Le cancer du pancréas (2)

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Pour vous, ça ne change rien. Sauf que vous allez voir le pseudo que vous avez choisi être là quand vous y serez. Ceux qui le veulent pourront commenter, poser des questions, orienter mes recherches sur internet sur tel et tel sujet, même se raconter si ça les soulage et s'ils le veulent. Il n'y a jamais aucune obligation et ce n'est pas moi qui vais vous forcer à écrire quoique ce soit ou à répondre à des questions et ces temps-ci je suis assez seul sur le site.

Des gens le font parfois et je crois que c'est seulement pour m'encourager.

A combination of two chemotherapy drugs -- gemcitabine and capecitabine -- should be the new standard of care for pancreatic cancer patients who have had surgery to remove their tumour, according to a Cancer Research UK-funded study published in The Lancet.

Experts say the combination should replace the standard treatment of giving patients gemcitabine alone following surgery.

Twenty-nine per cent of patients given the drug combination lived for at least five years compared with only 16 per cent of patients given gemcitabine alone.

Peter Breaden, 67, a retired lab manager and grandfather of five from Merseyside, was diagnosed with pancreatic cancer in April 2010. Following surgery in May 2010 he was to start chemotherapy in the July and was offered the chance to take part in the ESPAC 4 trial. Peter said: "I know that new drugs and techniques need to be developed so when the doctors told me about the trial, there was no hesitation in my mind -- I wanted to get involved.

"I was very grateful for the opportunity to contribute to this trial. For six months I had chemotherapy on three weekly cycles after my surgery. I am pleased to have been part of a trial that has been such a success. Research is absolutely essential and needs all our support."

The results, which were first presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) in June 2016 but have now been peer-reviewed, show that this treatment plan is predicted to double the number of patients who survive their disease for at least five years.

Trial lead, Professor John Neoptolemos at the University of Liverpool, said: "This is one of the biggest ever breakthroughs prolonging survival for pancreatic cancer patients. When this combination becomes the new standard of care, it will give many patients living with the disease valuable months and even years. The difference in short term survival may seem modest, but improvement in long-term survival is substantial for this type of cancer."

This recommendation follows results from a clinical trial of 732 patients in hospitals across the UK, German, Sweden and France.

Around half of patients on the trial received gemcitabine and the other half received a combination of gemcitabine and capecitabine.

There was no significant difference in side effects between the patients on the standard treatment and the combination treatment.

This trial was set up in 2008 to address the poor pancreatic cancer survival rates.

The latest Cancer Research UK figures show that around 9,400 people are diagnosed with pancreatic cancer each year in the UK and around 8,800 people die from the disease each year.

Professor Peter Johnson, Cancer Research UK's chief clinician, said: "Pancreatic cancer is a notoriously difficult disease to treat. Nearly 10,000 patients are diagnosed each year in the UK so we urgently needs new ways to treat and manage the disease.

"Research that tells us more about how the disease grows and spreads -- and trials like this one -- will be key to improve survival for patients living with the disease. There are still big leaps to be made, but Cancer Research UK is investing heavily into research to take on pancreatic cancer, and we are just starting to see the results."

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Une combinaison de deux médicaments de chimiothérapie - gemcitabine et capecitabine - devrait être la nouvelle norme de soins pour les patients atteints de cancer du pancréas qui ont subi une chirurgie pour enlever leur tumeur, selon une étude financée par Cancer Research UK publiée dans The Lancet.

Les experts disent que la combinaison devrait remplacer le traitement standard de donner aux patients la gemcitabine seule après la chirurgie.

Vingt-neuf pour cent des patients ayant reçu la combinaison médicamenteuse ont vécu pendant au moins cinq ans comparativement à seulement 16 pour cent des patients ayant reçu de la gemcitabine seule.

Peter Breaden, 67 ans, directeur de laboratoire à la retraite et grand-père de cinq personnes de Merseyside, a été diagnostiqué avec un cancer du pancréas en avril 2010. Après la chirurgie en mai 2010, il a commencé la chimiothérapie en juillet et a eu la chance de prendre part au test l'ESPAC 4. Peter a dit: «Je sais que de nouveaux médicaments et techniques doivent être développés alors quand les médecins m'ont parlé du test, il n'y avait aucune hésitation dans mon esprit - je voulais m'impliquer.

«J'ai été très reconnaissant de l'opportunité de contribuer à ce test.» Pendant six mois, j'ai eu une chimiothérapie sur trois cycles hebdomadaires après ma chirurgie.Je suis heureux d'avoir fait partie d'un essai qui a été un tel succès.La recherche est absolument essentielle et a besoin de tout notre soutien. "

Les résultats, qui ont été présentés pour la première fois à l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) en juin 2016 mais qui ont été évalués par les pairs, montrent que ce plan de traitement devrait doubler le nombre de patients qui survivent à leur maladie pendant au moins cinq ans .

Le professeur John Neoptolemos, de l'Université de Liverpool, a déclaré: "C'est l'une des plus grandes percées jamais réalisées pour prolonger la survie des patients atteints de cancer du pancréas. Lorsque cette combinaison devient la nouvelle norme de soins, elle donnera à de nombreux patients vivant avec la maladie des mois et même années. La différence de survie à court terme peut sembler modeste, mais l'amélioration de la survie à long terme est substantielle pour ce type de cancer.

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Just as an invasive weed might need nutrient-rich soil and water to grow, many cancers rely on the right surroundings in the body to thrive. A tumor's microenvironment -- the nearby tissues, immune cells, blood vessels and extracellular matrix -- has long been known to play a role in the tumor's growth.

Now, Salk scientists have pinned down how signals from this microenvironment encourage pancreatic tumors to grow by altering their metabolism. Blocking the pathways involved, they reported in Proceedings of the National Academy of Sciences the week of January 16, 2017, can slow the growth of a pancreatic cancer.

"Pancreatic cancer is a deadly disease and is very understudied when it comes to how it communicates with the microenvironment," says senior author Ronald Evans, director of Salk's Gene Expression Laboratory, a Howard Hughes Medical Institute investigator and holder of the March of Dimes Chair in Molecular and Developmental Biology. "Our findings open up a lot of avenues for future study."

Pancreatic cancer has the worst five-year survival rate of any major cancer and is expected to be the second leading cause of cancer deaths by the year 2030. It's notoriously resistant to both chemotherapies and emerging immunotherapies, Evans says, emphasizing the importance of new treatment paradigms.

Previous research has shown that the signals coming from surrounding stromal cells include both supportive signals -- which help pancreatic tumors grow -- and suppressive signals -- which try to fight the cancer. To understand specifically how pancreatic cancer cells take advantage of any supportive signals, Evans's team first had to come up with a method to mimic how pancreatic cancer cells grow so closely integrated with the stroma.

"We worked out a culture system so that we could grow human pancreatic cells in a three-dimensional system in both the presence and absense of stromal signals," says first author Mara Sherman, a former Salk postdoctoral research fellow now at Oregon Health & Science University.

When stromal signaling molecules -- isolated from patients or generated in the lab -- were present, the metabolism of pancreatic cancer cells changed, the researchers found. Not only were levels of metabolic compounds different, but the expression of certain genes involved in metabolism was turned up, and the epigenome of the cells -- molecular markers on DNA that change gene expression on a broader scale -- was altered.

"The tumor is essentially hacking into that stromal microenvironment and grabbing what it needs to up its metabolism," says Michael Downes, a Salk senior scientist involved in the research.

To try to block this "hacking" of the microenvironment by the cancer cells, the team turned to a drug called JQ1, which is known to block the epigenome changes that they'd observed. Indeed, when JQ1 was added to the 3D culture system, it reversed the genetic changes to the pancreatic cancer cells that the stromal signals had caused. Moreover, when mice with pancreatic tumors were treated with JQ1, tumor growth was slowed.

More work is needed to reveal whether JQ1, or similar compounds, can shrink or slow the growth of pancreatic tumors in humans and what other pathways in the cancer cells may be responding to the tumor microenvironment, but the findings pave the way for that research.

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Tout comme une mauvaise herbe envahissante pourrait avoir besoin d'un sol riche en nutriments et d'eau pour se développer, de nombreux cancers s'appuient sur le bon environnement dans le corps pour prospérer. Le microenvironnement d'une tumeur - les tissus à proximité, les cellules immunitaires, les vaisseaux sanguins et la matrice extracellulaire - est connu depuis longtemps pour jouer un rôle dans la croissance de la tumeur.

Maintenant, les scientifiques de Salk ont ​​déterminé comment les signaux de ce microenvironnement encouragent les tumeurs pancréatiques à croître en modifiant leur métabolisme. Bloquer les voies impliquées, ont-ils rapporté dans Proceedings de l'Académie nationale des sciences de la semaine du 16 Janvier 2017, peut ralentir la croissance d'un cancer du pancréas.

«Le cancer du pancréas est une maladie mortelle et est très peu étudié quand il s'agit de la façon dont il communique avec le microenvironnement», explique l'auteur principal Ronald Evans, directeur du laboratoire d'expression génétique de Salk, un Howard Hughes Medical Institute investigateur et titulaire de la mars de Dimes président En biologie moléculaire et développementale. "Nos résultats ouvrent beaucoup de pistes pour une étude future."

Des recherches antérieures ont montré que les signaux provenant des cellules stromales environnantes comprennent à la fois des signaux de soutien - qui aident les tumeurs pancréatiques à croître - et des signaux suppressifs - qui essaient de lutter contre le cancer. Pour comprendre précisément comment les cellules de cancer du pancréas tirent parti de tous les signaux de soutien, l'équipe d'Evans d'abord a dû trouver une méthode pour imiter la façon dont les cellules de cancer du pancréas se développent si étroitement intégré avec le stroma.

«Nous avons mis au point un système de culture afin que nous puissions cultiver des cellules pancréatiques humaines dans un système tridimensionnel dans la présence et l'absence de signaux stromales», explique le premier auteur Mara Sherman, un ancien chercheur postdoctoral Salk maintenant chez Oregon Health & Science Université.

Lorsque des molécules de signalisation stromale - isolées des patients ou produites en laboratoire - étaient présentes, le métabolisme des cellules cancéreuses pancréatiques a changé, ont révélé les chercheurs. Non seulement les concentrations de composés métaboliques étaient différentes, mais l'expression de certains gènes impliqués dans le métabolisme a été mise en évidence, et l'épigénome des cellules - marqueurs moléculaires sur l'ADN qui modifient l'expression des gènes à une plus grande échelle - a été modifié.

«La tumeur est essentiellement pirate dans ce microenvironnement stromal et saisit ce dont il a besoin pour augmenter son métabolisme», explique Michael Downes, un scientifique Salk senior impliqué dans la recherche.

Pour tenter de bloquer ce «piratage» du microenvironnement par les cellules cancéreuses, l'équipe s'est tournée vers un médicament appelé JQ1, qui est connu pour bloquer les changements d'épigénome qu'ils avaient observés. En effet, lorsque JQ1 a été ajouté au système de culture 3D, il a inversé les changements génétiques aux cellules cancéreuses pancréatiques que les signaux stromales avaient causé. De plus, lorsque des souris avec des tumeurs pancréatiques ont été traitées avec JQl, la croissance tumorale a été ralentie.

Plus de travail est nécessaire pour révéler si JQ1, ou des composés similaires, peuvent réduire ou ralentir la croissance des tumeurs pancréatiques chez les humains et quelles autres voies dans les cellules cancéreuses peuvent répondre au microenvironnement de la tumeur, mais les résultats ouvrent la voie à cette recherche.

À lire aussi sur le cancer du pancréas: https://espoirs.forumactif.com/t1155-nouvelles-methodes-pour-combattre-le-cancer-du-pancreas

Les cellules saines de l'environnement de la tumeur nourrirait celle-ci et cette découverte pourrait avoir des répercussions sur le traitement du cancer du pancréas :
https://espoirs.forumactif.com/t2370-l-importance-de-l-environnement-pour-la-cellule-cancereuse

A protein thought to fuel pancreatic cancer development plays a much more complicated role, a new study finds.

PDX1, a transcription factor critical for pancreatic development, has distinct roles at different stages of pancreatic cancer -- keeping cancer at bay in normal cells, then eventually contributing to the cancer's growth once a tumor forms, but also preventing the tumor from becoming more aggressive.

It's a complexity that seems to be typical of this challenging disease, which is the No. 3 cancer killer.

Researchers from Michigan Medicine and the University of California-San Francisco used mouse models to look at normal pancreas cells, a type of pre-cancerous pancreas lesion called PanIN, and pancreatic cancer cells. In the normal cells, PDX1 maintains the cells' identity as pancreas cells and epithelial cells. The protein is required for a wound-healing process to regenerate the damaged organ and maintain normal cell function.

But once cells become malignant, PDX1 takes on a new role and contributes to the cancer's growth. This activity has made it an attractive target for developing potential pancreatic cancer treatments: Block PDX1 and the cancer won't grow.

This new study, published in Genes and Development, finds a significant twist.

When researchers looked at subtypes of pancreatic cancer, they found the lowest levels of PDX1 were actually in the most aggressive cancers. The patients whose tumors had no PDX1 had the worst outcomes.

"PDX1 has been reported as a target to treat cancer. The reality is that might not be the best idea," says study author Howard Crawford, Ph.D., professor of molecular and integrative physiology and of internal medicine at the University of Michigan Medical School.

While the protein functions to promote the cancer's growth, ultimately, Crawford explains, turning off PDX1 makes the cancer more aggressive.

"We showed the loss of PDX1 is actually promoting the aggressiveness. Losing PDX1 means the cells lose their identity," Crawford says.

The researchers found that this loss of identity allows the relatively well-behaved epithelial cells to transition to bad-acting mesynchemal cells, which are more likely to move throughout the body -- the hallmark of metastatic cancer, which is the primary cause of cancer recurrence and patient death.

When PDX1 is lost, the researchers found, it selects for cancer cells that express MYC, which is known to be involved in cancer growth and metastasis.

"We need to be cautious about targeting PDX1. If we do target it, the cancer will escape treatment by upregulating MYC, so we need to be prepared to target that too," Crawford says. Inhibitors are being developed that have shown some effect on cancers expressing MYC.

Crawford compares PDX1 to the estrogen receptor in breast cancer or the androgen receptor in prostate cancer. Both define cell identity and are legitimate targets for treatment. But in both cases, tumors can become resistant to treatments -- leading to the most challenging and aggressive types of those cancers.

"Inhibiting PDX1 can be temporarily effective. But we need to be prepared for the mechanism of resistance and for the likelihood of making the cancer more aggressive," Crawford says.


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Une protéine censé alimenter le développement du cancer pancréatique joue un rôle beaucoup plus compliqué, selon une nouvelle étude.

PDX1, un facteur de transcription critique pour le développement pancréatique, a des rôles distincts à différents stades du cancer du pancréas - garder le cancer à distance dans les cellules normales, puis contribuer à la croissance du cancer une fois qu'une tumeur se forme, mais aussi empêcher la tumeur de devenir plus agressive .

C'est une complexité qui semble être typique de cette maladie provocante, qui est le n ° 3 tueur de cancer.

Des chercheurs du Michigan Medicine et de l'Université de Californie-San Francisco ont utilisé des modèles de souris pour examiner les cellules normales du pancréas, un type de lésion pancréatique pré-cancéreuse appelée PanIN et les cellules cancéreuses pancréatiques. Dans les cellules normales, PDX1 maintient l'identité des cellules comme cellules pancréatiques et cellules épithéliales. La protéine est nécessaire pour un processus de guérison des plaies pour régénérer l'organe endommagé et maintenir la fonction cellulaire normale.

Mais une fois que les cellules deviennent malignes, PDX1 prend un nouveau rôle et contribue à la croissance du cancer. Cette activité a fait une cible attrayante pour développer des traitements potentiels de cancer du pancréas: Bloquer PDX1 et le cancer ne grandira pas ?

Cette nouvelle étude, publiée dans Genes and Development, montre une autre tournure des choses.

Lorsque les chercheurs ont examiné les sous-types de cancer du pancréas, ils ont constaté que les niveaux les plus bas de PDX1 étaient effectivement dans les cancers les plus agressifs. Les patients dont les tumeurs n'avaient pas de PDX1 avaient les pires résultats.

«Le PDX1 a été signalé comme une cible pour traiter le cancer. La réalité est que ce n'est peut-être pas la meilleure idée», explique l'auteur de l'étude Howard Crawford, Ph.D., professeur de physiologie moléculaire et intégrative et de médecine interne à l'Université du Michigan École de médecine.

Un chercheur de l’Université de Toronto natif de Québec, le professeur Stéphane Angers, a participé à une découverte majeure qui ouvre la porte à de nouveaux traitements pour le cancer du pancréas.

Cette avancée très prometteuse a récemment fait l’objet d’une publication dans la prestigieuse revue Nature Medicine. «On a utilisé une nouvelle technologie révolutionnaire dans le domaine de la recherche fondamentale, qui permet d’interroger le génome humain de façon très rapide. On a ainsi pu cartographier les gènes importants dans la prolifération des cellules, en particulier des cellules cancéreuses», explique M. Angers.

Les résultats des études précliniques chez le modèle animal sont encourageants, dit-il. «Il reste à évaluer la toxicité de la nouvelle cible thérapeutique qu’on a trouvée et ses effets chez l’humain. Si tout va bien, les premiers essais cliniques pourraient être réalisés d’ici deux ans», estime le chercheur.

Cette découverte est l’aboutissement des efforts incroyables d’une dizaine de personnes au sein de son équipe de recherche, précise-t-il.

Bon joueur de hockey

Après avoir songé à faire carrière au hockey, Stéphane Angers a décidé de se consacrer à la recherche fondamentale.

«J’ai joué avec les Gouverneurs de Sainte-Foy, puis avec l’équipe de l’Université Mc Gill. J’ai reçu des offres de la ligue américaine de hockey. C’est toujours le rêve d’un jeune qui grandit au Québec de faire la ligue nationale. Cela étant dit, je n’ai pas de regret», exprime le professeur Angers.

Rattaché à la faculté de pharmacie et au département de biochimie, à 42 ans, il a son propre laboratoire à l’Université de Toronto, où il s’intéresse à la biologie du cancer.

«Chaque famille est touchée par le cancer. Ma mère est décédée d’un cancer du sein, il y a sept ans. Le cancer du pancréas affecte plusieurs Canadiens. C'est un cancer très agressif. L'espérance d'y survivre cinq ans est de seulement 5 %», formule le professeur Angers.

Plusieurs offres

Après ses études postdoctorales à Seattle, dans l’état de Washington, il a reçu des offres de différentes universités au Québec et ailleurs. Il a finalement opté pour l’Université de Toronto.

«C’était important pour moi de revenir au Canada. On veut avoir le meilleur départ. À Toronto, j’avais plus de ressources et de fonds à ma disposition. Notre groupe collabore régulièrement avec des chercheurs de Québec et Montréal», souligne le professeur Angers.

Platelets are blood cells involved with clotting. They promote the growth of cancerous cells by releasing growth factors and increasing the response of certain proteins that regulate tumor cell development (oncoproteins). Low doses of aspirin, an anti-platelet drug, have been shown to reduce the risk of some types of gastrointestinal cancers, but the process by which aspirin hampers tumor growth has been unclear. "The current study was designed to determine the effect of inhibition of platelet activation and function by aspirin therapy on colon and pancreatic cancer cell proliferation," the researchers wrote.

The research team combined activated platelets primed for the clotting process with three groups of cancer cells: • metastatic colon cancer (cells that have spread outside the colon), • nonmetastatic colon cancer (cells that grow only within the colon) and • nonmetastatic pancreatic cancer cells.

