Certains gènes dans le cancer du sein.

MONTRÉAL — Le cancer du sein pourrait un jour être plus facile à diagnostiquer et même à traiter grâce aux travaux de chercheurs de la Faculté de médecine et du Centre de recherche du CHU de Québec – Université Laval.

Ces scientifiques ont identifié des gènes dont l’expression change selon que la patiente est en santé ou qu’elle souffre d’une lésion bénigne, d’une tumeur localisée (in situ) ou d’un cancer beaucoup plus grave.

La chercheuse Francine Durocher et ses collègues ont comparé l’expression des gènes dans les tissus mammaires de 20 femmes. L’analyse a permis d’identifier un total de 255 gènes dont l’expression est modifiée.


L’expression d’un gène désigne la conversion de l’information stockée dans notre ADN en instructions pour fabriquer des protéines ou d’autres molécules.

«Par exemple, est-ce que certains gènes seront à l’état normal, très peu exprimés, mais au fur et à mesure que la lésion devient de plus en plus sévère, est-ce que l’expression de ce gène-là augmente?, a illustré la professeure Durocher. Ou à l’inverse, est-ce que des gènes sont très exprimés à l’état normal, mais leur expression diminue au fur et à mesure que la sévérité de la lésion augmente?»

Les chercheurs québécois voulaient aussi savoir si l’expression de certains gènes culmine à certaines étapes de ce continuum de malignité, de la patiente en santé à la patiente gravement malade.

«Certains cancers in situ vont rester in situ et d’autres vont devenir invasifs, a expliqué Mme Durocher. Donc en identifiant les gènes qui restent in situ, ça pourrait nous aider par exemple à prioriser les patientes; celle-là va rester in situ, donc on va davantage opérer la patiente in situ qui a un fort potentiel de s’en aller vers l’invasif. Pour les cliniciens ce serait utile afin de prioriser les patientes, lesquelles bénéficieraient le plus tôt d’une chirurgie.»

Mais les travaux ne font que commencer et les résultats devront être validés auprès de centaines d’autres femmes. Pour le moment, les chercheurs ont identifié des gènes dont l’expression augmente au fur et à mesure que la sévérité de la lésion augmente, des gènes dont l’expression diminue en fonction de la sévérité de la lésion et des gènes pour un type particulier de lésion.

«Ces gènes-là pourraient servir au diagnostic, au traitement, aider à développer de nouvelles cibles de traitement… Ils pourraient aussi aider le rapport de pathologie en amenant une information supplémentaire. Ça pourrait être utile à plusieurs égards», a précisé Mme Durocher.

A particular human gene variant makes breast cancer cells more aggressive. Not only are these more resistant to chemotherapy but also leave the primary tumour and establish themselves in other parts of the body in the form of metastases. An international group of researchers led by Lukas Kenner of MedUni Vienna has now identified a gene, AF1q, as being substantially responsible for this and recognized it as a possible starting point for more accurate diagnosis and potential targeted therapeutic approaches.

The human AF1q gene was originally discovered in a chromosomal abnormality and recognised as an important factor in the development of leukemia. Elevated AF1q levels were also found in particularly aggressive forms of acute myeloid leukemia (AML).

The exact function of AF1q in the body is not yet fully understood but the study shows that AF1q is an important key protein in the TCF7/Wnt signaling pathway and controls the behaviour of cancer cells. Increased AF1q expression promotes the development and growth of tumour cells and prevents from natural cellular death. Patients suffering from breast cancer who have pronounced AF1q expression have a much poorer prognosis than those who do not. Furthermore, "AF1q-positive" cancer cells are more resistant to forms of chemotherapy.

Tumour cells migrate and form metastases

It was further demonstrated in model experiments that increased expression of AF1q in breast cancer cells encourages metastasis in the liver and also in the lung. When the research group compared samples of primary tumour with samples of metastases, they found that AF1q-positive cancer cells had left the primary tumour and established themselves in other areas of the body as metastases. "There is a lot of evidence to suggest that cancer cells with hyperactive AF1q expression act like founding cells for metastases," explains Lukas Kenner, "they are able to migrate into other parts of the body, establish themselves there and spread."

Since the increased presence of AF1q indicates a poorer prognosis, this knowledge can be used to improve diagnosis in the future. However, AF1q can also be used as a starting point for targeted treatment. For example, it might be possible to reduce the formation of metastases in the future or even prevent it altogether.

Lukas Kenner heads up the Department of Laboratory Animal Pathology at the Clinical Institute of Pathology at MedUni Vienna and VetmedUni Vienna and is Deputy Director of the Ludwig Boltzmann Institute for Cancer Research.

