D'autres anticorps. On peut améliorer les anticorps.

Antibodies are the foot soldiers of our immune system. These specialized, Y-shaped proteins attach to bacteria and viruses, where they either block the pathogen's activity directly, or signal the immune system's cells to destroy the invader. The second function -- the ability to target invaders for destruction -- makes antibodies a tempting target for cancer and disease therapies.

But not all antibodies are created equal. Due to subtle but important differences in the structure of their sugar groups, two otherwise identical antibodies that attack the same invader might not be equally good at recruiting immune cells to finish the job. Researchers from the University of Maryland and Rockefeller University have previously developed a method to modify an antibody's sugar group structure, which opened the door for biochemists to create antibodies with consistent sugar groups.

The researchers have now taken their method a step further, by determining which specific sugar combinations enhance -- or suppress -- an antibody's ability to signal the immune system to attack an invader. The results, published in the March 13, 2017 early online edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences, are an important step toward the development of highly effective antibodies to fight cancer and other diseases.

An antibody's ability to send killer signals depends on the configuration of sugar chains attached to the protein. In naturally occurring antibodies, these sugar chains have a lot of variability. Even in antibodies currently used for disease therapy, a given dose might contain a wide variety of antibody variants, also known as "glycoforms," distinguished by their sugar groups.

Although prior methods tried to sort out these glycoforms and collect the most effective ones, these methods are time-consuming, expensive and not 100 percent effective. The method used in the current study enables the researchers to create a given antibody with identical glycoforms using biochemical techniques. Each glycoform can then be tested independently to see whether it enhances or suppresses the immune response.

"Our first major step forward was to develop a method to produce homogeneous glycoforms," said Lai-Xi Wang, a professor of chemistry and biochemistry at UMD. "With this, we can now look at how individual different sugars affect the properties of antibodies. Until this study, we didn't have an efficient way to know how individual sugars in various glycoforms affect suppression or activation of the immune response."

Most therapeutic antibodies on the market are designed to treat cancer and autoimmune diseases. For example, Rituximab is an antibody-based drug used to treat lymphoma, leukemia and rheumatoid arthritis. Rituximab and other similar antibody drugs are usually produced in cultured cell lines.

"These processes are not optimized at all. There is no easy way to control glycosylation," Wang said. Glycosylation is the process by which sugar groups are added to a protein such as an antibody. "Our method could be used to improve antibodies already on the market because it modifies the antibodies directly instead of working at the genetic level."

Wang's group, which specializes in the biochemistry of protein glycosylation, developed the methodology to modify the antibody sugar groups. They partnered with Jeffrey Ravetch's group at Rockefeller University, which specializes in immunology and animal models, to test the effects of various glycoforms on the immune response. The new findings will help guide the development of future antibody-based therapeutics.

"Our method would be generally applicable because it can be used on a wide variety of antibodies," Wang said. "It's an important step forward in the effort to engineer therapeutic antibodies that can target specific cancers, inflammation and other diseases. Soon we will be able to build customized antibodies."

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Les anticorps sont les fantassins de notre système immunitaire. Ces protéines spécialisées, en forme de Y, se rattachent aux bactéries et aux virus, où elles bloquent directement l'activité de l'agent pathogène ou signalent aux cellules du système immunitaire pour qu'elles détruisent l'envahisseur. La deuxième fonction - la capacité de cibler les envahisseurs pour la destruction - rend les anticorps une cible tentante pour le cancer et les thérapies de la maladie.

Mais tous les anticorps ne sont pas créés égaux. En raison de différences subtiles mais importantes dans la structure de leurs groupes de sucre, deux anticorps par ailleurs identiques qui attaquent le même envahisseur pourraient ne pas être tout aussi bons pour recruter des cellules immunitaires pour terminer le travail. Des chercheurs de l'Université du Maryland et de l'Université Rockefeller ont auparavant développé une méthode pour modifier la structure du groupe de sucre d'un anticorps, ce qui a ouvert la voie aux biochimistes pour créer des anticorps avec des groupes de sucre cohérents.

Les chercheurs ont maintenant pris leur méthode un peu plus loin, en déterminant les combinaisons spécifiques de sucre pour améliorer ou de supprimer la capacité d'un anticorps de signaler le système immunitaire pour attaquer un envahisseur. Les résultats publiés dans l'édition en ligne du 13 mars 2017 des Proceedings de l'Académie nationale des sciences constituent une étape importante vers le développement d'anticorps hautement efficaces contre le cancer et d'autres maladies.