When they added aspirin to the mixture, they found that the platelets were no longer able to stimulate growth and replication in the pancreatic and nonmetastatic colon cancer cells. The metastatic colon cancer cells continued to multiply when treated with aspirin.

In pancreatic cancer cells, low doses of aspirin stopped the platelets from releasing growth factor and hampered the signaling of the oncoproteins that cause cancer to survive and spread. Only very high doses -- larger than are possible to take orally -- were effective in stopping growth in the metastatic colon cells, explained the researchers.

The findings detail the interaction among platelets, aspirin and tumor cells and are promising for the future treatment of nonmetastatic cancer, according to the researchers. "Our study reveals important differences and specificities in the mechanism of action of high- and low-dose aspirin in metastatic and nonmetastatic cancer cells with different tumor origins and suggests that the ability of aspirin to prevent platelet-induced c-MYC [an oncoprotein] expression might be selective for a nonmetastatic phenotype."

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Les plaquettes sont des cellules sanguines impliquées dans la coagulation. Elles favorisent la croissance des cellules cancéreuses en libérant des facteurs de croissance et en augmentant la réponse de certaines protéines qui régulent le développement des cellules tumorales (oncoprotéines). On a montré que de faibles doses d'aspirine, un médicament anti-plaquettaire, réduisent le risque de certains types de cancers gastro-intestinaux, mais le processus par lequel l'aspirine entrave la croissance tumorale n'a pas été clarifié. «L'étude actuelle a été conçue pour déterminer l'effet de l'inhibition de l'activation plaquettaire et de la fonction par la thérapie à l'aspirine sur le côlon et la prolifération des cellules cancéreuses du pancréas», ont écrit les chercheurs.

L'équipe de recherche a combiné des plaquettes activées amorcées pour le processus de coagulation avec trois groupes de cellules cancéreuses: • des cellules du cancer du côlon métastatique (cellules qui se sont propagées à l'extérieur du côlon), • des cellules du cancer du côlon non métastatique (cellules qui poussent seulement dans le côlon) et • des cellules du cancer du pancréas non métastatique.

Lorsqu'ils ont ajouté de l'aspirine au mélange, ils ont constaté que les plaquettes ne pouvaient plus stimuler la croissance et la réplication dans les cellules pancréatiques et du cancer du côlon non métastatiques. Les cellules métastatiques de cancer du côlon ont continué à se multiplier quand elles ont été traitées avec de l'aspirine.

Dans les cellules cancéreuses pancréatiques, de faibles doses d'aspirine ont arrêté les plaquettes de libérer le facteur de croissance et entravé la signalisation des oncoprotéines qui causent le cancer de survivre et de se propager. Seules les doses très élevées - plus grandes que ce qui est possible de prendre par voie orale - ont été efficaces pour arrêter la croissance dans les cellules du côlon métastatique, ont expliqué les chercheurs.

Les résultats détaillent l'interaction entre les plaquettes, l'aspirine et les cellules tumorales sont prometteurs pour le traitement futur du cancer non métastatique, selon les chercheurs. "Notre étude révèle des différences importantes et des spécificités dans le mécanisme d'action de haute et faible dose d'aspirine dans les cellules cancéreuses métastatiques et non métastatiques avec différentes origines de tumeur et suggère que la capacité de l'aspirine à prévenir les plaquettes induite par l'expression de c-MYC [une oncoprotéine] pourrait être sélective pour un phénotype non métastasique. "

Voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t2132-empecher-les-metastases-on-s-approche
Les médicaments contre l'hypertension arrêteraient les métastases pour le cancer du pancréas et du sein.

Conventional, high-dose chemotherapy treatments can cause the fibroblast cells surrounding tumors to secrete proteins that promote the tumors' recurrence in more aggressive forms, researchers at Taipei Medical University and the National Institute of Cancer Research in Taiwan and University of California, San Francisco, have discovered. Frequent, low-dose chemotherapy regimens avoid this effect and may therefore be more effective at treating certain types of breast and pancreatic cancer, according to the murine study "Metronomic chemotherapy prevents therapy-induced stromal activation and induction of tumor-initiating cells," which will be published online November 23 in The Journal of Experimental Medicine.

Chemotherapy drugs are usually administered to cancer patients every few weeks at a high "maximum tolerated" dose. Though this approach kills the majority of tumor cells, it often spares a small number of tumor-initiating cells (TICs) that subsequently give rise to new tumors. Moreover, these recurring tumors are often more aggressive and able to metastasize to other tissues, in part because high doses of chemotherapy drugs also affect cells in the stromal tissue that surrounds tumors, including immune cells and blood vessel endothelial cells.

Kelvin Tsai at Taipei Medical University and Valerie Weaver at the University of California, San Francisco, decided to investigate the effect of chemotherapy on fibroblasts, a major component of the stroma in desmoplastic tumors such as breast cancer and pancreatic ductal adenocarcinoma.

The researchers found that, in response to the maximum tolerated doses of several commonly used chemotherapy drugs, breast cancer-associated fibroblasts secrete large amounts of cell signaling proteins called ELR+ chemokines. These proteins promoted tumor growth and metastasis in mice by converting neighboring cancer cells into TICs, stimulating the formation of blood vessels within the tumor and enhancing the recruitment of immune cells called macrophages.

Recent studies have suggested that treating patients with low doses of chemotherapy drugs at more frequent, even daily, intervals may be more effective than traditional chemotherapeutic approaches. Tsai and colleagues found that such "low-dose metronomic" regimens did not induce the production of ELR+ chemokines by cancer-associated fibroblasts. This, in turn, reduced the fibroblasts' ability to promote TIC formation, blood vessel growth, and macrophage recruitment.

Mice with breast cancer or pancreatic ductal adenocarcinoma therefore responded better to low-dose metronomic chemotherapy, surviving longer than mice treated with the maximum tolerated dose. "Our results lend support to the emerging paradigm that stroma-derived signals contribute to tumor pathology," Tsai says. "They also suggest that low-dose metronomic chemotherapy or targeting the chemokine signaling mediated by chemo-treated fibroblasts may improve the therapeutic outcome in desmoplastic cancers."

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Des traitements conventionnels à haute dose de chimiothérapie peuvent amener les cellules fibroblastiques entourant les tumeurs à sécréter des protéines qui favorisent la récidive des tumeurs sous des formes plus agressives, des chercheurs de l'Université médicale de Taipei et de l'Institut national de recherche sur le cancer à Taiwan et de l'Université de Californie à San Francisco, a découvert. Des chimiothérapies fréquentes à faible dose évitent cet effet et peuvent donc être plus efficaces dans le traitement de certains types de cancer du sein et du pancréas, selon l'étude murine «La chimiothérapie métronomique empêche l'activation stromale induite par la thérapie et l'induction de cellules initiatrices de tumeur» L'étude sera publié en ligne le 23 Novembre dans le Journal of Experimental Medicine.

Les médicaments de chimiothérapie sont habituellement administrés aux patients cancéreux toutes les quelques semaines à une dose «tolérée» maximale. Bien que cette approche tue la majorité des cellules tumorales, elle épargne souvent un petit nombre de cellules initiatrices de la tumeur (TICs) qui donnent lieu par la suite à de nouvelles tumeurs. En outre, ces tumeurs récurrentes sont souvent plus agressives et capables de métastaser à d'autres tissus, en partie parce que des doses élevées de médicaments chimiothérapeutiques affectent également les cellules dans le tissu stromal qui entoure les tumeurs, y compris les cellules immunitaires et les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins.

Kelvin Tsai de l'université médicale de Taipei et Valerie Weaver de l'Université de Californie, à San Francisco, ont décidé d'étudier l'effet de la chimiothérapie sur les fibroblastes, un composant majeur du stroma dans les tumeurs desmoplastiques telles que le cancer du sein et l'adénocarcinome canalaire pancréatique.

Les chercheurs ont découvert qu'en réponse aux doses maximales tolérées de plusieurs médicaments de chimiothérapie couramment utilisés, les fibroblastes associés au cancer du sein sécrètent de grandes quantités de protéines de signalisation cellulaire appelées chimiokines ELR +. Ces protéines favorisent la croissance tumorale et la métastase chez la souris en convertissant les cellules cancéreuses voisines en TIC, en stimulant la formation de vaisseaux sanguins dans la tumeur et en augmentant le recrutement de cellules immunitaires appelées macrophages.

Des études récentes ont suggéré que traiter les patients avec de faibles doses de médicaments de chimiothérapie à des intervalles plus fréquents, même quotidiens peut être plus efficace que les approches chimiothérapeutiques traditionnelles. Tsai et ses collègues ont découvert que de tels schémas «à faible dose de métronome» n'induisaient pas la production de chimiokines ELR + par des fibroblastes associés au cancer. Ceci, à son tour, a réduit la capacité des fibroblastes à favoriser la formation des TIC, la croissance des vaisseaux sanguins et le recrutement de macrophages.

Les souris ayant un cancer du sein ou un adénocarcinome canalaire pancréatique ont donc mieux répondu à une chimiothérapie métonomique à faible dose, survivant plus longtemps que les souris traitées avec la dose maximale tolérée. «Nos résultats appuient le paradigme émergent que les signaux dérivés du stroma contribuent à la pathologie tumorale», explique Tsai. "Ils suggèrent également que la chimiothérapie métronomique à faible dose ou le ciblage de la signalisation des chimiokines médiée par les fibroblastes traités par chimio peut améliorer le résultat thérapeutique dans les cancers desmoplastiques (non malléables, ligamenteux).

Pour complément d'information sur le site cité dans le message précédent, je pense que ces gens veulent se monter une sorte de banque d'historiques de traitements. Si vous avez le temps et que vous n'êtes pas contre l'idée, vous pouvez leur envoyer les informations qu'ils demandent à l'adresse de courriel indiqué :

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Si vous le faites et recevez une réponse, s.v.p, partagez cette réponse ici même si c'est juste un accusé de réception. Peut-être prennent-ils des informations de leur pays seulement, je ne sais pas.

Let’s Win is an online community for persons with pancreatic cancer (www.letswinpc.org), but it is far more than a typical support group. Let’s Win propels interested users toward cutting-edge research, based on its founders’ commitment that no patient with pancreatic cancer should settle on the standard-of-care treatment without seeking potentially better options.

The ASCO Post interviewed the co-founder of Let’s Win, Allyson J. Ocean, MD, Chair of the Scientific Advisory Board, and Cindy Price Gavin, Founding Executive Director, about the impetus and mission of Let’s Win and how it is helping patients.

Their goal, according to Ms. Gavin, was not to duplicate other important online efforts but to collaborate with these organizations and offer something extra. Let’s Win is supported by the Lustgarten Foundation (which is the largest private funder of pancreatic cancer research) and has partnered with, among others, the Pancreatic Cancer Network, specifically promoting its clinical trial finder.

The two founders agreed that Let’s Win offers a “unique niche,” as Ms. Gavin put it, for patients and their families. “We think our site is the missing link,” Dr. Ocean added. “We want to get the message out that patients can have hope through the science they will find on our site.”

Visitors to Let’s Win will find these sections: My Treatment, Promising Science, Clinical Trials, and Newsfeed. All sections allow readers to comment on what they find there. (Participants can comment on all sections except for the Newsfeed.)

Started With One Patient

Let’s Win originated with a single patient with pancreatic cancer, Anne Glauber, who in 2014 was diagnosed with stage IV disease. Ms. Glauber was ultimately referred to Dr. Ocean, Attending Physician in Gastrointestinal Oncology at New York-Presbyterian Hospital/Weill Medical Center and Associate Professor of Medicine at Weill Cornell Medical College.

We encourage patients to think outside the box, not just to take what they are hearing on day 1 and run with it. Our core is to create an interactive patient and family forum that enables dialogue and informs patients about fast-breaking information on potentially life-saving treatments and trials.
— Cindy Price Gavin

“Anne is an executive in the public relations world and was in the prime of her life when she was diagnosed. She and her family were stunned. They knew they had to do something urgently, and they began to search for treatments. As what happens for most patients, she was initially told she didn’t have much time and to ‘get her affairs in order,’” Dr. Ocean said. “Anne said, ‘No, I won’t listen to this. I will seek out more information and more options.’ And, since that time, her entire cancer journey has been a science experiment!”

Ms. Glauber became one of the first patients to have an organoid created in vitro of her tumor from a very small sample (via fine-needle aspirate), the results of a collaboration between Dr. Ocean and researchers at Cold Spring Harbor Laboratories. The researchers were able not only to interrogate her tumor genomically, but also to test thousands of compounds against the tumor and identify treatments that could be most effective.

“Her cancer was exquisitely sensitive to one of the drugs we tested. It’s not even a chemotherapy drug—it’s disulfiram ­(Antabuse)—but it has anticancer activity against her tumor,” Dr. Ocean said. “We did all the experimentation outside of her body and applied this knowledge directly in the clinic. That’s what we mean by thinking outside the box. We know that standard treatments just don’t work that well.”

Two and a half years after her diagnosis, Ms. Glauber is still on treatment and living well with her disease. “You would never know she’s sick—all this from using standard drugs in a nonstandard way,” Dr. Ocean commented.

Not Settling for Standard of Care

From Ms. Glauber’s initial feelings of helplessness and confusion came the concept that would become Let’s Win: Patients need to be empowered to seek out and to find the very best options for their cancer—not only those recommended in the guidelines but novel approaches that go beyond the standard of care, “which gives patients very limited long-term outcomes,” Dr. Ocean noted.

Together, the oncologist and her patient created a network of supporters, formed the core group, and established its mission. Dr. Ocean and Ms. Glauber partnered with Kerri Kaplan, CEO of the Lustgarten Foundation, and Willa Shalit, entrepreneur and philanthropist, to create Let’s Win. They recruited Ms. Gavin, who had an extensive background in the nonprofit sector. Together these founders created a website that was unavailable to Anne when she started her cancer journey: an online community that shares novel science-driven treatments with the hope that patients with pancreatic cancer can live longer and better.

This is not just about patient “education”; it’s about patient “empowerment,” Ms. Gavin emphasized. “We encourage patients to think outside the box, not just to take what they are hearing on day 1 and run with it—the message that Anne initially heard and refused. Our core is to create an interactive patient and family forum that enables dialogue and informs patients about fast-breaking information on potentially life-saving treatments and trials.”

Role of the Oncologist

The target audience for Let’s Win is both the patient population and the medical community. The patient group includes those seeking information and others who have been treated and are sharing their own encouraging experiences. The provider community includes clinicians seeking the latest information on pancreatic cancer.

Expert physicians on the group’s Scientific Advisory Board connect and offer guidance to both physicians and patients. All patient queries are answered by one of these oncologists and scientists; although they do not give treatment advice, they do try to connect the patient with the best resources, clinical trials, or even “right practitioner” or center of excellence, Dr. Ocean said.

“The problem with pancreatic research so far is that the amazing science being done is not getting to most patients on time,” Dr. Ocean commented. She wants to assure oncologists that the information on the website is always science-driven. The site does report on studies of investigational approaches, but they are vetted.

“We want physicians to understand that they need either to refer to centers that are doing research and clinical trials or at least point patients in the direction to find this information and the practitioners involved…. We want Let’s Win to make it easier for physicians and patients to take the next step and seek out these new options,” she concluded.

Current Challenges, Future Goals

Ms. Gavin would like to introduce the website to every patient with pancreatic cancer. Since May 2016, Let’s Win has registered more than 1,000 subscribers and over 3,000 unique users. “With roughly 50,000 patients diagnosed each year, we are still 49,000 patients away from our goal,” she noted. Scientists as well are finding the site, Dr. Ocean added. “They want their research out there, because this will lead to more attention, more donors, and more trials.”

The founders believe their model is appropriate for all cancer types, but they currently have no plans to develop Let’s Win beyond pancreatic cancer. They have, however, attracted the attention of others who are impressed by their organization, including Vice President Joe Biden, whose Moonshot team met with Let’s Win representatives. They are also interested in leveraging the data they obtain from patients in the hope of identifying treatment/response patterns, which could one day be clinically applicable; they are discussing these possibilities with large data-collection companies.

Other future goals are to create a visible presence at oncology meetings and within the oncology nursing, patient navigator, and social work communities. They also want to grow their online visibility, since one of the first things a newly diagnosed patient with cancer does is to Google their treatment options. “We want to know the best way to deploy our resources. Our greatest logistical challenge is determining the best way to reach as many pancreatic cancer patients as quickly as possible,” Ms. Gavin said. ■

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Let's Win est une communauté en ligne pour les personnes atteintes de cancer du pancréas (www.letswinpc.org), mais il est beaucoup plus qu'un groupe de soutien typique. Let's Win propulse les utilisateurs intéressés vers la recherche de pointe, basée sur l'engagement de ses fondateurs qu'aucun patient avec le cancer du pancréas ne devrait s'installer sur le traitement standard de soins sans chercher des options potentiellement meilleures.

L'ASCO Post a interviewé le co-fondateur de Let's Win, Allyson J. Ocean, MD, président du Conseil consultatif scientifique, et Cindy Price Gavin, directrice générale fondatrice, sur l'impulsion et la mission de Let's Win et comment elle aide les patients.

Leur but, selon Mme Gavin, n'était pas de dupliquer d'autres efforts importants en ligne, mais de collaborer avec ces organisations et d'offrir quelque chose de plus. Let's Win est soutenu par la Fondation Lustgarten (qui est le plus important bailleur de fonds privé de la recherche sur le cancer du pancréas) et a établi un partenariat avec, entre autres, le Pancreatic Cancer Network.

Les deux fondateurs ont convenu que Let's Win offre une «niche unique», comme l'a dit Mme Gavin, pour les patients et leurs familles. «Nous pensons que notre site est le chaînon manquant», a ajouté M. Ocean. «Nous voulons faire comprendre que les patients peuvent avoir de l'espoir grâce à la science qu'ils trouveront sur notre site.

Les visiteurs de Let's Win trouveront ces sections: My Treatment, Promising Science, Essais cliniques et Newsfeed. Toutes les sections permettent aux lecteurs de commenter ce qu'ils y trouvent. (Les participants peuvent commenter toutes les sections à l'exception du Fil d'actualité.)

Commencé avec un patient

Let's Win est originaire d'un seul patient atteint de cancer du pancréas, Anne Glauber, qui en 2014 a été diagnostiquée avec la maladie de stade IV. Mme Glauber a finalement été renvoyée au Docteur Ocean, médecin traitant en oncologie gastro-intestinale à l'hôpital new-yorkais-presbytérien / centre médical Weill et professeur agrégé de médecine au Weill Cornell Medical College.

Citation :

Nous encourageons les patients à penser en dehors de la boîte, non seulement à prendre ce qu'ils entendent le jour 1. Notre idée centrale est de créer un forum interactif patient et famille qui permet le dialogue et informe les patients sur les informations rapides sur potentiellement sauver des vies traitements et des essais.
- Cindy Price Gavin

"Anne est un cadre dans le monde des relations publiques et elle était dans la fleur de sa vie (jeune je suppose...) quand elle a été diagnostiquée. Elle et sa famille ont été stupéfaits. Ils savaient qu'ils devaient faire quelque chose d'urgence, et ils ont commencé à chercher des traitements. Comme ce qui arrive pour la plupart des patients, on lui a d'abord dit qu'elle n'avait pas beaucoup de temps et de «mettre ses affaires en ordre», a déclaré le docteur Ocean. »Anne dit:« Non, je n'écouterai pas cela. Je vais chercher plus d'informations et plus d'options. »Et, depuis ce temps, son voyage de cancer tout entier a été une expérience scientifique!

