Des thérapies plus ciblées

The efficacy of the immune system to combat disease makes the body's own healing powers a promising approach in the fight against cancer. A Berlin research group led by Wolfgang Uckert, Thomas Blankenstein and Matthias Leisegang has been collaborating with U.S. researcher Hans Schreiber in a project to use immune components called T cells to target mutant proteins produced by cancer cells.

T cells are "special forces" of the immune system that patrol the body and are equipped with T cell receptors molecules. The receptors scan the surfaces of all body cells for protein fragments called antigens. Antigens are produced within cells and are usually derived from pathogens. If their foreign origins are recognized, T cells will kill these cells. Antigens may also arise from abnormal proteins resulting from mutations in the genes of cancer cells, which may also be recognized as "foreign" by T cells.

Even though T cells migrate into tumors and potentially can recognize their antigens, the defense mechanism seems to fail during the formation of tumors. T cells in the tumors are usually inactive and therapeutically almost useless, Matthias Leisegang says. "But it is possible to obtain fresh T cells from a patient's blood and transfer tumor-specific T cell receptors into them," Leisegang says. "The transfer of the T cell receptor is carried out using genetically modified and functionally inactivated viruses that can insert their genetic material into millions of T cells. When these modified cells are infused into the patient, they are able to fight the tumor."

Hans Schreiber's research team at the University of Chicago analyzed gene therapy with T cell receptors in mice. The scenario mirrored the situation that would be faced in the clinic. First the scientists analyzed the genes of an individual mouse tumor. They identified a mutation that occurred in all regions of the tumor and also found its way to the surface as an antigen. T cells were taken from the mouse, armed with a T cell receptor that would target this antigen, and were then administered to the animal. The cells almost completely destroyed the tumor. However, T cell therapy had to be combined with local radiation to eliminate the tumor in the long term. The results of the study were published in the journal Clinical Cancer Research.

Now, in a publication in the Journal of Clinical Investigation, the Berlin researchers show the importance of preliminary animal studies to ensure the final success of mutation-specific therapies. Even if some mutations appear to be suitable targets for therapy after tests in cell cultures, they can have disappointing results in the real context of a patient's body. The research group of Thomas Blankenstein and Wolfgang Uckert were able to analyze the antigens and clearly distinguish between "good" and "bad" T cell targets by using a humanized mouse model. "This means that we have developed an animal model to test the therapeutic suitability of T cell receptors and antigens, which is an important prerequisite for clinical applications," Leisegang said.

Although the efforts of Matthias Leisegang and his colleagues to train immune cells to fight cancer by targeting mutations were successful in mice, he emphasized that the patient individualized treatment is not yet ready for use in humans. Clinical tests based on similar methods are currently underway, but so far targeting only antigens without mutations. In those cases, the T cells may also attack healthy tissue. Targeting cancer-specific mutations, the researchers say, would cause fewer side effects. But the new method is also much more complex because it has to be individualized for each individual patient. With support from the BIH, the groups are now working with other teams at the MDC and Charité to apply their research to the clinic.

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L'efficacité du système immunitaire à lutter contre la maladie rend les pouvoirs propres de guérison de l'organisme une approche prometteuse dans la lutte contre le cancer. Un groupe de recherche de Berlin a collaboré avec le chercheur américain Hans Schreiber dans un projet pour utiliser des composants immunitaires appelées cellules T contre des protéines cibles mutantes produites par les cellules cancéreuses.

Les cellules T sont des «forces spéciales» du système immunitaire qui patrouillent le corps et sont équipées de molécules avec des récepteurs de cellules T. Les récepteurs "scannent" les surfaces de toutes les cellules du corps cherchant des fragments de protéines appelées antigènes. Les antigènes sont produites dans les cellules et sont généralement dérivées d'agents pathogènes. Si leurs origines étrangères sont reconnues, les cellules T tuent ces cellules. Les antigènes peuvent également provenir de protéines anormales résultant de mutations dans les gènes de cellules cancéreuses, qui peuvent également être reconnus comme "étrangères" par les lymphocytes T.

Bien que les cellules T migrent dans les tumeurs et sont potentiellement capable de reconnaître leurs antigènes, le mécanisme de défense semble manquer lors de la formation des tumeurs. Les lymphocytes T dans les tumeurs sont généralement inactif et thérapeutiquement presque inutiles, dit Matthias Leisegang. "Mais il est possible d'obtenir des cellules T fraîches du sang d'un patient et transférer des récepteurs de cellules T spécifiques de la tumeur dans ces lymphocytes», dit Leisegang. "Le transfert du récepteur de cellule T est mise en oeuvre en utilisant des virus génétiquement modifiés et fonctionnellement inactifs qui peuvent insérer leur matériel génétique dans des millions de lymphocytes T. Lorsque ces cellules modifiées sont infusées dans le patient, elles sont capables de lutter contre la tumeur."