La capacité d'un anticorps à envoyer des signaux tueurs dépend de la configuration des chaînes de sucre attachées à la protéine. Dans les anticorps naturels, ces chaînes de sucre ont beaucoup de variabilité. Même dans les anticorps utilisés actuellement pour la thérapie de la maladie, une dose donnée peut contenir une grande variété de variants d'anticorps, également appelés "glycoformes", qui se distinguent par leurs groupes de sucre.

Bien que des méthodes antérieures aient essayé de trier ces glycoformes et de recueillir les plus efficaces, ces méthodes prennent du temps, coûtent cher et ne sont pas efficaces à 100%. La méthode utilisée dans la présente étude permet aux chercheurs de créer un anticorps donné avec des glycoformes identiques en utilisant des techniques biochimiques. Chaque glycoforme peut ensuite être testée indépendamment pour voir si elle augmente ou supprime la réponse immunitaire.

"Notre première étape majeure était de développer une méthode pour produire des glycoformes homogènes", a déclaré Lai-Xi Wang, professeur de chimie et de biochimie chez UMD. Jusqu'à cette étude, nous n'avons pas eu un moyen efficace de savoir comment les différents sucres dans diverses glycoformes affectent la suppression ou l'activation de la réponse immunitaire.

La plupart des anticorps thérapeutiques sur le marché sont conçus pour traiter le cancer et les maladies auto-immunes. Par exemple, Rituximab est un médicament à base d'anticorps utilisé pour traiter le lymphome, la leucémie et la polyarthrite rhumatoïde. Le rituximab et d'autres médicaments d'anticorps similaires sont habituellement produits dans des lignées cellulaires cultivées.

"Ces processus ne sont pas optimisés du tout. Il n'existe aucun moyen facile de contrôler la glycosylation", a déclaré Wang. La glycosylation est le processus par lequel des groupes de sucre sont ajoutés à une protéine telle qu'un anticorps. "Notre méthode pourrait être utilisée pour améliorer les anticorps déjà sur le marché parce qu'il modifie les anticorps directement au lieu de travailler au niveau génétique."

Le groupe de Wang, qui se spécialise dans la biochimie de la glycosylation de protéine, a développé la méthodologie pour modifier les groupes de sucre d'anticorps. Ils ont collaboré avec le groupe de Jeffrey Ravetch à l'Université Rockefeller, spécialisée dans l'immunologie et les modèles animaux, pour tester les effets de diverses glycoformes sur la réponse immunitaire. Les nouveaux résultats aideront à guider le développement de futures thérapies à base d'anticorps.

"Notre méthode serait généralement applicable car elle peut être utilisée sur une grande variété d'anticorps", a déclaré Wang. "C'est une étape importante dans l'effort d'ingénierie des anticorps thérapeutiques qui peuvent cibler des cancers spécifiques, l'inflammation et d'autres maladies. Bientôt, nous serons en mesure de construire des anticorps personnalisés."

Des anticorps du lupus pourraient être utilisés pour combattre le cancer, a découvert une équipe de chercheurs américains.

Ces résultats expliquent pourquoi les victimes de cette maladie auto-immune - dans laquelle le système immunitaire attaque les cellules saines du corps - ont un risque moins élevé de développer certains cancers, notamment ceux du sein et des ovaires. Le lupus touche de 4000 à 8000 Québécois.

«Les résultats sont très excitants, particulièrement pour les cancers impliquant des défauts dans les gènes BRCA-1 et 2», explique Peter Glazer, généticien de l'Université Yale et auteur principal de l'étude publiée à la fin du mois d'octobre dans la revue Science Translational Medicine. «Nous devons encore faire des tests de toxicité sur la souris avant de passer à l'expérimentation humaine, mais c'est inespéré. Nous pensions nous servir de ces anticorps pour apporter dans les tumeurs des médicaments de chimiothérapie. Mais il semble que la simple présence de ces anticorps inhibe la réparation, par les cellules cancéreuses, des dommages causés par la radiothérapie et la chimiothérapie.»

L'étude aura un impact important sur les recherches de la Dre Sasha Bernatsky, rhumatologue de l'Université McGill, qui supervise avec des collègues la plus importante cohorte au monde de patients ayant le lupus - 16 000 en tout, dans divers pays. «Nous allons tout de suite avertir les organismes qui nous subventionnent de ces nouvelles données, explique la Dre Bernatsky. J'avais fait une demande l'an dernier pour examiner l'effet protecteur du lupus contre le cancer du sein. La Fondation américaine du lupus m'a avertie la semaine dernière de la nouvelle étude. Nous allons contacter ce groupe et tenter d'instaurer une collaboration. Ils ont le côté de science fondamentale et nous sommes forts en clinique.»

