Obatoclax, GX15-070, et le cancer du sang

Juin 2012

Les interactions entre l'inhibiteur de kinases multiples sorafenib et le obatoclax qui mîme BH3 (GX15-070) ont été examinés dans la leucémie myéloïde aiguë humaine (AML) des cellules. Le traitement par le sorafenib / obatoclax induit l'apoptose prononcée et a réduit la croissance clonogénique de lutte contre le blanchiment des lignes multiples et primaires de cellules AML mais pas les cellules normales CD34 (+). Le soraféniba déclenché une baisse rapide et prononcée de Mcl-1 accompagné par la liaison accrue des Bim à Bcl-2 et Bcl-xL, effets qui ont été abolis par la co-administration d'obatoclax.

Les ARNsh neutralisant notamment de Bim, Bak ou Bax, mais pas Noxa, ont significativement atténué la létalité d'obatoclax / sorafenib, alors que l'expression ectopique de Mcl-1 exerce un effet protecteur.

De plus, l'exposition des cellules leucémiques à sorafenib et obatoclax induit nettement l'autophagie , qui se traduit par un traitement rapide et prononcée de LC3 et de LC3-protéine fluorescente verte (GFP). Enfin, des études dans un modèle de xénogreffe de souris ont révélé que le sorafénib combiné / obatoclax réduit nettement la croissance tumorale et prolonge la survie significativement en association avec la baisse de Mcl-1 et une induction de l'apoptose, tandis que les agents administrés individuellement n'ont eu que des effets modestes. Ces résultats suggèrent que la combinaison de sorafénib avec des agents qui inhibent Mcl-1 et Bcl-2/Bcl-xL comme obatoclax peut représenter une nouvelle stratégie potentiellement efficace et dans les LAM.

Des scientifiques de l’Université McGill fondent leur propre entreprise pour lancer sur le marché de nouveaux médicaments anticancéreux.
Par Laura Eggertson
Avant que ses travaux sur l’apoptose — processus naturel du corps humain qui lui permet d’éliminer des cellules malades ou endommagées — ne l’entraînent dans le domaine de la recherche sur le cancer, Gordon Shore n’avait jamais envisagé de créer sa propre entreprise.
Car Gordon Shore est avant tout biochimiste à l’Université McGill. Cet universitaire se passionne pour la recherche plutôt que pour les affaires. Mais vers le milieu des années 1990, lui et un autre chercheur de McGill, Philip Branton, ont commencé à s’intéresser à la relation entre le cancer et l’apoptose et se sont demandé pourquoi la chimiothérapie ne fonctionne pas chez certains patients atteints du cancer. La théorie veut que si les mécanismes ordonnant aux cellules de s’autodétruire sont prématurément bloqués ou désactivés, la chimiothérapie n’a aucun effet.

Les chercheurs ont pensé que si le corps pouvait rétablir cette capacité naturelle à détruire des cellules atteintes ou endommagées, il pourrait éliminer les cellules cancéreuses. Aujourd’hui, Gordon Shore est le conseiller scientifique en chef de Gemin X, société de biotechnologie montréalaise qu’il a fondée avec Philip Branton pour découvrir et mettre au point des médicaments capables de restaurer l’apoptose des cellules cancéreuses. La société entamera bientôt la deuxième phase des essais cliniques d’un composé issu de leurs recherches à McGill, le GX15-070, afin de mesurer ses effets sur les cancers du Sa plus récente demande d’investissement de capital de risque lui a permis d’obtenir 65 millions de dollars US pour diriger l’élaboration de ce médicament anticancéreux.

Pour les deux chercheurs, l’extension de leur savoir-faire au-delà du cadre universitaire vers le secteur privé était la seule façon d’amener leur découverte du laboratoire à l’environnement clinique. « C’est une question de ressources, d’expertise et d’infrastructure, explique Gordon Shore. Les établissements du secteur public n’ont pas actuellement la capacité de porter un médicament du stade de la mise au point à celui de la mise en marché. Jusqu’à présent, la méthode la plus efficace pour passer à travers ce processus a été de recourir aux entreprises commerciales.
Gordon Shore et Philip Branton ne voulaient pas non plus remettre simplement leur découverte entre les mains d’une grande société pharmaceutique. Ils désiraient garder le contrôle du processus. « Nous pensions que nous pourrions mieux gérer l’élaboration initiale du composé », explique Gordon Shore.

De plus, en continuant à faire de la recherche et à enseigner à McGill, les deux scientifiques maintiennent leur engagement envers le système public qui les a aidés à financer les premières étapes de leurs recherches et à faire germer les idées ayant mené à la création de Gemin X. Ce partenariat est intéressant car il permet de faire circuler le savoir entre les secteurs public et privé de la recherche. « C’est un des grands avantages de ce que j’ai fait. Maintenant, je peux mettre à profit mon expérience et mes connaissances en matière de mise au point de médicaments à l’université », explique Gordon Shore.

Son collègue David Thomas, titulaire d’une chaire du recherche du Canada en génétique moléculaire à McGill, pense aussi que l’expérience de Gordon Shore et Philip Branton bénéficie tant à l’université qu’aux contribuables qui financent leurs travaux. « C’est un avantage pour le contribuable de voir des découvertes converties en quelque chose de plus utile qu’un simple brevet ou une publication, dit David Thomas. Ce composé aura une incidence majeure dans le domaine de l’oncologie. »