Mme Glauber est devenue l'un des premiers patients à avoir un organoïde créé in vitro pour sa tumeur à partir d'un échantillon très petit (via aspiration à l'aiguille fine), les résultats d'une collaboration entre le Dr Ocean et des chercheurs à Cold Spring Harbor Laboratories. Les chercheurs ont pu non seulement interroger sa tumeur génomiquement, mais aussi tester des milliers de composés contre la tumeur et identifier les traitements qui pourraient être les plus efficaces.

"Son cancer était extrêmement sensible à l'un des médicaments que nous avons testés. Ce n'est même pas un médicament de chimiothérapie - c'est le disulfiram (Antabuse) - mais il a une activité anticancéreuse contre sa tumeur », a déclaré le docteur Ocean. «Nous avons fait toute l'expérimentation en dehors de son corps et appliqué ces connaissances directement dans la clinique. C'est ce que nous entendons par penser en dehors de la boîte. Nous savons que les traitements standards ne fonctionnent pas très bien.

Deux ans et demi après son diagnostic, Mme Glauber est toujours en traitement et vit bien avec sa maladie. «Vous ne sauriez jamais qu'elle est malade - tout cela d'utiliser des médicaments standard d'une manière non standard», a commenté le docteur Ocean.

Pas de règlement pour les normes de soins

Les sentiments initiaux d'impuissance et de confusion de Mme Glauber sont venus du concept que deviendrait Let's Win: Les patients doivent être habilités à chercher et à trouver les meilleures options pour leur cancer, non seulement ceux recommandés dans les lignes directrices mais de nouvelles approches qui vont delà de la norme de soins qui donne aux patients des résultats très limités à long terme», a noté le docteur Ocean.

Ensemble, l'oncologue et son patient ont créé un réseau de supporters, formé le groupe de base et établi sa mission. Dr. Ocean et Mme Glauber ont collaboré avec Kerri Kaplan, PDG de la Fondation Lustgarten, et Willa Shalit, entrepreneur et philanthrope, pour créer Let's Win. Ils ont recruté Mme Gavin, qui avait une vaste expérience dans le secteur sans but lucratif. Ensemble, ces fondateurs ont créé un site Web qui n'était pas disponible pour Anne quand elle a commencé son voyage contre le cancer: une communauté en ligne qui partage de nouveaux traitements axés sur la science avec l'espoir que les patients atteints de cancer du pancréas peuvent vivre plus longtemps et mieux.

Il ne s'agit pas seulement d'une «éducation» patiente; Il s'agit de l'autonomisation des patients, a souligné Mme Gavin. «Nous encourageons les patients à penser en dehors de la boîte, non seulement de prendre ce qu'ils entendent le jour 1 et de courir avec elle-le message que Anne entendu initialement et a refusé. Notre noyau est de créer un forum interactif patient et famille qui permet le dialogue et informe les patients sur les informations rapides sur potentiellement sauver des vies traitements et des essais.

Rôle de l'oncologue

Le public cible de Let's Win est à la fois la population de patients et la communauté médicale. Le groupe de patients comprend ceux qui cherchent de l'information et d'autres qui ont été traités et qui partagent leurs propres expériences encourageantes. La communauté des fournisseurs comprend des cliniciens qui recherchent les informations les plus récentes sur le cancer du pancréas.

Les médecins experts du comité consultatif scientifique du groupe se connectent et offrent des conseils aux médecins et aux patients. Toutes les questions des patients sont répondues par l'un de ces oncologues et scientifiques; Bien qu'ils ne donnent pas de conseils sur le traitement, ils tentent de relier le patient aux meilleures ressources, aux essais cliniques, ou même à un «bon praticien» ou centre d'excellence, a déclaré le docteur Ocean.

"Le problème avec la recherche pancréatique jusqu'à présent est que la science étonnante étant fait n'est pas d'arriver à la plupart des patients à temps", a commenté le docteur Ocean. Elle veut assurer les oncologues que l'information sur le site Web est toujours axée sur la science. Le site fait rapport sur les études d'approches expérimentales, mais ils sont examinés.

«Nous voulons que les médecins comprennent qu'ils ont besoin soit de se référer à des centres qui font des recherches et des essais cliniques ou du moins les patients point dans la direction de trouver cette information et les praticiens impliqués .... Nous voulons que nous allions gagner pour faciliter aux médecins et aux patients la prochaine étape et rechercher ces nouvelles options », at-elle conclu.

Défis actuels, objectifs futurs

Mme Gavin aimerait présenter le site à tous les patients atteints de cancer du pancréas. Depuis mai 2016, Let's Win a enregistré plus de 1 000 abonnés et plus de 3 000 utilisateurs uniques. «Avec environ 50 000 patients diagnostiqués chaque année, nous sommes encore 49 000 patients loin de notre objectif», at-elle noté. Les scientifiques ont également trouvé le site, a ajouté le docteur Ocean. "Ils veulent que leurs recherches là-bas, car cela mènera à plus d'attention, plus de donateurs, et plus d'essais."

Les fondateurs estiment que leur modèle est approprié pour tous les types de cancer, mais ils n'ont actuellement aucun plan pour développer Let's Win au-delà du cancer du pancréas. Ils ont cependant attiré l'attention d'autres personnes qui sont impressionnés par leur organisation, y compris le vice-président Joe Biden, dont l'équipe Moonshot a rencontré des représentants de Let's Win. Ils sont également intéressés à exploiter les données qu'ils obtiennent des patients dans l'espoir d'identifier des modèles de traitement / réponse, qui pourraient un jour être cliniquement applicables; Ils discutent de ces possibilités avec les grandes sociétés de collecte de données.

D'autres buts futurs sont de créer une présence visible aux réunions d'oncologie et au sein des communautés infirmières en oncologie, du patient navigateur et du travail social. Ils veulent également faire croître leur visibilité en ligne, puisque l'une des premières choses qu'un patient nouvellement diagnostiqué avec le cancer fait est à Google leurs options de traitement. «Nous voulons connaître la meilleure façon de déployer nos ressources. Notre plus grand défi logistique est de déterminer la meilleure façon d'atteindre le plus grand nombre de patients atteints de cancer du pancréas aussi rapidement que possible », a déclaré Mme Gavin. ■

The Pancreatic Cancer Action Network recently announced Precision Promise, the first large-scale precision medicine trial designed to transform outcomes for patients with pancreatic cancer. The organization also announced the 12 initial Precision Promise Clinical Trial Consortium sites selected to participate in this groundbreaking initiative.

Bringing together the field’s key stakeholders, including clinicians, researchers, and diagnostic and drug developers, Precision Promise will put the patient at the center of every decision and will advance the Pancreatic Cancer Action Network’s goal to double survival by 2020. The Pancreatic Cancer Action Network has committed a minimum initial investment of $35 million over the first 4 years, not including drug costs, and expects to enroll thousands of patients.


“Precision Promise will dramatically accelerate the clinical trial process to bring promising therapies to patients faster,” said Julie Fleshman, JD, MBA, President and CEO of the Pancreatic Cancer Action Network. “Precision Promise is an unprecedented opportunity for patients and is vital to move the field forward. Instead of looking for the right patient for a clinical trial, we are designing the right clinical trial for each patient.”

Trial Design

To change the pancreatic cancer treatment paradigm, Precision Promise will investigate multiple treatment options, called substudies, under one clinical trial design that utilizes an individualized treatment approach based on the molecular profile of a patient and his or her tumor.

The substudies are designed to be nimble and dynamic, so a patient can shift to another option quickly without wasting time between clinical trials. The system will constantly evolve the treatment options by integrating current research and the most up-to-date science and knowledge available.

Substudies can be added for newly discovered biomarkers and treatment approaches, so the field can learn which patients will most benefit from these new developments and get new, effective treatments to patients sooner.


“Precision Promise is an opportunity to change the landscape of how we conduct pancreatic clinical trials,” said Victoria Manax Rutson, MD, Chief Medical Officer at the Pancreatic Cancer Action Network. “We will be able to offer options to patients based on the molecular profile of their tumor, rather than trying to fit them into a clinical trial that may not suit the needs of their disease.”

Starting in the spring of 2017, participating patients will enroll in Precision Promise at a local Clinical Trial Consortium site. Patients will undergo advanced molecular profiling to determine their tumor’s unique molecular features, which will inform which Precision Promise substudy will best match their individual needs. Once on treatment, patients will be monitored closely, and follow-up analyses will be conducted to provide important clues to help researchers quickly understand the effectiveness of each treatment in real time.

Currently, important genetic data and clinical trial results are fragmented across various institutions and drug developers, and some important results may never be shared publicly for researchers to learn from these findings.


“Through Precision Promise, all data from the initial 12 Clinical Trial Consortium sites will be analyzed together, so scientific findings are gathered and disseminated to the research community in a timely manner,” said Lynn Matrisian, PhD, MBA, Chief Research Officer at the Pancreatic Cancer Action Network. “This model ensures that data and information are shared as quickly as possible for patient benefit.”

Precision Promise will partner with the health-tech company Tempus to utilize its cutting-edge genomic sequencing and analysis methods. Tempus collects and analyzes large amounts of genomic data using statistical analysis, machine learning, and proprietary algorithms to help physicians make real-time, data-driven decisions for their patients. Also, Cancer Research and Biostatistics will serve as the Precision Promise Contract Research Organization, to provide statistical analyses and data-management support as well as clinical monitoring for the trials.

In addition to the scientific learnings from collective data, oppurtunities for targeted precision medicine grant funding will also be made available by the Pancreatic Cancer Action Network, which will help inform and influence the direction of future therapeutic options through Precision Promise

The Precision Promise infrastructure is uniquely collaborative and cooperative, led by an executive committee co-chaired by Andrew Biankin, MBBS, PhD, of the University of Glasgow, and Diane Simeone, MD, of the University of Michigan, and features working groups of leading experts and diagnostic and drug developers, all of whom are providing expertise and guidance. Supporting the effort are initial members of the Industry Working Group, Promise Patrons Halozyme Therapeutics, Merrimack Pharmaceuticals, Tempus, and Trovagene, Inc.

“We are extremely grateful to all of the experts and companies that have provided input and support to date,” Dr. Fleshman said. “Our goal is to include the entire pancreatic cancer scientific and medical community in this initiative, and we look forward to joining forces with many more researchers, clinicians, and drug companies as this effort gets off the ground.” ■

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Le cancer pancréatique Action Network a récemment annoncé Precision Promise, le premier essai de la médecine de précision à grande échelle conçu pour transformer les résultats pour les patients atteints d'un cancer du pancréas. L'organisation a également annoncé les 12 premiers sites Precision Promise cliniques de première instance Consortium sélectionnés pour participer à cette initiative novatrice.

Réunissant les principaux intervenants du terrain, y compris les cliniciens, les chercheurs et les développeurs de diagnostic et de médicaments, Precision Promise mettra le patient au centre de chaque décision et fera progresser l'objectif du Cancer Action Network Pancreatic pour doubler la survie d'ici 2020. Le Cancer Action Network Pancreatic a commis un investissement initial minimum de 35 millions $ au cours des 4 premières années, sans compter le coût des médicaments, et prévoit d'inscrire des milliers de patients.


"Precision Promise va considérablement accélérer le processus d'essai clinique pour apporter des thérapies prometteuses pour les patients plus rapidement», a déclaré Julie Fleshman, JD, MBA, Président et chef de la direction du cancer pancréatique Action Network. "Precision Promise est une occasion sans précédent pour les patients et est vital pour faire avancer tout le champ de la recherche contre cette maladie. Au lieu de chercher le bon patient pour un essai clinique, nous concevons l'essai clinique pour chaque patient ».

Pour changer paradigme du traitement du cancer du pancréas, Precision Promise étudiera plusieurs options de traitement, appelées sous-études, dans le cadre d'une conception d'essai clinique qui utilise une approche de traitement individualisé en fonction du profil moléculaire d'un patient et de sa tumeur.

Les sous-études sont conçues pour être agile et dynamique, de sorte qu'un patient peut passer à une autre option rapidement sans perdre de temps entre les essais cliniques. Le système fera constamment évoluer les options de traitement en intégrant la recherche actuelle et la science la plus à jour et les connaissances disponibles.

Des sous-études peuvent être ajoutés pour les biomarqueurs nouvellement découverts et des approches de traitement, de sorte que le champ peut savoir quels patients bénéficieront le plus de ces nouveaux développements et obtenir de nouveaux traitements efficaces pour les patients plus tôt.

"Precision Promise est une occasion de changer le paysage de la façon dont nous menons des essais cliniques du pancréas", a déclaré Victoria Manax Rutson, MD, médecin en chef au cancer du pancréas Action Network. "Nous serons en mesure d'offrir des options aux patients en fonction du profil moléculaire de la tumeur, plutôt que d'essayer de les intégrer dans un essai clinique qui ne peut pas répondre aux besoins de leur maladie."

À partir du printemps 2017, la participation des patients vont inscrire à Precision Promise à un site clinique locale Trial Consortium. Les patients feront l'objet de profilage moléculaire de pointe pour déterminer les caractéristiques moléculaires uniques de leur tumeur, qui informera qui Precision Promise correspondra mieux sous-étude de leurs besoins individuels. Une fois sur le traitement, les patients seront suivis de près, et les analyses de suivi seront menées afin de fournir des indices importants pour aider les chercheurs à comprendre rapidement l'efficacité de chaque traitement en temps réel.

À l'heure actuelle, les données génétiques et essais cliniques importants résultats sont fragmentés à travers diverses institutions et développeurs de médicaments, et certains résultats importants ne peuvent jamais être partagés publiquement pour les chercheurs d'apprendre de ces résultats.

«Grâce à Precision Promise, toutes les données des 12 sites cliniques initiaux Trial Consortium seront analysées ensemble, donc les résultats scientifiques sont recueillies et diffusées à la communauté de recherche en temps opportun», a déclaré Lynn Matrisian, PhD, MBA, directeur de la recherche à la Cancer pancréatique action Network. «Ce modèle garantit que les données et les informations sont partagées aussi rapidement que possible pour le bénéfice des patients."

Precision Promise sera partenaire avec la société santé-tech Tempus pour utiliser ses méthodes de séquençage et d'analyse génomique de pointe. Tempus recueille et analyse de grandes quantités de données génomiques en utilisant l'analyse statistique, l'apprentissage par la machine, et des algorithmes propriétaires pour aider les médecins à prendre en temps réel, les décisions basées sur les données de leurs patients. En outre, Cancer research and biostatistics serviront d'organisateur de contrat de recherche pour Precision Promise, pour fournir des analyses statistiques et de soutien de gestion des données ainsi que la surveillance clinique pour les essais.

En plus des enseignements scientifiques à partir des données collectives, oppurtunities pour le financement de la subvention de la médecine de précision ciblée seront également mis à la disposition par le cancer du pancréas Action Network, ce qui contribuera à informer et influencer l'orientation des options thérapeutiques futures grâce à Precision Promise.

L'infrastructure de précision Promise est une unique collaboration et de coopération, dirigé par un comité exécutif co-présidé par Andrew Biankin, MBBS, PhD, de l'Université de Glasgow, et Diane Simeone, MD, de l'Université du Michigan, et propose des groupes de travail de premier plan d'experts et développeurs de diagnostic et de médicaments, qui tous fournissent une expertise et des conseils. Soutenant l'effort, les membres initiaux du groupe de travail de l'industrie, Promise Patrons Halozyme Therapeutics, Merrimack Pharmaceuticals, Tempus et Trovagene, Inc.

«Nous sommes extrêmement reconnaissants à tous les experts et les entreprises qui ont fourni des informations et du soutien à ce jour», a déclaré le Dr Fleshman. «Notre objectif est d'inclure la communauté scientifique et médicale du cancer du pancréas entière dans cette initiative, et nous sommes impatients de joindre nos forces avec beaucoup plus de chercheurs, des cliniciens, et les compagnies pharmaceutiques pour que cet effort prend son envol." ■

Scientists have previously studied these tiny gold particles as a vehicle to carry chemotherapy drug molecules into tumors or as a target to enhance the impact of radiation on tumors. In addition, Priyabrata Mukherjee and colleagues previously found that gold nanoparticles themselves could limit tumor growth and metastasis in a model of ovarian cancer in mice.

Now, the team has determined that the same holds true for mouse models of pancreatic cancer. But interestingly, the new work revealed details about cellular communication in the area surrounding pancreatic tumors. By interrupting this communication -- which is partly responsible for this cancer's lethal nature -- the particles reduced the cell proliferation and migration that ordinarily occurs near these tumors. Gold nanoparticles of the size used in the new study are not toxic to normal cells, the researchers note.

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Les scientifiques ont déjà étudié ces minuscules particules d'or comme un véhicule pour transporter des molécules de chimiothérapie de médicaments dans les tumeurs ou comme une cible pour améliorer l'impact des radiations sur les tumeurs. En outre, Priyabrata Mukherjee et ses collègues ont constaté précédemment que les nanoparticules d'or elles-mêmes pourraient limiter la croissance tumorale et les métastases dans un modèle de cancer de l'ovaire chez la souris.

Maintenant, l'équipe a déterminé que la même chose est vraie pour les modèles murins de cancer du pancréas. Mais, et c'est intéressant, le nouveau travail a révélé des détails sur la communication cellulaire dans la zone entourant les tumeurs pancréatiques. En interrompant cette communication - qui est en partie responsable de la nature mortelle de ce cancer - les particules réduisent la prolifération cellulaire et la migration qui se produit habituellement à proximité de ces tumeurs. Les nanoparticules d'or de la taille utilisée dans la nouvelle étude ne sont pas toxiques pour les cellules normales, notent les chercheurs.

Overall Survival With Everolimus in Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors in the RADIANT-3 Trial

By Matthew Stenger
Posted: 9/20/2016 9:42:08 AM
Last Updated: 9/20/2016 9:42:08 AM
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Key Points

Median overall survival was 44.0 months in the initial everolimus group of patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors.
Median overall survival was 37.0 months in the initial placebo group, 85% of which received open-label everolimus.

As reported by Yao et al in the Journal of Clinical Oncology, the final overall survival analysis from the phase III RADIANT-3 trial showed a median survival of 44.0 months among patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors initially randomized to receive everolimus (Afinitor, Zortress) treatment.

Study Details

In the trial, 410 patients with advanced progressive low- or intermediate-grade pancreatic neuroendocrine tumor were randomized to receive everolimus at 10 mg/d (n = 207) or placebo (n = 203); treatment continued until disease progression, development of unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or primary analysis. Crossover to open-label everolimus was permitted after disease progression in the placebo group. The trial showed a significant improvement in progression-free survival, the primary endpoint, for everolimus vs placebo. After the primary analysis, all patients continuing in the study were unblinded and rolled over into an open-label extension phase; treatment with open-label everolimus continued until radiologically assessed disease progression.

Overall Survival

Among the 410 patients, 225 received open-label everolimus, including 85% of patients (n = 172) initially randomized to receive placebo. Median overall survival was 44.0 months among patients initially randomized to receive everolimus and 37.7 months among those initially randomized to receive placebo (hazard ratio = 0.94, P = .30).

Assessment of the impact of biomarkers on overall survival showed that elevated baseline chromogranin A, neuron-specific enolase, placental growth factor, and soluble VEGFR1 (vascular endothelial growth factor receptor 1) levels were poor prognostic factors.

The investigators concluded: “Everolimus was associated with a median [overall survival] of 44 months in patients with advanced, progressive pancreatic [neuroendocrine tumor], the longest [overall survival] reported in a phase III study for this population. Everolimus was associated with a survival benefit of 6.3 months, although this finding was not statistically significant. Crossover of patients likely confounded the [overall survival] results.”