Emil Nashi, collègue de la Dre Bernatsky, note que les anticorps du lupus étudiés par les chercheurs de Yale semblent avoir peu d'effets secondaires sur l'humain. «Ils ont été passablement étudiés, alors ça devrait accélérer les études cliniques», affirme l'immunologue de McGill.

La découverte du Dr Glazer découle de plusieurs événements imprévus. «Un groupe de rhumatologues de l'Université de Californie à Los Angeles travaille depuis 20 ans sur un vaccin contre le lupus, dit-il en entrevue téléphonique. Ils n'ont pas réussi, mais ils ont montré que les anticorps du lupus pouvaient pénétrer dans les cellules humaines et y apporter des protéines. Dans le cadre de nos expériences pour tester cette capacité en chimiothérapie, nous avons voulu voir l'effet de l'antibiotique par lui-même, en combinaison avec la radiothérapie. Nous étions au bon endroit au bon moment, et avons vu ses propriétés extraordinaires.»

Les spécialistes du lupus ont longtemps cherché à savoir pourquoi leurs patients avaient un risque plus élevé de développer un lymphome. Toutefois, depuis une dizaine d'années, certains ont noté que d'autres cancers sont moins fréquents, dit la Dre Bernatsky. «Au début, on a avancé que c'était parce que les patients du lupus prennent davantage d'aspirine, mais finalement, on voit que c'est une caractéristique de la maladie.»

Les chercheurs de Yale ont testé avec succès les anticorps du lupus avec des cellules humaines de quatre types de cancer en éprouvette; avec la chimiothérapie et la radiothérapie, en éprouvette; ainsi qu'avec la chimiothérapie et des souris à qui des tumeurs de cancer du cerveau avaient été implantées dans l'abdomen.

L'inhibition de la capacité des tumeurs à réparer les dommages cellulaires causés par la chimiothérapie et la radiothérapie est cruciale, parce qu'elle augmente l'effet des traitements et diminue leur durée. Ces traitements visent les cellules qui se divisent activement, comme les tumeurs, mais peuvent aussi endommager des cellules saines du corps humain qui ont un taux élevé de division cellulaire, comme celles des cheveux et de la moelle osseuse.

Un anticorps du lupus, maladie qui attaque les cellules et tissus sains du corps, rend les cellules cancéreuses plus sensibles à la chimiothérapie rapporte une nouvelle étude. Ce résultat est le premier à montrer que des anticorps du lupus pourraient être utilisés pour traiter le cancer.

L'étude pourrait aussi expliquer les taux étonnamment faibles de cancer du , de l' et de la chez les personnes atteintes de lupus, une maladie autoimmune affectant plus de cinq millions de gens dans le monde.

James Hansen et ses collègues ont déterminé qu'un anticorps du lupus appelé 3E10 sensibilise en laboratoire les tumeurs ovariennes au rayonnement. L'anticorps agit en pénétrant dans la cellule et en se fixant à l'ADN, bloquant alors la machinerie cellulaire chargée de réparer l'ADN. Sans cette capacité réparatrice, les cellules deviennent beaucoup plus vulnérables aux thérapies abîmant l'ADN comme les rayons.

Chose surprenante, l'anticorps lui-même, sans rayonnement ou chimiothérapie, peut tuer les cellules cancéreuses qui sont déficientes pour la réparation de l'ADN comme celles du sein, de l'ovaire ou de la prostate.

Ces résultats suggèrent que cet anticorps pourrait servir dans une nouvelle thérapie qui attaquerait les cellules cancéreuses déficientes pour la réparation de l'ADN et épargnerait les cellules saines. Cerise sur le gâteau, l'anticorps utilisé dans cette étude a déjà été testé dans un essai clinique chez l'homme comme un vaccin candidat du lupus et a alors été jugé sans danger.

Des chercheurs de l'EPF de Zurich ont réussi à éliminer ou réduire des tumeurs cancéreuses dans les glandes lymphatiques. Pour ce faire, ils ont utilisé l'anticorps L19, une molécule aussi prometteuse pour le traitement des cancers des reins, du pancréas et du gros intestin.

Les deux premières études montrent que chez les patients traités avec cet anticorps, les cellules cancéreuses ont fortement diminué, a indiqué l'Ecole polytechnique fédérale de Zurich. Chez les souris, les cancers ont même complètement disparus sans que les animaux en pâtissent. Les résultats de ces études ont été publiés dans la dernière édition du journal scientifique "Blood".

L'équipe du professeur Dario Neri a utilisé l'anticorps L19 pour transporter dans le corps des substances contre la maladie. Dans la première étude, le L19 transportait une substance radioactive. Dans la seconde, l'anticorps a été combiné avec le médicament Rituximab.