L'équipe de recherche de Hans Schreiber à l'Université de Chicago a analysé la thérapie génique avec les récepteurs des lymphocytes T chez les souris. Le scénario reflète la situation auquel on serait confronté à la clinique. D'abord, les scientifiques ont analysé les gènes d'une tumeur individuelle d'une souris. Ils ont identifié une mutation qui a eu lieu dans toutes les régions de la tumeur et qui a également trouvé son chemin vers la surface en tant qu'antigène. Les cellules T muni d'un récepteur de lymphocyte T qui ciblerait cet antigène ont été prélevées à partir de la souris, et ont ensuite été administrés à l'animal. Les cellules ont presque complètement détruit la tumeur. Cependant, la thérapie de cellules T doit être combinée avec un rayonnement local pour éliminer la tumeur dans le long terme. Les résultats de l'étude ont été publiés dans la revue Clinical Cancer Research.

Maintenant, dans une publication dans le Journal of Clinical Investigation, les chercheurs de Berlin montrent l'importance des études préliminaires sur les animaux pour assurer le succès final de thérapies spécifiques de mutation. Même si certaines mutations semblent être des cibles appropriées pour une thérapie après des tests en cultures cellulaires, elles peuvent avoir des résultats décevants dans le contexte réel du corps d'un patient. Le groupe de recherche de Thomas Blankenstein et Wolfgang Uckert ont été en mesure d'analyser les antigènes et faire clairement la distinction entre les "mauvaises" cibles et les "bonnes" des cellules T en utilisant un modèle murin humanisé. "Cela signifie que nous avons mis au point un modèle animal pour tester la pertinence thérapeutique de récepteurs et d'antigènes de cellules T, ce qui est une condition préalable importante pour des applications cliniques", a déclaré Leisegang.

Bien que les efforts de Matthias Leisegang et ses collègues pour former des cellules immunitaires pour combattre le cancer en ciblant les mutations ont réussi chez la souris, il a souligné que le traitement individualisé des patients n'est pas encore prêt pour une utilisation chez l'homme. Les essais cliniques basés sur des méthodes similaires sont actuellement en cours, mais jusqu'à présent, ciblant uniquement les antigènes sans mutations. Dans ces cas, les cellules T peuvent également attaquer les tissus sains. Le ciblage des mutations spécifiques du cancer, affirment les chercheurs, entraînerait moins d'effets secondaires. Mais la nouvelle méthode est aussi beaucoup plus complexe car elle doit être individualisée pour chaque patient. Avec le soutien de la Bosnie-Herzégovine, les groupes travaillent actuellement avec d'autres équipes du MDC Charité pour appliquer leurs recherches à la clinique.

Cibler deux antigènes


Le Dr Karen Kaluza et ses collaborateurs de la Mayo Clinic (2) ont utilisé des cellules T capables de reconnaître 2 antigènes différents simultanément et montrent que cette double stratégie de ciblage peut être encore plus efficace dans la suppression des cellules tumorales, la réduction du risque d’échappement tumoral et la récidive du cancer. Car la réponse anti-tumorale des cellules T peut conduire au contrôle tumoral sans effacer toutes les cellules tumorales, expliquent les chercheurs. Aussi longtemps qu’il reste des cellules tumorales, il existe un risque de propagation. Les chercheurs ont donc émis l’hypothèse que le transfert simultané de lymphocytes T cytotoxiques dirigés contre 2 antigènes indépendants permettrait de limiter l'échappement tumoral. Sur des souris modèles de tumeurs, les auteurs montrent qu’un « cotransfer » permet de prévenir l'émergence de tumeurs chez la plupart des souris, alors que des lymphocytes T dirigés vers un seul antigène n’en étaient pas capables. Les chercheurs concluent que les thérapies par cellules T ciblant deux ou plusieurs antigènes apporteront une valeur ajoutée significative dans l’efficacité, par rapport aux thérapies ciblant un antigène unique.

Deux études qui vont dans le sens d’une avancée importante dans le développement de nouveaux traitements du cancer qui combinent transfert de gènes et de cellules.

Les chercheurs de l'université de l'Orégon ont développé une nouvelle façon d'identifier les anormalités qui font que les cellules développent le cancer. Une façon beaucoup moins dispendieuse et plus rapide que la traditionnelle méthode d'identification.

De plus la vaste majorité des anormalités trouver en séquencant l'ADN ne cause pas le cancer. Avec la nouvelle méthode, ils ont été capables d'identifier 3 mutations dans la tyrosine kinase JAK3 qui cause la leucémie.
"Ça aurait pris des années pour trouver des mutations avec le séquencage de l'ADN" dit le docteur Tyner " Avec notre méthode ça a pris quelques semaines.

"Ça nous rapproche de la médecine personnaliés ou le traitement du cancer est basé sur les mutations des molécules propres à chaque patient" dit le docteur Druker

Un jour le docteur Druker croit que cette nouvelle méthode pour identifier les anormalités qui cause le cancer sera appliqué pour beaucoup de cancer et il y aura un médicament dévelopé pour chaque cancer.

Points forts à comprendre

La chimiothérapie -il serait plus adapté de préciser chimiothérapie anticancéreuse- regroupe tout un ensemble de médicaments permettant de s'attaquer aux cellules cancéreuses. Parmi ces médicaments, certains sont anciens comme le méthotrexate, le 5 FU (5 fluoro-uracile), le cisplatine pour n'en citer que trois parmi une longue liste, d'autres sont plus récents, voire très récents car les progrès dans ce domaine sont fort heureusement incessants.