The study was supported by Novartis.

James C. Yao, MD, of the University of Texas MD Anderson Cancer Center, is the corresponding author of the Journal of Clinical Oncology article.

The content in this post has not been reviewed by the American Society of Clinical Oncology, Inc. (ASCO®) and does not necessarily reflect the ideas and opinions of ASCO®.

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La survie globale avec évérolimus dans les tumeurs pancréatiques neuroendocrines avancées dans l'essai 3-RADIANT

Par Matthew Stenger
Publié: 20/09/2016 09:42:08


- La survie globale médiane était de 44,0 mois dans le groupe everolimus initial des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées du pancréas.
-La survie globale médiane était de 37,0 mois dans le groupe placebo initial, 85%, qui a reçu l'étiquette ouverte évérolimus.

Tel que rapporté par Yao et al dans le Journal of Clinical Oncology, l'analyse finale de la survie globale de la phase III de l'essai RADIANT 3 a montré une survie médiane de 44,0 mois chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines du pancréas avancés initialement randomisés pour recevoir évérolimus (Afinitor, Zortress).

Détails de l'étude

Dans l'essai, 410 patients atteints de tumeur au pancréas de faible grade ou de grade intermédiaure ont été randomisés pour recevoir évérolimus à 10 mg / j (n = 207) ou un placebo (n = 203); jusqu'à la progression de la maladie, ou le développement d'une toxicité inacceptable, le retrait du consentement ou de l'analyse primaire. Le Crossover (changement de groupe) pour l'everolimus a été autorisée après la progression de la maladie dans le groupe placebo. L'essai a montré une amélioration significative de la survie sans progression, le critère principal, évérolimus vs placebo. Après l'analyse primaire, tous les patients ayant poursuivi l'étude ont été décodée et transférées dans une phase d'extension ouverte; le traitement avec l'évérolimus s'est poursuivi jusqu'à ait radiologiquement évalué la progression de la maladie.

La survie globale

Parmi les 410 patients, 225 ont reçu l'évérolimus, y compris 85% des patients (n = 172) initialement randomisés pour recevoir un placebo. La survie globale médiane était de 44,0 mois chez les patients initialement randomisés pour recevoir évérolimus et 37,7 mois chez les patients randomisés initialement pour recevoir un placebo (hazard ratio = 0,94, P = .30).

L'évaluation de l'impact des biomarqueurs sur la survie globale a montré que la référence élevée de chromogranine A, un énolase spécifique des neurones, de facteur de croissance placentaire et de VEGFR1 soluble (récepteur du facteur de croissance endothéliale vasculaire 1) ont été des facteurs de mauvais pronostic.

Les chercheurs ont conclu: «L'évérolimus a été associé à une [survie globale] médiane de 44 mois chez les patients à un stade avancé, du pancréas [tumeur neuroendocrine] progressive, la plus longue [survie globale] rapporté dans une étude de phase III pour cette population. L'évérolimus a été associé à un bénéfice de survie de 6,3 mois, bien que cette constatation n'a pas été statistiquement significative. "

L'étude a été soutenue par Novartis.

James C. Yao, MD, de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center, est l'auteur correspondant de l'article du Journal of Clinical Oncology .

Researchers at University of California San Diego School of Medicine and Moores Cancer Center have identified a strategy to maximize the effectiveness of anti-cancer immune therapy. The researchers identified a molecular switch that controls immune suppression, opening the possibility to further improving and refining emerging immunotherapies that boost the body's own abilities to fight diseases ranging from cancer to Alzheimer's and Crohn's disease.

The findings are published in the September 19 online issue of Nature.

"Immunotherapies, such as T cell checkpoint inhibitors, are showing great promise in early treatments and trials, but they are not universally effective," said Judith A. Varner, PhD, professor in the Departments of Pathology and Medicine at UC San Diego School of Medicine. "We have identified a new method to boost the effectiveness of current immune therapy. Our findings also improve our understanding of key mechanisms that control cancer immune suppression and could lead to the development of more effective immunotherapies."

When confronted by pathogens, injury or disease, the initial response of the body's immune system comes in the form of macrophages, a type of white blood cell that express pro-inflammatory proteins called cytokines that, in turn, activate T cells, another immune cell, to attack the health threat. The macrophages then switch gears to express other cytokines that dampen T cell activation, stimulating tissue repair.

In chronic inflammatory diseases such as Alzheimer's and Crohn's, however, macrophages associated with the malignancy continue to produce pro-inflammatory cytokines and other substances that kill or transform normal cells. In cancer, highly abundant microphages express anti-inflammatory cytokines that induce immune suppression, effectively stopping the healing process.

In the Nature paper, Varner and colleagues pinpoint a key, suspected player: an enzyme in macrophages called PI-3 kinase gamma (PI3Ky). In mouse studies, they found that macrophage PI3Ky signaling promotes immune suppression by inhibiting activation of anti-tumor T cells. Blocking PI3Ky activated the immune response and significantly suppressed growth of implanted tumors in animal models. It also boosted sensitivity of some tumors to existing anti-cancer drugs and synergized with existing immune therapy to eradicate tumors. Varner and her colleagues at the Moores Cancer Center also identified a molecular signature of immune suppression and response in mice and cancer patients that may be used to track the effectiveness of immunotherapy.

"Recently developed cancer immunotherapeutics, including T cell checkpoint inhibitors and vaccines, have shown encouraging results in stimulating the body's own adaptive immune response," said co-author Ezra Cohen, MD, who heads the cancer immunotherapy program at Moores Cancer Center. "But they are effective only on a subset of patients, probably because they do not alter the profoundly immunosuppressive microenvironment created by tumor-associated macrophages. Our work offers a strategy to maximize patient responses to immune therapy and to eradicate tumors. "

The Nature paper builds upon other work by Varner and colleagues. In a paper first published online in May in Cancer Discovery, Varner's team reported that blocking PI3Ky in tumor-associated macrophages stimulated the immune response and inhibited tumor cell invasion, metastasis and fibrotic scarring caused by pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) in animal models.

In humans, PDAC is the most common malignancy of the pancreas It's aggressive and difficult to treat. Though only the 12th most common type of cancer in the United States, pancreatic cancer is the fourth most common cause of cancer-related death.

"PDAC has one of the worst 5-year survival rates of all solid tumors, so new treatment strategies are urgently needed," said Megan M. Kaneda, PhD, an assistant project scientist in Varner's lab and collaborator on all of the papers.

In a December 2015 paper published online in Cancer Discovery, Varner and colleagues described animal studies that revealed how disrupting cross-talk between B cells (another type of immune cell) and tumor-associated macrophages inhibited PDAC growth and improved responsiveness to standard-of-care chemotherapy.

Specifically, that research team, which included scientists in San Francisco, Oregon and Switzerland, reported that inhibiting Bruton tyrosine kinase, an enzyme that plays a crucial role in B cell and macrophage functions, restored T cell-dependent anti-tumor immune response. In other words, it reactivated the natural, adaptive immune response in tested mice.

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Des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego School of Medicine et du Moores Cancer Center ont identifié une stratégie visant à maximiser l'efficacité de la thérapie immunitaire anti-cancer. Les chercheurs ont identifié un interrupteur moléculaire qui contrôle la suppression immunitaire, ouvrant la possibilité d'améliorer et de raffiner les immunothérapies émergentes qui stimulent les capacités propres de l'organisme à lutter contre les maladies allant du cancer à la maladie d'Alzheimer et la maladie de Crohn.

Les résultats sont publiés dans le numéro du 19 septembre en ligne de Nature.

"Les Immunothérapies, tels que les inhibiteurs de point de contrôle de la cellule T, ont été très prometteurs dans les premiers traitements et essais, mais ils ne sont pas universellement efficaces», a déclaré Judith A. Varner, PhD, professeur dans les départements de pathologie et de médecine à l'UC San Diego School of Médicament. «Nous avons identifié une nouvelle méthode pour renforcer l'efficacité de la thérapie immunitaire actuelle. Nos résultats améliorent également notre compréhension des mécanismes clés qui contrôlent la suppression immunitaire du cancer et pourrait conduire au développement d'immunothérapies plus efficaces."

Lorsqu'ils sont confrontés à des agents pathogènes, d'une blessure ou d'une maladie, la réponse initiale du système immunitaire du corps se présente sous la forme de macrophages, un type de globules blancs qui expriment des protéines pro-inflammatoires appelées cytokines qui, à leur tour, activent les lymphocytes T, une autre cellule immunitaire, pour qu'ils attaquent la menace pour la santé. Les macrophages passent alors à une vitesse supérieure pour exprimer d'autres cytokines qui amortissent l'activation des lymphocytes T, en stimulant la réparation des tissus.

Dans les maladies inflammatoires chroniques telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Crohn, cependant, les macrophages associés à la malignité continuent de produire des cytokines pro-inflammatoires et d'autres substances qui tuent ou transforment les cellules normales. Dans le cancer, les macrophages expriment de très abondantes cytokines anti-inflammatoires qui induisent une immunosuppression, pour arrêter efficacement le processus de guérison.

Dans le document de "Nature", Varner et ses collègues cible un joueur soupçonné d'être un joueur-clé : un enzyme dans les macrophages appelé PI-3 kinase gamma (PI3Ky). Dans les études chez la souris, ils ont constaté que la signalisation le macrophage PI3Ky favorise la suppression immunitaire par activation des inhibiteurs de lymphocytes T antitumoraux. Le blocage PI3Ky a activé la réponse immunitaire et supprimé significativement la croissance de tumeurs implantées dans des modèles animaux. Il a également stimulé la sensibilité de certaines tumeurs aux médicaments anticancéreux existants et entré en synergie avec la thérapie immunitaire existante pour éradiquer les tumeurs. Varner et ses collègues du Moores Cancer Center ont également identifié une signature moléculaire de la suppression immunitaire et de la réponse chez les souris et les patients atteints de cancer qui peuvent être utilisés pour suivre l'efficacité de l'immunothérapie.

"Les immunothérapies du cancer récemment développé, y compris les inhibiteurs de point de contrôle des cellules T et les vaccins, ont donné des résultats encourageants dans la stimulation de la réponse immunitaire adaptative de l'organisme», a déclaré le co-auteur Ezra Cohen, MD, qui dirige le programme d'immunothérapie du cancer chez Moores Cancer Center. "Mais ils ne sont efficaces que sur un sous-ensemble de patients, probablement parce qu'ils ne modifient pas le microenvironnement immunosuppresseur profond créé par les macrophages associés aux tumeurs. Notre travail offre une stratégie pour maximiser les réponses des patients à la thérapie immunitaire et éradiquer les tumeurs."

Le document de "Nature" se fonde sur d'autres travaux par Varner et ses collègues. Dans un article d'abord publié en ligne en mai Cancer Discovery, l'équipe de Varner a rapporté que le blocage PI3Ky dans les macrophages associés aux tumeurs a stimulé la réponse immunitaire, inhiber l'invasion des cellules tumorales, des métastases, et la cicatrisation fibreuse causée par l'adénocarcinome ductal du (PDAC) dans des modèles animaux.

Chez l'homme, le PDAC est la tumeur maligne la plus courante du pancréas. Il est agressif et difficile à traiter de sorte que de nouvelles stratégies de traitement sont nécessaires d'urgence», a déclaré Megan M. Kaneda, Ph.D., un scientifique du projet assistant dans le laboratoire et collaborateur de Varner sur tous les articles.

Dans un document Décembre ici à 2015 publiée en ligne dans le cancer Discovery, Varner et ses collègues ont décrit des études sur des animaux qui ont révélé comment perturber la diaphonie (la communication) entre les cellules B (un autre type de cellule immunitaire) et les macrophages associés aux tumeurs inhibait la croissance de PDAC et améliorait la réactivité à la norme de soins de la chimiothérapie.

Plus précisément, cette équipe de recherche, qui comprenait des scientifiques à San Francisco, l'Oregon et la Suisse, a rapporté que l'inhibition de la tyrosine kinase Bruton, un enzyme qui joue un rôle crucial dans les fonctions des cellules B et  macrophages, a restauré la réponse immunitaire dépendante des cellules T anti-tumorales. En d'autres termes, il a réactivé la réponse adaptative immunitaire naturelle chez les souris testées.

A new immunotherapy treatment has shown dramatic results in treating advanced pancreatic cancer, a deadly cancer that has seen little progress in treatment over the last 20 years.

Patients in a trial who received the new treatment, IMM-101 with chemotherapy, showed a significant survival advantage over those receiving chemotherapy alone. Most importantly, the combination resulted in no added toxicity for the recipients, unlike many other cancer treatments.

Immunotherapy treatments help to boost the immune system, enabling it to deal effectively with cancer cells.

Chemotherapy is the only option for advanced pancreatic cancer since any tumours cannot be removed. Gemcitabine is the standard chemotherapy for this type of cancer. It can be combined with other chemotherapy drugs but the resulting toxicity is often high and side-effects can be debilitating for many patients.

In the trial one group of patients received gemcitabine chemotherapy through a drip, as well as a course of IMM-101 injections. The other group received gemcitabine chemotherapy alone.

Some patients given both treatments lived significantly longer (years) than expected, while the overall median survival increased by 59% (2.6 months). This is particularly notable because metastatic pancreatic cancer is one of the deadliest forms of cancer, and life expectancy following diagnosis is very short, with median survival about 6 to 11 months.

The study was led by Professor Angus Dalgleish, Professor of Oncology at St George's, University of London, working with independent UK-based biopharma Immodulon, owner of IMM-101.

The results have been published in the British Journal of Cancer.

Professor Dalgleish explained: "In my experience of using IMM-101 to treat cancer patients, we see that using IMM-101 'wakes up' the immune system without any added toxicity. In my melanoma patients in particular, patients have shown greatly increased survival rates and enjoy a much better quality of life. In some patients I've actually seen the cancer disappearing altogether."

IMM-101 is a naturally occurring mycobacterium called M. obuense. It works by harnessing the power of the immune system to recognise, respond to and control cancer in a way that is different to conventional immunotherapy treatments. IMM-101 is not currently licensed, but Professor Dalgliesh wants to see it available as soon as possible.

He said: "I have seen first-hand that this is a hugely beneficial treatment for patients and I'd like to see it translated to every hospital in the country. I believe IMM-101 could revolutionise the way this cancer is treated globally."

Charles Akle, Chairman of Immodulon, said: "The results from this study are remarkable and represent a significant breakthrough in the development of immunotherapy for the treatment of pancreatic cancer. The next phase of testing is imminent, after which, we hope to be able to bring IMM‑101 to market for patients."

The study was supported by the Institute for Cancer Vaccines and Immunotherapy from the earliest stages. Chair of Trustees, Harry Cotterell OBE, said: "These are exciting results and support our hope that immunotherapy will in future become a generally accepted treatment for a wide range of cancers, improving both survival rates and quality of life."

The Ralph Bates Pancreatic Cancer Research Fund has also supported the investigation. Virginia Bates from the Fund said; "This is a significant milestone and an exciting development after so many years of dedicated research. We're so pleased that there is light at the end of the tunnel as it will bring hope to many people who are suffering from pancreatic cancer."

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Un nouveau traitement d'immunothérapie a montré des résultats spectaculaires dans le traitement du cancer avancé du pancréas, un cancer qui a vu peu de progrès dans le traitement au cours des 20 dernières années.

Les patients dans un essai qui a reçu le nouveau traitement, IMM-101 avec la chimiothérapie, ont montré un avantage significatif de survie par rapport à ceux recevant une chimiothérapie seule. Plus important encore, la combinaison a donné lieu à aucune toxicité supplémentaire pour les bénéficiaires, contrairement à de nombreux autres traitements contre le cancer.

Les traitements d'immunothérapie aident à stimuler le système immunitaire, ce qui lui permet de traiter efficacement les cellules cancéreuses.

La chimiothérapie est la seule option pour le cancer du pancréas avancé puisque toutes les tumeurs ne peuvent pas être enlevés. La gemcitabine est la chimiothérapie standard pour ce type de cancer. Il peut être combiné avec d'autres médicaments de chimiothérapie, mais la toxicité résultante est souvent élevé et les effets secondaires peuvent être débilitants pour de nombreux patients.

Dans l'essai un groupe de patients a reçu une chimiothérapie gemcitabine par un goutte à goutte, ainsi que des injections de IMM-101. L'autre groupe a reçu une chimiothérapie gemcitabine seule.

Certains patients ayant reçu les deux traitements ont vécu significativement plus longtemps (des années) que prévu, tandis que la médiane de survie globale a augmenté de 59% (2,6 mois). Ceci est particulièrement notable parce que le cancer du pancréas métastatique est l'une des formes les plus mortelles de cancer, et l'espérance de vie après le diagnostic est très courte, avec une survie médiane de 6 à 11 mois.

L'étude a été dirigée par le professeur Angus Dalgleish, professeur d'oncologie à St George, Université de Londres, en collaboration avec indépendante biopharma britannique Immodulon, propriétaire de IMM-101.

Les résultats ont été publiés dans le British Journal of Cancer.

Professeur Dalgleish a expliqué: ". Dans mon expérience de l'utilisation de IMM-101 pour traiter les patients atteints de cancer, nous voyons que l'utilisation IMM-101 'réveille' le système immunitaire sans aucune toxicité ajoutée Dans mes patients atteints de mélanome, en particulier, les patients ont montré un taux survie qui a considérablement augmenté et jouissent d'une bien meilleure qualité de vie. Chez certains patients, j'ai effectivement vu le cancer disparaître complètement ".

IMM-101 est une mycobactérie naturelle appelée M. obuense. Cela fonctionne en exploitant la puissance du système immunitaire à reconnaître, répondre et contrôler le cancer d'une manière qui est différente de traitements d'immunothérapie conventionnels. IMM-101 n'est actuellement pas autorisé, mais le professeur Dalgliesh veut le voir disponible dès que possible.

Il a dit: «Je l'ai vu de première main que c'est un traitement extrêmement bénéfique pour les patients et je voudrais le voir traduit à tous les hôpitaux du pays, je crois IMM-101 pourrait révolutionner la façon dont ce cancer est traité à l'échelle mondiale.. "

Charles Akle, Président du Immodulon, a déclaré: "Les résultats de cette étude sont remarquables et représentent une percée importante dans le développement de l'immunothérapie pour le traitement du cancer du pancréas La prochaine phase de test est imminente, après quoi, nous espérons pouvoir apporter IMM-101 sur le marché pour les patients. "

L'étude a été appuyée par l'Institut pour le cancer Vaccins et Immunothérapie dès les premiers stades. Le président des fiduciaires, Harry Cotterell OBE, a déclaré: «Ces résultats sont passionnants et soutiennent notre espoir que l'immunothérapie à l'avenir devenir un traitement généralement accepté pour un large éventail de cancers, l'amélioration des taux et la qualité de vie de survie."

Le Fonds de recherche Ralph Bates cancer du pancréas a également soutenu l'enquête. Virginia Bates du Fonds dit; "Ceci est une étape importante et un développement passionnant après tant d'années de recherche. Nous sommes très heureux qu'il y ait la lumière au bout du tunnel car elle apportera l'espoir à beaucoup de gens qui souffrent d'un cancer du pancréas."

Cancer researchers have long observed the value of treating patients with combinations of anti-cancer drugs that work better than single drug treatments. Now, in a new study using laboratory-grown cells and mice, Johns Hopkins scientists report that a method they used to track metabolic pathways heavily favored by cancer cells provides scientific evidence for combining anti-cancer drugs, including one in a nanoparticle format developed at Johns Hopkins, that specifically target those pathways.