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Une variante particulière du gène humain rend les cellules de cancer du sein plus agressives. Non seulement cet variante de gène rend le cancer plus résistant à la chimiothérapie, mais elle incite aussi à délaisser la tumeur primaire pour s'établir elles-mêmes dans d'autres parties du corps sous la forme de métastases. Un groupe international de chercheurs dirigée par Lukas Kenner MedUni de Vienne a maintenant identifié le gène, AF1q, comme étant essentiellement responsables de celà et reconnue comme un point de départ possible pour un diagnostic plus précis et les approches thérapeutiques ciblées potentiels.

Le gène humain AF1q a été découvert dans une anomalie chromosomique et reconnue comme un facteur important dans le développement de la leucémie. des niveaux élevés de AF1q ont aussi été trouvés dans des formes particulièrement agressives de leucémie myéloïde aiguë (LMA).

La fonction exacte de AF1q dans le corps n'est pas encore entièrement compris, mais l'étude montre que AF1q est une protéine clé importante dans la voie de signalisation Wnt/TCF7 et contrôle le comportement des cellules cancéreuses. L'expression accrue AF1q favorise le développement et la croissance des cellules tumorales et empêche la mort cellulaire naturel. Les patientes souffrant de cancer du qui ont l'expression AF1q ont un pronostic beaucoup plus sévère que celles qui ne l'ont pas. En outre, les cellules cancéreuses "AF1q-positifs» sont plus résistants aux formes de chimiothérapie.

Les cellules tumorales, la migration et la formation des métastases.

Il a également été démontré dans des expériences modèles que l'expression accrue de AF1q dans les cellules cancéreuses du encourage les métastases dans le foie et aussi dans le poumon. Lorsque le groupe de recherche a comparé des échantillons de tumeur primaire avec des échantillons de métastases, ils ont constaté que les cellules cancéreuses AF1q-positifs avaient quitté la tumeur primaire et se sont établis dans d'autres zones du corps comme des métastases. "Il ya beaucoup de preuves pour suggérer que les cellules cancéreuses avec hyperactif acte d'expression AF1q comme les cellules fondateur de métastases», explique Lukas Kenner, "ils sont capables de migrer dans d'autres parties du corps, s'y établir et se propager."

Parce que la présence accrue de AF1q indique un moins bon pronostic, cette connaissance peut être utilisée pour préciser le diagnostic à l'avenir. Cependant, AF1q peut également être utilisé comme un point de départ pour un traitement ciblé. Par exemple, il pourrait être possible de réduire la formation de métastases dans le futur ou même l'empêcher complètement.

Lukas Kenner dirige le Département de pathologie des animaux de laboratoire à l'Institut clinique de pathologie à MedUni Vienne et VetmedUni Vienne et est directeur adjoint de l'Institut Ludwig Boltzmann pour la recherche sur le cancer.

Des scientifiques britanniques ont identifié quatre autres gènes qui jouent un rôle important dans le développement du cancer du sein.

L'équipe de l'Université Cambridge a découvert ces gènes après avoir analysé l'ADN de 50 000 femmes, dont la moitié étaient atteintes par cette maladie.

Au Canada, une femme sur neuf aura un cancer du sein.


Jusqu'à maintenant, seulement 25 % des gènes soupçonnés de jouer un rôle dans le risque hériditaire d'avoir un cancer du sein ont été identifiés. Les gènes détectés représenteraient 4 % de plus, selon une étude dirigée par des scientifiques britanniques.

Les causes génétiques sont responsables de 5 à 10 % des cancers du sein, le reste étant lié aux facteurs style de vie, comme le tabac, ou l'environnement.

Les gènes en question

Les versions défectueuses des 4 gènes (FGFR2, TNRC9, MAP3K1 et LSP1) sont répandues dans la population, mais les femmes qui les possèdent courent un risque relativement faible d'avoir un cancer.

Ce n'est pas le cas des gènes BRCA1 et BRCA2 qui sont relativement rares dans la population, mais à très haut risque pour l'apparition de la maladie.

Les tests de recherche de BRCA1 et BRCA2 aident à sauver de nombreuses vies parce qu'ils permettent aux femmes à risque de suivre un dépistage régulier.

Comme les quatre gènes identifiés sont répandus, mais présentent un risque relativement faible, les tests de repérage ne sont pas forcément adaptés.

Au fur et à mesure que ces gènes "à faible risque" sont trouvés, on peut définir des tests pour une combinaison de gènes. Cela peut aider les médecins à prendre des décisions sur la prévention, le diagnostic et le traitement pour les femmes qui héritent de l'un de ces gènes défectueux. — Auteurs de l'étude

Le cancer du sein est rare chez l'homme puisqu'il représente moins d'un cancer du sein sur 100. Cependant, il est plus foudroyant, le diagnostic étant souvent plus tardif.

