Découverte de l'Interaction CCR9-CCL25+résistance chimio

Breast cancer (BrCa) is the second leading cause of cancer-related deaths among women. Therapeutic intervention of the disease is impeded due to the heterogeneity contributed by inter- and intra-tumoral diversity, as well as difference among cancer-bearing individuals. Triple-negative breast cancer (TNBC) is a hormone-independent and highly aggressive subtype that disproportionally affects African-American (AA) women. However, the molecular basis of racial disparity in therapeutic response and clinical outcome in AA and Caucasian (CA) patients is still obscure. Our group was the first to show the involvement of CCR9 and its natural ligand, CCL25 in cancer progression and therapeutic response, including breast cancer. In this study, we have shown the association of CCR9 and CCL25 with TNBC. Both CCR9 and CCL25 are highly expressed in TNBC cells (MDA-MB-468 and MDA-MB-231) compared to other BrCa subtypes (MCF-7, MDA-MB-361, SKBr-3). Expression of this receptor-ligand pair was significantly elevated in TNBC cells derived from AA compared to those derived from CA patients. RNA-Seq based transcriptome data obtained from The Cancer Genome Atlas (TCGA) confirmed these results. Further, phospho-proteomic profiling of cancer signaling molecules showed race specific hyper-activation of GSK-3α, GSK-3β and NF-κB in AA derived cells. These molecules are known to provide the survival advantage to cancer cells. These findings, therefore, highlight significance of CCR9 and its association with the disparity in observed in TNBC. Hence, CCR9 targeted approach to address the disparity in the therapeutic outcome of TNBC seems to be promising.

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Le cancer du sein (BrCa) est la deuxième cause de décès liés au cancer chez les femmes. L'intervention thérapeutique de la maladie est entravée en raison de l'hétérogénéité apportée par la diversité inter et intra-tumorale, ainsi que de la différence entre les individus porteurs de cancer. Le cancer du triple négatif (TNBC) est un sous-type hormono-indépendant et très agressif qui affecte de manière disproportionnée les femmes afro-américaines (AA). Cependant, la base moléculaire de la disparité raciale dans la réponse thérapeutique et les résultats cliniques chez les patients AA et caucasiens (CA) est encore obscure. Notre groupe a été le premier à montrer l'implication de CCR9 et de son ligand naturel, CCL25, dans la progression du cancer et la réponse thérapeutique, y compris le cancer du sein. Dans cette étude, nous avons montré l'association de CCR9 et CCL25 avec TNBC. Les deux CCR9 et CCL25 sont fortement exprimés dans les cellules TNBC (MDA-MB-468 et MDA-MB-231) par rapport aux autres sous-types de BrCa (MCF-7, MDA-MB-361, SKBr-3). L'expression de cette paire récepteur-ligand était significativement élevée dans les cellules TNBC dérivées de l'AA par rapport à celles dérivées des patients CA. Les données de transcriptome basées sur l'ARN-Seq obtenues à partir de l'Atlas du génome du cancer (TCGA) ont confirmé ces résultats. De plus, le profil phospho-protéomique des molécules de signalisation du cancer a montré une hyper-activation spécifique de la race de GSK-3α, GSK-3β et NF-κB dans les cellules dérivées de l'AA. Ces molécules sont connues pour fournir l'avantage de survie aux cellules cancéreuses. Ces résultats mettent donc en évidence l'importance de CCR9 et son association avec la disparité observée dans TNBC. Par conséquent, une approche ciblée CCR9 pour traiter la disparité dans le résultat thérapeutique de TNBC semble être prometteuse.

Mise à jour, l'article date de août 2016.

Cancer is currently one of the leading causes of death worldwide and is one of the most challenging major public health problems. The main challenges faced by clinicians in the management and treatment of cancer mainly arise from difficulties in early diagnosis and the emergence of tumor chemoresistance and metastasis. The structures of chemokine receptor 9 (CCR9) and its specific ligand chemokine ligand 25 (CCL25) have been elucidated, and, interestingly, a number of studies have demonstrated that CCR9 is a potential tumor biomarker in diagnosis and therapy, as it has been found to be highly expressed in a wide range of cancers. This expression pattern suggests that CCR9 may participate in many important biological activities involved in cancer progression. Researchers have shown that CCR9 that has been activated by its specific ligand CCL25 can interact with many signaling pathways, especially those involved in tumor chemoresistance and metastasis. This review, therefore, focuses on CCR9 induction activity and summarizes what is currently known regarding its role in cancers and its potential application in tumor-targeted therapy.

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Le cancer est actuellement l'une des principales causes de décès dans le monde et est l'un des principaux problèmes de santé publique les plus difficiles. Les principaux défis auxquels sont confrontés les cliniciens dans la gestion et le traitement du cancer proviennent principalement des difficultés dans le diagnostic précoce et l'apparition de la chimiorésistance tumorale et des métastases. Les structures de récepteur de chimiokine 9 (CCR9) et son ligand spécifique chimiokine ligand 25 (CCL25) ont été élucidés, et, fait intéressant, un certain nombre d'études ont démontré que CCR9 est un biomarqueur de la tumeur potentielle dans le diagnostic et la thérapie, comme il a été trouvé fortement exprimé dans un large éventail de cancers. Ce modèle d'expression suggère que CCR9 peut participer à de nombreuses activités biologiques importantes impliquées dans la progression du cancer. Les chercheurs ont montré que CCR9 qui a été activé par son ligand spécifique CCL25 peut interagir avec de nombreuses voies de signalisation, en particulier celles qui sont impliquées dans la chimiorésistance des tumeurs et des métastases.

Le 3 mai 2011

Le cancer du (BRCA) est l'un des cancers le plus fréquemment diagnostiqué et la deuxième cause de décès par cancer aux États-Unis La plupart des décès liés au cancer sont dues à des métastases. En outre, les cellules deviennent résistantes BRCA facilement à une grande variété d'agents chimiothérapeutiques, qui est un obstacle majeur dans le traitement du gène BRCA. la migration des cellules de la tumeur et les métastases des similitudes avec le trafic des leucocytes, qui est réglementé, en partie, par des chimiokines et de leurs récepteurs. Nous avons déjà montré que CCR9 est fonctionnellement exprimée par les cellules BRCA et son expression est augmentée par la présence de son ligand, CCL25. Cette étude caractérise le rôle de CCL25-CCR9 cellules des cascades de signalisation impliquées dans la résistance cellulaire au cisplatine BRCA. Ce médicament est souvent inefficace en raison de la résistance des cellules cancéreuses et le développement de mécanismes anti-apoptotiques.

À cet égard, l'interaction CCR9-CCL25 joue un rôle dans la survie des cellules T immatures par la PI3K et de G activation ai dépendant de la protéine de Akt / protéine kinase Akt phosphoryle B. actif plusieurs cibles en aval qui sont impliqués dans la survie de signalisation cellulaire, qui comprennent glycogène synthase kinase (GSK-3), facteur de transcription forkhead (FKHR), et de la caspase-9. Nous avons examiné l'effet des interactions CCR9-CCL25 sur des lignées cellulaires BRCA MDA-MB-231 et MDA-435, avec ou sans traitement par le cisplatine. interactions CCR9-CCL25 diminué l'apoptose induite par le cisplatine. Ces interactions sont modulées l'activation des cascades de signalisation cellulaire impliquées dans la survie cellulaire.

Ces études fournissent de nouvelles informations importantes concernant les mécanismes cellulaires et moléculaires qui interviennent dans la survie cellulaire BRCA.


LIEN : http://www.wjso.com/content/9/1/46/abstract