"We have to hit cancer cells from more than one angle, and that's made it important to learn how to combine drugs that hit the right combination of pathways," says Anne Le, M.D., H.D.R., assistant professor of pathology at the Johns Hopkins University School of Medicine and member of the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Le says that the study of so-called metabolomics to track biochemical reactions in cancer and other cells should help scientists decide how best to combine drugs. A report of the scientists' work will appear online the week of Aug. 22 in Proceedings of the National Academy of Sciences.

For the study, Le and her collaborators at Johns Hopkins, including Barbara Slusher, Ph.D., an expert in drug discovery, and Justin Hanes, Ph.D., a nanomedicine expert, started with an experimental drug called BPTES and injected it in mice with implanted human pancreatic tumors. BPTES has been used in animal models for a variety of cancers but has not substantially reduced tumor sizes, probably because the drug concentration in tumor tissue is not high enough when using conventional drug formulation methods, say the scientists.

With this in mind, scientists from the Center for Nanomedicine at Johns Hopkins, led by Hanes, encapsulated the BPTES in a nanoparticle capsule coated in polyethylene glycol, a molecule used widely in medicines and industrial products, using a method they developed to provide a more uniform coating. The nanoparticle, according to the scientists, helps the drug slip through capillaries near cancer cells and remain within the tumor longer than it would otherwise.

After 16 days, eight mice treated with encapsulated BPTES had tumors half the size of another eight mice treated with nanoparticles containing no drug. BPTES not encased in the nanoparticle delivery system had little effect on tumor size in 12 human tumor-bearing mice. "This shows that the nanoparticle-encapsulated drug is more effective in tumor reduction than the drug alone in these animal models," says Le.

But their overriding interest in BPTES, says Slusher, was in how it works: by blocking the production of glutamine, an amino acid that acts as a building block of cells and is used frequently by pancreatic cancers to create more cancer cells. When the Johns Hopkins scientists saw that their nanoparticle-encapsulated version of BPTES shrunk mice tumors by half, Le and her colleagues searched for what major metabolic pathway was driving the growth of the remaining half of the tumor.

To find it, the scientists injected the eight tumor-bearing mice with high levels of labeled glutamine and glucose, another metabolic compound commonly linked to the growth of pancreatic cancer cells. They then traced the compounds' biochemical breakdown through the mice and found that the remaining tumor cells had high amounts of lactate, an end product of the glucose pathway.

With this information, the scientists tested the glucose-blocking anti-diabetes drug metformin, combined with the nanoparticle-encapsulated BPTES, on another eight mice implanted with human pancreatic tumors. The drug combination shrunk tumors by at least 50 percent more than those treated with either drug alone.

Researchers elsewhere have been testing metformin in pancreatic cancer patients with little success, says Le, despite indications that it's a good candidate to treat glucose-dependent tumors. "But it appears the key may be to combine it with other drugs to shut off multiple key pathways in those tumors," she adds.

The scientists have filed a patent for the technology associated with nanoparticle-encapsulated BPTES. The drug's chemical name is bis-2-(5-phenylacetamido-1,2.4-thiadiazol-2yl)ethyl sulfide.

It's estimated that more than 53,000 people in the U.S. will be diagnosed with pancreatic cancer in 2016. Survival rates are low, with more than 41,000 expected to die of the disease each year.

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Les chercheurs du cancer ont longtemps observé la valeur du traitement de patients avec des combinaisons de médicaments anticancéreux qui fonctionnent mieux que les traitements médicamenteux individuels. Maintenant, dans une nouvelle étude utilisant des cellules et des souris cultivées en laboratoire, les scientifiques de Johns Hopkins rapportent qu'une méthode qu'ils utilisé pour suivre les voies métaboliques fortement favorisées par les cellules cancéreuses fournit des preuves scientifiques pour combiner des médicaments anti-cancéreux, dont un dans un format de nanoparticules développée à Johns Hopkins, qui ciblent spécifiquement ces voies.

"Nous devons frapper les cellules cancéreuses de plus d'un angle, et cela rend important d'apprendre comment combiner les médicaments qui vont frappé la bonne combinaison de voies», dit Anne Le, MD, HDR, professeur adjoint de pathologie à l'Université Johns Hopkins école de médecine et membre de la Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Le dit que l'étude de ce qu'on appelle la métabolomique pour suivre les réactions biochimiques dans le cancer et d'autres cellules devraient aider les scientifiques à déterminer la meilleure façon de combiner les médicaments. Un rapport des travaux scientifiques apparaîtra en ligne la semaine du 22 août, dans "Proceedings of the National Academy of sciences."

Pour l'étude, Le et ses collaborateurs à Johns Hopkins, dont Barbara Slusher, Ph.D., un expert dans la découverte de médicaments, et Justin Hanes, Ph.D., un expert de la nanomédecine, a commencé avec un médicament expérimental appelé BPTES et il l'a injecté chez les souris présentant des tumeurs pancréatiques humaines implantées. Le BPTES a été utilisé dans des modèles animaux pour une variété de cancers, mais n'a pas considérablement réduit la taille des tumeurs, probablement parce que les concentrations de médicament dans le tissu tumoral ne sont pas suffisamment élevés pour l'utilisation avec la formulation de médicaments classiques, disent les scientifiques.

Avec cela à l'esprit, les scientifiques du Centre pour la nanomédecine à Johns Hopkins, dirigé par Hanes, encapsulés les BPTES dans une capsule de nanoparticule revêtue de polyéthylène glycol, une molécule largement utilisée dans les médicaments et les produits industriels, en utilisant une méthode qu'ils ont développé pour fournir un revêtement plus uniforme. La nanoparticule, selon les scientifiques, permet le glissement du médicament à travers des capillaires près de cellules cancéreuses et lui permet rester au sein de la tumeur plus longtemps qu'il ne le ferait autrement.

Au bout de 16 jours, huit souris traitées avec BPTES encapsulées avaient des tumeurs la moitié de la taille des huit souris traitées avec des nanoparticules ne contenant pas de médicament. Le BPTES non enchâssés dans le système de transfert de nanoparticule ont eu peu d'effet sur la taille de la tumeur chez 12 souris porteuses de tumeurs humaines. "Cela montre que le médicament nanoparticulaire encapsulé est plus efficace dans la réduction de la tumeur que le médicament seul dans ces modèles animaux", dit Le.

Mais leur intérêt supérieur dans BPTES, dit Slusher, était de savoir comment cela fonctionne: en bloquant la production de glutamine, un acide aminé qui agit comme un bloc de construction de cellules et qui est fréquemment utilisé par les cancers du pancréas pour créer plus de cellules cancéreuses. Lorsque les scientifiques de Johns Hopkins ont vu que leur version de nanoparticules encapsulées de BPTES ont rétréci les tumeurs des souris de moitié, Le et ses collègues ont cherché quel voie principale métabolique conduisait la croissance de la moitié restante de la tumeur.

Pour le trouver, les scientifiques ont injecté les souris huit porteurs de tumeurs avec des niveaux élevés de glutamine marqué et le glucose, un autre composé métabolique généralement liée à la croissance des cellules du cancer du pancréas. Ils ont ensuite retracé la dégradation biochimique des composés à travers les souris et ont découvert que les cellules tumorales restantes avaient des quantités élevées de lactate, un produit de la voie de glucose terminale.

Avec cette information, les chercheurs ont testé le médicament anti-diabète metformine bloquant le glucose, combiné avec les BPTES encapsulées dans des nanocapsules sur huit souris implantées avec des tumeurs pancréatiques humaines. La combinaison de médicaments a rétréci les tumeurs d'au moins 50 pour cent de plus que ceux traités avec l'autre médicament seul.

Les chercheurs ont testé ailleurs la metformine chez les patients atteints de cancer du pancréas avec peu de succès, dit Le, malgré les indications que c'est un bon candidat pour le traitement des tumeurs dépendantes du glucose. "Mais il semble que la clé est peut être de le combiner avec d'autres médicaments pour arrêter de multiples voies principales dans ces tumeurs," ajoute-t-elle.

Les scientifiques ont déposé un brevet pour la technologie associée à BPTES encapsulé en nanoparticules. Le nom chimique du médicament est (5-phénylacétamido-1,2.4-thiadiazol-2-yl) sulfure 2- bis d'éthyle.


Voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t1722-viatmine-a-atra

"Les scientifiques suggèrent que la vitamine A peut avoir un rôle à jouer dans la lutte contre la forme la plus fréquente du cancer du pancréas."

Pancreatic cancer cells avert starvation in dense tumors by ordering nearby support cells to supply them with an alternative source of nutrition. This is the finding of a study in cancer cells and mice published August 10 in Nature. The study was led by researchers from NYU Langone Medical Center, the Dana Farber Cancer Institute at Harvard, and the University of Michigan Medical School.

The results revolve around the unique ability of pancreatic cancers to scavenge for energy when oxygen and blood sugar (glucose), normally supplied by the bloodstream, are in short supply. This is the case inside tumors where abnormal cell growth quickly consumes available resources.

The current study is the first to reveal that pancreatic cancer cells send signals to stellate cells, which secrete substances in the pancreas to provide structural support. This causes stellate cells to break down their own cell parts into building blocks, including the amino acid alanine. Cancer cells then take up the alanine into their cell powerhouses, called mitochondria, and use it as a fuel source in place of glucose.

"Our study offers more proof that pancreatic cancers not only use fuel differently, but also scavenge for it far more effectively than many cancer types," says corresponding author Alec Kimmelman, MD, PhD, chair of the Department of Radiation Oncology in the Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone.

"This work establishes the existence of a new kind of crosstalk between tumors and stellate cells," says Kimmelman. "Knowing this may help the field to design drugs that interfere with the astonishing metabolic flexibility that makes these cancers unique."

Faced with Starvation

Given that pancreatic cancer cells continue to grow in a low-nutrient environment, the research team sought to determine if the stellate cells could provide fuel to the tumor cells. Experiments indicated that, indeed, stellate cells were secreting metabolites that were causing a 20 to 40 percent increase in mitochondrial metabolism in cancer cells, and an uptick in cancer cell growth. The team next sought to determine which secreted metabolites were taken up by cancer cells to promote the increased mitochondrial metabolism. Of the approximately 200 metabolites analyzed, only the amino acids alanine and aspartate fit this pattern, and only alanine significantly increased mitochondrial metabolism and tumor cell proliferation.

The team next sought to determine how the cancer cells were using the alanine. Studies that tagged the carbon molecules comprising alanine confirmed that pancreatic adenocarcinoma cells convert alanine into related metabolites and feed it into the tricarboxylic acid (TCA) cycle, the series of reactions making up the first part of energy production in mitochondria. Importantly, by using the alanine, the tumor cells could divert glucose to other critical pathways, such as those making the building blocks for DNA.

Furthermore, the team found that cancer cells, by secreting some still unknown factor, signal for stellate cells to provide more alanine by turning up a process called autophagy. Basic to cellular life, autophagy envelopes damaged cell parts into vesicles, like mini cells that home to and fuse with lysosomes. These pockets in turn break down proteins and fats into metabolites, which are recycled to build new DNA strands and membranes. Cancer cells cannot multiply without these building blocks on hand.

The group then tested the importance of this metabolic cross-talk in terms of tumor growth in mice. Because alanine secretion by the stellate cells was dependent on autophagy, researchers could selectively disrupt it using genetic techniques in the stellate cells of mice with cancer. Tumor growth was largely blocked in mice with stellate cells where autophagy was inhibited.

Past work led by Dafna Bar-Sagi, PhD, senior vice president, vice dean for science and chief scientific officer at NYU Langone, had found that pancreatic cancer cells create vesicles on their own surfaces to capture proteins floating nearby, pulling them into the cells in a process called macropinocytosis. Bar-Sagi and Kimmelman are collaborating to determine if macropinocytosis and autophagy cooperate to deliver scavenged proteins and lipids to lysosomes in starving cancer cells.

"Several clinical trials are underway that use the drug HCQ to inhibit the lysosome, which may dial down both autophagy and macropinocytosis," says Kimmelman. "While some promising results from these early trials have been reported, we hope to see the development of more potent and specific autophagy and lysosome inhibitors."


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Les cellules cancéreuses pancréatiques éviter la famine dans les tumeurs denses en ordonnant aux cellules de soutien à proximité de leur fournir une source alternative de nutrition. Telle est la conclusion d'une étude dans les cellules cancéreuses et les souris publié le 10 Août dans la nature. L'étude a été menée par des chercheurs de NYU Langone Medical Center, l'Institut Dana Farber Cancer à Harvard et à l'Université du Michigan Medical School.

Les résultats tournent autour de la capacité unique des cancers du pancréas de piéger l'énergie lorsque l'oxygène et le sucre dans le sang (glucose), normalement fournis par la circulation sanguine, sont rares. Tel est le cas à l'intérieur des tumeurs où la croissance cellulaire anormale consomme rapidement les ressources disponibles.

L'étude actuelle est la première à révéler que des cellules cancéreuses pancréatiques envoient des signaux aux cellules, parsemé d'étoiles qui sécrètent des substances présentes dans le pancréas pour fournir un support structurel. Cela provoque des cellules étoilées à briser leurs propres parties de cellules en blocs de construction, y compris l'acide aminé alanine. Les cellules cancéreuses prennent alors l'alanine dans leurs centres de puissance de cellules, appelées mitochondries, et l'utilisent  comme une source de carburant à la place du glucose.

«Notre étude offre une preuve de plus que les cancers pancréatiques utilisent non seulement le carburant différemment, mais aussi le piègent pour elle beaucoup plus efficacement que de nombreux types de cancer», dit l'auteur correspondant Alec Kimmelman, MD, PhD, président du département de radio-oncologie dans le Laura et Cancer Center Isaac Perlmutter à NYU Langone.

«Ce travail établit l'existence d'un nouveau type de diaphonie entre les tumeurs et les cellules étoilées," dit Kimmelman. "Sachant cela peut aider le terrain pour concevoir des médicaments qui interfèrent avec la flexibilité métabolique étonnante qui rend ces cancers unique."

Face à la privation

Étant donné que les cellules du cancer du pancréas continuent de croître dans un environnement à faible nutriments, l'équipe de recherche a cherché à déterminer si les cellules étoilées pourraient fournir du carburant aux cellules tumorales. Des expériences ont indiqué que, en effet, les cellules étoilées ont sécrété des métabolites qui provoquaient une augmentation de 20 à 40 pour cent du métabolisme mitochondrial dans des cellules cancéreuses et une légère hausse de la croissance des cellules cancéreuses. L'équipe ensuite a cherché à déterminer ce qui sécrétait  les métabolites qui ont été repris par les cellules cancéreuses pour favoriser le métabolisme mitochondrial. Sur les quelque 200 métabolites analysés, seuls les acides aminés alanine et aspartate correspondent à ce modèle, et seulement l'alanine a augmenté de manière significative le métabolisme mitochondrial et la prolifération des cellules tumorales.

L'équipe ensuite a cherché à déterminer comment les cellules cancéreuses utilisaient l'alanine. Des études qui ont marqué les molécules de carbone comprenant l'alanine ont confirmé que les cellules d'adénocarcinome pancréatique convertissent alanine en métabolites liés et se nourrissent dans le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), la série de réactions qui constituent la première partie de la production d'énergie dans les mitochondries. Surtout, en utilisant l'alanine, les cellules tumorales peuvent dévier du glucose de d'autres voies critiques, telles que celles qui font les éléments constitutifs de l'ADN.

En outre, l'équipe a constaté que les cellules cancéreuses, en sécrétant un facteur encore inconnu, signalent aux cellules étoilées de fournir plus d'alanine en se tournant vers un processus appelé autophagie. Basique à la vie cellulaire, l'autophagie engouffre des parties endommagées de cellules dans des vésicules, comme des mini cellules qui abritent et fusionnent avec les lysosomes. Ces poches à leur tour décomposent les protéines et les graisses en métabolites, qui sont recyclés pour construire de nouveaux brins d'ADN et des membranes. Les cellules cancéreuses ne peuvent pas se multiplier sans ces blocs de construction à portée de main.

Le groupe a ensuite testé l'importance de cette diaphonie métabolique en termes de croissance de la tumeur chez les souris. Étant donné que la sécrétion de l'alanine par les cellules étoilées était dépendante de autophagie, les chercheurs pouvaient perturber de manière sélective à l'aide de techniques génétiques dans les cellules stellaires certaines des souris atteintes d'un cancer. La croissance tumorale a été en grande partie bloquée dans des souris avec des cellules étoilées où l'autophagie a été inhibée.

Les travaux antérieurs dirigés par Dafna Bar-Sagi, PhD, vice-président senior, vice-doyen pour la science et directeur scientifique à NYU Langone, avaient constaté que les cellules du cancer du pancréas créent des vésicules sur leurs propres surfaces pour capturer les protéines flottantes à proximité, en les tirant dans les cellules dans un processus appelé macropinocytose. Bar-Sagi et Kimmelman collaborent pour déterminer si la macropinocytose et l'autophagie coopèrent pour fournir des protéines et des lipides récupérés vers les lysosomes dans les cellules cancéreuses mourant de faim.

"Plusieurs essais cliniques sont en cours qui utilisent le médicament HCQ pour inhiber le lysosome, qui peuvent diminuer à la fois l'autophagie et la macropinocytose», dit Kimmelman. "Bien que certains résultats prometteurs de ces premiers essais ont été rapportés, nous espérons voir le développement d'une autophagie plus puissante et spécifique et des inhibiteurs de lysosomes."

Voir aussi ici : https://espoirs.forumactif.com/t867-eponges-de-mer-contre-le-cancer

A team led by University of Arizona researchers is taking a new, patient-directed approach to treating pancreatic cancer. Rather than relying on conventional cell lines that have defined effective drug targets for other types of cancers, they are creating and sequencing cell lines from a cancer patient's own tissue. Their results, outlined August 4 in Cell Reports, reveal that pancreatic tumors are more varied than previously thought and that drug sensitivity is unique to each patient.

"Currently there are no targeted therapies directly against the hallmark mutations common in pancreatic cancer, and each patient derived model we tested had its own unique therapeutic sensitivities," says author Erik Knudsen, a professor of medicine at the University of Arizona Cancer Center. "I'd say that's why many pancreatic cancer clinical trials fail; it's that expectation that most tumors will respond in the same way to a drug."

In the study, the team turned to a library of cancer drugs, representative of what's available to patients, and tested each individually against a panel of different cell lines: either conventional pancreatic cell lines, which are often used by researchers and pharmaceuticals, or cell lines that the team developed directly from cancer patients. While conventional pancreatic cell lines were more sensitive to standard drugs used in pancreatic cancer treatment, cell lines from patients were not, with only a "handful" responding to any single-agent treatment.

"There are reasons why the response might have been so poor," says corresponding author Agnieszka Witkiewicz, a professor of pathology and medicine at the University of Arizona. Typically, personalized medicine relies on genome sequencing, using a patient's tumor DNA to determine the mutations that cancer drugs can target. However, mutations that lead to cancer are complex given that some can override others, making a singular mutation hard to target. Combination therapy -- using several different cancer treatments in conjunction -- can solve this problem, but determining which drugs to use and in what doses requires models that replicate the genetics of the individual patient's tumor.

Development of cell lines directly from patients can be challenging; it's time consuming and requires appropriate authentication in relation to the tumor from which the cell lines were derived. Unfortunately, for most commonly used cell lines, the patient's tumor was never fully characterized genetically, and the cell lines were not monitored for changes over time. As shown in this study, these difficulties can be overcome, and new models that better reflect a patient's cancer can be developed.