Les résultats complets sont publiés dans le magazine Nature.

Une nouvelle méthode pour analyser les mécanismes complexes du cancer
http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/42368.htm
Des scientifiques du Réseau National de Recherche Génomique (NGFN) ont développé une nouvelle méthode permettant l'étude systématique des réseaux protéiques complexes.
Ce procédé est basé sur la technique de l'interférence ARN. Les chercheurs transfectent des cellules avec de courtes molécules d'ARN, les siRNA, qui s'associent avec un gros complexe multiprotéique, appelé RISC (RNA-Induced Silencing Complex). Le complexe RISC va alors s'associer aux ARN messagers (ARNm) ayant une séquence complémentaire de celle du brin "guide" du siRNA. Si la complémentarité entre siRNA et ARNm est parfaite, le complexe RISC clive l'ARNm cible qui est alors dégradé et n'est plus traduit en protéines.
Grâce à cette technique, les chercheurs ont ici étudié simultanément trois protéines, exprimées dans un grand nombre de cellules cancéreuses : ErbB2, Akt-1 et MEK1. De nombreuses indications laissaient supposer qu'une expression importante de ces protéines était à l'origine du détachement de cellules tumorales, de leur passage dans les vaisseaux sanguins et de leur implantation dans d'autres tissus. Les scientifiques allemands ont donc cherché à savoir si l'inhibition de ces trois protéines, seules ou de manière combinée, pouvait mettre un terme à ce phénomène de métastase.
Les résultats sont surprenants : les effets, sur le phénomène de métastase, de l'inhibition de chacune des trois protéines prise séparément ne s'ajoutent pas lorsqu'elles sont inhibées en même temps. Akt-1 joue un rôle-clé dans le phénomène de métastase : sans cette protéine, les cellules tumorales ne sont presque plus en mesure d'émigrer vers d'autres tissus et de s'y développer. En ce qui concerne ErbB2 et MEK1, lorsqu'elles sont inhibées le potentiel d'invasion tumorale des cellules cancéreuses est réduit.
Cette approche expérimentale, combinant l'inhibition de plusieurs gènes et permettant un suivi quantitatif de ce knockdown, apparaît comme un outil intéressant pour l'étude des voies de signalisation.

Même chose ou à peu près en français

Les scientifiques ont trouvé que quatre gènes travaillaient ensemble pour favoriser les métastases du cancer du sein vers les poumons. Une expérimentation sur les souris a montré que l'inactivation de ces gènes réduit les métastases de manière très importante.

Les résultats, du Dr Massague titulaire de la chaire de biologie cancéreuse et du programme génétique au centre anticancéreux Sloan-Kettering, et de ses collègues ont été publiés dans la revue médicale Nature. Lors des expérimentations l'inactivation d'un des gènes a eu un effet relativement peu important sur la croissance du cancer et les métastases ; cependant l'inactivation des quatre gènes a éliminé presque complètement la croissance du cancer et ses métastases. L'injection de cellules cancéreuses chez les souris dont les quatre gènes étaient inactivés n'a pas conduit à ce que ces cellules s'implantent dans le tissu pulmonaire.

Deux médicaments sont connus pouvoir inhiber des protéines produites par les gènes, les cetuximab et les celecoxib. Utilisés ensemble ils ont également réduit la croissance et la dissémination des tumeurs cancéreuses du sein. La combinaison de ces médicaments inhibiteurs fut efficace même si ces médicaments pris individuellement ne l'étaient pas. Des essais humains ont en cours de réalisation.

Les chercheurs recherchent actuellement si d'autres gènes facilitent les métastases vers d'autres parties du corps comme le cerveau ou les os et également si d'autres gènes identiques ou similaires favorisent la dissémination de cancers d'autres types comme les cancers du colon.

Studies of human tumor cells implanted in mice have shown that the abnormal activation of four genes drives the spread of breast cancer to the lungs. The new studies by Howard Hughes Medical Institute researchers reveal that the aberrant genes work together to promote the growth of primary breast tumors. Cooperation among the four genes also enables cancerous cells to escape into the bloodstream and penetrate through blood vessels into lung tissues.

Des études de tumeurs humaines implantées chez des souris ont montré que l'agissement anormal de ces 4 gènes gère la capacité du cancer du sein de se répandre jusqu'au poumon. une étude de l'institut Howard Hughes révèle que les gènes travaillent ensemble pour promouvoir la croissance des tumeurs cancéreuses primaires du sein. La coopération entre les 4 gènes rend aussi possible que des cellules s'échappent au travers du système sanguin jusqu'aux tissus des poumons.