Des évolutions conceptuelles

Les premières chimiothérapies anticancéreuses étaient peu ciblées, autrement dit, elles s'attaquaient aux cellules cancéreuses mais pas uniquement, de nombreuses cellules saines étant également détruites par ces substances particulièrement efficaces mais peu sélectives.
Aujourd'hui, la recherche développe des médicaments plus intelligents, plus ciblés et qui peuvent emprunter une voie indirecte pour attaquer la cellule cancéreuse plutôt que de la détruire directement, de façon agressive et plus ou moins spécifique. Un exemple très parlant est celui de l'angiogenèse, autrement dit de la formation de nouveaux petits vaisseaux sanguins dont la tumeur a besoin pour croître. Il suffirait qu'un médicament bloque cette angiogenèse qui fait partie du processus tumoral pour que la tumeur soit privée des moyens nécessaires à son développement.

Traiter un cancer, ce n'est plus seulement s'attaquer à la prolifération cellulaire en détruisant les cellules, c'est comprendre comment une cellule devient cancéreuse, autrement dit comment elle échappe à un phénomène normal de régulation, comment elle crée un environnement propice à son développement, comment, le cas échéant, elle organise sa dissémination.

Toutes ces questions ouvrent des voies de recherche qui sont déjà prometteuses comme peut l'être l'immunothérapie qui consiste à aider l'organisme à activer ses défenses immunitaires contre une tumeur.

Quelques molécules qui font parler d'elles
Herceptin® : cette molécule, l'herceptine, est proposée dans certains cas en complément d'une chimiothérapie conventionnelle pour traiter certaines formes de cancer du sein (déterminées par l'existence d'un récepteur spécifique). Les résultats sont encourageants et permettent de penser que les survies seront très nettement améliorées par ce produit.

Glivec® : ce médicament permet d'obtenir de très longues rémissions dans les leucémies myéloïdes chroniques ou d'obtenir une réduction tumorale très importante dans des sarcomes digestifs jusqu'à présent peu sensibles aux traitements médicamenteux.

Taxol® et Taxotère® : ces médicaments, respectivement paclitaxel et docétaxel, appartiennent à une famille ancienne où on trouve la vincristine. Mais ils apportent d'importants progrès. Ainsi, le Taxotère® a récemment montré qu'il permet d'améliorer la survie dans le cancer du sein métastatique, et qu'il pourrait également prévenir les rechutes.

Le cétuximab est un anticorps monoclonal qui permet d'améliorer les résultats de la chimiothérapie dans des situations difficiles comme certains cas de cancer colo-rectal en situation d'échappement thérapeutique, c'est à dire ne répondant plus aux chimiothérapies conventionnelles.

Des médicaments qui s'opposent aux facteurs de stimulation de l'angiogenèse (inhibiteurs de VEGF) sont également en développement, donc en situation d'études cliniques, avec des résultats encourageants. C'est le cas du semaxanib.

Antagonistes d'intégrines, antagonistes des récepteurs de l'endothéline sont d'autres classes de médicaments en cours de développement, témoignant de la vitalité de la recherche pharmaceutique en matière de lutte contre le cancer.

Mais d'autres pistes de recherche existent, par exemple l'amélioration de la galénique, c'est à dire la présentation du médicament.
Les progrès de la galénique peuvent permettre de diminuer la toxicité générale d'un produit avec pour conséquence la possibilité de l'administrer à de plus fortes doses au niveau même de la tumeur.

Quand le médicament est délivré spécifiquement sur le site du cancer
Aucun cancer ne peut résister aux médicaments les plus puissants dont on dispose, mais le problème est bien évidemment que ces médicaments ne sont pas anodins et s'attaquent aussi aux cellules saines. Traiter un organisme attaqué par un cancer est donc toujours une affaire de dosage, sinon de compromis, consistant à administrer la plus forte dose possible d'une chimiothérapie anticancéreuse, c'est à dire la dose la plus susceptible de détruire la tumeur mais sans pour autant constituer une menace vitale pour l'organisme. C'est là une des limites de la chimiothérapie administrée par voie générale et certaines stratégies sont aujourd'hui développées pour contourner cette limite et délivrer la chimiothérapie directement sur le site de la tumeur.

Une façon de faire mais qui n'est pas entièrement satisfaisante, est l'administration in situ, par l'intermédiaire d'un cathéter. Beaucoup plus sophistiquée est « l'encapsulage » de la chimiothérapie dans des vecteurs (missiles) qui vont avoir la propriété de reconnaître la tumeur, donc de se diriger spécifiquement vers elle, de la pénétrer et d'y libérer le médicament. Celui-ci ne diffusant pas dans le reste de l'organisme peut donc être délivré à des concentrations beaucoup plus élevées au niveau de la tumeur et donc accroître l'efficacité du traitement.

Pris sur le site de la ligue anti-cancer de France :

ici