"There's a bit of frustration with the current personalized medicine approach," says Knudsen. "If you sequence a hundred tumors from patients in the clinic, you might be able to treat one or two patients with the resulting information, because of the nature of pancreatic cancer genetics. Using new, patient-derived models fills in the gap for us and lets us guide our therapies with functional sensitivities to drugs, not with preconceived notions."

"Pancreatic cancer is particularly challenging to treat," says Witkiewicz. "Since there are no early detection tests, the majority of patients present with advanced disease. By that time, the tumor has accumulated multiple genetic changes selecting for resistance to many therapies."

Both researchers stressed that testing the cell lines from larger amounts of patients is key in advancing pancreatic cancer treatment. Disease models that are derived from a single patient with the patient's specific mutations are also necessary to test the therapies derived from genomic sequencing before moving on to the patient. Both researchers agreed that clinical trials that incorporate a drug-screened patient model will be critical for improving patients' outcomes.

"The path forward in studying pancreatic cancer is one that marries genetic analysis while also functionally analyzing drug sensitivities," says Knudsen. "This isn't a part of any conventional trial design in pancreatic cancer today."

"All of our work is about the patients at the end of the day -- it's about a disease where standard approaches repeatedly have failed and patients really need hope," adds Witkiewicz. "I think this work seeds new ideas for changing the paradigm for the treatment of pancreatic cancer -- especially when there are so many failed trials. It will take a concerted effort from all of us, in academia, in pharma, in the clinic -- everywhere."

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Une équipe dirigée par l'Université de chercheurs de l'Arizona prend une nouvelle approche du traitement du cancer du pancréas. Plutôt que de compter sur des lignées cellulaires conventionnelles qui ont défini des cibles de médicaments efficaces pour d'autres types de cancers, ils créent et le séquençage des lignées cellulaires à partir du propre tissu d'un patient atteint de cancer. Leurs résultats, exposés 4 Août dans Cell Reports, révèlent que les tumeurs pancréatiques sont plus variées qu'on ne le pensait et que la sensibilité aux médicaments est unique à chaque patient.

"Actuellement, il n'y a pas de thérapies ciblées directement contre les mutations caractéristiques communes dans le cancer du pancréas, et que chaque modèle dérivé du patient, nous l'avons testé avait ses propres sensibilités thérapeutiques uniques», explique l'auteur Erik Knudsen, professeur de médecine à l'Université de l'Arizona Cancer Center. «Je dirais que c'est pourquoi de nombreux essais cliniques sur le cancer du pancréas ne réussissent pas; ils ne répondent pas à cette attente que la plupart des tumeurs répondront de la même manière à un médicament."

Dans l'étude, l'équipe se tourne vers une bibliothèque de médicaments contre le cancer, représentative de ce qui est disponible pour les patients, et les teste chacun individuellement contre un panel de lignées cellulaires différentes: soit des lignées de cellules pancréatiques classiques, qui sont souvent utilisés par les chercheurs et les produits pharmaceutiques, ou vers des lignes cellulaires que l'équipe a développé directement à partir de patients atteints de cancer. Tandis que les lignes classiques des cellules du pancréas étaient plus sensibles aux médicaments classiques utilisés dans le traitement du cancer du pancréas, des lignées cellulaires provenant de patients ne le sont pas, avec seulement une «poignée» de ces lignées répondant à un traitement en mono thérapie.

"Il y a des raisons pour lesquelles la réponse a été si pauvre,» dit l'auteur correspondant Agnieszka Witkiewicz, professeur de pathologie et de médecine à l'Université d'Arizona. En règle générale, la médecine personnalisée repose sur le séquençage du génome, en utilisant l'ADN de la tumeur d'un patient afin de déterminer comment les médicaments anticancéreux peuvent cibler les mutations. Cependant, les mutations qui mènent au cancer sont complexes étant donné que certaines peuvent l'emporter sur les autres, ce qui rend une mutation singulière difficile à cibler. La thérapie de combinaison - utilisant plusieurs traitements de cancer différents en même temps - peut résoudre ce problème, mais la détermination des médicaments à utiliser et dans quelles doses nécessite des modèles qui reproduisent la génétique de la tumeur du patient.

Le développement de lignes cellulaires directement de patients peut être difficile; Cela prend beaucoup de temps et nécessite une authentification appropriée par rapport à la tumeur à partir de laquelle les lignées cellulaires ont été dérivées. Malheureusement, pour des lignées cellulaires les plus couramment utilisées, les tumeurs du patient n'ont jamais été complètement caractérisées génétiquement et les lignées de cellules n'ont pas été surveillé pendant les changements au fil du temps. Comme le montre cette étude, ces difficultés peuvent être surmontées, et de nouveaux modèles qui reflètent mieux le cancer d'un patient peuvent être développés.

"Il y a un peu de frustration à l'approche actuelle de la médecine personnalisée», dit Knudsen. "Si vous séquencer une centaine de tumeurs de patients dans la clinique, vous pourriez être en mesure de traiter un ou deux patients avec l'information résultante, en raison de la nature de la génétique du cancer du pancréas. Utiliser des modèles nouveaux, provenant de patients comble le vide pour nous et nous permet d'orienter nos thérapies avec des sensibilités fonctionnelles aux médicaments, et non avec des idées préconçues ".

"Le cancer du pancréas est particulièrement difficile à traiter», dit Witkiewicz. «Comme il n'y a pas de tests de détection précoce, la majorité des patients présentent une maladie avancée. En ce moment, la tumeur a accumulé des changements génétiques pour la résistance à de nombreuses thérapies."

Les deux chercheurs ont souligné que le test des lignées cellulaires à partir de plus grandes quantités de patients est la clé pour faire avancer le traitement du cancer du pancréas. Des modèles de maladies qui sont dérivés d'un seul patient présentant des mutations spécifiques du patient sont également nécessaires pour tester les thérapies issues du séquençage génomique avant de donner ces thérapies au patient. Les deux chercheurs ont convenu que les essais cliniques qui intègrent un test des médicaments sur le modèle du patient seront essentiels pour améliorer les résultats des patients.

"La voie à suivre dans l'étude du cancer du pancréas en est une qui marie l'analyse génétique et le fonctionnellement de la sensibilité aux médicaments», dit Knudsen. "Ce ne fait pas partie d'un plan d'essai classique dans le cancer du pancréas d'aujourd'hui."

"Tout notre travail est sur les patients à la fin de la journée - il est sur une maladie où les approches standard à plusieurs reprises ont échoué et les patients ont vraiment besoin d'espoir», ajoute Witkiewicz. "Je pense que ce travail sème de nouvelles idées pour changer le paradigme pour le traitement du cancer du pancréas - surtout quand il y a tant de tests échoués. Il faudra un effort concerté de la part de nous tous, dans le milieu universitaire, dans l'industrie pharmaceutique, dans la clinique. - - partout."

Reducing levels of antioxidants in pancreatic cancer cells can help kill them, newly published research reveals, suggesting an entirely new treatment strategy for the notoriously lethal illness, in which less than 5 percent of patients survive 5 years.

Although it has become almost a matter of conventional wisdom in popular culture that raising antioxidant levels in the body tends to keep cancer at bay, a team at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) demonstrates in a series of sophisticated experiments that in the specific context of pancreatic cells on the road to cancer or already in a malignant state, the last thing one wants to do is to raise antioxidant levels.

Oxidizing and anti-oxidizing agents are created in every cell, and are kept in a very precise balance when cells are healthy. The CSHL team, led by Professor David Tuveson, M.D., Ph.D., who is also director of research for The Lustgarten Foundation, proceeds from the insight that proliferating cancer cells present a special case: more oxidants are being made in malignant cells, but more anti-oxidants are being made, too, countering the impact of rising oxidation. Without commensurately more anti-oxidants, malignant cells will die due to excessive oxidation.

"Of course, that's exactly what we want cancer cells to do -- to burn themselves out," observes Iok In Christine Chio, a postdoctoral investigator in the Tuveson lab who led experiments reported in the journal Cell. "The therapeutic principle our lab is testing is whether, by increasing the level of oxidation in cancer cells, we can cause pre-malignant and malignant cells to die."

Most existing forms of cancer therapy, including ionizing radiation treatments and chemotherapy, depend on the killing power of oxidation. Anti-oxidants do indeed have a role in cellular health; but when it comes to killing cancer cells, they are anathema.

When cells detect excessive oxidation, they literally commit suicide, following a built-in program called apoptosis. One way of increasing oxidation in cancer cells is to decrease levels of antioxidants in those same cells. A question addressed by Tuveson's team was how best to do this -- and do it in a way that does not harm healthy cells. They focused on a protein called NRF2 (pronounced "nerf-2"). Scientists call it a master regulator of redox homeostasis -- by which they mean that it's one of the switches one can tweak to disturb the exquisite balance between oxidation and reduction in cancer cells.

When NRF2 is active, cells synthesize a chemical called glutathione, an important antioxidant. It makes sense, then, to try to reduce NRF2 activity or knock it out of action altogether. This is not possible, for two reasons. One is that it is a transcription factor -- a protein that regulates the activity of other genes. Transcription factors are famously difficult to target with drugs. But "you probably wouldn't want to knock it out, in any case," says Chio, "because in addition to promoting production of glutathione, NRF2 has a role in regulating several hundred different genes." One can't delete it from a cell without impacting many other processes.

Tuveson, Chio and other members of the team arrived at a different strategy after conducting experiments in pancreas cells grown in the lab and testing a number of new therapeutic approaches in an animal model of pancreatic cancer.

Using a panel of pancreas organoids -- spherical agglomerations of pancreas cells sampled from people with pancreatic cancer and from the healthy pancreas -- they were able to observe what happens when NRF2 is completely eliminated. The test was run in normal, pre-malignant and malignant pancreas organoids. The pre-malignant organoids carried cellular mutations in the kras gene, which is aberrant in nearly all human pancreatic cancers. The malignant organoids bore that mutation plus a mutation that inactivated the powerful tumor suppressor gene p53. That mutation along with kras is seen in most human malignancies.

These experiments provided a critical clue: The team saw that when NRF2 is missing, the machinery in cells that translates messages from genes into proteins -- the process of protein synthesis -- is very sensitive to fluctuations in the balance between oxidants and anti-oxidants. Crucially, however, protein synthesis was not impacted in normal pancreas cells. "We were very excited when we saw this, " Chio says. "This meant that if we could find a way of reducing antioxidants, protein synthesis would only be impacted in precancerous and malignant cells, a potentially powerful therapeutic strategy."

This phenomenon is called synthetic lethality. It occurs when a condition affecting both healthy and unhealthy cells is lethal only to the unhealthy cells.

The team came up with a two-drug cocktail, which they delivered to mice that model pancreatic cancer. One of the agents, called an AKT inhibitor, is designed to inhibit the beginning of translation process that leads to protein synthesis. The other agent, called BSO, inhibits the synthesis of glutathione, an antioxidant.

AKT inhibitors, administered alone, have produced only modest survival benefits in both mouse models and human patients. "We hoped that by combining them with BSO we might generate a synergy that would boost its effectiveness," says Chio. In effect, the strategy was to mimic biochemically what would happen if they were able to knock out or reduce levels of NRF2 in cancer cells. It was the rationale for hitching BSO to the AKT inhibitor.

"This is where our pancreas organoid system was so valuable," Chio says. "We were able to test this idea and see that this approach was synthetically lethal -- it did increase the killing power of the AKT inhibitor, but the synergy was not present in the setting of normal pancreas cells," she says. In other words, normal pancreas cells were not harmed by the treatment.

The team's new paper reports a synergistic effect in the mouse model of pancreas cancer, as well, proving the concept of killing more cancer by decreasing cancer cell antioxidant levels. Not fully satisfied with the survival benefit noted -- comparatively small in the mice -- they believe they can optimize the treatment by combining different combinations of translation inhibitors and repressors of antioxidant synthesis. This work is well under way.

The approach is potentially pertinent in other cancers in which kras mutations place cells on the road to malignancy. These include certain types of lung cancer and breast cancer.

Dr. Tuveson, who is director of The Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Research Laboratory as well as director of research for The Lustgarten Foundation and Deputy Director of the CSHL Cancer Center, says he is excited about the research.

"Pancreatic cancer employs NRF2 as one of its henchmen to promote bad behavior, but the details were previously unclear," Dr. Tuveson says. "By developing organoid models, Christine, proteomics expert Darryl Pappin of CSHL and their collaborators pursued the basic biology of NRF2 to unravel the molecular underpinnings of this protein and thereby propose new therapeutic approaches for patients. We plan to translate Christine's findings to early phase clinical trials in the near future."


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La réduction des niveaux d'antioxydants dans les cellules du cancer du pancréas peut aider à les tuer, selon la recherche publiée récemment, ce qui suggère une toute nouvelle stratégie de traitement de la maladie.

Bien qu'il est devenu presque une question de sagesse conventionnelle dans la culture populaire que l'augmentation des niveaux d'antioxydants dans le corps tend à maintenir le cancer à distance, une équipe à Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) démontre dans une série d'expériences sophistiquées que dans le contexte spécifique de cellules pancréatiques sur la route de cancer ou déjà dans un état malin, la dernière chose que l'on veut faire est d'augmenter les niveaux d'antioxydants.

Les agents oxydants et anti-oxydants sont créés dans chaque cellule, et sont maintenus dans un équilibre très précis lorsque les cellules sont en bonne santé. L'équipe CSHL, dirigée par le professeur David Tuveson, MD, Ph.D., qui est également directeur de la recherche pour la Fondation Lustgarten, procède de l'idée que les cellules cancéreuses proliférent en présentant un cas particulier: plusieurs oxydants sont créés dans les cellules malignes, mais des anti-oxydants sont créés aussi, pour lutter contre l'impact de la hausse d'oxydation. Sans proportionnalité entre oxydants et anti-oxydants, les cellules malignes vont mourir à cause de l'oxydation excessive.

"Bien sûr, cela est exactement ce que nous voulons que les cellules cancéreuses fassent - de se brûler», observe Iok In Christine Chio, chercheur postdoctoral dans le laboratoire Tuveson qui a mené des expériences rapportées dans la revue Cell. «Le principe thérapeutique de notre laboratoire est le test qui consiste à déterminer si, en augmentant le niveau d'oxydation dans les cellules cancéreuses, on peut provoquer la mort des cellules pré-malignes et malignes."

La plupart des formes actuelles de traitement du cancer, y compris les traitements de rayonnements ionisants et la chimiothérapie, dépendent de la puissance destructriec de l'oxydation. Les anti-oxydants ont en effet un rôle dans la santé cellulaire; mais pour  tuer les cellules cancéreuses, ils sont anathèmes.

Lorsque les cellules détectent une oxydation excessive, elles commettent littéralement le suicide, à la suite d'un programme intégré appelé apoptose. Une manière d'augmenter l'oxydation dans les cellules cancéreuses consiste à réduire les niveaux d'antioxydants dans ces mêmes cellules. Une question posée par l'équipe de Tuveson portait sur la meilleure façon de le faire - et de le faire d'une manière qui ne nuise pas aux cellules saines. Ils se sont concentrés sur une protéine appelée NRF2 (prononcé «Nerf-2"). Les scientifiques l'appellent un régulateur maître d'homéostasie redox - ils entendent par là qu'il est l'un des commutateurs qu'on peut modifier pour perturber l'équilibre fin entre l'oxydation et la réduction dans les cellules cancéreuses.

Lorsque NRF2 est actif, les cellules synthétisent un produit chimique appelé glutathion, un antioxydant important. C'est logique, alors, de tenter de réduire l'activité de NRF2 ou d'assommer complètement son action. Ceci est impossible, pour deux raisons. La première est que c'est un facteur de transcription - une protéine qui régule l'activité d'autres gènes. Les facteurs de transcription sont notoirement difficiles à cibler avec des médicaments. Mais "vous auriez probablement pas envie de l'assommer, de toutes façons" dit Chio, "car en plus de la promotion de la production de glutathion, NRF2 a un rôle dans la régulation de plusieurs centaines de gènes différents." On ne peut pas le supprimer à partir d'une cellule sans affecter de nombreux autres processus.

Tuveson, Chio et d'autres membres de l'équipe sont arrivés à une stratégie différente après avoir procédé à des expériences dans les cellules du pancréas cultivées en laboratoire et de tester un certain nombre de nouvelles approches thérapeutiques dans un modèle animal du cancer du pancréas.

En utilisant un panel d'organites du pancréas - les agglomérations  sphériques de cellules du pancréas échantillonnées de personnes atteintes d'un cancer du pancréas et de pancréas en bonne santé - ils ont pu observer ce qui se passe quand NRF2 est complètement éliminé. Le test a été exécuté en organites du pancréas normal, pré-malignes et malignes. Les organites prémalignes avec des mutations cellulaires dans le gène KRAS, qui est aberrant dans presque tous les cancers du pancréas humain. Les organites malignes portent cette mutation plus une mutation qui inactive le gène p53, puissant suppresseur de tumeur. Cette mutation avec kras est vue dans la plupart des tumeurs malignes humaines.

Ces expériences ont fourni un indice critique: L'équipe a vu que lorsque NRF2 manque, les machines dans les cellules qui traduisent des messages à partir de gènes vers les protéines - le processus de synthèse des protéines - est très sensible aux fluctuations de l'équilibre entre les oxydants et anti-oxydants . Crucialement, cependant, la synthèse de la protéine n'a pas été affectée dans les cellules pancréatiques normales. "Nous étions très excités quand nous avons vu cela," dit Chio. "Cela signifie que si nous pouvions trouver un moyen de réduire les antioxydants, la synthèse des protéines en serait affectée dans les cellules précancéreuses et malignes, une stratégie thérapeutique potentiellement puissante."

Ce phénomène est appelé létalité synthétique. Il se produit lorsque une condition qui affecte les cellules à la fois saines et malsaines est mortelle pour les cellules malsaines.

L'équipe est venu avec un cocktail de deux médicaments, qu'ils livrés à des souris avec le modèle du cancer du pancréas. L'un des agents, appelé inhibiteur de l'AKT est conçu pour inhiber le début du processus de traduction qui conduit à la synthèse des protéines. L'autre agent, appelé BSO, inhibe la synthèse du glutathion, un antioxydant.

Les inhibiteurs AKT, administrés seuls, ont produit seulement des prestations de survie modestes dans les deux modèles de souris et des patients humains. "Nous espérions que en les combinant avec BSO nous pourrons générer une synergie qui renforcerait son efficacité», dit Chio. En effet, la stratégie consistait à imiter biochimiquement ce qui se passerait s'ils étaient en mesure d'effacer ou de réduire les niveaux de NRF2 dans les cellules cancéreuses. Ce fut la raison d'être pour arnacher BSO à l'inhibiteur de l'AKT.

"C'est où notre système organoide du pancréas est si précieux», dit Chio. «Nous avons pu tester cette idée et voir que cette approche était synthétiquement létale - il fait augmenter la puissance de tuer de l'inhibiteur de l'AKT, mais la synergie n'est pas présente dans le cadre des cellules du pancréas normal," dit-elle. En d'autres termes, les cellules pancréatiques normales ne sont pas endommagés par le traitement.

Un nouveau document de l'équipe fait état d'un effet de synergie dans le modèle murin du cancer du pancréas, ce qui prouve le concept de tuer plus de cancer en diminuant les niveaux d'antioxydants des cellules cancéreuses. Pas pleinement satisfait de la prestation de survie noté - relativement faible chez les souris - ils croient qu'ils peuvent optimiser le traitement en combinant différentes combinaisons d'inhibiteurs de la traduction et de répresseurs de synthèse antioxydante. Ce travail est en bonne voie.

