: In a fraction of TN BC, p63 is coordinately expressed with p73, and may be antagonizing p73 transcriptional and tumor suppressive activity. Based on findings that mTOR inhibitors can activate p73 and can enhance chemosensitivity of cancer cells to cisplatin (known to activate p73) and paclitaxel (known to inhibit p63 expression), we hypothesized that combined use of RAD001 (mTOR inhibitor), cisplatin, and paclitaxel would have synergistic effects in TN BC.

Dans une partie des cancers du sein triple négatif, p63 est exprimé en coordination avec p73 et peut-être combat la protéine p73 et ses activités de suppression de tumeurs. étant donné que les inhibiteurs de mTor peuvent activer p73 et rehausser la chimiosensitivité des cellules cancéreuses au cisplatine (connu pour activer p73) et au paclitaxel (Taxol) connu pour inhiber p63, nous faison l'hypothèse qu'utiliser RAD001 (EVolorimus) cisplatine et paclitaxel (Taxol) pourrait avoir un effet synergétique pour les cancers du sein triplement négatif.

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00827567

http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/28/15_suppl/TPS119

L'everolimus serait une alternative efficace dans le traitement du cancer du sein métastatique
Publié le samedi 20 novembre 2010 à 01H00


(Relaxnews) - Des chercheurs de l'Inserm de l'Institut Gustave Roussy de Villejuif (Val-de-Marne) ont démontré qu'une dose de 10mg par jour d'everolimus, un inhibiteur, associée au traitement par "trastuzumab" et "paclitaxel" pouvait entraîner une régression tumorale chez des patientes atteintes d'un cancer du métastatique. Publiés sur le site internet de la revue scientifique Journal of Clinical Oncology vendredi 19 novembre, ces travaux montrent que l'inhibiteur en question permet d'enrayer d'éventuelles résistances à un traitement ciblé.



Estimant qu'un inhibiteur spécifique pouvait permettre de contourner les résistances de certaines femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique au traitement par "trastuzumab", les chercheurs de l'Inserm ont testé des doses de 5, 10 ou 30mg par jour d'everolimus en association avec le "paclitaxel" et le "trastuzumab" sur 33 patientes.

Résultat, les scientifiques ont démontré que l'ajout de l'inhibiteur avait entraîné une régression tumorale chez 44% des patientes résistant habituellement au "trastuzumab". En outre, les chercheurs ont indiqué que 10mg par jour d'everolimus était la dose acceptable à recommander pour la réalisation de futurs essais cliniques.

Autre constat, le cancer du sein métastatique s'est stabilisé dans 74% des cas avec l'ajout de l'everolimus.

"L'everolimus combiné au trastuzumab et au paclitaxel a été généralement bien toléré et l'activité anti-tumorale est encourageante chez ces patientes pourtant pré-traitées par trastuzumab et ayant développé une résistance à ce traitement", expliquent les principaux auteurs de l'étude.

Everolimus

Everolimus est un traitement contre le cancer du rein, développé par la firme Suisse Novartis et encore récemment en essai clinique. Un comité indépendant a décidé d’arrêter les essais car la preuve de l’efficacité du médicament est faite. Le temps de vie des patient est prolongé et l’évolution du cancer maîtrisée. Everolimus est une thérapie ciblée inhibitrice de la protéine mTOR.

L’arrêt de cette phase III va permettre de faire bénéficier du traitement actif aux patients qui étaient sous placébo dans cet essai en double aveugle sur 400 patients.



voir aussi

PRESSE/Novartis veut lancer 4 nouveaux médicaments contre le cancer d'ici 2011
reprise de la veille

Zurich (AWP) - Novartis va lancer 4 nouveaux médicaments contre le cancer d'ici 2011. Un de ces quatre nouveaux produits au moins atteindra ensuite au minimum un milliard de chiffre d'affaires par année, a dit David Epstein, directeur du secteur Oncologie de Novartis, au «Wall Street Journal» (édition online du 4 décembre).

Le premier de ces médicaments qui arrivera sur le marché, RAD001, fait actuellement l'objet de tests pour le traitement de divers cancers, y compris des tumeurs endocrines et le cancer des cellules du rein. Selon M. Epstein, Novartis prévoit de publier des données positives à l'occasion d'un congrès qui aura lieu cette semaine à Atlanta.

Les autres médicaments devraient être lancés successivement jusqu'en 2011. Il s'agit d'ASA404 (cancer du poumon non petites cellules) (qui ne sera pas lancé...), de SOM230 pour le traitement de tumeurs endocrines rares et de LBH589, pour le traitement du lymphome à cellules T.

n.b. Une étude de phase III a montré que le médicament ASA404 n'améliorait pas le taux de survie des patients atteitns du cancer du poumon et le médicament sera abandonné.