Although shutting off these genes individually can slow cancer growth and metastasis, the researchers found that turning off all four together had a far more dramatic effect on halting cancer growth and metastasis. Metastasis occurs when cells from a primary tumor break off and invade another organ. It is the deadliest transformation that a cancer can undergo, and therefore researchers have been looking for specific genes that propel metastasis.

Même si faire taire ces gènes individuellement ralentit la croisssance du cancer et des métastases, les chercheurs ont trouvé que fermer les 4 en même temps a un effet plus grand sur la croissance du cancer et le phénomène d'invasion par les métastases. Les métastases arrivent quand les cellules s'évadent d'une tumeur primaire et envahissent un autre organe. C'est la forme la plus mortelle qu'un cancer peut prendre et les chercheurs sont à la recherche des gènes qui aident ce phénomène.


In the newly published experiments, the researchers also found that they could reduce the growth and spread of human breast tumors in mice by simultaneously targeting two of the proteins produced by these genes, using drugs already on the market. The researchers are exploring clinical testing of combination therapy with the drugs--cetuximab (trade name Erbitux) and celecoxib (Celebrex)--to treat breast cancer metastasis.
The research team, led by Howard Hughes Medical Institute investigator Joan Massagué at the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, published its findings in articles in the April 12, 2007, issue of the journal Nature and in the online early edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences on April 9, 2007.

Dans les études récemment publiées, les chercheurs ont trouvé qu'ils pouvaient réduire la croissance du cancer et les métastases chez la souris en administrant des médicaments déja sur le marché pour cibler 2 de ces gènes. Les chercheurs ont testé l'erbitux et le Celebrex administrés simultanément pour traiter le cancer du sein métastasé.

In an earlier study, Massagué and his colleagues had identified 18 genes whose abnormal activity is associated with breast cancer's ability to spread to the lungs. In the new study published in Nature, Massagué and his colleagues at Sloan-Kettering, along with researchers from Hospital Clinic de Barcelona and the Institute for Research in Biomedecine in Spain, focused on four of these genes. These genes, which code for proteins called epiregulin, COX2, and matrix metalloproteinases 1 and 2, were already known to help regulate growth and remodeling of blood vessels, said Massagué.

Massagué et ses collègues dans une étude antérieures avaient identifié 18 gènes qui avaient une activité anormale associé avec l'activité anormale du cancer de se répandre dans les poumons. Plus tard, ils ont focusser sur 4 d'entre eux. Ces gènes codent pour 4 protéines : L'epireguline, la cox2, la matrix metalloprotéinase 1 et 2 qui étaient déja connus pour réguler l'activité de vascularisation.

"Our understanding of the genes for these four proteins and their behavior in metastasis led us to hypothesize that they might be cooperating with each other in a way that would give an advantage to cells in the primary tumor," said Massagué. "These same genes, we believed, might also be used for some related purpose in the target organ, the lung."

" Notre compréhension de ces gènes pour ces 4 protéines et notre compréhension de leur comportement dans le phénomène des métastases nous conduisent à l'hypothèse qu'ils coopèrent entre eux d'une façon qui donne un avantage aux cellules dans la tumeur primaire" dit Massagué. " Ces mêmes gènes, croyons-nous, pourraient aussi être utilisés pour des buts connexes dans l'organe cilble, c'est-à-dire le poumon."

To test this idea, the researchers silenced various combinations of the four genes in human breast cancer cells that had metastasized to the lung, and then tested these cells in mice. To silence the four genes, the scientists used a technique called RNA interference, in which RNA molecules are tailored to suppress expression of target genes.
"We found that depriving aggressive metastatic tumor cells of these genes decreased both their ability to grow large aggressive tumors in the mouse mammary gland and also the ability to release cells from these tumors into the circulation," said Massagué. "The remarkable thing was that while silencing these genes individually was effective, silencing the quartet nearly completely eliminated tumor growth and spread."

Pour tester cette idée, les chercheurs ont fait taire alternativement diverses combinaisons de ces 4 gènes dans des cellules humaines du cancer du sein et ont alors testé ces cellules chez la souris. Pour faire taire les gènes, les chercheurs ont eu recours à la technique de l'interférence de l'ARN, dans laquelle des bouts de RNA sont taillés sur mesure pour supprimer l'expression d'un gène "Nous avons découvert que priver les cellules canécreuses de leur agressivité fait décroitre la croissance de la tumeur et la capacité de relâcher des cellules dans le sang" a dit Massagué."Le remarquable c'est faire taire ces gènes individuellement était efficace mais les faire taire ensemble supprime presque totalement la croissance de la tumeur et sa capacité à se répandre."