L'approche est potentiellement pertinente dans d'autres cancers dans lesquels les mutations KRAS place les cellules sur la route de la malignité. Ceux-ci comprennent certains types de cancer du et le cancer du .

Le dr. Tuveson, qui est directeur du laboratoire de la Fondation Lustgarten sur le cancer du pancréas, ainsi que directeur de la recherche pour la Fondation Lustgarten et le directeur adjoint du Centre du cancer CSHL, dit qu'il est excité au sujet de cette recherche.

"Le cancer du pancréas emploie NRF2 comme l'un de ses hommes de main pour promouvoir un mauvais comportement, mais les détails auparavant n'étaient pas clair», dit le Dr Tuveson. «En développant des modèles organoïdes, Christine, Darryl Pappin un expert en protéomique  du CSHL et de leurs collaborateurs ont recherché la biologie fondamentale de NRF2 et démêler les fondements moléculaires de cette protéine pour proposer ainsi de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients. Nous avons l'intention de traduire les conclusions de Christine à la phase clinique précoce dans des essais dans un avenir proche ".

Cancer Research UK scientists are developing a bubbly drink packed with oxygen microbubbles to make treatments more potent for hard to treat tumors like pancreatic cancer.

Researchers at the University of Oxford and Ulster are investigating how to re-oxygenate tumors with a drink that could deliver extra oxygen to the site of the tumor, allowing radiotherapy and chemotherapy to deliver a knock-out blow.

Some tumors have learnt to adapt to harsher, low oxygen conditions making them more resistant to drugs. This is because as tumors grow, the blood vessels delivering essential nutrients, including oxygen, become increasingly twisted and weak meaning chemotherapy fails to penetrate the heart of the tumor.

Scientists are investigating how oxygen bubbles get from the stomach to pancreatic tumors in the laboratory and working out whether this could be done by giving patients the equivalent of a bubbly drink.

The scientists chose pancreatic cancer because these tumors are badly starved of oxygen and so patients have limited treatment options.

Current methods of oxygenating tumors in patients includes breathing pure oxygen, putting patients in oxygen chambers or injecting liquids full of oxygen directly to the tumor site. These are effective but can have quite serious side effects including damage to the surface of the lungs and nervous system.

This new approach could have fewer risks, cost less, and could easily be used to boost other treatments.

Professor Eleanor Stride, Cancer Research UK scientist at the University of Oxford, said: "We're especially excited about the potential this bubbly drink could have for hard to treat cancers like pancreatic cancer, where survival rates are low and better treatments are urgently needed.

"We've had success in the lab in mice, so we're now looking at how to scale this up for patients."

Pancreatic cancer is the fifth most common cause of cancer death in the UK, taking the lives of around 8,700 people each year. Cancer Research UK has made it a priority area and are increasing our investment in pancreatic cancer research. We need bold approaches that try something new where things haven't worked in the past.

Dr Iain Foulkes, executive director for research funding at Cancer Research UK, said: "We're investing in pioneering ways to improve survival for patients. Prof Stride and her team are thinking outside the box, and this is just the sort of innovation we want to spark through our Pioneer Awards scheme. By being bold we aim to make a difference."

The funding for this research is given through the Cancer Research UK Pioneer Awards scheme which offers up to £200,000 to encourage innovative ideas, from individuals or teams, from any background that could be game changing in tackling cancer.

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Les scientifiques du Royaume-uni développent une boisson pétillante remplie de microbulles d'oxygène pour rendre les traitements plus puissants pour les tumeurs difficiles à traiter telles que le cancer du pancréas.

Des chercheurs de l'Université d'Oxford et de l'Ulster étudient comment re-oxygéner les tumeurs avec une boisson qui pourrait fournir de l'oxygène supplémentaire pour le site de la tumeur, ce qui permet la radiothérapie et la chimiothérapie de livrer un coup de knock-out.

Certaines tumeurs ont appris à s'adapter aux conditions de faible teneur en oxygène plus sévères qui les rend plus résistantes aux médicaments. En effet, les tumeurs croissent, les vaisseaux sanguins fournissent des nutriments essentiels, y compris l'oxygène, deviennent de plus en plus torsadé et faible, la chimiothérapie ne pénètre au coeur de la tumeur.

Les scientifiques étudient comment des bulles d'oxygène se rendent de l'estomac aux tumeurs pancréatiques en laboratoire et essaie de voir si cela pourrait être fait en donnant aux patients l'équivalent d'une boisson pétillante.

Les scientifiques ont choisi le cancer du pancréas, car ces tumeurs sont grandement privées d'oxygène et les options de traitement  que les patients ont deviennent limitées.

Les méthodes actuelles de l'oxygénation de tumeurs chez des patients comprennent la respiration de l'oxygène pur, mettre les patients dans des chambres à oxygène ou leurs l'injecter des liquides remplis d'oxygène directement sur le site de la tumeur. Ceux-ci sont efficaces, mais peuvent avoir des effets secondaires très graves, y compris des dommages à la surface des poumons et le système nerveux.

Cette nouvelle approche pourrait avoir moins de risques, coûter moins cher, et pourrait facilement être utilisé pour stimuler d'autres traitements.

Professeur Eleanor Stride, Cancer Research UK chercheur à l'Université d'Oxford, a déclaré: «Nous sommes particulièrement enthousiasmés par le potentiel de cette boisson pétillante pourrait avoir sur des cancers plus difficiles à traiter comme le cancer du pancréas, où de meilleurs traitements sont nécessaires de toute urgence.

«Nous avons eu du succès dans le laboratoire chez des souris, de sorte que nous sommes en train de regarder comment à l'échelle de cette place pour les patients."

Le cancer du pancréas est la cinquième cause la plus fréquente de décès par cancer au Royaume-Uni, en prenant la vie d'environ 8.700 personnes chaque année. Le Cancer Research UK en a fait une priorité et nous augmentons de plus en plus nos investissements dans la recherche sur le cancer du pancréas. Nous avons besoin d'approches audacieuses qui tentent quelque chose de nouveau là où les choses n'ont pas marché dans le passé.

Le dr Iain Foulkes, directeur exécutif pour le financement de la recherche au Cancer Research UK, a déclaré:. "Nous investissons dans des moyens novateurs pour améliorer la survie des patients Le prof Stride et son équipe pensent en dehors de la boîte, ce qui est exactement le genre d'innovation que nous voulons susciter grâce à notre système Pioneer Awards. En étant insistants, nous nous efforçons de faire une différence ".

Le financement de cette recherche est donné par le régime Cancer Research UK Pioneer Prix qui offre jusqu'à £ 200,000 pour encourager les idées novatrices, des individus ou des équipes, de tous les milieux qui pourraient changer les choses dans la lutte contre le cancer.

While immune therapy has proven effective in treating certain types of cancer, especially lung cancer and melanoma, tumors of the pancreas remain among the most difficult to treat and, so far, are impervious to immune-based therapies. Now, a new study in mice has shown that immunotherapy against pancreatic cancer can be effective when given in conjunction with drugs that break up the fibrous tissue in these tumors.

The study, from Washington University School of Medicine in St. Louis, appears July 4 in Nature Medicine.

Based on the study's findings, doctors at Siteman Cancer Center at Washington University School of Medicine and Barnes-Jewish Hospital are conducting a phase 1 clinical trial in patients with advanced pancreatic cancer that will test the safety of this drug combination when given along with standard chemotherapy.

"Pancreatic tumors are notoriously unresponsive to both conventional chemotherapy and newer forms of immunotherapeutics," said senior author David G. DeNardo, PhD, an assistant professor of medicine. "We suspect that the fibrous environment of the tumor that is typical of pancreatic cancer may be responsible for the poor response to immune therapies that have been effective in other types of cancer."

Unlike other cancer types, pancreatic tumors are characterized by a large amount of what DeNardo describes as scar tissue. This extra connective tissue and the cells that deposit it provide a protective environment for cancer cells, stopping the immune system from attacking the tumor cells and limiting the cancer's exposure to chemotherapy delivered through the bloodstream. DeNardo and his colleagues investigated whether some of this protection might be lost if they could disrupt the proteins that help fibrous tissue adhere to itself and surrounding cells.

"Proteins called focal adhesion kinases are known to be involved in the formation of fibrous tissue in many diseases, not just cancer," DeNardo said. "So we hypothesized that blocking this pathway might diminish fibrosis and immunosuppression in pancreatic cancer."

Focal adhesion kinase (FAK) inhibitors have been developed in other areas of cancer research, but DeNardo and his colleagues, including oncologist Andrea Wang-Gillam, MD, PhD, an associate professor of medicine, are the first to test them against pancreatic cancer in conjunction with immunotherapy. In the mouse study, an investigational FAK inhibitor was given in combination with a clinically approved immune therapy that activates the body's T cells and makes tumor cells more vulnerable to attack.

Mice with a model of pancreatic cancer survived no longer than two months when given either a FAK inhibitor or immune therapy alone. Adding FAK inhibitors to standard chemotherapy improved tumor response over chemotherapy alone. But the three-drug combination -- FAK inhibitors, immune therapy and chemotherapy -- showed the best outcomes in laboratory studies, more than tripling survival times in some mice. Some were still alive without evidence of progressing disease at six months and beyond.

The success of this mouse study provided a strong rationale for testing this drug combination in patients with advanced pancreatic cancer, according to Wang-Gillam.

"This trial is one of about a dozen we are conducting specifically for pancreatic cancer at Washington University," she said. "We hope to improve outcomes for these patients, especially since survival with metastatic pancreatic cancer is typically only six months to a year. The advantage of our three-pronged approach is that we are attacking the cancer in multiple ways, breaking up the fibers of the tumor microenvironment so that more immune cells and more of the chemotherapy drug can attack the tumor."

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Alors que la thérapie immunitaire a prouvé son efficacité dans le traitement de certains types de cancer, notamment le cancer du poumon et le mélanome, les tumeurs du pancréas restent parmi les plus difficiles à traiter et, jusqu'à présent, sont imperméables aux immunothérapies. Maintenant, une nouvelle étude chez la souris a montré que l'immunothérapie contre le cancer du pancréas peut être efficace lorsqu'elle est administrée en association avec des médicaments qui brisent le tissu fibreux dans ces tumeurs.

L'étude, de la Washington University School of Medicine à St. Louis, apparaît Juillet 4 dans Nature Medicine.

Sur la base des résultats de l'étude, les médecins de Siteman Cancer Center à l'école de médecine et de Barnes-Jewish Hospital Université de Washington mènent un essai clinique de phase 1 chez des patients atteints d'un cancer avancé du pancréas qui permettra de tester la sécurité de cette combinaison de médicaments lorsqu'il est administré avec une chimiothérapie standard .

"Les tumeurs pancréatiques sont notoirement insensibles à la fois la chimiothérapie conventionnelle et les nouvelles formes d' immunothérapeutiques», a déclaré l'auteur principal David G. DeNardo, PhD, professeur adjoint de médecine. "Nous pensons que l'environnement de la tumeur fibreuse qui est typique du cancer du pancréas peut être responsable de la mauvaise réponse aux thérapies immunitaires qui ont été efficaces dans d'autres types de cancer."

Contrairement à d'autres types de cancers, les tumeurs du pancréas sont caractérisés par une grande quantité de ce que DeNardo a décrit comme tissu cicatriciel. Ce tissu conjonctif supplémentaire et les cellules qui le déposent fournissent un environnement protecteur pour les cellules cancéreuses, empêcher le système immunitaire d'attaquer les cellules tumorales et limiter l'exposition du cancer à la chimiothérapie délivrée par la circulation sanguine. DeNardo et ses collègues ont cherché à savoir si une partie de cette protection pourrait être perdu si les chercheurs pouvaient perturber les protéines qui aident le tissu fibreux à s'agglutiner et à adhérer aux cellules environnantes.

"Les protéines appelées kinases d'adhésion focale sont connus pour être impliqués dans la formation de tissu fibreux dans de nombreuses maladies, et pas seulement le cancer», a déclaré DeNardo. «Nous avons donc émis l'hypothèse que le blocage de cette voie pourrait diminuer la fibrose et l'immunosuppression dans le cancer du pancréas."

Les  inhibiteurs de Kinase d'adhésion focale (FAK) ont été développés dans d'autres domaines de la recherche sur le cancer, mais DeNardo et ses collègues, y compris oncologue Andrea Wang-Gillam, MD, PhD, professeur agrégé de médecine, sont les premiers à les avoir testé contre le cancer du pancréas en conjonction avec une immunothérapie. Dans l'étude chez la souris, un inhibiteur de FAK expérimental a été administré en association avec une thérapie immunitaire cliniquement approuvé qui active les lymphocytes T du corps et rend les cellules tumorales plus vulnérables aux attaques.

Les souris avec un modèle de cancer du pancréas n'ont survécu pas plus de deux mois quand on leurs a donné soit un inhibiteur de la FAK soit la thérapie immunitaire seule. Mais quand on a ajouté les inhibiteurs de FAK à une chimiothérapie standard, cela a amélioré la réponse tumorale sur la chimiothérapie seule. Mais la combinaison des trois médicaments - les inhibiteurs de FAK, la thérapie immunitaire et la chimiothérapie - cela a montré les meilleurs résultats dans les études de laboratoire, cela a plus que  tripler le temps de survie chez certaines souris. Certaines étaient encore en vie sans signe que la maladie progresse à six mois et au-delà.

Le succès de cette étude de la souris a fourni une justification solide pour tester cette association médicamenteuse chez les patients atteints d'un cancer avancé du pancréas, selon Wang-Gillam.

«Ce test est l'un d'environ une douzaine que nous menons spécifiquement sur le cancer du pancréas à l'Université de Washington," dit-elle. «Nous espérons améliorer les résultats pour ces patients. L'avantage de notre approche à trois volets est que nous attaquons le cancer de multiples façons, briser les fibres de le microenvironnement tumoral de telle sorte que les cellules immunitaires et les autres du médicament de chimiothérapie puissent attaquer la tumeur ".

Voir aussi https://espoirs.forumactif.com/t662-le-gene-fak

Chimeric antigen receptors (CARs), engineered from a patient's own immune cells, have been successful for treating blood cancers, but using CARs for solid tumors has been limited by side effects to normal tissues containing the protein targeted by the engineered cells.

Now, in a report published by Posey et al in Immunity, a research team from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania described how an antibody that recognizes the combination of a known cancer-associated surface protein and a cancer-associated carbohydrate can be applied as a CAR-based therapy for a wide range of solid tumors. The team demonstrated the new CARs’ effectiveness in mouse models of pancreatic cancer.

“We engineered T cells to target a cancer-associated surface protein with shortened carbohydrate molecules,” said first author Avery Posey, PhD, an instructor in Pathology and Laboratory Medicine. “Future cancer immunotherapies combining the targeting of cancer-specific carbohydrates and cancer proteins may lead to the development of incredibly effective and safe new therapies for patients. These engineered cells will be able to increase cancer specificity of this immunotherapy and decrease the potential for toxicity in patients.”

Study Findings

Researchers developed CAR T cells that express an antibody that specifically recognizes truncated carbohydrate molecules on a mucin 1 (MUC1) protein, which is absent on normal cells but abundant on cancer cells of many types of solid tumors and leukemias.

When these CAR T cells were injected into mice with leukemia or pancreatic cancer, the tumors shrank, and were even eliminated in most animals, resulting in increased survival. The mice with pancreatic cancer were still alive 113 days after treatment with the CAR T cells; however, only one-third of the animals treated with CAR T cells that did not target the MUCI proteins with the truncated carbohydrate survived until the end of the experiment. Importantly, the CAR T cells could not damage normal human cells or cells without the abnormal carbohydrate.

In addition, demonstrating through high-powered microscopy that normal cells express the immature, cancer-related version of the MUC1 protein only inside the cell while cancer cells shuttle the abnormal protein to the cell surface, was helpful to show why these CAR T cells can only recognize the cancer-specific protein on tumors.

These findings suggest that targeting abnormal, cancer-specific carbohydrates on proteins found in normal tissues and solid tumors could become a new immunotherapy for solid cancers. This combined tumor targeting may lead to future development of safe and effective therapies for patients.

Posey is currently collaborating with University of Copenhagen colleague and co-author Catharina Steentoft, PhD, to develop new therapies of this class. “Our study demonstrated safety and efficacy of this novel approach of cancer targeting,” Dr. Johnson said. “We are continuing to evaluate the safety of this therapy in additional models. Once the new models are complete, we plan to move this therapy into a phase I clinical trial for patients with solid tumors.”

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Les récepteurs chimériques antigène (RAC), conçus à partir de cellules immunitaires propres d'un patient, ont été couronnées de succès pour le traitement des cancers du sang, mais l'utilisation de RAC ( ou CAR en anglais...) pour des tumeurs solides a été limitée par les effets secondaires à des tissus normaux contenant la protéine ciblée par les cellules modifiées.

Maintenant, dans un rapport publié par Posey et al dans "Immunity", une équipe de recherche de l'École Perelman de médecine de l'Université de Pennsylvanie a décrit comment un anticorps qui reconnaît la combinaison d'une protéine de surface connue associée au cancer et un hydrate de carbone associé au cancer peut être appliqué comme une thérapie à base CAR pour une large gamme de tumeurs solides. L'équipe a démontré l'efficacité du nouveau RAC dans les modèles murins de cancer du .

«Nous avons conçu des cellules T pour cibler une protéine de surface associée au cancer avec des molécules de glucides raccourcis», a déclaré le premier auteur Avery Posey, PhD, un professeur en pathologie et médecine de laboratoire. "Les immunothérapies futures du cancer combinant le ciblage des glucides spécifiques du cancer et des protéines de cancer peuvent conduire au développement de nouvelles thérapies incroyablement efficaces et sûrs pour les patients. Ces cellules modifiées seront en mesure d'augmenter la spécificité du cancer de l'immunothérapie et de diminuer le risque de toxicité chez les patients. "

Conclusions de l'étude

Les chercheurs ont développé des cellules T CAR qui expriment un anticorps qui reconnaît spécifiquement des molécules tronquées d'hydrate de carbone sur MUC1, la protéine de mucine, qui est absente dans les cellules normales mais abondant sur les cellules cancéreuses de nombreux types de tumeurs solides et de leucémies.

Lorsque ces cellules de la RCA T ont été injectées dans des souris atteintes de leucémie ou d'un cancer du , les tumeurs ont diminué, et ont même été éliminés dans la plupart des animaux, ce qui entraîne une survie accrue. Les souris avec le cancer du pancréas étaient encore en vie 113 jours après le traitement avec les cellules CAR T; pendant que seulement un tiers des animaux traités avec des cellules CAR T qui ne ciblent pas les protéines avec l'hydrate de carbone par MEM tronquée a survécu jusqu'à la fin de l'expérience. Fait important, les cellules CAR T ne pourraient pas endommager les cellules humaines normales ou des cellules sans l'hydrate de carbone anormal.

En outre, la démonstration par le biais de haute puissance microscopique que les cellules normales expriment la version immature liée au cancer de la protéine MUC1 seulement à l'intérieur de la cellule tandis que les cellules cancéreuses transporte la protéine anormale à la surface des cellules, a été utile pour montrer pourquoi ces cellules CAR T peuvent seulement reconnaître la protéine spécifique du cancer sur les tumeurs.

Ces résultats suggèrent que le ciblage des hydrates de carbone anormaux, spécifiques du cancer sur les protéines présentes dans les tissus normaux et les tumeurs solides pourrait devenir une nouvelle immunothérapie pour les cancers solides. Ce ciblage combiné de la tumeur peut conduire à un développement futur de thérapies sûres et efficaces pour les patients.

Posey collabore actuellement avec l'Université de Copenhague collègue et co-auteur Catharina Steentoft, PhD, de développer de nouvelles thérapies de cette classe. «Notre étude a démontré la sécurité et l'efficacité de cette nouvelle approche de ciblage du cancer", a déclaré le Dr Johnson. "Nous continuons d'évaluer l'innocuité de ce traitement dans les modèles supplémentaires. Une fois que les nouveaux modèles sont terminés, nous prévoyons de déplacer cette thérapie dans une phase I d'essai clinique pour les patients atteints de tumeurs solides ".

Using an innovative approach to identify a cancer's genetic vulnerabilities by more swiftly analyzing human tumors transplanted into mice, researchers have identified a new potential target for pancreatic cancer treatment, published online in Cell Reports.

The team, led by scientists at The University of Texas MD Anderson Cancer Center, found the gene WDR5 protects pancreatic tumors from DNA damage, working with the previously known cancer-promoting gene called Myc to help tumors thrive.

"The WDR5-Myc connection is essential for the pancreatic cancer cells to proliferate," said study co-first author Alessandro Carugo, Ph.D., institute research scientist at MD Anderson's Institute for Applied Cancer Science (IACS).

Their discovery is a demonstration project for technology currently established at MD Anderson's Center for Co-Clinical Trials to evaluate gene function in a more realistic, living model of human cancers.

"This new technology allows us to more rapidly identify genetic drivers that maintain a tumor and thus potentially find new ways to treat it," said Giulio Draetta, M.D., Ph.D., director of IACS and professor of Genomic Medicine and Molecular and Cellular Oncology.

Functional genetic screening can be conducted in cancer cell lines in the lab, Carugo notes, but cell lines do not represent the challenging genomic complexity of an actual tumor.

Researchers have been taking bits of tumor surgically removed from patients, transplanting them in mice, and using them to discover new avenues for treating the comparable human tumors.

These human tumors in mice, called patient-derived xenografts (PDX), have not been subject to large-scale functional genetic screening like cell lines are, Carugo said. "What's really different here is that we are applying functional screening on patient-derived xenografts."

PILOT provides faster screening

The team's method is called Patient-Based in Vivo Lethality to Optimize Treatment (PILOT). It allows for the analysis of hundreds of tumor genes using only a few mice.

PILOT technology is being applied in MD Anderson's Moon Shots Program, which is designed to reduce cancer deaths by more rapidly developing new treatments, early detection methods and prevention programs based on scientific discoveries. The technology is being used to analyze PDXs in pancreatic, lung, colorectal and head and neck cancers. CCCT and IACS are platforms for the Moon Shots Program.

Typically, researchers take a PDX, expand the tissue, transplant it in 30 or more mice, and then test one drug compound against the tumor in each mouse.

"With PILOT, instead of expanding the sample to challenge it with different drugs one at a time in many mice, we apply many more tests to a few mice to identify genomic drivers," Carugo said.

Step by step to find new targets

The researchers take a sample of the patient's primary tumor and test its capacity for efficiently engrafting in the mouse. They do this, Carugo explained, by applying a tracking library of lentivirally delivered molecular "barcodes" to the sample to assess the frequency of tumor-initiating cells.

"This gives us a fast readout of engraftment efficacy on a case-by-case basis," Carugo said. The alternative would be to infect a number of mice with different numbers of tumor cells to find a minimum number that causes a tumor to develop -- a more cumbersome process.

Engrafting efficiency findings guide the next step, the application of a library of short hairpin RNAs, known to turn off specific genes, to the sample. Analyzing depletion of the shRNAs in the tumor implicates specific genes.

Cells from the human tumor are then engrafted in the mouse, and once the tumor develops, the shRNA library is applied at the dose established in the sample.

The team chose an shRNA library that connects with genes involved in epigenetic processes, specifically genes that regulate chromatin -- the mix of genes and histone proteins that make up chromosomes. Chromatin regulation affects gene transcription and activation.

Genetic lesions in chromatin regulators have been identified in a number of cancers and, the researchers note, are a hallmark of pancreatic cancer.

They applied the shRNA library, detecting the top 15 to 30 percent of depleted shRNAs, and then used multiple methods to evaluate their "hits."

WDR5 emerges as robust "hit"

WD repeat-containing protein 5 (WDR5), a core part of the COMPASS complex regulating chromatin function, was implicated in multiple screens. Recent research by others had shown WDR5 to be upregulated in prostate and bladder cancers and critical for cancer cell proliferation.

The team confirmed WDR5 was highly expressed in pancreatic cancer compared to normal pancreas tissue and then conducted a series of experiments which showed knocking down the gene impaired cell proliferation and tumor growth and greatly increased survival in mice.

Subsequent experiments showed WDR5 works in concert with Myc to protect pancreatic cancer from DNA damage. There is no known method for targeting either WDR5 or Myc separately, Carugo said, but the team thinks there might be ways to block their interaction.

While the team targeted epigenetic regulators, Carugo noted the technique can be used with other shRNA libraries aimed at different classes of genes.

This technology is being widely adopted by MD Anderson's moon shot teams to identify genetic vulnerabilities and cancer targets specific to various disease subtypes.

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En utilisant une approche novatrice pour identifier les vulnérabilités génétiques d'un cancer en analysant plus rapidement les tumeurs humaines transplantées dans des souris, les chercheurs ont identifié une nouvelle cible potentielle pour le traitement du cancer du pancréas, publiée en ligne dans Cell Reports.

L'équipe, dirigée par des scientifiques de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center, a trouvé que le gène WDR5 protège les tumeurs pancréatiques à partir de lésions de l'ADN, en collaboration avec le gène favorisant le cancer appelé Myc précédemment connu pour aider les tumeurs à se développer.

"La connexion WDR5-Myc est essentiel pour les cellules du cancer du pancréas pour proliférer», a déclaré le co-premier auteur Alessandro Carugo, Ph.D., Institut scientifique de recherche à l'Institut de MD Anderson pour Applied Science Cancer (IACS).

Leur découverte est un projet de démonstration pour une  technologie actuellement établie au Centre MD Anderson pour les essais pour évaluer la fonction des gènes dans un modèle plus réaliste et vivant de cancers humains.

«Cette nouvelle technologie nous permet d'identifier plus rapidement les conducteurs génétiques qui maintiennent une tumeur et ainsi trouver potentiellement nouvelles façons de le traiter», a déclaré Giulio Draetta, MD, Ph.D., directeur de l'IACS et professeur de médecine génomique et moléculaire et cellulaire Oncologie.

Le dépistage génétique fonctionnelle peut être réalisée dans des lignées cellulaires de cancer dans le laboratoire, notes Carugo, mais les lignées cellulaires ne représentent pas la complexité génomique difficile d'une tumeur réelle.

Les chercheurs ont pris des morceaux de tumeur chirurgicalement prélevés chez des patients, pour les transplanter chez la souris, et  les utiliser pour découvrir de nouvelles avenues pour le traitement des tumeurs humaines comparables.

Ces tumeurs humaines chez la souris, appelées xénogreffes dérivées de patients (PDX), n'a pas été soumis à un dépistage génétique fonctionnelle à grande échelle comme les lignées cellulaires le sont, dit Carugo. "Ce qui est vraiment différent ici est que nous appliquons un criblage fonctionnel sur des xénogreffes de patients dérivés."

PILOT fournit le dépistage rapide

La méthode de l'équipe est appelée Patient-Based in Vivo Létalité pour optimiser le traitement (PILOT). Elle permet l'analyse de centaines de gènes tumoraux en utilisant seulement quelques souris.

la technologie PILOT est appliquée dans le programme Shots Lune MD Anderson, qui est conçu pour réduire les décès dus au cancer en développant plus rapidement de nouveaux traitements, les méthodes de détection précoce et des programmes de prévention basés sur des découvertes scientifiques. La technologie est utilisée pour analyser les PDXs dans le cancer du pancréas, du poumon, le cancer colorectal et les cancers de la tête et du cou. CCCT et IACS sont des plates-formes pour le programme Shots Lune.

En règle générale, les chercheurs prennent un PDX, développent le tissu, et le transplantent dans 30 ou plus de souris, puis ils testent un composé de médicament contre la tumeur dans chaque souris.

"Avec PILOT, au lieu d'élargir l'échantillon pour tester avec différents médicaments, un à la fois dans beaucoup de souris, nous appliquons beaucoup plus de tests à quelques souris pour identifier les conducteurs génomiques», a déclaré Carugo.

Étape par étape pour trouver de nouvelles cibles

Les chercheurs prennent un échantillon de la tumeur primitive du patient et testent sa capacité de greffe efficace chez la souris. Ils le font, explique Carugo, par application d'une bibliothèque d'une suite de «codes à barres moléculaires" délivrés à l'échantillon pour déterminer la fréquence des cellules initiatrices de tumeurs.

«Cela nous donne une lecture rapide de l'efficacité de greffes sur une base au cas par cas", a déclaré Carugo. L'alternative serait d'infecter un certain nombre de souris avec des nombres différents de cellules tumorales pour trouver un nombre minimum qui provoque une tumeur à développer - un processus plus lourd.

Les résultats d'efficacité des greffes guident l'étape suivante, l'application d'une bibliothèque d'ARN courts, connus pour éteindre des gènes spécifiques à l'échantillon. Analyser l'épuisement des shRNA dans la tumeur implique des gènes spécifiques.

Des cellules de la tumeur humaine sont ensuite greffées chez la souris, et une fois que la tumeur se développe, la bibliothèque shRNA est appliqué à la dose établie dans l'échantillon.

L'équipe a choisi une bibliothèque shRNA qui se connecte avec les gènes impliqués dans les processus épigénétiques, en particulier des gènes qui régulent la chromatine - le mélange des gènes et des protéines histones qui composent les chromosomes. la régulation de la chromatine affecte la transcription de gènes et l'activation.

Les lésions génétiques dans les régulateurs de la chromatine ont été identifiés dans un certain nombre de cancers et, notent les chercheurs, sont une caractéristique du cancer du pancréas.

Ils ont appliqué la bibliothèque shRNA, qui détecte le 15 à 30 pour cent supérieure de shRNA appauvri, puis utilisé plusieurs méthodes pour évaluer leurs "hits".

WDR5 émerge comme un robuste "hit"

WD contenant des protéines répétées 5 (WDR5), une partie de base de la fonction de régulation de la chromatine COMPASS complexe, a été impliqué dans de multiples tests. Des recherches récentes ont montré d'autres WDR5 comme étant régulé à la hausse dans les cancers de la prostate et de la vessie et critique pour la prolifération des cellules cancéreuses.

L'équipe a confirmé WDR5 a été fortement exprimé dans le cancer du pancréas par rapport au tissu du pancréas normal et a ensuite effectué une série d'expériences qui ont montré que frapper sur le gène altére la prolifération cellulaire et la croissance tumorale et augmente considérablement la survie chez les souris.

Des expériences ultérieures ont montré que WDR5 travaille de concert avec Myc pour protéger le cancer du pancréas des lésions de l'ADN. Il n'y a pas de méthode connue pour cibler soit WDR5 ou Myc séparément, dit Carugo, mais l'équipe pense qu'il pourrait y avoir des moyens de bloquer leur interaction.

L'équipe cible les régulateurs épigénétiques, Carugo a noté que la technique peut être utilisée avec d'autres bibliothèques shRNA visant différentes classes de gènes.

Cette technologie est largement adopté par les équipes moon shot MD Anderson pour identifier les vulnérabilités génétiques et des cibles spécifiques de cancer à divers sous-types de maladies.

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L'histone est une protéine simple (holoprotéine), de base, située à l'intérieur du noyau de la cellule et liée à l'acide désoxyribonucléique dans les nucléosomes (unités fondamentales de la chromatine qui ressemblent à un fin réseau de coloration irrégulière parcourant l'ensemble du nucléoplasme = liquide baignant les éléments constituant le noyau de la cellule).

Les tumeurs neuroendocrines du pancréas, souvent appelés «tumeurs des cellules des îlots pancréatiques» sont un type de cancer qui se pose à partir de cellules de l'hormone de libération dans le pancréas. Ils représentent environ 2 pour cent des nouveaux cas de cancer du pancréas.(...) Il est connu que des mutations dans la voie de signalisation des protéines PI3K se produisent dans 16% des patients atteints PanNETs
(...)
Ces résultats montrent non seulement la promesse d'une nouvelle thérapie ciblée pour traiter ce cancer, comme les inhibiteurs de PI3K qui sont déjà utilisés dans la pratique clinique

Le texte complet :
https://espoirs.forumactif.com/t2677-p110-aso#36011

A European phase III trial, one of the largest ever conducted in pancreatic cancer, showed that adding the oral drug capecitabine chemotherapy to gemcitabine prolongs survival without increased toxicity. Adjuvant gemcitabine chemotherapy is currently the standard of care worldwide after surgical removal of pancreatic cancer.

The study, by Neoptelemos et al, was featured in a press briefing today and presented at the 2016 ASCO Annual Meeting (Abstract LBA4006).

“Unfortunately, most patients are not candidates for surgery when they are diagnosed with pancreatic cancer,” said lead study author John P. Neoptolemos, MA, MB, BChir, MD, FMedSci, Chair of Surgery in the Department Molecular and Clinical Cancer Medicine at the University of Liverpool in Liverpool, United Kingdom. “These findings are significant because they show that those patients who can undergo surgery have a fighting chance of surviving this cancer with the combination of two commonly used chemotherapies.”

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Un essai européen de phase III, l'une des plus importante jamais réalisée dans le cancer du pancréas, a montré que l'ajout du médicament de chimiothérapie capécitabine orale à la gemcitabine prolonge la survie sans toxicité accrue. La chimiothérapie gemcitabine adjuvante est actuellement la norme de soins dans le monde entier après l'ablation chirurgicale du cancer du pancréas.

L'étude, par Neoptelemos et al, a été présenté dans une conférence de presse aujourd'hui et présenté lors de la réunion annuelle de l'ASCO 2016 (Résumé LBA4006).

"Malheureusement, la plupart des patients ne sont pas candidats à la chirurgie quand ils sont diagnostiqués avec un cancer du pancréas", a déclaré John P. Néoptolème. «Ces résultats sont importants car ils montrent que les patients qui peuvent subir une intervention chirurgicale ont une chance de survivre à ce cancer avec la combinaison de deux chimiothérapies couramment utilisés."

In a new study, published online June 6 in Nature, researchers at University of California San Diego School of Medicine and Moores Cancer Center, together with colleagues at Keio University, the University of Nebraska and Ionis Pharmaceuticals describe an innovative new model that not only allowed them to track drug resistance in vivo, but also revealed a new therapeutic target, which early testing suggests could provide a strategy to arrest pancreatic cancer growth.

In a collaboration that combined scientific and clinical expertise, principal investigators Tannishtha Reya, PhD, professor in the departments of Pharmacology and Medicine at UC San Diego School of Medicine, and Andrew Lowy MD, chief of surgical oncology in the Department of Surgery at UC San Diego Health and Moores Cancer Center, worked with colleagues to develop a new "reporter" mouse model that enables non-invasive, image-based tracking of stem cell signals in living animals.

Using this strategy, the group showed that the stem cell gene Musashi (Msi) is a critical element in pancreatic cancer progression. In particular, the work revealed that Msi expression rises with cancer progression and that Msi expressing cells are key drivers of cancer growth, drug resistance and lethality.

Given the role of Msi in promoting aggressive disease, the investigators partnered with Robert MacLeod PhD, vice-president of oncology drug discovery at Ionis Pharmaceuticals, to develop next-generation antisense oligonucleotide (ASO) inhibitors against Msi. These inhibitors effectively targeted and blocked Msi expressing cells, resulting in halted tumor growth in animal models as well as in patient-derived cancer cells, which harbor more complex mutations and are uniformly drug-resistant.

Antisense inhibitors are synthetic nucleic acid drugs that can be designed to selectively bind to messenger RNA from the targeted, disease-linked gene, and inactivate it.

Reya said the findings could be broadly useful for studying cancer. "Because Msi reporter activity can be visualized by live imaging," said Reya, "these models can be used to track cancer stem cells within the tumor microenviroment, providing a real-time view of cancer growth and metastasis, and serving as a platform to test new drugs that may be better able to eradicate resistant cells."

She also noted the targeting Msi in primary tumors significantly changed "the trajectory of progression by halting pancreatic cancer growth and improving survival," inhibiting both cancer stem cells and other tumor cells. "This really highlights our ability to translate these findings and suggests that Msi antagonists could be a new strategy for targeting resistance to chemotherapy."

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Dans une nouvelle étude, publiée en ligne le 6 Juin dans la Nature, des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego School of Medicine et Moores Cancer Center, ainsi que ses collègues de l'Université de Keio, l'Université du Nebraska et Ionis Pharmaceuticals décrivent un nouveau modèle innovant qui leur permet non seulement de suivre la résistance aux médicaments in vivo, mais qui a également révélé une nouvelle cible thérapeutique, ce qui suggère qu'un dépistage précoce pourrait fournir une stratégie pour arrêter la croissance du cancer du pancréas.

Dans une collaboration qui combine l'expertise scientifique et clinique, les chercheurs principaux Tannishtha Reya, PhD, et Andrew Lowy MD ont travaillé avec des collègues pour développer un nouveau modèle de souris "rapporteur" qui permet le suivi non-invasifdes signaux de cellules souches à base d'image chez les animaux vivants.

En utilisant cette stratégie, le groupe a montré que le gène de cellules souches Musashi (Msi) est un élément essentiel dans la progression du cancer du pancréas. En particulier, le travail a révélé que l'expression de Msi augmente avec la progression du cancer et que les cellules exprimant Msi sont les principaux moteurs de la croissance du cancer, de la résistance aux médicaments et de la létalité.

Étant donné le rôle de Msi dans la promotion agressive de la maladie, les chercheurs se sont mis en partenariat avec Robert MacLeod PhD, vice-président de la découverte de médicaments oncologiques au Ionis Pharmaceuticals, pour développer la prochaine génération d'antisens oligonucléotide (ASO) inhibiteurs de Msi. Ces inhibiteurs ciblent et bloquent efficacement les cellules exprimant Msi, ce qui entraîne l'arrêt de la croissance tumorale des modèles animaux, ainsi que dans des cellules cancéreuses provenant de patients qui hébergent des mutations les plus complexes et qui sont uniformément résistantes aux médicaments.

Les inhibiteurs de synthèse des médicaments anti-sens sont des acides nucléiques qui peuvent être conçus pour se lier sélectivement à l'ARN messager du gène ciblé, d'une maladie liée et l'inactiver.

Reya a déclaré que les découvertes pourraient être largement utile pour l'étude du cancer. "Parce que l'activité de Msi peut être visualisée par imagerie en temps réel", a déclaré Reya, "ces modèles peuvent être utilisés pour suivre les cellules souches du cancer dans le microenviroment de la tumeur, fournissant une vue en temps réel de la croissance du cancer et des métastases, et servant de plate-forme pour tester de nouveaux médicaments qui peuvent être mieux en mesure d'éradiquer les cellules résistantes ".

Elle a également noté que le ciblage du Msi dans les tumeurs primaires a changé de manière significative la trajectoire de progression en arrêtant la croissance du cancer du pancréas et en améliorant la survie, inhibant les cellules souches cancéreuses et d'autres cellules tumorales. "Cela montre vraiment notre capacité à traduire ces résultats et suggère que les antagonistes Msi pourraient être une nouvelle stratégie pour cibler la résistance à la chimiothérapie."